CZ20032038A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032038A3 CZ20032038A3 CZ20032038A CZ20032038A CZ20032038A3 CZ 20032038 A3 CZ20032038 A3 CZ 20032038A3 CZ 20032038 A CZ20032038 A CZ 20032038A CZ 20032038 A CZ20032038 A CZ 20032038A CZ 20032038 A3 CZ20032038 A3 CZ 20032038A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- independently selected
- substituted
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci sitosterolemie. Prostředek obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů a popřípadě účinné množství alespoň jedné látky typu žlučových kyselin nebo jiné látky, snižující koncentrací lipidů.
Dosavadní stav techniky
Sitosterolemie je genetická porucha ukládání lipidů, která je charakterizována zvýšenou koncentrací sitosterolu a dalších rostlinných sterolů v krevní plasmě a v jiných tkáních vzhledem ke zvýšenému neselektivnímu vstřebávání sterolů ve střevech a sníženému odstraňování těchto látek v játrech. Jednotlivci se sitosterolemíi mohou mít jednu nebo větší počet následujících zjevných poruch: xnanthomy na šlachách nebo pod kůží, záněty kloubů, hemolyťické záchvaty, urychlenou atherosklerózu a infarkty myokardu, tito lidé mají také zvýšenou úmrtnost v mladším věku vzhledem k rozsáhlé atheroskleróze koronárních cév, jak je popsáno v publikaci Nguyen a další, Regulatíon of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction, sv. 32, Journal of Lipid Research, s. 1941-1948, 1991.
Sitosterolemii'je možno potlačovat sekvestrujícími látkami typu žlučových kyselin, jako je cholestyramin, colesevelamhydrochlorid a colestipol, tyto látky však mají tendenci vyvolávat zácpu, takže nemocný se brání jejich aplikaci. Látky, sekvestrující žlučové' kyseliny jsou • · převážně nerozpustné aniontoměničové pryskyřice, schopné vázat žlučové kyseliny ve střevech a přerušující enteroheptický oběh žlučových kyselin, čímž dochází ke zvýšení vylučování steroidů ve výkalech. Použití látek, schopných sekvestrovat žlučové kyseliny, je žádoucí vzhledem k jejich nesystemickému způsobu účinku. Tyto látky mohou také snižovat koncentraci cholesterolu v játrech a podporovat syntézu apo B/E (LDL) receptorů, schopných vázat LDL z krevní plasmy, čímž může dojít k dalšímu snížení koncentrace cholesterolu v krevním oběhu.
Uvedený stav je možno upravit také chirurgickým vytvořením ileálního bypassu a selektivní plasmaferézou lipoproteiny s nízkou hustotou, tyto postupy jsou však pro nemocného velmi nepříjemné.
Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí nalézt výhodnější způsob léčení cytosterolemie, jímž by bylo možno snížit koncentraci sterolů v krevní plasmě a ve tkáních a dosáhnout inhibice souvisejících škodlivých účinků. Bylo by také zapotřebí nalézt způsob léčení, jímž by bylo možno dosáhnout snížení koncentrace sterolů, odlišných od cholesterolu, například fytosterolů a 5cc-stanolů v krevní plasmě nebo v jiných tkáních.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení sitosterolemie, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo prekursor alespoň jednoho • ··· inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo směs těchto látek.
Vynález se týká také způsobu léčeni nebo prevence sitosterolemie, postup spočívá v tom, že se podává:
1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prekurzoru alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo směs těchto látek a
2. účinné množství alespoň jedné látky, sekvestrující žlučové kyseliny nebo alespoň jedné další látky, snižující koncentraci lipidů.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu léčení nebo prevence sitosterolemie, postup spočívá v tom, že se podává: 1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo jeho prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu tohoto prekurzoru nebo směsi těchto látek a 2. alespoň jeden inhibitor biosyntézy sterolů.
Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie tedy obsahuje účinné množství svrchu uvedeného prostředku nebo kombinace svrchu uvedených prostředků spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, například fytosterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáni, postup spočívá v tom, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho • · ··· · • · · ·
prostředku, obsahujícího účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo jejich prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů tohoto prekursorů nebo směsi těchto látek.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu snižování koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, postup spočívá v tom, že se savcům se sitosterolemií podává účinné množství alespoň jednoho prostředku s obsahem účinného množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů těchto látek nebo jejich prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho prekursorů inhibitoru vstřebávání sterolu nebo inhibitoru vstřebávání stanolu nebo směsi těchto látek.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu léčení cévních onemocnění, arteriosklerózy a/nebo atherosklerózy, postup spočívá v tom, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho prostředku s obsahem účinného množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů těchto látek nebo jejich' prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho prekursorů inhibitoru vstřebávání sterolu nebo inhibitoru vstřebávání stanolu nebo směsi těchto látek ke snížení koncentrace alespoň ·· ···· ·· · · • · · ·
jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, postup spočívá v tom, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho prostředku s obsahem účinného množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů těchto látek nebo jejich prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho prekursorů inhibitoru vstřebávání sterolu nebo inhibitoru vstřebávání stanolů nebo směsi těchto látek ke snížení koncentrace, alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká způsobu prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, při tomto postupu se podává účinné množství alespoň jednoho svrchu popsaného prostředku ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, přičemž jde o savce bez zjevného onemocnění koronárních cév před počátkem podávání.
Vynález se tedy týká způsobů, farmaceutických prostředků a farmaceutických kombinací pro léčení a prevenci sitosterolemie a stavů nebo příznaků, spojených se sitosterolemií, tak jak byly svrchu uvedeny. Vynález se rovněž týká způsobů, farmaceutických prostředků a kombinací pro snížení koncentrace sterolů, odlišných od cholesterolu, například fytosterolů a/nebo 5a-stanolu nebo směsí těchto • 4 * 444 ·· ···· látek v krevní plasmě nebo ve tkáních u savců pro léčení a/nebo prevenci cévních chorobných stavů nebo onemocnění, jako jsou záněty cév, artepioskleróza, atheroskleróza, hypercholesterolemie a sitosterolemie, srdeční a cévní příhody, mrtvice a/nebo obezita.
Vhodné prostředky obsahují jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu, tak jak jsou vyjádřeny dále uvedenými obecnými vzorci I až XI.
Podle jednoho provedení se vynález týká jednoho nebo většího počtu inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo stanolu obecného vzorce I
R1
Ar-A-Yq-Č-Zp. zAr3
R2 P cr Nw (i) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde
Ar1 znamená R3-substituovaný aryl,
Ar2 znamená R4-substituovaný aryl,
Ar3 znamená R5-substituovaný aryl,
Y a Z se nezávislevolí ze skupiny -CH2-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,
A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-,
R1 se volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -0(C0)0R9 a
-0(C0)NR6R7, »· 4444
4 • 4 44 • 444
R2 se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R1 a R2 společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -0 (CH2) 1-5OR9, -O(CO)NR6R7, -NRS(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7Rs, -NR6SO2-nížší alkyl, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S (0) 0.2-alkyl,
-S (0) o-2-aryl, -0 (CH2) i-io-COOR6, -0 (CH2) 1_10CONRSR7, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR6 a -CH=CH-C00R6, R3 a R4 nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R5, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF3 a p-halogen,
R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ar1 znamená R3-substituovaný fenyl, zvláště (4-R3)-substituovaný fenyl. Ar2 s výhodou znamená
R4-substituovaný fenyl, zvláště (4-R4)-substituovaný fenyl. Ar3 s výhodou znamená R5-substituovaný fenyl, zvláště (4-R5)-substituovaný fenyl. Výhodné jsou zvláště monosubstituované skupiny.
Y a Z s výhodou znamenají -CH2-. R2 s výhodou znamená atom vodíku. R1 s výhodou znamená -OR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo skupinu,1 snadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například některou ze svrchu uvedených skupin -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7. Výhodné jsou také ty látky, kde R1 a R2 společně tvoří =0.
• · · · • ···· ·· · · · · ·· • · · · · · · · • ··· · · · · · ·
Součet q a p je s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1.
Výhodné jsou sloučenin, v nichž p znamená 0 a q = 1. Velmi výhodné jsou ty látky, v nichž p znamená 0, q = 1, Y znamená -CH2- a R1 znamená -OR6, zvláště výhodným významem pro R6 je atom vodíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty látky, v nichž Ar1 znamená R3-substituovaný fenyl, Ar2 znamená R4-substituovaný fenyl a Ar3 znamená R5-substituovaný fenyl.
Výhodné jsou také ty látky v nichž Ar1 znamená R3-substituovaný fenyl, Ar2 znamená R4-substítuovaný fenyl a Ar3 znamená R5-substituovaný fenyl, součet p a q je 1 nebo 2, zvláště 1. Velmi výhodné jsou ty látky, v nichž Ar1 znamená R3-substituovaný fenyl, Ar2 znamená
R4-substituovaný fenyl a Ar3 znamená R5-substituovaný fenyl, p znamená 0 a q = 1.
A s výhodou znamená -O-.
R3 s výhodou znamená -COOR6, -CONRSR7, -COR6, -SO2NR6R7,
S (O) 0_2 - alkyl, S (0) 0-2-aryl, N02 nebo atom halogenu. Výhodným významem pro R3 je atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.
R4 s výhodou znamená atom vodíku, nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -COR6 nebo atom halogenu, přičemž R6 a R7 s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo -nižší alkyl a R9 s výhodou znamená nižší alkyl. Výhodným významem pro R4 je atom vodíku nebo atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.
R5 s výhodou znamená -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, •4 44··
4 4
44 4
* ·4· ·’ ·
-O(CO)NR6R7, -NRsR7, -(nižší alkylen)-COOR6 nebo
-CH=CH-COOR6, kde R6 a R7 s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R9 s výhodou znamená nižší alkyl. Výhodným významem pro R5 je -OR6, -(nižší alkylen)-COOR6 nebo -CH=CH-COOR6, přičemž R6 s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno vyjádřit inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu obecným vzorcem II
zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce II, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce II nebo prekursory sloučenin obecného vzorce II a jejich’isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R2-substituovaný heterocykloalkyl,
R2-substituovaný heteroaryl, R2-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R2-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, - ‘
Ar1 znamená aryl nebo R3-substituovaný aryl,
Ar2 znamená aryl nebo R4-substituovaný aryl,
Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce
4444
4
4 4 4 •4 44·4 •4 ····
a
R1 se volí ze skupiny
-(CH2)q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,
- (CH2) e-G-(CH2) r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR8- nebo -S(O)0-2, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,
- (C2-C6alkenylen)- a
- (CH2) f-V-(CH2) g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g - 1 až 6,
R5 znamená
-CH-, -C(C1-C6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -Č(C6H4-R9)-, -Ň-, -+N0‘ ;
Rs a R7 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C (di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C (Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R5 se sousedícím R6 nebo se sousedícím R7 skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R6 znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R7 znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R6 stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R7 stejné nebo odlišné,
• 4
44·4
4· ··»· přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R1 znamenat také
R10
-Xj-(C)v-Yk-s(0)o.2-;
Ř11
M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-,
X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH2-,
-CH(Cl-C6alkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl),
R10 a R12 se nezávisle voli ze skupin -OR14, -O(CO)R14,
-O(CO)OR16 a -O(CO)NR14R15,
R11 a R13 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R10 a R11 skupinu =0, nebo tvoří R12 a R13 skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, tasjelaž5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavje 1 až 5,
R2 znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl, «999 « 9 9
9··
9
9
9999 999
R17-substituovaný aryl, R17-substituovaný benzyl,
R17-substituovanou benzyloxyskupinu, R17-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR14R15, NR14R15C1-C6alkylen-, NR14R15C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(0)R16, OH,
Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R1S, -COR14, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S (0) 0-2R16, -S02NR14R15 a -Cl-C6alkylenCOOR14, v případě, že R2 znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =° nebo Och2),.2 a v případě, že R2 znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy skup inu, - (CH2) i-6C0NR18R18,
kde J znamená -0-, -NH-, -NR18- nebo -CH2~,
R3 a R4 se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR14, -O(CO)R14,
-O(CO)OR16, -O(CH2)i.5OR14, -0(C0)NR14R15, -NR14R1s,
-NR14 (CO)R15, -NR14 (CO) OR1S, -NR14 (CO) NR1SR19, -NR14SO2R16,
-COOR14, -C0NR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S(O)0.2R16,
- 0 (CH2) 1 -1 o - COOR14, - 0 (CH2 ) !. !oCONR14R15 , -C1-C 6 a1ky1en- COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -N02 a atom halogenu,
R8 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R14 nebo -COOR14,
R9 a R17 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N02, -NR14R15, OH a atom halogenu,
R14 a R15 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl, ·· ··«· « · • ·♦· ·* *·· ·
R16 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R17-substituovaný aryl,
R18 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R19 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskup±nu.
V obecném vzorci II znamená A s výhodou R2-substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku. Výhodnými heterocykloalkylovými kruhy jsou piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Kruh A je s výhodou spojen s fenylovým kruhem atomem dusíku v kruhu. Výhodnými substituenty R2 jsou atom vodíku a nižší alkyl, R19 s výhodou znamená atom vodíku.
Ar2 s výhodou znamená fenyl nebo R4-fenyl, zvláště (R-R4)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R4 je nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru.
Ar1 s výhodou znamená fenyl nebo R3 - substituovaný fenyl, zvláště (R-R3)-substituovaný fenyl.
Existuje několik výhodných významů pro kombinaci -R3-Q- :
Q znamená chemickou vazbu a- R1 znamená nižší alkylenovou, s výhodou propylenovou skupinu,
Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, v níž R6 a R7 s výhodou znamenají ethylenové skupiny a Rs znamená I I
-CH- nebo -C(OH)-,:,
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinu R10
-Μ-Υ,-C-Z,R11 ·»·· • 9 «99
9999
9« 99·9
999« 999 v níž se význam obecných symbolů volí tak, že R1 znamená -O-CH2-CH(OH)
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinu
R12 R10
-xm-(C)s-Yn-(ó)t-zp13 kde se význam obecných symbolů volí tak, že R1 znamená -CH (OH) - (CH2) 2- a
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinu R10 ~xr (C)v-Yt-S(O)0.2R11 kde se význam obecných symbolů volí tak, že R1 znamená -CH(OH) -CH2-S (0) 0-2-·
Podle dalšího provedení vynálezu se inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolů volí ze sloučenin obecného vzorce III
R
I -- - Art JCV S(0)^
Xf I, V Ί R . J (Iii) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce III, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce III nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin •· *44 4 • · « «44
» · ·
obecného vzorce III nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde
Ar1 znamená aryl, R10-substituovaný aryl nebo heteroaryl,
Ar2 znamená aryl nebo R4-substituovaný aryl,
Ar3 znamená aryl nebo R5-substituovaný aryl,
X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH(nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,
R znamená -OR6, -O(CO)R6, -0(CO)OR9 nebo -O(CO)NR6R7,
R1 znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R1 společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R4 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9,
-O(CH2) 1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -0 (CH2) x-ío-COOR6, -O(CH2)1_10CONR6R7,
-(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,
R5 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze Skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) 3.-5OR6, -O(CO)NR6R7,
-NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6SO2R9,
-COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SÓ2NR6R7, -S(O)0_2R9,
-O(CH2) vio-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -CF3-, -CN, -NO2z atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,
R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,
R9 znamená nižší-alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a
R10 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9,
-O(CH2)i_sOR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, ·* ···· • · • ··· ·· ····
-NR6 (CO)NR7R8, -NRsSO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(0)o_2R9, -O(CH2) i_i0-COOR6, -0 (CH2) i-10CONR6R7, -CF3~ , -CN,
-N02, atom halogenu.
Do vzorce III spadají dvě výhodné struktury. Ve vzorci IIIA znamená q 0 a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedených význam, ve vzorci IIIB znamená q 1 a zbývající obecné symboly maj i svrchu uvedený význam
(HA)
(Π3Β)
R4, R5 a R10 s výhodou znamenají 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty ve svrchu uvedeném významu. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Ar1 znamená fenyl, R10-substituovaný fenyl nebo thienyl, zvláště (4-R10) - substituovaný fenyl nebo thienyl. Ar2 s výhodou znamená 4-substituovaný fenyl, zvláště (4-R4) -substituovaný fenyl. Ar3 s výhodou znamená fenyl nebo R5-substituovaný fenyl, zvláště (4-R5)-substituovaný fenyl. V případě, že Ar1 znamená R10-substituovaný fenyl, pak R10 s výhodou znamená atom halogenu, zvláště fluoru. V případě, že Ar2 znamená R4-substituovaný fenyl, znamená R4 s výhodou skupinu -OR6, v níž R6 s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl. V případě, že Ar3 znamená 5-substituovaný fenyl, znamená Rs s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Ar1 znamená fenyl, 4-fluorfenyl nebo thienyl, Ar2 • · • · znamená 4-(alkoxy nebo hydroxy) fenyl a R3 znamená fenyl nebo 4-fluorfenyl.
X a Y s výhodou znamenají skupinu -CH2- Součet m, n a q je s výhodou 2, 3, nebo 4, zvláště 2. V případě, že q = 1, znamená n s výhodou 1 až 5.
Výhodné významy pro X, Y, Ar1, Ar2 a Ar3 jsou stejné pro obecné vzorce IIIA i IIIB.
Ve sloučeninách vzorce IIIA je součet m a n s výhodou 2, 3 nebo 4, zvláště 2. Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž součet xnanje2ar znamená 0 nebo 1.
Ve sloučeninách obecného vzorce IIIB je součet m a n s výhodou 1, 2 nebo 3 a zvláště 1. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž m = 0 a n znamená 1. R1 s výhodou znamená atom vodíku a R s výhodou znamená -OR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxyskupinu, může jít například o svrchu uvedené skupiny -0(C0)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7, nebo mohou skupiny R a R1 společně tvořit =0.
Podle dalšího provedení je možno inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu, použitelné v prostředcích podle vynálezu nebo ve farmaceutických kombinacích volit ze sloučenin obecného vzorce IV
(IV) • · · · • · • · · · • · · · · ·
nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IV, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IV nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IV nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde
Rx znamená
I r
-CH-, -C(nižší alkyl)
I •c(csh5)
I I
-CF-, -C(OH) I
-é(C6H4-Ri5)-N- nebo -+N0,
I
R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH(nizsi alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R2 nebo se sousední skupinou R3 skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R2 znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R3 znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R2 stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R3 stejné· nebo odlišné,
R4 se volí ze skupin
B-(CH2)mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
B-(CH2)q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, • · · · · ·····« ·· ·
B-(CH2) e-Z-(CH2) r-/ kde Z znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -N(R8)- nebo -S (0)0-2-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r=0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
B-C2-C6alkenylenová skupina,
B-C4-C6alkadienylenová skupina,
B-(CH2) t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,
B-(CH2) f-V-(CH2) g-, kde V znamená C3-CScykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f+g=l, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
B-(CH2) t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo
B-C2-C6alkenylen-V-(CH2) t-z kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,
B- (CH2) a-Z (CH2) b-V- (CH2) a- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badje 0, 1, 2,3, 4, 5 nebo 6 nebo
T-(CH2)S-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo Ri a R4 společně tvoří skupinu B-CH=C-,
B znamená indanyl, indenyl,..·naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo ·· · · • · · ··· · · • · · · · · ·
W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF3, -OCF3, benzyl, R7-benzyl, benzyloxyskupina, R7-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R7fenoxy skupina, dioxolanyl, N02, -N(R8)(R9), N (Rs) (Rg)nižší alkylen, N(R8) (R9) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RnO2SNH-, (RuO2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(0)o-2R8, terč.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)Ri2, -COORi9, CON(R8)(R9), -CH=CHC (0)R12, nižší slkylen-C (O) Ri2,
R10C(O) nižší alkylenyloxyskupina, N (R8) (R9) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a j \ ~ Ch7~ ^^13 v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)OR10, -C(0)Rio, OH, N(Rs) (R9)ni-žší-alkylenová skupina,
N (Rs) (R9) nižší alkylenyloxyskupina, -S (0) 2NH2 a.
2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,
R7 znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO2,
-N(R8) (R9) , OH a atom halogenu,
Rs a R9 nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, Rio znamená nižší alkyl, fenyl, R7-fenyl, benzyl nebo R7-benzyl,
Ru znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R7-fenyl nebo R7-benzyl,
R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu
-N(R8) (R9) , nižší alkyl, fenyl nebo R7-fenyl,
R13 znamená -0-, -CH2-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo
-NC(O)R19,
Ris, Ris a Ri7 se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo Ri5 znamená atom vodíku a R16 a RX7 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,
R19 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a
R20 a R2i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,
W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.
Jednou z výhodných skupin sloučenin obecného vzorce IV tvoří sloučeniny, v nichž R21 znamená fenyl,
W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, OH, atom halogenu, -N(R8) (R9) , -NHC(O)OR10, -NHC(0)Rio, N02, -CN, -N3, -SH, -S (0) 0-2-nÍžší alkyl, -COORi9, -CON (R8) (R9) , -COR12í f enoxyskupina, benzyloxyskupina, -OCF3, -CH=C(O)R12 nebo • ··· · · · · · • · · · · · ··· • ···· · · · terč .butyldimethylsilyloxyskupina, kde R8, R9, R10, Ri2 a R19 mají význam, uvedený v obecném vzorci IV. V případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné.
Další skupinu výhodných sloučenin vzorce IV tvoří ty látky, v nichž R20 znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl, přičemž výhodné významy W jsou uvedeny svrchu u symbolu R21.
Velmi výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž R20 znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl a R2i znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridin, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, přičemž W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, OH, atom halogenu, -N(R8)(R9), -NHC(O)ORi0, -NHC(O)R10, N02, -CN, -N3, -SH, -S (0) o-2-nižší alkyl, -COOR19, -CON (R8) (R9) , -C0Ri2, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, -CH=CHC (O) Ri2, -OCF3 nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, přičemž v případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou být tyto substituenty stejné nebo odlišné, R8, R9, R10, Ri2 a R19 mají význam, uvedený u obecného vzorce IV.
Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce IV, v I i nichž Ri znamena skupinu -CH- nebo -C(OH)-.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce IV tvoří ty látky, v nichž R2 a R3 znamenají -CH2- a součet u + v = 2, 3, nebo 4, zvláště výhodné jsou látky, v nichž u = v = 2.
·· ···· ·· ··· · kde B, Z, q, e a r mají svrchu uvedený význam. B s výhodou R-I5
R4 s výhodou znamená B-(CH2)q- nebo B- (CH2) e-Z- (CH2) r-, 3, Z, q, e £ znamená skupinu
Rl6
Rl7 kde Ris a Ri7 znamenaj í atomy vodíku a R15 s výhodou znamená H, OH, nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo atom halogenu, zvláště chloru.
S výhodou Z znamená -0-, e znamená 0 a r znamená 0.
S výhodou znamená q celé číslo 0 až 2.
R20 s výhodou znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl.
Výhodnými substituenty W pro skupiny ve významu R2o jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a ethoxy skup i na, OH, a -C(0)Ri2, kde R12 s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu.
Výhodným významem pro R21 je fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou a F-fenyl.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž Ri znamená skupinu -CH- nebo -C(OH)-, R2 a R3 znamenají skupinu -CH2-, u = v = 2, R4 znamená B-(CH2)q-, kde B znamená fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo atom chloru, q znamená 0 až 2, R20 znamená fenyl, OH-fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou a R2i znamená fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo F-fenyl.
9 9 99 9
9 • 999 · 9 · · 9
Podle dalšího provedení vynálezu se jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro prostředky podle vynálezu nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VA nebo VB
R4 (VA)
nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VA a VB, z farmaceuticky přijatelných, „solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde
A znamená -CH=CH-, -C^C- nebo -(CH2)P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,
B znamená R.
B' znamená ť
//·
2’
4444 • 4 4 444 ·♦ 4444
R<
D znamená -(CH2)mC(O)- nebo -(CH2)q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,
E znamená CXo až C2o alkyl, nebo -C(O)-(C9 až CX9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,
R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH2)r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,
Ri, R2z R3z Ri' , R2- a R3- se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N02, NH2, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)ORS, RsO2SNH- a -S(O)2NH2,
R4 znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,
R5 znamená nižší alkyl a
R6 znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N02, NH2, OH, atom • 9 9999 9 9 99·· ·9 ···· • 99 99 999 9
9999 99 9 99 9
99999 999 9
9999 9999 ···· 999 99 9 99 99 halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VA, v nichž R znamená atom vodíku, nasycený nebo mononenasycený Cl-ClOalkyl nebo fenyl. Další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VA tvoří ty látky, v nichž D znamená propyl, to znamená skupinu -(CH2)q-, kde q znamená 3. Třetí výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce VA tvoří ty látky, v nichž R4 znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další výhodnou skupinu sloučenin vzorce VA tvoři látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, to znamená skupinu -(CH2)P-, v níž p = 0. Ri-, R2- a R3- s výhodou znamenají atomy vodíku, Rx s výhodou znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč. butoxykarbonyl aminoskupinu, R2 a R3 znamenají atomy vodíku.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VA, v nichž Rv, R2' a R3- znamenají atomy vodíku, Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo terč.butoxykarbonylaminoskupinu a R2 a R3 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku, ethyl nebo fenyl, d znamená propyl, R4znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl a A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce VA, v nichž B' znamená fenyl jsou shrnuty v následující tabulce:
4444
4444 •4 4444
4 4 4 44
D | R | A | B | r4 |
- (ch2)3- | H | - | p-MeO-fenyl | p-MeO-fenyl |
-CH2C(O) - | fenyl | - | fenyl | p-MeO-fenyl |
- (CH2)3- | H | - | fenyl | p-MeO-fenyl |
- (CH2)3- | H | - | p-OH-fenyl | p-MeO-fenyl |
- (CH2)3- | H | ethylen | p-MeO-fenyl | p-MeO-fenyl |
- (CH2)3- | H | - | 3-MeO-fenyl | p-MeO-fenyl |
- (CH2)3- | ethyl | - | fenyl | p-MeO-fenyl |
-(CH2)3- | fenyl | - | fenyl | p-MeO-fenyl |
- (CH2)3- | ethyl | - | fenyl | 2,4,6-tri-MeO-fenyl |
- (ch2)3- | methyl | - | fenyl | p-MeO-fenyl |
- (CH2)3- | H | - | p-NH2-fenyl | p-MeO-fenyl |
Nejvýhodnější je první z uvedených sloučenin v tabulce, která má absolutní stereochemii (3R,4S).
Výhodnými sloučeninami vzorce VB jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl. Další skupinu výhodných sloučenin vzorce VB tvoří ty látky, v nichž R4 znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VB tvoří ty látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VB tvoří ty látky, v nichž E znamena decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl. R2, R2 a R3 s výhodou znamenají atomy vodíku.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce VB jsou ty látky, v nichž. R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl, R4 znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl, A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, E znamená decyl, oleoyl nebo
7-Z-hexadecenyl a R3, R2 a R3 znamenají atomy vodíku.
» «·»· * · • ··· »· ··*· • · « • ♦ · • * ♦ • · · · ·· ··
Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce VB je sloučenina, v níž E znamená decyl, R znamená atom vodíku, B-A znamená fenyl a R4 znamená p-methoxyfenyl.
Podle dalšího provedení se jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích podle vynálezu nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce VI
(VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde
R26 znamená atom vodíku nebo... skupinu OG1,
G a G1 se nezávisle volí ze skupiny
OR5 OR4
H, —( \1OR3
CO2R2
OR4 —( V-HOR3
CH2ORfc
* * 9 9 9 9
«9 9 9 9 9
9 9 999
9999 ·· 9 ♦ · 9 • ·9>9 •999999 ·9 9 za předpokladu, že v případě, že R26 znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, azidoskupina,
Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R30,
W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,
-O-C(O) -N(R31)-, -NH-C (0)-N (R31) - a -0-C (S) -N (R31) - ,
R2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-CSalkyl,
R3, R4, R5, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (O) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,
R30 se volí ze skupiny R32-substituovaný T, R32-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C2 -C4alkenyl, R32-substituovaný-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R32-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,
R31 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,
T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,
R32 se nezávisle volí z 1 až :3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF3, -N02, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH3)2,
-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C (0)-N(Cl-C4alkyl) 2, -C (0) -Cl-C4alkyl, -C (0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo ·· 9
99
9 9 9 9 9
999 999 9 9 · »···**♦«
9999 999 99 9 99 9 znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,
Ar1 znamená aryl nebo R10-substituovaný aryl,
Ar2 znamená aryl nebo R11-substituovaný aryl,
Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce
R1?— (R13)8 (R14)tř
R1 se volí ze skupiny
-(CH2)q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,
- (CH2) e-E-(CH2) r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR22- nebo -S(O)0_2-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,
R12 znamená
-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, -+Ν0';
i
R13a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R12 spolu s R13 nebo spolu s R14 skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-CSalkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH=CH- nebo -CCl-CSalkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, ·· Φ·ΦΦ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ
Φ» ΦΦ • Φ ΦΦΦΦ * · « ΦΦΦ »Φ «··· • · Φ • · 4 • φ φ φ * φ • ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ·· φφ φ že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R1 znamenat také některou ze skupin —μ -Yj-c-z^—, Yn i
Ř16 r18 d16
R15 —Xj- (C) V -Yk S (0)o-2~' í R16
M znamená -0-, -S-, -S(0)~ nebo -S(0)2-,
X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-CSalkyl-,
R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny
-OR19, -O(CO)R19, -0(00)OR21, -OÍCH^OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19r20j
-NR19(CO)r20, -NR19(CO)OR2\ -NR19(CO)NR20r25j -NR19SO2R21,
-COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19r20( SÍO^R21,
-O(CH2)1_10-COOR19, -O(CH2)1.10CONR19R20t .(Ci_c6 alkyiene)-COOR19,
-CH=CH-COOR19,-CF,,-CN,-NO, , Ί ’ 3> > 2 a atom halogenu,
R15 a R17 se nezávisle volí ze skupiny -OR19, -O(CO)R19, O(CO)OR21 a -O(CO)NR19R20,
R16 a R18 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R15 a R16 nebo R17 a R13 skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
4444 44 4444 44 ···!
4*4 · 4 444 4
4444 44 4 44 4 s znamená O nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinu
R15
-Xf(C:)v-Yk-S(O)0.2 R16
Ar1 znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,
R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,
R21 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,
R22 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,
-C(O)R19 nebo -COOR19,
R23 a R24 nezávisle znamenaj i- 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, N02, -NR19R20, -OH a atom halogenu a R25 znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu,
Ar2 s výhodou znamená fenyl nebo R11-fenyl, zvláště (4-R11)-substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R11 jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru, • · »··· • 4
4 4 ·
Ar1 s výhodou, znamená fenyl nebo R10-substituovaný fenyl, zvláště (4-R10)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R10 je atom halogenu, zvláště fluoru.
Existuje několik výhodných významů pro kombinaci -R^Q- :
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená nižší alkylenovou, s výhodou propylenovou skupinu,
Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, v níž R13 a R14 s výhodou znamenají ethylenové skupiny a R12 znamená
-CH- nebo -Č(OH)- a R1 znamená -(CH2)q, kde q = 0 až 6,
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinu 15 I —M ~Y (fC
R16 v níž se význam obecných symbolů volí tak, že R1 znamená -O-CH2-CH(OH)-,
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinu
R17 R15 (C)-s-“Yn- (Q) t “ Zp
R18 R16 kde se význam obecných symbolů volí tak, že R1 znamená -CH(OH) - (CH2) 2- a
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinu
R15 —Xj-(C) v-Yk- S(O)q_2— r15 > · · · · · kde se význam obecných symbolů, volí tak, že R1 znamená -CH(OH) -CH2-S (0) 0-2Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VI jsou takové látky, v nichž G a G1 mají svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující význam:
Ar1 znamená fenyl nebo R10-substituovaný fenyl, kde R10 znamená atom halogenu,
Ar2 znamená fenyl nebo R11-fenyl, kde R11 znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny ClC6alkoxyskupina a atom halogenu,
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená nižší alkylenovou skupinu nebo Q tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu \
R (R14 kde R13 a R14 s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R12 znamená -CH- nebo -C(OH)-,
Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená -O-CH2-CH-(OH)-, Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená -CH(OH)-(CH2) 2 nebo Q znamená chemickuo vazbu a R1 znamená -CH (OH) -CH2-S (0) 0-2G a G1 s výhodou znamenají skupiny obecného vzorce
kde
R2, R3, R4, R5, R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.
• · ··· · • · · · · ··
G nebo G1 s výhodou znamenají skupinu
kde
R3, R3a, R4 a R4a se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl,
R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R30,
W se nezávisle volí ze skupiny -0-C(0)- nebo -0-C (0)-NR31-, R31 znamená atom vodíku a R30 znamená Cl-C6alkyl,
-C(0)-Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, T, T-Cl-C6alkyl, kde T je substituován jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo Cl-C6alkylovými skupinami.
Výhodné skupiny R30'· se-voli ze skupiny 2-fluorfenyl,
2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,
2-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl’,' 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.
Výhodnými kombinacemi symbolů R, Ra a Rb jsou následující kombinace:
1) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (0)-NH-R30, zvláště Ra znamená -OH a R a Rb znamenají -0-C (O)-NH-R30, • · · · · ·
přičemž R30 se volí ze svrchu uvedených výhodných substituentů nebo R a Ra znamenají skupiny, -OH a Rb znamená skupinu -0-C (0)-NH-R30, kde R30 znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,
2) Ra znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo
Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, Rb znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -0-C(0)-NH-R30, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž Ra znamená -OH, Rb znamená atom vodíku a R30 znamená 2-fluorfenyl,
3) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R30, kde R30 znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a Ra a Rb znamenají -O-C(O)-R30, kde R30 znamená 2-furyl a
4) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.
Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C1' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C2' anomerní oxyskupina jev poloze beta nebo R je v poloze alfa.
G a G1 se s výhodou volí ze skupin:
OAc ►
>‘HOAc
CO2CH3
PhCH2Q. OCH2Ph PhCH^ pl|OCH2Ph , C02CH2Ph pCH2Ph >-i|OCH2Ph *CH2OCH2Ph
OCH3
0-f —CH2-/ )’HOCH2Ph , '•M.
OCH2Ph
OCH2Ph
kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.
R26 s výhodou znamená atom vodíku nebo OH a zvláště atom vodíku. Substituent -0-G se s výhodou nachází v poloze R fenylového kruhu, na nějž je vázán.
Podle dalšího možného provedení vynálezu se 1 nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce VII
R R2
Ar1-Xm-(C)q-Yn-(C)r-Zp Ar3
I I \ /
R1 R3 (VII) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů. sloučenin • ·· · ····
obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde
Ar1 a Ar2 se nezávisle volí ze skupiny aryla a
R4-substituovaný aryl,
Ar3 znamená aryl nebo Rs-substituovaný aryl,
X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,
R a R2 se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6,
-O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7,
R1 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
R4 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9,
-O (CH2) i-sOR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9,
-NR6 (CO)NR7Rb, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O (CH2) í-io-COOR6 , -O (CH2) i-10CONR6R7,
-(nižší alkylen)-COOR6, -CH=CH-COOR6-, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,
R5 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) i-5OR5, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONRSR7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9,
-O (CH2) i-io-COOR6, -O (CH2) i-i0CONR6R7, -CF3-z -CN, -NO2, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,
R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl, • · ···· ·· ····
R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl.
R4 se s výhodou volí z 1 až 3 nezávisle zvolených substituentů a R5 se rovněž s výhodou volí z 1 až 3 nezávisle zvolených substituentů.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VII jsou ty látky, v nichž Ar1 znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl, zvláště výhodně jde o (4-R4)-substituovaný fenyl.
Ar2 s výhodou znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl a zvláště výhodně (4-R4)-substituovaný fenyl. Ar3 s výhodou znamená R5-substituovaný fenyl a zvláště (4-R5)-substituovaný fenyl. V případě, že Ar1 znamená (4-R4)-substituovaný fenyl, pak R4 s výhodou znamená atom halogenu. V případě, že Ar2 a Ar3 znamenají R4- a
Rs-substituovaný fenyl, pak R4 s výhodou znamená atom halogenu nebo skupinu -0R6 a R5 s výhodou znamená skupinu -OR6, kde R6 znamená nižší alkyl nebo atom vodíku. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar1 a Ar2 znamenají
4-fluorfenyl a Ar3 znamená 4-hydroxyfenyl nebo
4-methoxyfenyl.
X, Y a Z s výhodou'znamena j i -CH2-. R1 a R3 s výhodou znamenají atomy vodíku. R a R2 s výhodou znamenají skupinu -OR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxyskupinu, například skupinu -O(CO)R6, -0(CO)0R9 nebo skupinu -O(CO)NR6R7 ve svrchu uvedeném významu... .
Součet m, n, p, q a r s výhodou znamená 2, 3, nebo 4 a zvláště 3. Výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenaj i 0, q znamená lap znamená 2.
9999
9 9 999
9999 •9 9999
Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce VII, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenají 0, q znamená 1, p znamená 2, Z znamená -CH2- a R znamená -OR6, kde R6 s výhodou znamená atom vodíku.
Velmi výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce VII, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená 1, m znamená 2, X znamená -CH2- a R2 znamená -OR6, kde R6 s výhodou znamená atom vodíku.
Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VII tvoří ty látky, v nichž Ar1 znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl, Ar2 znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl a Ar3 znamená R5-substituovaný fenyl. Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar1 znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl, Ar2 znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl a Ar3 znamená R5-substituovaný fenyl a součet m, n, p, q a r znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 3. Velmi výhodné jsou také ty látky, v nichž Ar1 znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl, Ar2 znamená fenyl nebo R4-substituovaný fenyl a Ar3 znamená R5-substituovaný fenyl, m, n a r znamenají 0, q znamená lap znamená 2 nebo kde p, q a n znamena j i 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3 .
Podle výhodného provedení vynálezu se inhibitor vstřebávání sterolů a/nebo inhibitor vstřebávání stanolu obecného vzorce VII volí ze sloučenin, které je možno vyjádřit vzorcem VIII
4444 •4 4444
4« 4*44
449 49 >44 4 · 4444 444»
4944444 49 4 44 44
výhodné jsou. také farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty této látky nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.
Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce IX
(IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných-solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde
R26 | se volí ze | skupiny |
a) | OH, | |
b) | OCH3, | |
c) | atom fluoru | a |
d) | atom chloru |
99 9 9
9 · • · ·
999 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9
9999 9 9 9
R1 se volí ze skupiny
3a
OR
-so3h přírodní a nepřirodní aminokyseliny.
R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R30,
W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,
-0-C (0)-N (R31) - , -NH-C(O) -N(R31) - a -0-C (S)-N (R31) - ,
R2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl, aryl a arylC-l-C6alkyl,
R3, R4, R5, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (O) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,
R30 se volí ze skupiny R32-substituovaný T, R32-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R32_-substituovaný-C2 -C4alkenyl,
R32-substituovaný-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R32-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,
R31 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,
T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,
R32 se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF3, -N02, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH3)2,
-C (0) -NHC1-C4 alkyl, -C (O) -N (Cl-C4alkyl) 2, -C (O)-Cl-C4alkyl, -C (0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,
Ar1 znamená aryl nebo R10-substituovaný aryl,
Ar2 znamená aryl nebo R11-substítuovaný aryl,
Q znamená -(CH2)q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce
R12 znamená některou ze skupin
-CH-, -C(C.,-C6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or -+N0' ;
R13a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHCI-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R12 spolu s R13 nebo spolu s R14 skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, ··*· • ·
9 9 9
9· 99·· «9 · ·· · a a b nezávisle znamenají O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné,
R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,
-OR19, -O(CO)R19 -0(CO)OR21, -OÍCH^.gOR19 -O(CO)NR1 9r20, -NR1 9r20> -NR19(CO)R20, -NR1 s(CO)OR21 , -NR1 9(CO)NR20r25j _Nr1 9sO2R21 ,
-COOR19 -CONR1 SR29, -COR19 -SO2NR19R29, S(O)0_2R21 ,
-©(CH^.^-COOR19, -O(CH2)1.10CONR19r20( _(Ci-C6 aikylene)-COOR19,
-CH=CH-COOR19,-CF3,-CN,-NO2 a atom halogenu,
Ar1 může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,
R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-CSalkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,
R21 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,
R22 znamená atom vodíku, Cl-'C6alkyl, arylCl-CSalkyl,
-C(O)R19 nebo -COOR19,
R23 a R24 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N02, -NR19R20, -OH a atom halogenu a .. .
R25 znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu,
Ar2 s výhodou znamená fenyl nebo R1:L-fenyl, zvláště (4-R11)94 4944
4 4
94«
494 4 • 4 ·44·
9 4
4 • 9 4 4
94
-substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R11 jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru,
Ar1 s výhodou znamená fenyl nebo R10-substituovaný fenyl, zvláště (4-R10)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R10 je atom halogenu, zvláště fluoru.
Q s výhodou znamená nižší alkyl nebo spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, kde R13 a R14 s výhodou znamenají 1 1 ethylenové skupiny a R znamená -CH- nebo -C (OH) - .
Výhodné sloučeniny obecného vzorce IX jsou tedy ty látky, v nichž R1 má svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující významy:
Ar1 znamená fenyl nebo R10-substituovaný fenyl, v němž R10 znamená atom halogenu,
Ar2 znamená fenyl nebo R1:L-fenyl, kde R11 znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu,
Q znamená nižší alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, přičemž nejvýhodnější je ethyl nebo tvoří Q spolu s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu obecného vzorce
kde R13 a R14 s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R12 znamená -CH- nebo -C (OH) - .
Výhodným významem pro R1 jsou skupiny
OR5 OR4 0R5 /OR4 \-iOR3 -/~\''iOR3 0 \o2R2 (3H2OR6
OR'
-CHz-/ V’OR5 OR3 OR » · φφφ φ φ φ φφφ kde R2, R3, R4, R5, R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.
Velmi výhodným významem pro skupinu R1 j e skupina
kde
R3, R3a, R4 a R4a se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl,
R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R30,
W se nezávisle volí ze skupiny -0-C(0)- nebo -O-C (0)-NR31-, R31 znamená atom vodíku a R30 znamená Cl-C6alkyl,
-C(0)-Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, T, T-Cl-C6alkyl, kde T je substituován jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo Cl-C6alkylovými skupinami.
Výhodné skupiny R30 se volí ze skupiny 2-fluorfenyl,
2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,
-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.
Výhodnými kombinacemi symbolů R, Ra a Rb jsou následující kombinace:
1) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (O)-NH-R30, zvláště Ra znamená -OH a R a Rb znamenají -0-C (O)-NH-R30, přičemž R30 se volí ze svrchu uvedených výhodných φφ φφφφ • φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφφφ substituentů nebo R a Ra znamenají skupiny, -OH a Rb znamená skupinu -0-C (O)-NH-R30, kde R30 znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,
2) Ra znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo
Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, Rb znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -0-C(0)-NH-R30, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž Ra znamená -OH, Rb znamená atom vodíku a R30 znamená 2-fluorfenyl,
3) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R30, kde R30 znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a Ra a Rb znamenají -O-C(O)-R30, kde R30 znamená 2-furyl a
4) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.
Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C1' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C2' anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.
R1 se s výhodou volí ze skupin
OAc í
OAc >'!ÍOAc co2ch3
PhCH2Q;
pCK2Ph >'l!OCH2Ph
PhCH2Í>
CO2CH2Ph kOCH2Ph >,|l0CH2Ph , CH2OCH2Ph .och3
CH2-< >’>Í0CH2Ph , jJ,77*OCH2Ph
OCH2Ph
OAp pAc >’i|OAc
OH .OH •<l|0H —ch2· och3 >‘il0H
CH2OAc
C02CH3
OH
OH • 4 44*4 ·4 • · * 4 4 » ·· 4 4 · • · 4 4 · * · » · ··<4 ·· ··»» • · 4 4 • t 4 · • 4 4» 4 • » » 4 « • 44 44
OAc Ac°A Ax0Ac
AcO/A/^0
Άο'^'ΓΟΗ2ΟΑε
OAc _ Ao^*CH2OAc
kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.
Výhodnou sloučeninu podle vynálezu tedy představuje sloučenina obecného vzorce X
(X) kde R1 má svrchu uvedený význam, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory nebo soli nebo solváty těchto prekursorů
Velmi výhodnou sloučeninu představuje sloučenina vzorce XI
9« »999
9 9 «99 • 9 9
9
9999 999
9· » 9
9
9
9
99*9
9'
9 •
β *» 9999 • · 9 • 9 β ·· 9
9 9 9 ·· 99
(Χί) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.
Způsob výroby svrchu uvedených látek je možno nalézt v US patentových spisech č. 5767115, 5846966, 5756470, 5698548, 5624920, 5656624, 5688787, 5688990, 5631365, 6207822 a také v US patentové přihlášce 60/279288, podané 28. března 2001.
Obecně je možno sloučeniny obecných vzorců I až XI připravit známými postupy. Například mezinárodní přihláška WO 93/02048 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R1-Qznamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, přerušenou heteroatomem, fenylenovou skupinu nebo cykloalkylenovou skupinu. WO 94/17038 popisuje přípravu sloučenin, v nichž Q znamená spirocyklickou skupinu. Dokument WO 95/08532 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R1-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou. V mezinárodní přihlášce PCT/US95/03196 se popisují sloučeniny, v nichž -R1-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, spojenou se skupinou Ar1 přes skupinu -O- nebo -S(O)0-2- a v US patentové přihlášce č. 08/463619, podané 5. června 1995, se uvádí příprava sloučenin, v nichž -R1-Q- znamená ·« ···· ·· ···· « · • ··· * · · • · ··>· ··* »· «··» • · · • · · • · · • · · ·· · • · · • · €
9 · · • · · · ·* ·· alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou a spojenou s azetidinonovým kruhem přes skupinu -S(O)0.2-.
V průběhu přihlášky se pod pojmem alkyl nebo nižší alkyl rozumí aíkylové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, obdobně alkoxyskupina znamená skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku. Jako příklady nižších alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl a butyl.
Alkenyl znamená uhlíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 nebo větší počet dvojných vazeb v řetězci, přičemž tyto vazby mohou být konjugované nebo nekonjugované. Podobně alkinyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo větším počtem trojných vazeb. V případě, že alkyl, alkenyl nebo alkinyl spojuje dvě další skupiny a je proto dvojvazný, označuje se jako alkylenová, alkenylenová a alkinylenová skupina.
Cykloalkyl znamená nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylen znamená odpovídající dvojvazný kruh, přičemž místa spojení s dalšími skupinami zahrnují všechny polohové isomery. -Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl.
Fenylenová skupina označuje dvojvazný fenylový zbytek včetně substituce v poloze ortho, meta a para.
• 4 4 ·
R20 a R25 se nezávisle volí to, že R19, R20 a R25 se
V případě, že například R19, ze skupiny substituentů, znamená nejen nezávisle volí, nýbrž v případě, že se některá z těchto skupin vyskytuje v molekule více než jednou, jsou tyto výskyty na sobě rovněž nezávislé. Například v případě, že R10 znamená skupinu -OR19, kde R19 znamená atom uhlíku, může R11 rovněž znamenat -OR19, kde R19 znamená nižší alkyl. Je zřejmé, že velikost a povaha substituentů ovlivní počet substituentů, které může molekula nést.
Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a vynález proto zahrnuje všechny isomery včetně enanciomerů, stereoisomerů, rotamerů, tautomerů, racemátů, sloučenin vzorce I až XI v případě, že existují. Vynález zahrnuje také isomery d a 1 v čisté formě i v různých směsích včetně racemických směsí. Isomery je možno připravit při použití běžných postupů bud' tak, že se při výrobě použijí opticky čisté nebo obohacené výchozí látky nebo tak, že se dělí isomery sloučenin vzorce I až XI. Isomery mohou zahrnovat také geometrické isomery, vznikající například při přítomnosti dvojné vazby.
Odborníkům bude zřejmé, že v případě některých sloučenin vzorce I až XI bude mít jeden z izomerů vyšší farmakologickou účinnost než druhý isomer.
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šfavelovou, malonovou, salicylovou, jablečnou, fumarovou, • · · · • · · · jantarovou, askorbovou, maleinovou, methansulfonovou a další anorganické a karboxylové kyseliny, které jsou v oboru dobře známé. Sůl je možno připravit tak, že se volná látka uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli. Volnou látku je možno regenerovat tak, že se na sůl působí zředěným vodným roztokem baze, například zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Volná látka se od soli liší některými svými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, avšak jinak je sůl ekvivalentní pro účely vynálezu s odpovídající volnou látkou.
Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselou povahu, jde například o ty látky, které obsahují karboxylovou skupinu. Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité a soli zlata a stříbra. Zahrnuty jsou také soli s farmaceuticky přijatelnými aminy, například amonné soli, soli s alkylaminy, hydroxyalkyl aminy, N-methylglukaminem a podobně.
Prekursorem se rozumí taková látka, která po podání příjemci uvolní účinnou--látku in vivo určitým chemickým nebo fyziologickým pochodem, jde například o případ, kdy prekursor po uvedení do prostředí z fyziologickými pH nebo působením enzymu je převeden na požadovanou účinnou látku.
Solváty jsou molekulové nebo iontové komplexy s molekulami nebo ionty rozpouštědla. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel pro tvorbu solvátů se sloučeninami vzorce I až XI je možno uvést polární protická • · · · • · · · · ··· ··· ·· 9 rozpouštědla, jako jsou voda a alkoholy, například methanol.
Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek podle vynálezu dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, sekvestrujících žlučové kyseliny v kombinaci nebo pro společné podávání s jedním nebo větším počtem inhibitorů vstřebávání sterolů.
Jako neomezující příklady látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je možno uvést cholestyramin, kopolymer styrenu a divinylbenzenu, obsahující kvarterní amoniové kationtové skupiny schopné vázat žlučové kyseliny. Z prostředků, které tuto látku obsahují, lze uvést QuestranR nebo Questran lightR (Bristol-Myers Squibb), colestipol, kopolymer diethylentriaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu, například tablety ColestidR (Pharmacia), colesevelamhydrochlorid, například tablety WelCholR, jde o polyallylaminhydrochlorid, zesítěný epichlorhydrinem a alkylováný 1-bromdekanem a (6-bromhexyl)-trimethylamoniumbromidem (Sankyo), dále jde o ve vodě rozpustné deriváty, například 3,3-ionen,
N-(cykloalkyl)alkylaminy a poliglusam, nerozpustné kvarternizované polystyreny, saponiny a jejich směsi. Další použitelné látky, sekvestrující žlučové kyseliny jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 97/11345 a WO 98/57652 a také v US 3692895' a US 5703188. Vhodné anorganické látky, sekvestrující cholesterol zahrnují salicylát vismutu, montmorillonitovou hlinku, hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, tyto látky jsou obecně užívány pro snížení kyselosti žaludeční šťávy.
·· ····
Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, se podávají v účinném množství pro zlepšení specifického chorobného stavu, například v denní dávce s výhodou 1 až 50 g a zvláště 2 až 16 g, tato dávka se podává najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař. Dávka bude záviset například na věku a hmotnosti nemocného, jeho celkovém zdravotním stavu a jeho reakci na léčení.
Podle, dalšího možného provedení může prostředek podle vynálezu dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, snižujících koncentraci lipidů, jako jsou inhibitory biosyntézy sterolů, které lze podávat společně s jedním nebo větším počtem inhibitorů vstřebávání sterolů.
Jako neomezující příklady látek, snižujících koncentraci lipidů v prostředcích podle vynálezu je možno uvést inhibitory MHG CoA reduktázy, například lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin a itavastatin. Výhodnými inhibitory jsou lovastatin, atorvastatin a simvastatin, nejvýhodnějšími inhibitory jsou atorvastatin a simvastatin.
Podle dalšího výhodného provedení může prostředek podle vynálezu obsahovat sloučeninu vzorce VIII v kombinaci s látkou, sekvestrující žlučové kyseliny. V tomto provedení se látka, sekvestruj ící žlučové kyseliny, s výhodou volí ze skupiny cholestyramin, colesevelamhydrochlorid a colestipol. Ve výhodném provedení prostředek obsahuje jeden nebo větší počet prostředků ze skupiny cholestyramin, colesevelamhydrochlorid a colestipol v kombinaci se sloučeninou vzorce VIII ·· ···· • · ···· ···
(Vlil).
Podle dalšího výhodného provedení bude prostředek obsahovat sloučeninu vzorce VIII v kombinaci s další látkou, snižující koncentraci lipidů. V tomto provedení je látkou, snižující koncentraci lipidů, jeden nebo větší počet inhibitorů HMG CoA reduktázy. S výhodou obsahuje prostředek jeden nebo větší počet těchto inhibitorů, jako jsou lovastatin, atorvastatin a simvastatin v kombinaci se sloučeninou vzorce VIII
(Vili).
Ve velmi výhodném provedení obsahuje prostředek sloučeninu vzorce VIII v kombinaci s atorvastatinem a/nebo simvastatinem.
V dalším možném provedení vynálezu mohou farmaceutické prostředky dále obsahovat ještě jednu nebo větší počet ·· ·99· • · · · • · · · · · · · • ··· 9 9 9 9 9
farmakologických látek ze skupiny inhibitorů biosyntézy cholesterolu a/nebo látek, snižujících koncentraci lipidů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo léčebně účinné kombinace mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet aktivátorů receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomů PPAR. Tyto aktivátory působí na receptory agonistickým způsobem. Byly identifikovány tři podtypy PPAR, které byly označeny jako PPARa, PPARy a PPAR5. Je nutno uvést, že PPARó je v literatuře uváděn také jako PPARp a jako NUC1, takže všechny tři názvy se týkají téhož receptoru.
PPARcí řídí metabolismus lipidů. PPARa je aktivován fibráty a řadou mastných kyselin se středním a dlouhým řetězcem a účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin. Podtyp PPARy se účastní při aktivaci diferenciace adipocytů a neúčastní se stimulace proliferace peroxisomů v játrech. PPARó byl identifikován jako látka, zvyšující koncentraci lipoproteinu s vysokou hustotou, HDL u člověka, jak je popsáno například v dokumentu WO 97/28149.
Sloučeniny, aktivující PPARa je možno využít například ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení koncentrace LDL a zvýšení koncentrace HDL. Použitelnými látkami pro tuto aktivaci jsou deriváty kyseliny fibrinové nebo fibráty.
Jako neomezující příklady fibrátů je možno uvést clofibrát, jde o ethyl-2-(p-chlorfenoxy) -2-methylpropionát, dodávaný například jako kapsle pod názvem Atromid-SR (Wyeth-Ayerst), dále gemfibrozil, kyselina ·· ···· ·* ··♦· ·· ···· • 4 • ··· • · » · • · · ······· ··
5-(2,5-dimethylfenoxy)-2,2-dimethylpentanová, dodávaná ve formě tablet pod názvem LopidR (Parke Davis), ciprofibrát podle US 3948973, C.A.S podle US 3781328, C.A.S podle US 3716583, C.A.S registr č. 52214-84-3, bezafibrát registr č. 41859-67-0, clinofibrát 30299-08-2, binifibrát 69047-39-8, lifibrol, registr c podle BE 884722, C.A.S. registr č.
C.A.S. registr č. 96609-16-4, fenofibrát, jde o 1-methylethylester kyseliny 2-[4-(4-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropanové, běžně dodávaný pod názvem TricorR (Abbott Laboratories), dále je možno uvést prostředek LipanthylR, jde o mikronizovaný fenofibrát (Laboratoire Founier,
France) a směsi těchto látek. Tyto sloučeniny je možno použít v různých formách, například ve volné formě, ve formě solí, racemátů, enanciomerů, podvojných iontů a tautomerů.
Dalšími příklady aktivátorů PPARa, použitelných pro účely vynálezu mohou být vhodné fluorfenylové sloučeniny, tak jako jsou popsány v US 6028109, dále některé substituované fenylpropionové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/75103, další aktivátory PPARa jsou popsány v mezinárodní přihlášce WO 98/43081.
Neomezující příklady vhodných aktivátorů PPARy zahrnují deriváty glitazonů nebo thiazolidindionů, například troglitazon, 5-[ [4-[3,4-díhydro-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (Parke-Davis), rosigliťázone, 5-[ [4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion-(Z)-2-butendioát), běžně dodávaný pod názvem AvandiaR jako maleát (SmithKline Beecham) a také pioglitazon, dodávaný
4
4 4 4
44
4444
4
444 »4 4 jako piaglitazonhydrochlorid pod názvem Actos™ (Takeda Pharmaceuticals), chemicky jde o 5-[ [4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] fenyl] methyl] -2,4-thizolidindionmonohydrochlorid. Dalšími použitelnými thiazolidindionovými deriváty jsou například ciglitazon, englitazon, darglitazon a BRL 49653 podle WO 98/05331. Dále může jít o aktivátory PPARy popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/76488 a aktivátory PPARy, popsané v dokumentu US 5994554.
Další použitelné aktivátory PPARy zahrnují některé sloučeniny typu acetylfenolů, popsané v US 5859051, chinolinfenylové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 99/20275, arylové sloučeniny podle dokumentu WO 99/38845, některé 1,4-disubstituované fenylové deriváty podle WO 00/63161, některé arylové sloučeniny podle WO 01/00579, deriváty kyseliny benzoové podle WO 01/12612 a podle WO 01/12187 a také substituované deriváty kyseliny 4-hydroxyfenylalkonové podle WO 97/31907.
Sloučeniny, aktivující PPARó mimo jiné snižují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL. Jako příklady těchto aktivátorů je možno uvést thiazolové a oxazolové deriváty, například sloučeniny podle C.A.S. registru č. 317318-32-4, popsané v přihlášce WO 01/00603, některé kyseliny fluor-, chlor- nebo thiofenoxyfenyloctové, popsané v dokumentu WO 97/28149 a také vhodné β-neoxidovatelné analogy mastných kyselin, popsané v US 5093365. Použitelné jsou také aktivátory PPARó, popsané v dokumentu WO 99/04815.
Mimoto je možno pro účely vynálezu využít také sloučeniny, které aktivují různé kombinace PPARa, PPARy a • 4 ·4*<·
4*4* ·· 4444 «
• ·♦· * 4 β 4 • 4 4 · 4 • 4 4 4 ♦ · * • · 4 4 »44 4
4 4 4 4 • 44 »«
PPARó. Jako příklady lze uvést některé substituované arylové sloučeniny, podle US 6248781, WO 00/23416,
WO 00/23415, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 a WO 00/63153. Uvádí se, že tyto látky jsou schopné aktivovat PPARa a/nebo PPARy. Další příklady aktivátorů PPARa a/nebo PPARy zahrnují sloučeniny podle WO 97/25042 a také aktivátory podle WO 00/63190. Dále je možno použít aktivátory podle WO 01/21181, biaryloxathiazolové sloučeniny, popsané WO 01/16120, sloučeniny podle dokumentů WO 00/63196 a WO 00/63209, dále substituované 5-aryl-2,4-thiazolidindionové sloučeniny podle US 6008237, arylthiazolidindionové a aryloxazolidindionové sloučeniny podle WO 00/78312 a WO 00/78313, dále GW2331, chemicky deriváty kyseliny (2-(4-[difluorfenyl]-1-heptylureido)ethyl]fenoxy]-2-methylmáselné podle
WO 98/05331, arylové sloučeniny podle US 6166049, oxazolové sloučeniny podle WO 01/17994 a dithiolanové sloučeniny podle WO 01/25225 a WO 01/25226.
Další použitelné aktivátory PPAR zahrnují substituované benzylthiazolidin-2,4-dionové sloučeniny podle WO 01/14349, WO 01/14350 a WO 01/04351, dále merkaptokarboxylové sloučeniny podle WO 00/50392, ascofuranonové sloučeniny podle WO 00/53563, karboxylové sloučeniny podle WO 99/46232, sloučeniny podle WO 99/12534, benzenové deriváty podle WO 99/15520, o-anisamidové deriváty podle WO 01/21578 a aktivátory PPAR podle WO 01/40192 .
Uvedené aktivátory se podávají v účinných dávkách, denní dávka se například pohybuje v rozmezí 50 až 3000 mg denně, s výhodou 50 až 2000 mg denně jednotlivě nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách. Přesnou dávku vždy stanoví ošetřující • · · · • ·
lékař a je závislá na řadě faktorů, například na účinnosti zvolené látky, na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a na reakci nemocného na léčení.
Podle dalšího výhodného provedení může prostředek nebo farmaceutická kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů transportu žlučové kyseliny v ileu, IBAT, nebo inhibitorů transportu žluči, závislých na sodíku, ASBT, tyto inhibitory se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolu tak, jak byly uvedeny svrchu. Inhibitory IBAT mohou způsobit inhibici transportu žlučových kyselin, a tak snižovat koncentraci LDL cholesterolu. Jako příklady vhodných inhibitorů IBAT lze uvést benzothiepiny, například sloučeniny se strukturou 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothietin-l, 1-dioxidu, popsané v dokumentu WO 00/38727.
Celková denní dávka inhibitorů IBAT se obvykle pohybuje v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg jednorázově nebo rozděleně ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Podle dalšího provedení mohou farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu dále obsahovat kyselinu nikotinovou, to znamená niacin a/nebo její deriváty, které se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly uvedeny svrchu.
Derivátem kyseliny nikotinové se rozumí sloučenina, která obsahuje pyridin-3-karboxylátovou nebo pyrazin-2-karboxylátovou strukturu, může jít o volnou kyselinu, soli, estery, podvojné ionty a popřípadě tautomery. Jako příklady těchto derivátů lze uvést niceritrol, nicofuranosu a acipimox, chemicky 5-methylpyrazin-2-karboxylovou • · · ·
kyselinu ve formě 4-oxidu. Kyselina nikotinová a její deriváty vyvolávají inhibici produkce VLDL a příslušného metabolitu LDL v játrech a zvyšují koncentraci HDL a apo A-l. Jako příklad běžné dodávaného produktu s obsahem kyseliny nikotinové lze uvést tablety s prodlouženým účinkem, dodávané pod názvem NiaspanR (Kos).
Obecně lze uvést, že celková denní dávka kyseliny nikotinové nebo jejího derivátu se pohybuje v rozmezí 500 až 10000 mg/den, s výhodou 1000 až 8000 mg a zvláště 3000 až 6000 mg jednorázově nebo ve dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů ACAT, to znamená AcylCoA: cholesterol-O-acyltransferázy, které mohou snižovat koncentraci LDL a VLDL, tyto inhibitory se podávají spolu s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu uvedeny. ACAT je enzym, odpovědný za esterifikaci přebytků nitrobuněčného cholesterolu, může také snižovat syntézu VLDL, který je produktem esterifikace cholesterolu a dále snižovat přílišnou produkci lipoproteinů, obsahujících apo B-100.
Jako neomezující příklady použitelných inhibitorů ACAT je možno uvést avasimibe, to znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny [[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamové, dříve uváděný jako Cl-1011, dále HL-004, lecimibide (DuP-128) a Cl-277082, chemicky jde o N-(2,4-difluorfenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl]methyl]-N-heptylmočovinu, podobné látky jsou popsány také v publikaci P. Chang a další,
9 9 ·:
Current, New and Future Treatment in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs 2000 Jul, 60(1), 55-93.
Celková denní dávka inhibitorů ACAT se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů proteinu pro přenos cholesterylesteru, CETP, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání cholesterolu. CETP je zodpovědný za změny přenosu cholesterolu a za změny HDL a triglyceridů ve VLDL.
Jako neomezující příklady vhodných inhibitorů CETP lze uvést látky, popsané v dokumentech WO 00/38721 a US 6147090. Také inhibitory pankreatické hydrolázy cholesterylesterů, pCEH, například WAY-121898 je možno podávat společně nebo v kombinaci s aktivátory receptorů pro aktivaci proliferátoru peroxisomů a s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu popsány.
Celková denní dávka inhibitorů CETP se může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,5 až 20 mg jednorázově nebo v dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat probucol nebo jeho deriváty, například AGI-1067 a další deriváty, popsané v US 6121319 a US 6147250, tyto látky mohou snižovat koncentraci LDL při podávání spolu s inhibitory vstřebávání sterolů.
• · • 9
9 9 ·*
Celková denní dávka probucolu nebo jeho derivátů se může pohybovat v rozmezí 10 až 2000 mg, s výhodou 500 až 1500 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo léčebné kombinace dále obsahovat aktivátory receptorů pro lipoprotein s nízkou hustotou, LDL, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů Jako neomezující přípravky použitelných aktivátorů receptorů LDL je možno uvést HOE-402, jde o imidazolidinylpyrimidinový derivát, který přímo stimuluje účinnost receptoru LDL, jak je popsáno v publikaci M. Huettinger a další, Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993, 13, 1005-12.
Celková denní dávka aktivátorů receptorů LDL se může pohybovat v rozmezí 1 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat rybí tuk, obsahující Omega 3 mastné kyseliny, 3-PUFA, které snižují koncentraci VLDL a triglyceridů, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání sterolů. Obvykle se celková denní dávka rybího tuku nebo Omega 3 mastných kyselin pohybuje v rozmezí 1 až 30 g denně jednorázově nebo ve dvou až 4 dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat přírodní ve vodě
rozpustná vlákna, například psyllium, guar, oves a pektin, které mohou snižovat koncentraci cholesterolu při podávání společně nebo v kombinaci se svrchu uvedeným inhibitory vstřebávání sterolů. Celková denní dávka přírodních ve vodě rozpustných vláken se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 g denně jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinaci podle vynálezu dále obsahovat rostlinné steroly, rostlinné stanoly a/nebo estery rostlinných stanolů s mastnými kyselinami, může jít například o sitostanolester, užívaný v margarinu typu BenecolR, který může snižovat koncentraci cholesterolu při současném podávání nebo v kombinaci se svrchu popsanými inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se může celková denní dávka rostlinných sterolů, rostlinných stanolů a/nebo esterů mastných kyselin s rostlinnými stanoly pohybovat v rozmezí 0,5 až 20 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat antioxidační látky, například probucol, tokoferol, kyselinu askorbovou, beta-karoten, selen nebo vitaminy, například vitamin B6 nebo B12, tyto látky mohou-být podávány společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se celková denní dávka antioxidačních látek nebo vitaminů bude pohybovat v rozmezí 0,05 až’10 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.
Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat inhibitory monocytů a makrofágů, například polynenasycené mastné kyseliny PUFA, thyroidní hormony včetně analogů thyroxinu, jako CGS-26214 ·· «·· · • · ·»·· ► · · • ··· (thyroxinový derivát s fluorovaným kruhem), produkty genové therapie a rekombinantní proteiny, jako rekombinantní apo E, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se denní dávka těchto látek může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.
Podle vynálezu je také možno použít prostředky nebo léčebné kombinace, které dále obsahují látky, nahrazující hormony. Vhodnými látkami pro toto použití jsou androgeny, estrogeny, progestiny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty. Je možno použít i kombinace těchto látek.
Dávky androgenů a estrogenů v kombinacích se pohybují v rozmezí 1 až 4 mg pro androgen a 1 až 3 mg pro estrogen. Je možno použít kombinace androgenu a esterogenu, například kombinace esterifikovaných estrogenů (estronsulfát sodný a ekvilinsulfát sodný) a methyltestosteronu (Solvay
Pharmaceuticals, lne., Marietta, GA), kombinace se dodává pod názvem Estratest.
Estrogeny a kombinace estrogenů se mohou podávat v dávkách 0,01 až 8 mg, s výhodou 0,3 až 3,0 mg. Dále budou uvedeny použitelné kombinace estrogenů a vhodné estrogeny:
a) směs 9 syntetických estrogenních látek, zahrnující estronsulfát sodný, ekvilinsulfát sodný,
17cc-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-estradiolsulfát sodný, 17p-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-dihydroekvileninsulfát sodný, 17p-dihydř'o'ekvileninsulfát sodný, ekvílenninsulfát sodný a 17P~estradiolsulfát sodný, tato směs se dodává pod názvem Cenestin (Duramed Pharmaceuticals, lne., Cincinnati, OH) ,
b) ehinylestradiol (Schering Plough Corporation,
Kenilworth, NJ), obchodní název Estinyl,
c) kombinace esterifikovaných estrogenů, jako estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného, dodává se pod názvem Estratab (Solvay) a pod názvem Menest (Monarch
Pharmaceuticals, Bristol, TN),
d) estropipat (piperazinestra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-(sulfoxy)-estronsulfát), sloučenina se dodává pod názvem Ogen (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ) a pod názvem Ortho-Est (Women First Health Care, lne., San Diego, CA),
e) konjugované estrogeny (17a-dihydroekvilin, 17a-estradiol a 17p~dihydroekvilin), tyto estrogeny se dodávají pod názvem Premarin (Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals,
Philadelphia, PA).
Progestiny a estrogeny mohou být rovněž podávány v různých dávkách, obvykle jde o 0,05 až 2,0 mg progestinu a 0,001 až 2 mg estrogenů, výhodné jsou dávky 0,1 mg až 1 mg progestinu a 0,01 mg až 0,5 mg estrogenů. Jako příklady kombinací progestinu a estrogenů je možno uvést následující kombinace:
a) kombinace estradiolu a norethindronu, chemicky
17p-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-onu, kombinace se dodává pod obchodním názvem Activella (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ),
b) kombinace levonorgestřelu, chemicky d(-)-13p-ethyl-17a-ethinyl-17P-hydroxygon-4-en-3-onu a etradiolu, kombinace se dodává pod názvem Alesse (Wyeth-Ayerst), pod názvem Levora a Trivora (Watson Laboratories lne., Corona, CA, pod obchodním názvem Nordette (Monarch Pharmaceuticals) a pod obchodním názvem Triphasil (Wyeth-Ayerst),
c) kombinace ethinyldiolacetátu, chemicky 19-nor-17a-pregn•Φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φ • φφφ φφφ φφφ
-4-en-20-in-3p~17-dioldiacetátu a ethinylestradiolu, kombinace se dodává pod názvem Demulen (G. D. Searle & Co., Chicago, IL) a pod názvem Zovia (Watson),
d) kombinace desogestrelu, chemicky 13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-17-olu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Desogen a Mircette (Organon) a pod názvem Ortho-Cept (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ),
e) kombinace norethindronu a ethinylestradiolu, která se dodává pod názvem Estrostep a Femhrt (Parke-Davis, Morris Plains, NJ), pod názvem Microgestin, Necon a Tri-Norinyl (Watson), pod názvem Modicon a Ortho-Novum (Ortho-McNeil) a pod názvem Ovcon (Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ) ,
f) kombinace norgestrelu, chemicky (+)-13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-onu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvy Ovral a Lo/Ovral (Wyeth-Ayerst) a pod názvem Ogestrel a Low-Ogestrel (Watson),
g) kombinace norethindronu, ethinylestradiolu a mestranolu, dodává se pod názvy Brevicon a Norinyl (Watson),
h) kombinace 173~estradiolu, chemicky estra-1,3,5 (10)-trien-3,17p~diolu a mikronizovaného norgestimatu, chemicky 17a-17- (acetyloxy) -13-e'thýl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oximu, dodává se pod názvem Ortho-Prefest (Ortho-McNeil),
i) kombinace norgestimatu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen (Ortho-McNeil) a
j) kombinace konjugovaných estrogenů, estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného a medroxyprogesteronacetátu, chemicky 17-(acetyloxy)-6-methyl-6a-pregn-4-en-3,20-dion, kombinace se dodává pod názvem Premphase a Prempro (Wyeth-Ayerst).
4···
Obecně se dávka progestinu může pohybovat v rozmezí 0,05 mg až 10 nebo až 2 00 mg v případě, že se podává mikronizovaný progesteron. Jako příklady progestinů je možno uvést norethindron, dodávaný ESI Lederle lne. Philadelphia PA pod názvem Aygestin, firmou Ortho-McNeil pod obchodním názvem Micronor a firmou Watson pod obchodním názvem Nor-QD, dále je možno uvést norgestrel, který se dodává od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodním názvem Ovrette, mikronizovaný progesteron, chemicky pregn-4-en-3,20-dion, dodávaný firmou Solvay pod názvem Prometrium a medroxyprogesteronacetát, který dodává Pharmacia & Upjohn pod obchodním názvem Provera.
Prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, bránících vzniku obezity. Jde o látky, které snižují příjem energie nebo potlačují chuť k jídlu nebo také látky, které zvyšují výdej energie nebo rozdělují živiny. Může jít o noradrenergní látky, jako je diethylpropion, mazindol, fenylpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamintartrát, metamfetamin, fendimetrazin a jeho tartrát, dále může jít o serotonergní látky, jako jsou sibutramin, fenfluramin-, dexfenfluramin, fluoxetin, fluvoxamin a paroxtin, termogenní látky, jako efedrin, kofein, theofyllin a selektivní β3-adrenergní látky, dále může jít o α-glokátory, látky, antagonizující kainit nebo receptor AMPA, látky, napodobující receptory lipolýzy a leptinu, inhibitory enzymu fosfodiesterázy, sloučeniny s nukleotidovou sekvencí mahogany genu, polypeptidy s účinkem růstového faktoru 10 fibroblastů, inhibitory monoaminooxidázy, jako befloxaton, moclobemid, brofaromin, fenoxatin, esupron, befol, toloxaton, pirlindol, amiflamin, • to ·*·· toto toto·· toto ···· • toto · · to toto · to «·· · · · · · · sercloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid a caroxazon, sloučeniny, zvyšující metabolismus lipidů, například látky typu evodiaminu a inhibitory lipázy, jako orlistat. Celková denní dávka těchto látek se může pohybovat v rozmezí 1 až 3000 mg, s výhodou 1 až 1000 mg a zvláště 1 až 200 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat 1 nebo větší počet látek, které mění vlastnosti krve a jsou chemicky odlišné od svrchu uvedených azetidinonových a substituovaných β-laktamových sloučenin. Může jít například o antikoagulační látky, jako argatroban, bivalirudin, sodná sůl dalteparinu, desirudin, dicumarol, sodnou sůl lyopolátu, nafamostat mesylát, fenprokumon, sodnou sůl tinzaparinu nebo warfarinu, dále může jít o antithrombotické látky, jako jsou anagrelidhydrochlorid, bivalirudin, cilostazol, sodná sůl dalteparinu nebo danaparoidu, dazoxibenhydrochlorid, efegatransulfát, sodná sůl enoxaparinu, fluretofen, ifetroban, sodná sůl ifetrobanu, lamifiban, lotrafibanhydrochlorid, napsagetran, orbofibanacetát, roxifibanacetát, sibrafiban, sodná sůl tinzaparinu, trifenagrel, abciximab, zolimomab a aritox, dále je možno použít látky, antagonizující receptor fibrinogenu, jako jsou roxifibanacetát, fradafiban, orbofiban, lotrafibanhydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoclonální protilátka 7E3, sibrafiban, použít je možno také inhibitory destiček, jako jsou cilostazol, clopidogrelbisulf-át y epoprostenol, sodná sůl epoprostenolu, ticlopidinhydrochlorid, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamát, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon, piroxicam nebo dipyridamol, inhibitory shlukování krevních destiček, jako jsou acadesin, beraprost • 4 4444 *4 ··«· 44 4444 • 44 44 444 4
444 444 444
44444 444 4
4444 4444
44 4 4 · 4 44 4 44 44 a jeho sodná sůl, vápenatá sůl ciprostenu, itazigrel, lifarizin, lotrafibanhydrochlorid, orbofibanacetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban, hemorrheologické látky jako pentoxifyllin, inhibitory koagulace, spojené s lipoproteiny, inhibitory faktoru Vila jako jsou 4H-3,1-benzoxazin-4-ony, 4H-3,l-benzoxazin-4-thiony, chinazolin-4-ony, chinazolin-4-thiony, benzothiazin-4-ony, analogy peptidů, odvozené od kyseliny imidazolylborité, peptidy, odvozené od TFPI, naftalen-2-sulfonové kyseliny, jako {1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl] -2-oxo-pyrrolidin-3- (S)-yl}amidtrifluoracetát kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové, {l-[3-(aminomethyl)-benzyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid kyseliny toluen-4-sulfonové, {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxopyrrolidin-3- (S) -yl} -amidtrifluoracetát kyseliny 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonové, {l- [3- (aminoiminomethyl) -benzyl] -2-oxopyrrolin -3-(S)-yl}-amidtrifluoracetát, dále inhibitoru faktoru Xa, jakou jsou disubstituované pyrazoliny, disubstituované triazoliny, substituované n- [ (aminoiminomethyl) fenyl]propylamidy, substituované n-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy, inhibitory tkáňových faktorů TFPI, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, heparinoidy, benzimidazoliny, benzoxazolinony, benzopiperazinony, indanony, deriváty kyseliny amidinoarylpropanové, amidinof enylpyrrolidiny, amidinofenylpyrroliny, amidinof enyl isoxazolidiny, amidinoindoly, amidinoazoly, deriváty bis-arylsulfonylaminobenzamidu a inhibitory peptidového faktoru Xa.
Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky pro léčení chorobných stavů kardiovaskulárního systému, které jsou
4444
4 4 44« • 444
4··4
4 4
4 4 4
44 * 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4
71..........
chemicky odlišné od substituovaných azetidinonů a substituovaných β-laktamových sloučenin, jako jsou svrchu uvedené sloučeniny vzorce I až XI. Z těchto látek je možno uvést blokátory vápníkových kanálů, jako jsou clentiazemmaleát, amlodipinbesylát, isradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipinhydrochlorid, diltiazemhydrochlorid, belfosdil, verapamilhydrochlorid nebo fostedil, dále adrenergní blokátory, jako jsou fenspiridhydrochlorid, labetalolhydrochlorid, proroxan, alfuzosinhydrochlorid, acebutolol, acebutololhydrochlorid, alprenololhydrochlorid, atenolol, bunololhydrochlorid, carteololhydrochlorid, celiprololhydrochlorid, cetamololhydrochlorid, ciprololhydrochlorid, dexpropranolhydrochlorid, diacetololhydrochlorid, dilevalolhydrochlorid, esmololhydrochlorid, exaprololhydrochlorid, flestololsulfát, labetalolhydrochlorid, levobetaxololhydrochlorid, levobunololhydrochlorid, metalolhydrochlorid, metoprolol, metoprololtartrát, nadolol, pamatololsulfát, penbutolol sulfát, practolol, propranololhydrochlorid, sotalolhydrochlorid, timolol, timololmaleát, tiprenololhydrochlorid, tolamolol, bisoprolol, bisoprololfumarát nebo nebivolo, dále může jít o adrenergní stimulační látky, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotenzinu ACE, jako benazeprilhydrochlorid, benazeprilát, captopril, delaprilhydrochlorid, sodnou sůl fosinoprilu, libenzapril, moexiprilhydrochlorid, pentopril, prindopril, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, spiraprilhydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enlaprilmaleát, lisinopril, vápenatou sůl zofenaprilu, perindoprilerbumin, použít je možno také antihypertenzivní látky, jakou jsou althiazid, benzthiazid, captopril, carvedilol, sodná sůl chlorothiazidu, clonidinhydrochlorid, ♦·»« • 9 9»* · «» «··« • · • IM • * 99 «
9 9 f «» cyclothiazid, delaprilhydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, doxazosinmesylát, sodná sůl fosinoprilu, guanfacinhydrochlorid, methyldopa, metoprololsukcinát, moexiprilhydrochlorid, monatepilmaleát, pelanserinhydrochlorid, fenoxybenzaminhydrochlorid, prazosinhydrochlorid, primidolol, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, terazosinhydrochlorid, candesartan, candesartancilexetil, telmisartan, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, bevantololhydrochlorid, dále látky, antagonizující receptor angiotensinu II, jako jsou candesartan, irbesartan, draselná sůl losartanu, candesartancilexetil nebo telmisartan, látky proti angine pectoris, jako jsou amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, betaxololhydrochlorid, bevantololhydrochlorid, butoprozinhydrochlorid, carvedilol, cinapazetmaleát, metoprololsukcinát, molsidomin, monatepil maleát, primidolol, ranolazinhydrochlorid, tosifen nebo verapamilhydrochlorid, látky, rozšiřující koronární cévy, jako jsou fostedil, azaclorzinhydrochlorid, chromonarhydrochlorid, clonitrát, diltiazemhydrochlorid, dipyridamol, droprenilamin, erythrityltetrahydrát, isosorbiddinitrát, isosorbit mononitrát, lidoflazin, mioflazinhydrochlorid, mixidin, molsidomin, nicorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglycerin, oxprenolol hydrochlorid, pentrinitrol, perhexilinmaleát, prenylamin, propatylnitrát, terodilinhydrochlorid, tolamolol nebo verapamil a také diuretika, jde například o kombinační produkt hydrochlorothiazidu a spironolaktonu nebo hydrochlorothiazidu a triamterenu.
Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky, snižující koncentraci cukru v krvi u člověka. Tyto antidiabetické ·· ··«· »· ··(*· ·· ···· • · · « « • ··· · r » β » · · • » · · ···· ·»* ·· e · · • · t • · » • * · · ·* 99 látky jsou například látky, které současně snižují příjem energie nebo potlačují chuú k jídlu, nebo látky, které zvyšují energetický výdej. Vhodnými antidiabetickými látkami pro toto použití jsou například látky ze skupiny sulfonylmočovina, jako je acetohexamid, chlorpropamid, gliamilid, gliclazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenclamid, tolazamid a tolbutamid, dále meglitinid, například repaglinid a nateglinid, látky ze skupiny biguanidů, jako metformin a buformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako jsou acarbosa, miglitol, camiglibosa a voglibosa, některé látky ze skupiny peptidů, jako jsou amlintid, pramlintid, exendin a GLP-1 agonistické peptidy a také perorálně aplikovatelný inzulín nebo prostředky s obsahem inzulínu, který se uvolní až ve střevech. Celková denní dávka antidiabetických látek se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Také směsi kterýchkoliv farmakologicky účinných látek, tak jak byly svrchu popsány, je možno použít v prostředcích a farmaceutických kombinacích podle vynálezu.
Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu obvykle obsahují kromě účinných látek také farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla.
Účinné látky tedy budou obvykle použity ve směsi s vhodným nosičem a zpracovány pro perorální podání na tablety, kapsle, .které mohou být plněny pevným, polotuhým nebo kapalným materiálem, dále prášky, určené pro rekonstituci, gely pro perorální podání, elixíry, dispergovatelné granuláty, sirupy, suspenze a podobně. Například pro perorální podání ve formě tablet nebo kapslí • · je možno smísit účinnou látku s jakýmkoliv netoxickým inertním nosičem, vhodným pro perorální podání, jako je laktóza, škrob, sacharóza, selulóza, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mastek, mannitol, ethylalkohol v případě kapalných forem a podobně. V případě potřeby je možno použít vhodná pojivá, kluzné látky, desintegrační látky nebo barviva. Prášky a tablety mohou obsahovat 5 až 95 % účinné složky podle vynálezu.
Z vhodných pojiv je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, materiály na bázi kukuřice, přírodní a syntetické gumy, například akaciovou gumu, alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol a vosky. Z kluzných látek je možno uvést kyselinu boritou, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobně. Desintegrační látky zahrnují škrob, methylcelulózu, guarovou gumu a podobně. Použít je možno také sladidla a látky pro úpravu chuti. Některé ze svrchu uvedených pomocných látek budou dále podrobněji rozvedeny.
Prostředky podle vynálezu mohou být zpracovány také tak, aby se z nich uvolňovala účinná látka zpomaleně nebo řízeným způsobem a bylo tak dosaženo optimálního léčebného účinku, to znamená zejména- inhibice vstřebávání sterolů a podobně. Vhodné lékové formě pro toto použití jsou například vrstvené tablety, které obsahují různé vrstvy s odlišnou rychlostí rozpadu 'nebo matrici pro řízené uvolňování, impregnovanou účinnými složkami a zpracovanou na formu tablet nebo kapslí.
Z kapalných lékových forem lze uvést roztoky, suspenze a amulze. Jako příklad je možno uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu pro parenterální použití, v případě perorálních roztoků, suspenzí a emulzí je naopak možno přidávat sladidla a další pomocné látky. Do kapalných lékových forem jsou zahrnuty také roztoky pro podání na nosní sliznici.
Aerosolové prostředky, vhodné pro inhalační podání, jsou například roztoky a také látky ve formě prášku, popřípadě v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, kterým může být například stlačený inertní plyn, jako dusík.
Pro přípravu čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin jako kakaové máslo a účinná složka se homogenně disperguje mícháním nebo jiným způsobem míšení. Pak se roztavená homogenní směs vlije do forem vhodných rozměrů a nechá se zchladnout.
Vynález zahrnuje také práškové formy, určené pro přípravu kapalných forem těsně před perorálním nebo parenterálním podáním. Tyto práškové formy se těsně před podáním zpracují na roztoky, suspenze nebo emulze.
Účinné látky podle’ vynálezu je také možno aplikovat transdermálně. Transdermální prostředky mohou mít formu roztoků, krémů, emulzí a/nebo aerosolů nebo mohou být začleněny do náplastí pro transdermální podávání účinné látky, tak jak je to v oboru obvyklé.
S výhodou se účinné látky podávají perorálně, nitrožilně nebo podkožně.
• ··· ♦ · · · • · · · · · · · ···· ·· · ··
S výhodou obsahuje farmaceutický prostředek dávku pro jednotlivé podání. V tomto případě je prostředek rozdělen na jednotlivé dávky, obsahující příslušné množství účinných látek pro daný účel.
Pod pojmem „léčebně účinné množství se rozumí takové množství účinné látky, například látky, sekvestrující žlučové kyseliny, látky, vyvolávající inhibici vstřebávání sterolů nebo jiných účinných látek, které vyvolá biologickou nebo léčebnou odpověď ve tkáni, systému nebo v celém organismu tak, že dojde ke zmírnění příznaků sitosterolemického stavu nebo choroby nebo ke zpomalení nebo zábraně progrese tohoto chorobného stavu, to znamená ke snížení koncentrace sterolů a/nebo 5a-stanolu v krevní plasmě nebo tkáních a/nebo k prevenci nebo snížení rizika výskytu různých příhod, například koronárních příhod.
Pod pojmem „kombinační léčení nebo „farmaceutická kombinace se rozumí podávání dvou nebo většího počtu účinných látek, například látek, vyvolávajících inhibici vstřebávání sterolů nebo látek, sekvestrujících žlučové kyseliny nebo jiných účinných látek tak, že dojde k prevenci nebo ke zmírnění příznaků sitosterolemie a/nebo se zmírní koncentrace sterolů v plasmě a tkáních s následným příznivým účinkem na cévní systém. Pod pojmem „cévní se rozumí kardiovaskulární systém, cerebrovaskulární systém a jejich kombinace. Účinné látky, které mají být použity v kombinaci, je možno aplikovat současně nebo v oddělených lékových formách·.· To znamená, že toto podávání zahrnuje i následné podávání jednotlivých účinných látek. V kterémkoliv z uvedených příkladů bude mít tato farmaceutická kombinace příznivý účinek při léčení sitosterolemických chorobných stavů a/nebo při snížení • · · · koncentrace sterolů v krevní plasmě a ve tkáních.
Potenciální výhodou použití takových kombinací může být snížení množství jednotlivých účinných látek nebo celkového množství látek, které se podávají k dosažení požadovaného účinku. Účinné látky pro kombinaci je možno volit tak, aby bylo dosaženo širší škály doplňkových účinků na organismus.
Denní dávka inhibitorů vstřebávání sterolů se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 30 mg/kg, výhodná dávka je 0,1 až 15 mg/kg. U člověka s hmotností 70 kg se tedy bude celková dávka za den pohybovat v rozmezí 1 až 10 00 mg inhibitoru vstřebávání sterolů, tato dávka se podává jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.
Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky, na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a také na jeho reakci na léčení.
V případě prostředků podle vynálezu, v nichž se inhibitory vstřebávání sterolů podávají současně nebo v kombinaci s látkami, sekvestrujícími žlučové kyseliny, se typická denní dávka látky, sekvestrující žlučové kyseliny s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 80 mg/kg, tato látka se podává jednorázově nebo rozděleně, obvykle jednou nebo dvakrát denně. Napříklaú se s výhodou podává 10 až 40 mg v jedné dávce jeden až dvakrát denně, takže celková denní dávka je 10 až 80 mg. Přesnou dávku inhibitoru vstřebávání sterolů a látky, sekvestrující žlučové kyseliny, musí stanovit ošetřující lékař v závislosti na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.
V případě, že se inhibitory vstřebávání sterolů a látky, sekvestrující žlučové kyseliny podávají ve formě oddělených lékových forem, nemusí být počet dávek každé z
4 ··· · » · 4
4 4 4 uvedených složek za den tentýž, například může mít jedna ze složek delší dobu účinku a bude ji tedy možno podávat méně často.
V případě farmaceutického prostředku, v němž se inhibitory vstřebávání sterolů podávají současně nebo v kombinaci s látkou, snižující koncentraci lipidů, bude typická denní dávka pro látky, snižující koncentraci lipidů obvykle v rozmezí 0,1 až 80 mg/kg jednorázově nebo v dílčích dávkách, podávaných obvykle jednou nebo dvakrát denně. Například v případě inhibitorů HMG CoA reduktázy se s výhodou podává 10 až 40 mg jeden až dvakrát denně, takže celková denní dávka bude 10 až 80 mg denně. V případě jiných látek, snižujících koncentraci lipidů, se podává 1 až 1000 mg v dávce, podávané jeden až dvakrát denně, takže celková denní dávka je 1 až 2000 mg. Přesnou dávku inhibitorů vstřebávání sterolů a látek, snižujících koncentraci lipidů, musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku, hmotnosti a stavu nemocného a na jeho reakci na léčení.
V případě, že se inhibitory vstřebávání sterolů a látky, snižující koncentraci lipidů podávají v oddělených lékových formách, nemusí být počet dávek každé ze složek stejný, protože jedna ze složek například může mít delší trvání účinku a bude proto možno ji podávat méně často.
Farmaceutické prostředky a lékové formy podle vynálezu je možno připravit při použití běžných farmaceutických postupů. V následujících příkladech složení farmaceutických prostředků budou uvedeny některé lékové formy podle vynálezu. Pojem „účinná látka označuje substituovaný ···· 99 9999 ·· 9999 •99 ·· 9*9 ·
9·99 9 9 φ « 9 9 azetidinon, β-laktamovou sloučeninu nebo sloučeninu kteréhokoliv ze vzorců I až XI svrchu.
Příklad A
Tablety
č. složka__mg/tableta_mg/tableta účinná látka 100 500 laktóza USP 122 113 potravinářský kukuřičný škrob jako
10% pasta v čištěné vodě 30 40 potravinářský kukuřičný škrob 45 40 stearan hořečnatý_3_7 celkem 300 700
Způsob výroby
Složky 1 a 2 se smísí 10 až 15 minut ve vhodném mísícím zařízení. Směs se granuluje po přidání složky 3. Vlhký granulát se protlačí hrubým sítem například s průměrem otvorů 0,63 cm v případě potřeby. Pak se vlhký granulát usuší a v případě potřeby se nechá projít sítem, načež se 10 až 15 minut mísí se složkou 4. Pak se přidá složka 5 a směs se ještě 1 až 3 minuty mísí, načež se slisuje na tabletovacím stroji na tablety vhodného rozměru a hmotnosti.
Příklad B Kapsle ·· ···· • · · · · _ _ ······· · · ·
č. složka_mg/kapsle_mg/kapsle
1 | účinná látka | 100 | 500 |
2 | laktóza USP | 106 | 123 |
3 | potravinářský kukuřičný | škrob 40 | 70 |
stearan hořečnatý NF_4_7 celkem 250 700
Způsob výroby
Smísí se složky 1, 2 a 3 celkem 10 až 15 minut ve vhodném mísícím zařízení. Přidá se složka 4 a směs se mísí ještě 1 až 3 minuty. Pak se směs plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny ve vhodném zařízení.
Příklad C Tablety
č. | složka | mg/tableta |
1 | účinná látka I | 10 |
2 | monohydrát laktózy NF | 55 |
3 | mikrokrystalická celulóza NF | 20 |
4 | polyvinylpyrrolidon K2-9-32 USP | 4 |
5 | sodná sůl zesítěné karmelózy NF | 8 |
6 | laurylsíran sodný | 2 |
7 | stearan hořečnatý NF | 1 |
celkem | 100 |
Způsob výroby
Složka 4 se ve vhodném zařízení smísí s čištěnou vodou za vzniku roztoku pojivá. Tímto roztokem a pak vodou se •4 4444
4 4 4
444 44 4*4 4
4444 44 4 44 4 • 44444 444 4
Q Π · · 444 4444
OJ. 4444 444 44 4 44 44 postřikuje směs složek 1, 2, 6a části složky 5 ve vířivé vrstvě za vzniku granulátu. Pak se granulát suší tak, že se ponechá ve vířivé vrstvě. Po usušení se granulát nechá projít sítem a smísí se se složkou 3 a zbytkem složky 5. Přidá se složka 7 a výsledná směs se promísí a pak se na vhodném tabletovacím stroji lisuje na tablety příslušné velikosti a hmotnosti.
Svrchu popsaná tableta může být podávána spolu s tabletou, kapslí a podobně, obsahující příslušnou dávku jiné účinné lávky, například látky sekvestrující žlučové kyseliny.
Prostředky, obsahující jiné látky, snižující koncentraci lipidů, jsou v oboru dobře známy. Je zřejmé, že v případě, že mají být podávány dvě účinné látky v jediném farmaceutickém prostředku, je možno svrchu uvedené lékové formy snadno modifikovat k tomuto účelu.
Prostředky podle vynálezu mohou vyvolat inhibici vstřebávání sitosterolu ve střevě na živočišném modelu, jak bude dále uvedeno v příkladové části. To znamená, že uvedené prostředky jsou hypositosterolemické prostředky vzhledem ke své schopnost i'vyvolat inhibici vstřebávání sitosterolu ve střevech a je tedy možno je použít k léčení a/nebo prevenci cévních onemocnění, arteriosklerózy, atherosklerózy a sitosterolemie u savců, zvláště člověka.
Prostředky podle vynálezu tedy obsahují účinné množství alespoň jedné látky, vyvolávající inhibici sterolu a/nebo stanolu, čímž dochází ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, například
·♦ 9 499 • 9 • ··· • 99 •444994 fytosterolu, 5a-stanolu a směsí těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
Pro účely vynálezu je možno použít nejen volné inhibitory vstřebávání sterolu, nýbrž i jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a také jejich prekursory.
Podle jednoho z možných provedení se vynález týká farmaceutické kombinace, která obsahuje a) první množství sloučeniny vzorce VIII
a
b) druhé množství látky, snižující koncentraci lipidů, přičemž první množství a druhé množství celkem tvoří léčebně účinnou dávku pro léčení nebo prevenci sitosterolemie u savců.
Normální koncentrace sitosterolu v krevní plasmě u člověka je obvykle nižší než 0,2 mg/dl. Homozygotní sitosterolemický jedinec může mít koncentraci sitosterolu daleko vyšší než 0,2 mg/dl, typicky 7 až 60 mg/dl nebo ještě vyšší. Heterozygotní sitosterolemický jedinec má rovněž koncentraci sitosterolu -vyšší než 0,2 mg/dl, typicky však pouze 0,3 až 1 mg/dl nebo vyšší.
·· 9999 • 9 9499
Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou snížit koncentraci alespoň jednoho sterolu v krevní plasmě a/nebo ve tkáních. Může jít o fytosteroly, jako jsou sitosterol, campesterol, stigmasterol a avenosterol a/nebo alespoň jeden stanol, jako jsou 5a-stanoly, jako cholestanol, 5a-campestanol nebo 5a-sitostanol, může jít také o směsi těchto látek, popřípadě v kombinaci s cholesterolem. Koncentraci v plasmě a/nebo v tkáních je možno snížit podáváním účinného množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku nebo farmaceutické kombinace s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu. Snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních může tvořit 1 až 70 %, obvykle 10 až 50 % koncentrace, naměřené před podáváním alespoň jednoho farmaceutického prostředku svrchu uvedeného složení. Způsoby měření celkové koncentrace cholesterolu a LDL cholesterolu v krvi jsou známé a jsou uvedeny například v mezinárodní přihlášce WO 99/38498, str. 11. Způsoby měření koncentrace jiných sterolů v krevním séru jsou uvedeny v publikaci H. Gylling a další, Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40, 593-600, 1999.
Koncentraci sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních je možno u savců snížit účinným podáváním alespoň jednoho prostředku s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu a/nebo stanolu a účinného množství alespoň jedné látky, sekvestrující'žlučové kyseliny.
Podle dalšího provedení je možno koncentraci sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních snížit tak, že se podává prostředek, který obsahuje alespoň jeden inhibitor • 0
000
000«
000 0 0
0 0 •00 0 0 0 • 0 0 0
00 vstřebávání sterolu a/nebo stanolu a účinné množství alespoň jedné látky, snižující koncentraci lipidů.
Snížení koncentrace sterolů, odlišných od cholesterolu, v krevní plasmě nebo ve tkáních, například snížení koncentrace fytosterolu a/nebo 5cc-stanolu u savců, může napomáhat léčení a/nebo prevenci cévních chorobných stavů, například zánětlivých stavů, arteriosklerózy, atherosklerózy, hypercholesterolemie a sitosterolemie, takže je možno zabránit vzniku kardiovaskulárních příhod, mrtvice a obezity.
Vaskulární onemocnění je pojem, který široce zahrnuje všechny poruchy krevních cév včetně malých a velkých tepen a žil a krevního průtoku. Nejvíce převažující formou cévního onemocnění je arterioskleróza. Jde o stav, spojený se ztluštěním a ztvrdnutím stěny tepen. Arterioskleróza velkých cév se označuje jako atheroskleróza. Atheroskleróza je převažujícím faktorem pro vznik cévních poruch, například onemocnění koronárních tepen, výduť aorty, arteriální onemocnění dolních končetin a cerebrovaskulární onemocnění.
Při použití farmaceutických prostředků a farmaceutických kombinací je možno vyloučit nebo snížit riziko výskytu fatálních i jiných kardiovaskulárních příhod u nemocných, u kterých před podávání uvedených látek ještě nedošlo k projevům koronárního onemocnění i u těch nemocných, u nichž, k těmto projevům již došlo. Pod pojmem „kardiovaskulární příhoda se rozumí například fatální nebo nefatální akutní koronární příhody, periferní cévní onemocnění, trvalá angína a nedostatečnost mozkových cév, projevující se například mrtvicí. Pod pojmem velká
9t ··»« ·· · «<« «
·· «·« · • · · • · · · * 4 ·······* koronární příhoda se rozumí fatální infarkt myokardu, srdeční smrt a náhlá smrt, k níž dochází 1 až 24 hodin po kolapsu a také nefatální infarkty myokardu, projevující se na Q-vlně nebo i infarkty myokardu bez klinických projevů včetně nestabilní angíny pectoris. Infarkt myokardu zahrnuje infarkty, které se projevují Q-vlnou i bez tohoto projevu včetně subklinických infarktů.
Při použití prostředků podle vynálezu nebo farmaceutických kombinací je tedy možno snížit riziko kardiovaskulárních příhod nebo úplně zabránit těmto příhodám tak, že se podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu a/nebo stanolu ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, například fytosterolu, alespoň jednoho stanolu, například 5a-stanolu nebo směsí těchto látek v krevním oběhu nebo ve tkáních.
Při použití farmaceutických prostředků nebo kombinací podle vynálezu je tedy možno snížit riziko nebo zabránit vzniku kardiovaskulárních příhod při podávání alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu u savců, u nichž se před začátkem podávání koronární srdeční onemocnění klinicky nijak neprojevovalo.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
·· ·«»« • · ♦ »·· »·, »·»« • » » r· · gg .. ♦
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vyhodnocení in vivo u myší
Účinnost sloučeniny vzorce VIII u myší byla stanovena následujícím způsobem:
Samci knockoutovaných myší ApoE ve stáří 6 týdnů byly získáni od Jackson Laboratory spolu se stejně starým kmenem C57BL/J. Myši byly uloženy po 5 v klecích při normálním světelném cyklu a bylo jim podáváno běžné krmivo. 26 myší každého kmene bylo zváženo a uloženo po jedné myši na klec v zavěšených drátěných klecích při normálním světelném cyklu a bylo jim podáváno běžné krmivo. Po 3 dnech byly myši znovu zváženy. Podle tělesné hmotnosti byly myši rozděleny na 5 skupin pro jednotlivé typy podávání účinných látek: kontroly (kukuřičný olej) a prostředky s obsahem sloučeniny VIII v dávce 0,3, 1, 3 a 10 mg/kg denně.
Příprava prostředku s obsahem sloučeniny VIII na bázi průměrné hmotnosti myší 22 g:
Dávka sloučeniny VIII (mg/ml/den) mg/kg/den v 0,1 ml kukuřičného oleje 3 mg/kg v 0,1 ml kukuřičného oleje mg/kg v 0,1 ml kukuřičného oleje
0,3 mg/kg v 0,1 ml kukuřičného oleje
Sloučenina VIII (ml). + kukuřičný olej (ml)
2,2 mg/ml . 10 ml = 22 mg v 10 ml kukuřičného oleje ml 10 mg/kg + 7 ml kukuřičného oleje ml 3 mg/kg + 6 ml kukuřičného oleje ml 1 mg/kg + 4,67 ml kukuřičného oleje •9 ··#« • λ
Φ ΦΦΦ *· <**«· •Φ 999 ·
999 9 999
Myším byla zavedena žaludeční sonda 30 minut před podáním 14C-cholesterolu (NEN, NEC 018) a 3H-sitosterolu (NEN, CUS 030T). Radioaktivní materiál byl připraven z následujících složek:
114 μΐ 3H-sitosterolu v zásobním roztoku (1 μθί/μ1 v ethanolu),
1,425 ml 14C-cholesterolu v zásobním roztoku (40 μθί/ιη1 v ethanolu),
5,7 mg cholesterolu, Sigma C 8667,
5,7 mg β-sitosterolu, Sigma S 1270, ethanol byl odstraněn pod dusíkem, bylo přidáno 5,7 ml kukuřičného oleje a směs byla zahřáta na 60 °C a protřepávána 1 hodinu.
Každá dávka s objemem 0,1 ml obsahovala 2 μCi 3H-sitosterolu, 0,1 mg chladného neradioaktivního sitosterolu, 1 μθί 14C-cholesterolu a 0,1 mg chladného neradioaktivního cholesterolu. Radioaktivita byla ověřena na měření 5 vzorků po 10 ml na počítači Beckman LSC (kapalinový scintilační počítač). Triciovaný sitosterol byl použit jako „neabsorbovatelná značící látka pro srovnání vstřebávání 14C-cholesterolu. u myši při sledování cholesterolu v trusu myší.
Po 4, 5 a 6 dnech byl shromažďován trus myší a byl uložen při teplotě -20 °C v lahvičkách, pak byla podána poslední dávka sloučeniny vzorce VIII. Pokus byl ukončen sedmého dne usmrcením myší exsangvinací, pak byla vyjmuta a zvážena játra. Do lahviček byly uloženy vzorky jater, šlo o 3 vzorky po přibližně 250 mg. Vzorky jater byly podrobeny působení 1 ml IN NaOH přes noc při teplotě 60 °C, pak byly ···· * · • ··* <· »···
·· «
*· ···· ·· ♦ · • β • · «· ♦ •4 vzorky neutralizovány přidáním 0,1 ml 12N HCl a počítačem byl určen obsah 14C a 3H. Krevní vzorky byly ponechány 1 hodinu při teplotě místnosti k vytvoření sraženiny a pak odstředěny 15 minut při 1000 g. V séru byl určen celkový cholesterol způsobem podle publikace Wako Cil a Allain CC, Poon LS, Chán CSG, Richmond W, Fu PC. Enzymatic Determination of Total Sérum Cholesterol. Clin. Chem. 1974, 20, 470-475. Mimoto byla stanovena ve 2krát 50 μΐ radioaktivita. Vzorky trusu byly analyzovány na radioaktivitu po spálení v oxidačním zařízení (Packard) na zařízení Beckman LSC.
V tomto pokusu bylo prokázáno, že myši divokého typu, C57BL/6J a myši, deficientní na apoprotein ApoE KO absorbovaly 0,15-0,38 % původní dávky 3H-sitosterolu v játrech. V případě podání sloučeniny vzorce VIII došlo v závislosti na podané dávce k inhibici vstřebávání a tím i k inhibici hromadění sitosterolu v játrech, jak je shrnuto v následující tabulce 1.
Tabulka 1. Účinek sloučeniny VIII na vstřebávání sitosterolu u myší
Kmen myší | Ošetření | % podané dávky 3H sitosterolu v játrech (celá játra) | ||
průměr ± sem | P = | |||
C57BL/6J | kontrola | 0,1479 | ±0,0337 | |
sloučenina VIII 0,3 mg/kg | 0,1093 | ±0,0143 | ||
Sloučenina VIII 1 mg/kg | 0,0588 | ±0,0115 | 0,046 | |
Sloučenina VIII 3 mg/kg | 0,0489 | ±0,0067 | 0,024 |
• · • · 4 · • · ··
Sloučenina 10 mg/kg | VIII | 0,0552 | ±0,0151 | 0,040 | |
ApoE KO | kontrola | 0,3773 | ±0,0525 | ||
sloučenina 0,3mg/kg | VIII | 0,1863 | ±0,246 | 0,013 | |
Sloučenina 1 mg/kg | VIII | 0,1019 | ±0,0225 | 0,0019 | |
Sloučenina 3 mg/kg | VIII | 0,0772 | ±0,0050 | 0,0023 | |
Sloučenina 10 mg/kg | VIII | 0,0780 | ±0,0179 | 0,0017 |
N = 4 až 6 myší na jednu dávku sem = standardní odchylka od průměru p = pravděpodobnost
Příklad 2
Vyhodnocení in vivo u člověka
Zkouška byla provedena jako dvojitá slepá zkouška s kontrolou, při níž bylo podáváno placebo při náhodném rozdělení nemocných do skupin a trvala 8 týdnů. Bylo užito 37 nemocných, u nichž byla dříve diagnostikována homozygotní sitosterolemie, byla podávána sloučenina vzorce VIII (n=30) nebo placebo (n=7).
Ošetření A: sloučenina vzorce VIII byla podávána perorálně v jednorázové dávce 10 mg denně.
Ošetření B: -placebo, úpravou podobné sloučenině vzorce VIII v dávce 10 mg bylo podáváno perorálně jednou denně každé ráno po 8 za sebou následujících dnů.
V průběhu pokusu byly nemocní instruováni k udržování diety s nízkým obsahem cholesterolu stupně 1 (NCEP).
Nemocní byli rovněž instruováni, aby přijímali potravu podle předepsaného rozvrhu a před rozdělením do skupin i v průběhu léčení byli sledováni. Výsledky analýzy s ohledem na dodržovanou dietu byly vyhodnoceny pro každou osobu jako poměr požitého nasyceného tuku a cholesterolu k celkovému energetickému příjmu, RISCC a také s ohledem na složky potravy. Skóre RISCC udává potenciál diety ovlivnit koncentraci lipidů v plasmě. Skóre 14 až 20 je v souladu se stupněm 1 diety NCEP.
Stanovení lipidů a lipoproteinů
Lipoproteincholesterol s nízkou hustotou, LDL-C byl udáván jako přímá koncentrace v plasmě, která byla stanovena po standardním odstředění v ultraodstředivce a po vysrážení, vlastní analýza byla provedena podle publikace Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC: US Department of Health, Education, and Welfare publication, 1974, NIH75-628, sv. 1. Koncentrace v plasmě byla hodnocena podle Freidewaldovy rovnice: LDL-C = celkový cholesterol - (triglyceridy/5) - lipoproteincholesterol s vysokou hustotou (HDL-C).
Celkový cholesterol a triglyceridy byly stanoveny enzymaticky při použití analyzátoru Hitachi 747, postup byl popsán v publikaci Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardization of micromethods for plasma cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics' methodology. J Clin Chem Clin Biochem 1981, 19, 850.
·*
HDL-C byl stanoven enzymaticky po vysrážení heparinu a hořčíku způsobem podle publikace Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation technique. Clin Chem 1976, 22, 98-101.
Rostlinné steroly, to znamená sitosterol a campesterol v plasmě a LDL-C byly stanoveny ve dni 1 pro zjištění základních hodnot a na konci pokusu, kdy byl stanoven průměr z týdnů 6 a 8 způsobem podle publikací Salen,
Gerald, Shore, Virgie, Tint, GS, Forte, T, Shefer, S,
Horák, I, Horák, E, Dayal, B, Nguyen, L, Batta, AK,
Lindgren, FT, Kwiterovich, Jr, PO, Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with wanthomatosis, J Lipid Res, sv. 30, pp. 1319-30, 1989 a Lutjohann, D, Bjorkhem, I, Beil, UF, and von Bergmann, K, Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment J Lipid Res. sv. 36, 8, s. 1763-73, 1995.
Výsledky
Průměrná (S.E.) procentuální odchylka od základní hodnoty na konci pokusu pro rostlinné steroly a LDL-C (průměr, 95% Cl) je shrnuta v následující tabulce 1.
Tabulka 1.
Ošetření Sitosterol Campesterol LDL-C
A -21,0% (2,8%) -24,3% (2,9%) -13,6% (-21,7%,
-5,5%) • ·
B(kontr.) 4,0% (5,3%) 3,2% (5,5%)
16,7% (31,6%, 64,9 %)
Současné podávání 10 mg sloučeniny vzorce VIII bylo dobře snášeno a vyvolalo statisticky významné snížení (p<0,001) sitosterolu a campesterolu ve srovnání s podáváním placeba.
Příprava sloučeniny vzorce VIII
Stupeň 1: K roztoku 41 g, 0,25 mol (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 2,5 g, 0,02 mol 4-dimethylaminopyridinu a 84,7 ml, 0,61 mol triethylaminu a reakční směs se zchladí na 0 °C. Přidá se 50 g, 0,3 mol methyl-4-(chlorformyl)butyrátu ve formě roztoku v 375 ml methylenchloridu po kapkách v průběhu 1 hodiny a reakční směs se nechá zteplat na 22 °C. Po 17 hodinách se přidá ještě 100 ml 2N roztoku kyseliny sírové ve vodě, vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá semikrystalický produkt.
Stupeň 2: K roztoku 18,2 ml, 0,165 mol chloridu titaničitého v 600 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 16,5 ml, 0,055 mol isópropoxidu titaničitého. Po 15 minutách se přidá 49,0 g, 0,17 mol produktu ze stupně 1 v roztoku ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se přidá
65,2 ml, 0,37 mol diisopropylethylaminu DIPEA a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se zchladí na -20 °C a přidá se 114,3 g, 0,37 mol pevného • ·
4-benzyloxybenzeliden (4-fluor) anilinu. Pak se reakční směs 4 hodiny energicky míchá při teplotě -2 0 °C, po této době se přidá kyselina octová v roztoku methylenchloridu po kapkách v průběhu 15 minut, reakční směs se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 2N H2SO4. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se vrstvy oddělí, promyjí se vodou a organická vrstva se vysuší. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá čistý meziprodukt.
Stupeň 3: K roztoku 8,9 g, 14,9 mmol produktu ze stupně 2 ve 100 ml toluenu se při teplotě 50 °C přidá 7,50 ml, 30,3 mmol N, O-bis (trimethylsilyl) acetamidu BSA. Po 0,5 hodině se přidá ještě 0,39 g, 1,5 mmol pevného TBAF a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zchladí na 22 °C a přidá se 10 ml methanolu. Reakční směs se promyje IN HCl, IN NaHC03 a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým.
Stupeň 4: K roztoku 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 3 ve 3 ml methanolu, se přidá 1 ml vody a 102 mg, 2,4 mmol LiOH.H2O. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C a pak se přidá ještě 54 mg, 1,3 mmol LiOH.H2O. Po celkem 2 hodinách se přidá IN HCl v'ethylacetátu, vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší a odpaří se ve vakuu. K roztoku 0,91 g, 2,2 mmol výsledného produktu v methylenchloridu se při 22 °C přidá 0,29 ml, 3,3 mmol C1COCOC1 a směs se ještě 16 hodin míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
Stupeň 5: K míchané suspenzi 4,4 mmol chloridu
4-f luorf enyl zinečnatého, připraveného ze 4,4 ml, 4,4 mmol 4-fluórfenylmagneziumbromídu (1M v THF) a 0,6 g, 4,4 mmol chloridu zinečnatého při teplotě 4 °C se přidá 0,25 g, 0,21 .:.....
···· mmol tetrakis(trifenylfosfin)paladia a pak 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 4 v roztoku ve 2 ml THF. Reakce se hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 1/2 hodiny při teplotě 22 °C. Pak se přidá 5 ml IN HC1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří na olej ovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3-oxo-3 -fenylpropyl)-2 -azet idinon.
HRMS pro C24H19F2NO3, vypočteno 408,1429, nalezeno 408,1411.
Stupeň 6: K 0,95 g, 1,91 mmol produktu ze stupně 5 ve 3 ml THF se přidá 120 mg, 0,43 mmol (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-ΙΗ,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborolu a směs se zchladí na -20 °C. Po 5 minutách se v průběhu 1/2 hodiny po kapkách přidá 0,85 ml, 1,7 mmol komplexu hydroborátdimethylsulfidu (2M v THF). Po celkem 1,5 hodině se přidá methanol a IN HCl a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S) -[4(fenylmethoxy)fenyl]-2-azetidinon, sloučenina 6A-1 ve formě oleje. ςΗ NMR v CDC13 d H3 = 4,68, J=2,3 Hz. Cl (M+H) 500.
Při použití (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3Hpyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborolu se získá odpovídající 3(R)-hydroxypropylazetidinon, sloučenina 6B-1. XH v CDC13 d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.
K roztoku 0,4 g, 0,8 mmol sloučeniny 6A-1 ve 2 ml ethanolu se přidá. 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá sloučenina 6A s teplotou tání 164 až 166 °C. Cl (M+H) 410.
• · · · · · • Φ ·ΦΦΦ [α] η25 = -28,1° (c 3, CH3OH) . Elementární analýza pro C24H21F2NO3: vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,25, H 5,19, N 3,54 %.
Obdobným způsobem je možno zpracovat sloučeninu 6B-1 k získání sloučeniny 6B s teplotou tání 129,5 až 132,5 °C. Cl (M+H) 410. Elementární analýza pro C24H21F2NO3:
vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,30,
H 5,14, N 3,52 %.
Stupeň 6' (alternativní) K roztoku 0,14 g, 0,3 mmol produktu ze stupně 5 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.
Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být omezen na provedení, která jsou popsána v příkladové části.
Claims (59)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů nebo jeho prekursorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů tohoto prekursorů nebo směs uvedených látek.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce IR1Ar1-A- Y—C-Zp. R2ArAr2 (0 nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kdeAr1 znamená R3-substituovaný aryl,Ar2 znamená R4-substituovaný aryl,Ar3 znamená R5-substituovaný aryl,Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-,R1 se volí ze skupiny -0Rs, -O(CO)R6, -0(C0)0R9 a-0(C0)NRsR7,R2 se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo0 0 0 00 00 0 0· • · · ·0 000 0 •000 00 0 00 0 • 00000 000 0 • 0000 0000R1 a R2 společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,Rs znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) 1-5OR9, -O(CO)NR6R7,-NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7Rs, -NR6SO2-nížší alkyl, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S (O) 0.2-alkyl,-S (O) o-2-aryl, -O (CH2) ^ίο-COOR6, -O (CH2) 1_10CONR6R7, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR6 a -CH=CH-COOR6, R3 a R4 nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R5, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF3 a p-halogen,R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce II zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce II, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce II nebo prekursory sloučenin obecného vzorce II a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R2-substituovaný heterocykloalkyl,
- 4· 4444 444» «· 4*4· • 4« 44 4 4 4 44 4 4 4 44 4 44 4R2-substituovaný heteroaryl, R2-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R2-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,Ar1 znamená aryl nebo R3-substituovaný aryl,Ar2 znamená aryl nebo R4-substituovaný aryl,Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorceRj5—(R6) (R7)i—1R1 se volí ze skupiny-(CH2)q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,- (CH2) e-G- (CH2) r- , kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR8- nebo -S(O)0-2-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,-(C2-C6alkenylen)- a- (CH2) f-V-(CH2) g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,R5 znamenáII III i i-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R9)-, -N-, — NO;R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C(di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl)=CH- nebo tvoří R5 se sousedícím R6 nebo se sousedícím R7 skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl) -, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu,4« ·**« • · • · 4 «99 «·♦>• 4 ♦«·« že v případě, že R6 znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R7 znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R5 stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R7 stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R1 znamenat takéR10-xr(C)v-Yk-s(0)o.2-;Ř11M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-,X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH2-,-CH (Cl-C6alkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl),R10 a R12 se nezávisle volí ze skupin -0R14, -O(CO)R14, -O(CO)OR1S a -O(CO)NR14R15,R11 a R13 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R10 a R11 skupinu =0, nebo tvoří R12 a R13 skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, ·· ···· ·· ···· • · • ··· ·· ····100 i · • · 1 • · · · · · • · · · · »•••9· · · · san znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t. a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavjelaž5,R2 znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,R17-substituovaný aryl, R17-substituovaný benzyl,R17-substituovanou benzyl oxyskupinu, R17-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR14R15, NR14R15C1-C6alkylen-, NR14R15C (O) Cl-CSalkylen) - , -NHC(O)R16, OH,Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R1S, -C0R14, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, NO2, -S(O)0-2R16, -SO2NR14R15 a -Cl-C6alkylenCOOR14, v případě, že R2 znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 neboO' (CH2)V2 a v případě, že R2 znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH2) i_6CONR18R18, ”Y>(CH2)o4 kde J znamená -Ο-, -NH-, -NR18- nebo -CH2-,R3 a R4 se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentu, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR14, -O(CO)R14, nebo-0(C0)0R16, -NR14 (CO)R1-0 (CH2)'i-5OR14, -NR14 (CO) 0R1-O(CO)NR14R15 -NR14 (C0)NRli5R-NR14R15,-NR14SO2Rj-COOR-CONR14R15,-COR •S02NR14R15, S(0)o-2R16, 14,-,15-O(CH2) i-io-COOR14, -O(CH2)i.10CONR14R15, -Cl-C6alkylen-C00R-CH=CH-C00R14, -CF3, -CN, -N02 a atom halogenu, ,14 ··· ·101R8 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R14 nebo -COOR14,R9 a R17 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N02, -NR14R15, OH a atom halogenu,R14 a R15 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,R1S znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R17-substituovaný aryl,R18 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R19 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo C1 - C 6 a 1 koxy s kup i nu.4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce III (lil) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce III, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce III nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeAr1 znamená aryl, R10-substituovaný aryl nebo heteroaryl, Ar2 znamená aryl nebo R4-substituovaný aryl,Ar3 znamená aryl nebo R5-substituovaný aryl,9 999 9999 9 · • 99 9102X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH (nižší alkyl) a -C(nižší alkyl)-,R znamená -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 nebo -O(CO)NR6R7,R1 znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R1 společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R4 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9,-0 (CH2) í-sOR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(0)o-2R9, -0 (CH2) i-io-COOR6, -ΟίΟΗ^-κ,σΟΝΗ^7,-(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,R5 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) !-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0.2R9,-0 (CH2) x-ío-COOR6, -O (CH2) i-10CONR6R7, -CF3-, -CN, -NO2, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl aR10 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O (CO) OR9,-O(CH2)i.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NRsR7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR^SOsR9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O (CH2) i-io-COOR6, -O (CH2) 1_10CONR6R7, -CF3-, -CN, -NO2, atom halogenu.• · · · « ·103
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce IVRd XR—(R2)v /R2° (R3)uO R21 (IV) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IV, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IV nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IV nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeRx znamená ii lil-CH-, -C(nižši alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-,-C(C6H4-Ri5)-N- nebo -+N0~, iR2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R2 nebo se sousední skupinou R3 skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R2 znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R3 znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1,
104 • · · · · · • · · • · · · • · • · • · · · · · • · · • · · • · · < · · · · · • · · • · · • · · · v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R2 stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R3 stejné nebo odlišné, R4 se volí ze skupin B-(CH2)mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, B- (CH2)q-, kde q= 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, B-(CH2) e-Z-(CH2) r-/ kde Z znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -N(RS)- nebo -S(O)0.2-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo - 6,B-C2-C6alkenylenová skupina,B-C4-C6alkadienylenová skupina,B- (CH2) t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,B- (CH2) f-V- (CH2) g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,B- (CH2)t-V-C2-C6alkenylenová skupina neboB-C2-C6alkenylen-V-(CH2)fc-,-kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,B-(CH2) a-Z (CH2) b-V-(CH2) a-/ kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, ..že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 neboT-(CH2)s-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo Ri a R4 společné tvoří skupinu B-CH=C-,105B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, neboW znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, aikoxyaikoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF3, -OCF3, benzyl, R7-benzyl, benzyloxyskupina, R7-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R7fenoxyskupina, dioxolanyl, N02, -N(R8)(R9), N(R8) (R9)nižší alkylen, N (R8) (R9) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RnO2SNH-, (RuO2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(0)o-2R8, terč. butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)Ri2/ -COOR19, CON(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, nižší alkylen-C(O)Ri2,R10C(O) nižší alkylenyloxyskupina, N(R8) (R9) C (0) nižší alkylenyloxyskupina a !-CH2-N_zRi3 v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi0, -C(0)Rio, OH, N (R8) (R9) nižší alkylenová skupina,N (R8) (R9) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)2NH2 a2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl, • · ·· · · • · ·«· ·106R7 znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO2, -N(R8) (Rg) , OH a atom halogenu,R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R10 znamená nižší alkyl, fenyl, R7-fenyl, benzyl nebo R7-benzyl,Ru znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R7-fenyl nebo R7-benzyl,R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu ,R13-N(R8) (R9) , nižší alkyl, fenyl nebo R7-fenyl,Ri3 znamená -0-, -CH2-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo-NC(O)R19,R15, R16 a Ri7 se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo Ri5 znamená atom vodíku a Ri6 a Ri·? tvoří společné s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,R19 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl aR20 a R2i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,W-substítuovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaf tyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.'S). Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce VA a VB • · ···· (VA)107 (VB) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VA a VB, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeA znamená -CH=CH-, -C=C- nebo -(CH2)P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,B znamenáB' znamenáD znamená - (CH2) mC (0) - nebo -(CH2)q~, kde xn znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,108E znamená C10 až C2o alkyl, nebo -C(O)-(C9 až CX9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH2)r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,Rx, R2, R3í Ri-, R2- a R3< se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, NO2, NH2, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- a -S(O)2NH2,R4 znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,R5 znamená nižší alkyl aR6 znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N02, NH2, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.
- 7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce VIO'O-G (Ví)ΦΦ Φ ΦΦ 4Φ · 4ΦΦΦΦ Φ Φ 4 • φ φ φφφ109 » φφφφ • φ φ φ nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeR26 znamená atom vodíku nebo skupinu OG1,G a G1 se nezávisle volí ze skupiny za předpokladu, že v případě, že R26 znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak. G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, Ra a Rb se nezávisle volí., ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, azidoskupina,Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupína nebo -W-R30,W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,-O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31) - a -0-C (S)-N (R31) - ,R2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,R3, R4, Rs, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)Cl-C6alkyl a -C(O)aryl,110R30 se volí ze skupiny R32-substituovaný T, R32-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C2-C4alkenyl, R32-substituovaný-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R32-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,R31 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,R32 se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF3, -NO2, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH3)2,-C(O)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)2, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,Ar1 znamená aryl nebo R10-substituovaný aryl,Ar2 znamená aryl nebo R11-substituovaný aryl,Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorceR1 se volí ze skupiny ·· ····111 ·« ··«· • · • ···-(CH2)q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,- (CH2) e-E-(CH2) r/ kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR22- nebo -S(O)0-2-» e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,R12 znamená li li i „ ! I-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or-+NO'R13a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHCI-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R12 spolu s R13 nebo spolu s R14 skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -CC1-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R1 znamenat také některou ze skupin d17 r15 R15R15 i i i-M-Yd-C-Z,- , -Xm-(C)s-Y„-O-Zp- oř -Xr(C)v-YK-S(O)0.2-, ^16 ^13 ^16 κ’θM znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2~,X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,112 • 4 4449 4* ···« ·« »*·· • · · 4« 494 99 999 949 9999 99944 494 9 • 4444 44449499 994 ·· * 44 ··R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupinyOR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)-[_5OR19, -0(CO)NR19R20,NR1 9r20, -NR1 9(cO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25iNR19SO2R21, -COOR19, -CONRWO, -COR19 -SO2NR19r20j S(O)0.2r2í,O(CH2)l-10-COOR19, -0(CH2)1-10CONR19R20( -(C1-C6 alkyleneý-COOR19CH=CH-COOR19,-CF3,-CN,-NO2 Ί a atom halogenu,R15 a R17 se nezávisle volí ze skupiny -OR19, -O(CO)R19, O(CO)OR21 a -O(CO)NR19R20,R16 a R18 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R15 a R16 nebo R17 a R18 skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinuR15-Xf (Í)v-Yk-S(°)0-2 “Ř16113 ·· ·««· • 4 4 44444 ·4« 4 • 44 4 4 4 4Ar1 znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-CSalkyl,R21 znamená Cl-CSalkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,R22 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl,-C(O)R19 nebo -COOR19,R23 a. R24 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl, ClCSalkoxyskupina, -COOH, N02, -NR19R20, -OH a atom halogenu a R25 znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
- 8. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce VIIR‘IAr ~\nÁC)n_Yn((-')r2-pvAr •N.'Ar2 (VII) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeAr1 a Ar2 se nezávisle volí ze skupiny aryla a • to to· ·· ·· « ·· · • · · · · · • · · · · · » ···· • · • · *« to · · ·«·· ·· · «« ··R4-substituovaný aryl,Ar3 znamená aryl nebo R5-substituovaný aryl,X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,R a R2 se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6,-O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7,R1 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,R4 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9,-O(CH2) ^OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9,-NR6 (CO) NR7R8, -NRsSO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(0)o-2R9, -O (CH2) í.ío-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7,-(nižší alkylen)-COOR6, -CH=CH-COOR6-, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,R5 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) 1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NRS(CO)'OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0.2R9,-O(CH2) í.ío-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -CF3-, -CN, -NO2, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl.<· ···« » · • ··· •v ♦·♦· ·* »···115 * · · · · · • * · · · · • · · · · · · ·* · ·· ♦·
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů vzorce VIII (Vlil) výhodné jsou také farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty této látky nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.
- 10. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce IXOR1 , lAr1—CH—Ch cT (IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeR26 se volí ze skupinya) OH,b) OCH3,4» 444444 44441164« 4444 » 4 4 4 44 44« 4 4 * 4 4 4 4 · • 4 4··4444 444 • · 4 44 4 44 4 4 44 4 4 444 44c) atom fluoru ad) atom chloru.R1 se volí ze skupiny )C-so3h přírodní a nepřírodní aminokyseliny,R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2/ azidoskupina,Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R30,W se nezávisle, volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,-0-C(0) -N(R31) -, -NH-C (0).-N-(R31) - a -0-C (S)-N (R31) - ,R2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl, r3, R4, rs, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (0) Cl-C6alkyl a -C(O)aryl,R30 se volí ze skupiny R32-substituovaný T, R32-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C2-C4alkenyl, R32-substituovaný-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R32-substituovaný-C3~C7cykloalkylCl-C6alkyl, • ·117R31 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,R32 se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF3, -N02, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH3)2,-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)2, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazínyl, indolinyl nebo morfolinyl,Ar1 znamená aryl nebo R10-substituovaný aryl,Ar2 znamená aryl nebo R11-substituovaný aryl,Q znamená -(CH2)q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorceR12 znamená některou ze skupinR13a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R12 spolu s R13 nebo spolu s R14 skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, • · · · • · · ·118 a a b nezávisle znamenají O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné,R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,-OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, <)(CH2)1-5OR19 -O(CO)NR19R29, _Nr19r20> -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25,-NR19SO2R21, -COOR19 -CONR19R29, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21. -0(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19r20, -(C1-C6 alkyiene)-COOR19,-CH=CH-COOR19,-CF3,-CN,-NO2 ,a atom halogenu,Ar1 může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,R21 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,R22 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,-C(O)R19 nebo -COOR19,R23 a R24 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N02, -NR19R20, -OH a atom halogenu aR25 znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.• · · ·119
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce X kde R1 má svrchu uvedený význam, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory nebo soli nebo solváty těchto prekursorů.
- 12. Způsob podle nároku 10,vyznačuj ící se tím, že se užije alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů vzorce XI (XI) ····120 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.
- 13. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů savcům podává v množství 0,1 až 30 mg/kg hmotnosti denně.
- 14. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů savcům podává v množství 0,1 až 15 mg/kg hmotnosti denně.
- 15. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se dále podává účinné množství alespoň jedné látky, snižující koncentraci lipidů v kombinaci s alespoň jedním inhibitorem vstřebávání sterolů.
- 16. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že se jako látka, snižující koncentraci lipidů použije inhibitor HMG-CoA reduktázy.
- 17. Způsob podle nároku 16,vyznačuj ící se tím, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy volí sloučenina ze skupiny simvastatin, lovastatin, pravastatin fluvastatin, atorvastatin,--rosuvastatin, itavastatin nebo směs těchto látek.
- 18. Způsob podle nároku 17,' v y z n a č u j i c i se t i m, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy použije simvastatin nebo atorvastatin.1S. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že se inhibitor vstřebávání sterolů savcům podává v množství 0,1 až 30 mg/kg denně.····121
- 20. Způsob podle nároku. 15, vyznačuj £ c i se tím, že se látka snižující lipidy savcům podává v množství 0,1 až 80 mg/kg denně.
- 21. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t i m, že se inhibitor vstřebávání sterolů a látka snižující koncentraci lipidů podávají ve formě oddělených farmaceutických prostředků.
- 22. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že se podáváa) inhibitor vstřebávání sterolů vzorce VIII (Vlil) ab) alespoň jeden inhibitor HMG-CoA reduktázy.
- 23. Způsob podle nároku 22,vyznačující se tím, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy volí sloučenina ze skupiny simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin nebo směs těchto látek.
- 24. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie, vyznačující se tím, že se savcům podává ·· ···· • · • · · ·122a) účinné množství inhibitoru vstřebávání sterolů vzorce VIII (Vlil) ab) účinné množství atorvastatinu a/nebo simvastatinu.
- 25. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství inhibitoru vstřebávání sterolů ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
- 26. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství inhibitoru vstřebávání sterolů obecného vzorce VII podle nároku 8 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 27. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce VIII (Vlil)123 • · ··· · • · • · · · spolu s farmaceutickým nosičem.
- 28. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuj ea) účinné množství sloučeniny vzorce VIII ab) účinné množství sloučeniny, snižující koncentraci lipidů spolu s farmaceutickým nosičem.
- 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že jako látku, snižující koncentraci lipidů obsahuje inhibitor HMG CoA reduktázy.
- 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že se inhibitor HMG-CoA reduktázy volí ze skupiny simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, ítavastatin nebo směs těchto látek.
- 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy použije simvastatin nebo atorvastatin.• 444 • 44» • 44 · · · · 4 · ♦ 4·4 · · 4 444124 ·* ·*··· *··.·
- 32. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie, vyznačující se tím, že se savcům podává:1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo prekursor alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo sůl nebo solvát takového prekursorů nebo směs těchto látek a2. účinné množství alespoň jedné látky, sekvestrující žlučové kyseliny nebo jiné látky, snižující koncentraci lipidů.
- 33. Způsob léčení nebo prevence sitosterolemie, vyznačující se tím, že se savcům podává:1. účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo prekursor alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů nebo sůl nebo solvát takového prekursorů nebo směs těchto látek a2. alespoň jeden inhibitor biosyntézy sterolů.
- 34. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, vyznačující setím, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho prostředku, který obsahuje účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursory těchto ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · • · · · · ·125 • · · ♦ ······ · · inhibitorů nebo jejích soli nebo solváty nebo směsi uvedených látek.
- 35. Způsob podle nároku 34,vyznačující se tím, že sterolem, odlišným od cholesterolu je alespoň jeden fytosterol.
- 36. Způsob podle nároku 35, vyznačuj ící se tím, že fytosterolem je sloučenina ze skupiny sitosterol, campesterol, stigmasterol, avenosterol a směsi těchto látek.
- 37. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se tím, že se fytosterol volí ze skupiny sitosterol a campesterol.
- 38. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se tím, že sloučeninou ze skupiny 5a-stanolu je cholestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol a směsi těchto látek.
- 39. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, vyznačující se tím, že se podává účinné množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu a alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z těchto inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát takového prekursorů nebo směs těchto látek.12699 9999 99 9999 99 9999 9 9 9 9 9 9 99999 99 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99999 999 99 · ·« ··
- 40. Způsob podle tím, že se jako sloučenina vzorce nároku 39, vyznačuj ící se inhibitor vstřebávání sterolu použije (Vlil).
- 41. Způsob podle nároku 40, vyznačuj ící se tím, že se podává farmaceutický prostředek, který dále obsahuje alespoň jednu látku, snižující koncentraci lipidů ze skupiny inhibitorů HMG CoA reduktázy.
- 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že se jako inhibitor MHG CoA reduktázy použije simvastatin nebo atorvastatin.
- 43. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se tím, že se dále podává alespoň jedna látka, sekvestrující žlučové kyseliny v kombinaci s alespoň jedním inhibitorem vstřebávání sterolu.
- 44. Způsob podle nároku 39, vyznačuj ící se tím, že se jako inhibitor Vstřebávání sterolu použije sloučenina vzorce VIII (VIII)1279 9 9 99 99 9 9 9 9999 999999 9999 přičemž farmaceutický prostředek dále obsahuje ještě alespoň jednu látku, sekvestrující žlučové kyseliny.
- 45. Způsob podle nároku 44,vyznačuj ící se tím, že se látka, sekvestruj ící žlučové kyseliny volí ze skupiny cholestyramid, colesevelamhydrochlorid a colestipol.
- 46. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci sitosterolemie, vyznačující se tím, že obsahuj ea) účinné množství sloučeniny vzorce VIII ab) účinné množství látky, sekvestrující žlučové kyseliny spolu s farmaceuticky př-ijatelným nosičem.
- 47. Způsob podle nároku 46,vyznačuj ící se tím, že se látka, sekvestruj ící žlučové kyseliny volí ze skupiny cholestyramid, colesevelamhydrochlorid a colestipol.
- 48. Způsob léčení cévních onemocnění, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje99 9999 ·· ·9 9 91289 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 99999 999 99 9999 9999 • 99999 99 9 99 99 • 9 9 99 9Φ 9 9 9 9 9 alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
- 49. Způsob prevence nebo zmírnění příznaků arteriosklerózy vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
- 50. Způsob prevence nebo zmírnění příznaků atherosklerózy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z99 9 «99 • 99 9·· ·· ····9« 9999129 • ····« *·* · • *··* · · · · ·····« ·· · ·· ·· uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
- 51. Způsob prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu,5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních.
- 52. Způsob prevence nebo snížení rizika kardiovaskulární příhody, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu nebo alespoň jeden inhibitor vstřebávání stanolu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu nebo prekursor alespoň jednoho z uvedených inhibitorů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát alespoň jednoho takového prekursorů nebo směs těchto látek ke snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu,130 • 4 4444 4« 44*4 44 4444444 44 444 44444 4 · 4 4 444 44444 4 4 4 44 4444 444444*4 444 44 4 44 445oc-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, prevence nebo snížení rizika se uskuteční u savců bez klinických projevů koronárního srdečního onemocnění před začátkem podávání.
- 53. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se sitosterolemickým savcům podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru sterolu nebo prekursorů tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 54. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru sterolu nebo prekursorů tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedna látka, snižující koncentraci lipidů.
- 55. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se sitosterolemickým savcům podává účinné množství alespoň jednoho inhibitoru sterolu nebo prekursorů tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedna látka, snižující koncentraci lipidů.
- 56. Způsob snížení koncentrace alespoň jednoho fytosterolů, 5cc-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo tkáních, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství alespoň jednoho * φ φ φ «φ φ« φφφφ φ φ131 φφ inhibitoru sterolu nebo prekursoru tohoto inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedna látka, sekvestrující žlučové kyseliny.
- 57. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahujea) první množství sloučeniny vzorce VIII .OH (Vílí)b) druhé množství látky, snižující koncentraci lipidů, přičemž první množství a druhé množství tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci sitosterolemie u savců
- 58. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahujea) první množství sloučeniny vzorce VIIIFF (Vlil) .OH • ·132 ab) druhé množství látky, sekvestrující žlučové kyseliny, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci sitosterolemie u savců.
- 59. Použití alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů ze skupiny sloučenin obecných vzorců I až IXa)RAr1-A—Yq-C ’ o ΐnebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kdeAr1 znamená R3-substituovaný aryl,Ar2 znamená R4-substituovaný aryl,Ar3 znamená R5-substítuovaný aryl,Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-,R1 se volí ze skupiny -0Rs, -O(CO)R6, -0(C0)0R9 a-O (CO)NR6R7,R2 se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R1 a R2 společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,1339 99 · 99 . 9 ·· 99R5 znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) 3.-5OR9, -O (CO) NR6R7,-NR6(CO)R7, -NRs(CO)OR9, -NRs(CO)NR7R8, -NR6SO2-nižší alkyl, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S (O) 0.2-alkyl,-S (O) o.2-aryl, -O (CH2) i_i0-COOR6, -O(CH2)1_10CONR6R7, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR6 a -CH=CH-COOR6, R3 a R4 nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R5, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF3 a p-halogen,R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl,b) a také isomerů sloučenin obecného vzorce II, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů sloučenin obecného vzorce II nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce II a jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde A se volí ze skupiny R2-substituovaný heterocykloalkyl,R2-substituovaný heteroaryl, R2-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R2-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,Ar1 znamená aryl nebo R3-substituovaný aryl,134Ar2 znamená aryl nebo R4-substituovaný aryl,Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorceRf—(R6)aR1 se volí ze skupiny-(CH2)g-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,- (CH2) e-G-(CH2) r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR8- nebo -S(O)0-2~, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = laž 6,-(C2-C6alkenylen)- a- (CH2) f-V-(CH2) g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,R5 znamená-CH- -C(Ci-C8 alkyl)-, -CF-, -C(OHE -Č(C6H4-R9)-, -Ň-, -+N0’;R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH(Cl-C6alkyl) -, -C (di-Cl-C6alkyl), -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl)=CH- nebo tvoří R5 se sousedícím R6 nebo se sousedícím R7 skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že Rs znamená -CH=GH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R7 znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu Rs stejné nebo odlišné a za předpokladu,135 • 4 · · · • 4 44 4 • 4 · · · · • · 4 · · že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R7 stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R1 znamenat takéM znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-,X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH2-,-CH (Cl-C6alkyl) - a -C (di-Cl-C6alkyl) ,R10 a R12 se nezávisle volí ze skupin -0R14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16 a -O(CO)NR14R15,R11 a R13 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R10 a R11 skupinu =0/ nebo tvoří R12 a R13 skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, san znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až S, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v je 1 až 5, • · · ·136R2 znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,R17-substituovaný aryl, R17-substituovaný benzyl,R17-substituovanou benzyloxyskupinu, R17-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR14R15, NR14R15C1-C6alkylen-, NR14R15C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R1S, OH,Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R1S, -COR14, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S(O)0.2Rls, -SO2NR14R15 a -Cl-C6alkylenCOOR14, v případě, že R2 znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 neboI (CHzh.z a v případě, že R2 znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH2) i-sCONR18R18, kde J znamená -0-, -NH-, -NR18- nebo -CH2-,R3 a R4 se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -0R14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16, -0 (CH2) i-5OR14, -0 (CO)NR14R15, -NR14R15,-NR14 (CO) R15, -NR14 (CO) OR16, -NR14 (CO) NR1SR19, -NR14SO2R16, -COOR14, -CONR14R1S, -COR14, -SO2NR14R15, S(O)0-2Rls,-0 (CH2) í-ío-COOR14, -0 (CH2) i-i0CONR14R15, -Cl-C6alkylen-COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -N02 a atom halogenu,R8 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)R14 nebo -COOR14,R9 a R17 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl,137 • ·«Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO2, -NR14R15, OH a atom halogenu,R14 a R15 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,R16 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R17-substituovaný aryl, R18 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R19 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu,c) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce III, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce III nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeAr1 znamená aryl, R10-substituovaný aryl nebo heteroaryl,Ar2 znamená aryl nebo R4-substituovaný aryl,Ar3 znamená aryl nebo R5-substituovaný aryl,X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH (nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,R znamená -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 nebo -O(CO)NR6R7,R1 znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R1 společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2,138 man nezávisle znamenají O, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R4 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -0(CO)OR9,-O (CH2) i-sOR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -s(o)0_2r9, -O(CH2)1.10-COOR5, -O(CH2)1-10CONR6R7,-(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,R5 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) X-5OR6, -O(CO)NR6R7,-NRSR7, -NRs(CO)R7, -NRs(CO)OR9, -NRS (CO)NR7R8, -NRsSO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9,-0 (CH2) i-io-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3~, -CN, -NO2, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl aR10 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -0(CO)OR9,-O (CH2) 1.-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NRsR7, -NRS(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O(CH2) i^o-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -CF3-, -CN,-N02, atom halogenu,d) (IV)139 nebo isomerů sloučenin obecného vzorce IV, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IV nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce IV nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeRx znamená-CH-, -C(nižší alkyl)-CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-C(C6H4-R15)-, -N- nebo -+N0',JR2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R2 nebo se sousední skupinou R3 skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R2 znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl-CH-, pak v znamená 1, v případě, že R3 znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R2 stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R3 stejné nebo odlišné,R4 se volí ze skupinB-(CH2) mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,B-(CH2)q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,B-(CH2) e_z~ (CH2) r-, kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R8)- nebo -S(O)0.2-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,B-C2-C6alkenylenová skupina,B-C4-C6alkadienylenová skupina,140B- (CH2) t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,B-(CH2) f-V-(CH2) g-, kde V znamená C3-CScykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,B- (CH2)t-V-C2-C6alkenylenová skupina neboB-C2-C6alkenylen-V-(CH2) t~/ kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2,3, 4, 5 nebo 6,B- (CH2) a-Z (CH2) b-V- (CH2) d- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 neboT-(CH2)S-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo iRi a R4 společně tvoří skupinu B-CH=C-,B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, neboW znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina,141 * *4 4 4♦ ·» 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 · 44 4 • 4 4 44 4 4 4 • · 4 4 4 4 « 4 4 4 alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF3, -OCF3, benzyl, R7-benzyl, benzyloxyskupina, R7-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R7f enoxyskupina, dioxolanyl, N02, -N(R8) (Rg) , N (R8) (Rg)nižší alkylen, N(R8) (R9)nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RnO2SNH-, (RnO2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(0)o-2R8, terč .butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R12/ -COORi9, CON(R8)(R9), -CH=CHC (o) Ri2, nižší alkylen-C (O) Ri2,R10C (O) nižší alkylenyloxyskupina, N(R8) (Rg) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a / \ ch2- n_^r13 v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se voli ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi0, -C(0)Rio, OH, N(R8) (R9) nižší alkylenová skupina,N (R8) (R9) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)2NH2 a2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,R7 znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO2,-N(R8) (R9) , OH a atom halogenu,R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R10 znamená nižší alkyl, fenyl, R7-fenyl, benzyl nebo R7-benzyl,Ru znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R7-fenyl nebo R7-benzyl,R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu /—\ ~ \ ,R13-N(Rg) (R9) , nižší alkyl, fenyl nebo R7-fenyl, * ···· ·· «» ·· ···· ♦ ♦ · ···♦ ·· · • · · · · · ···142R13 znamená -0-, -CH2-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo-NC(O)R19,R15, Ris a Ri7 se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R15 znamená atom vodíku a Ri6 a Ri7 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,R19 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl aR20 a R2i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaf tyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam,B·—D· (VB) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce VA a VB, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce VA a VB nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeA znamená -CH=CH-, -C=C- nebo -(CH2)P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,B znamená143 • 999 9 · * • 9 9 « ♦ · «9 99 9 « 9 $ · • 99 · * 9« *Β' znamenáD znamená - (CH2) raC (O) - nebo -(CH2)q-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4 a q znamená 2, 3, nebo 4,E znamená CXo až C20 alkyl, nebo -C(O)-(C9 až Ci9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH2)r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,Riz P-2, R3, Rr z R-2- a R3' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N02, NH2, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)ORS, R6O2SNH- a -S(O)2NH2,R4 znamená skupinu (OR5)n kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,R5 znamená nižší alkyl aRs znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, * · « · ·♦ · ·· ·144 nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N02, NH2, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina,f)0' (VI) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce VI, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeR25 znamená atom vodíku nebo skupinu 0G1,G a G1 se nezávisle volí ze skupinyH, >0R4 >-,)j0R3 , ~CH2 ch2or6OR'R4QCH2Rb 0^CH2Ra ••*9 »9 9 * 99 9···4 9*99 99 9 * 9 9 99 9 9 9 • · 9 99 999 9 9145999 9« 99 99 99 99 za předpokladu, že v případě, že R2S znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, azidoskupina,Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R30,W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(O)-,-0-C (O) -N (R31) - , -NH-C(O) -N(R31) - a -0-C (S) -N (R31) - ,R2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,R3, R4, R5, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,R30 se volí ze skupiny R32-substituovaný T, R32-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C2-C4alkenyl, R32-substituovaný-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R32-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,R31 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,R32 se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF3, -NO2, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH3)2,-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)2, -C(O)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,146 • 4 4 4 44 44444 4 4 4 4 ·4 44 4444 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 ·* 44 44 44Ar1 znamená aryl nebo R10-substituovaný aryl,Ar2 znamená aryl nebo R11-substituovaný aryl,Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorceR1 se volí ze skupiny-(CH2)q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,- (CH2) e-E-(CH2) r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR22- nebo -S(O)0-2-, ® znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,R12 znamenáΙ-l II 1 „„I I-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, -+NO ;R13a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R12 spolu s R13 nebo spolu s R14 skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -CC1 -C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny^ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R1 znamenat také některou ze skupin147 ~M~Ycj“'C'Zh , Xm(C)s Υη Ζρ ι Ř16 R18 d16 *'« 00 00 ««·· • · * * 0 · 0 • 0 ·· · · 0 • 00 000 0 0 • 00 · 0 00 0 ·· ·0 ·♦ 00R15Xj-(c)v-Yk-s(°)o-2“;R16M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)2~,X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHCI-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyl,OR19, -O(CO)R19, -0(00^21, -O(CH2)l-50R19, -O(CO)NR19r20, Nr19r20( -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20r25j NR19SO2R21, -COOR19 -CONR19r20; -COR19, -SO2NR19r20i 8(0)^21. 0(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19r20( -(C1-C6 alkylen )-COOR19, CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,R15 a R17 se nezávisle volí ze skupiny -OR19, -O(CO)R19, O(CO)OR21 a -O (CO) NR19R20,R16 a R18 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R15 a R16 nebo R17 a R18 skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená O, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená O nebo 1, t znamená O nebo 1, m, nap nezávisle znamenají O až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet in, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená O a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a148
to ♦ · · « toto • to to* · ·toto • « to • • • · • • « • to • • • to • • to • • to to to • · • · • to toto· toto • to ·· • to ·· za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R1 znamená skupinuR15-Xr(é)v-Yk-S(O)0.2R16Ar1 znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,R21 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,R22 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,-C (0) R19 nebo -COOR19,R23 a R24 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, N02, -NR19R20, -OH a atom halogenu a R25 znamená H, -OH nebo Cl-CSalkoxyskupinu,g) 1 ? F2Ar -Xm-(C)q~Yn(^)rŘ1 Ř3 (VII) nebo isomerů sloučenin obecného vzorce VII, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů149 • *··· ·· 99 99 999999 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 9999 999 99 9 9 9 9 99 9 · 9999 9999999 99 99 99 99 99 isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce VII nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar1 a Ar2 se nezávisle volí ze skupiny aryla aR4-substituovaný aryl,Ar3 znamená aryl nebo R5-substituovaný aryl,X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH2-CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,R a R2 se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -0(C0)R6,-O(CO)OR9 a -0(C0)NR6R7,R1 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,R4 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9,-O (CH2) í-sOR6, -O(CO)NRSR7, -NR6R7, -NRS(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONRSR7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -o (ch2) 1_10conr6r7,-(nižší alkyl en)-COOR6, -CH=CH-COORS-, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,R5 znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O (CH2) !_5OR6, -O(CO)NR6R7, -NRSR7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S (O) 0-2R9,-O (CH2) i-xo-COOR6, -O(CH2) i_10CONR6R7, -CF3-z -CN, -NO2, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR6 a -CH=CH-COOR6-,R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,150R9 znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl, nebo isomerů sloučenin obecného vzorce IX, farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kdeR26 se volí ze skupinya) OH,b) OCH3,c) atom fluoru ad) atom chloru.R1 se volí ze skupiny-SO3H • ·»«4 ·» 4« «« 4444 *4 · · · · v · e • 4 · 9 94 »44 • 444 49 949 4 915144 49 49 přírodní a nepřírodní aminokyseliny,R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH2, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R30,W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -O-C(O)-,-0-C(0) -N(R31) -, -NH-C (0)-N(R31) - a -0-C (S) -N (R31) - ,R2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-CSalkyl,R3, R4, R5, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (0) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,R30 se volí ze skupiny R32-substituovaný T, R32-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C2-C4alkenyl, R32-substituovaný-Cl-C6alkyl, R32-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R32-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,R31 se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,R32 se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF3, -N02, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH3)2,-C (0) -NHC1-C4alkyl, -C (0)-N(Cl-C4alkyl) 2, -C (0) -Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo152 ·♦·· ** *··«Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,Ar1 znamená aryl nebo R10-substituovaný aryl, Ar2 znamená aryl nebo R11-substituovaný aryl,Q znamená -(CH2)q~, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorceR12 znamená některou ze skupinR13a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R12 spolu s R13 nebo spolu s R14 skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné,R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,-OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21t _o(CH2)l--5OR19f -O(CO)NR19R20, .NR-19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20r25> -NR19SO2R2Í -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(0)o2R21, »444999 «*··153 *4 • 4 44 · ·· 4 · • · ♦ • 49 4 ·· 994 4 • 44 ·9 9 ·0(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR'’9r20i .(Ci_c6 alkylen :)-COOR19, CH=CH-COOR19 -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,Ar1 může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-CSalkyl,R21 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,R22 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,-C(O)R19 nebo -COOR19,R23 a R24 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N02, -NR19R20, -OH a atom halogenu aR25 znamená Η, -OH nebo Cl-CSalkoxyskupinu, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení sitosterolemie, pro snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5ct-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, pro léčení cévních onemocnění, prevenci nebo zlepšení arteriosklerózy, prevenci nebo zlepšení atherosklerózy nebo prevenci nebo zmírnění rizika kardiovaskulární příhody u savců. - 60. Použití alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů obecného vzorce VIII (Vlil) ···· ·· ·· ·· · • · • · • 9 · ··· ·« ·· • · · ·· ···· • · · • · ·154 • · · · ·· ·· • · · · • f ·· nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce VIII pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení sitosterolemie, pro snížení koncentrace alespoň jednoho sterolu, odlišného od cholesterolu, 5a-stanolu nebo směsi těchto látek v krevní plasmě nebo ve tkáních, pro léčení cévních onemocnění, prevenci nebo zlepšení arteriosklerózy, prevenci nebo zlepšení atherosklerózy nebo prevenci nebo zmírnění rizika kardiovaskulární příhody u savců.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26464501P | 2001-01-26 | 2001-01-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032038A3 true CZ20032038A3 (cs) | 2003-12-17 |
CZ305202B6 CZ305202B6 (cs) | 2015-06-10 |
Family
ID=23006987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003-2038A CZ305202B6 (cs) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7417039B2 (cs) |
EP (1) | EP1355644B1 (cs) |
JP (2) | JP4711600B2 (cs) |
KR (2) | KR20070120617A (cs) |
CN (1) | CN100522159C (cs) |
AR (1) | AR035533A1 (cs) |
AT (1) | ATE331512T1 (cs) |
AU (1) | AU2002243557B2 (cs) |
BR (1) | BRPI0206641B8 (cs) |
CA (1) | CA2434430A1 (cs) |
CY (1) | CY1106149T1 (cs) |
CZ (1) | CZ305202B6 (cs) |
DE (1) | DE60212801T2 (cs) |
DK (1) | DK1355644T3 (cs) |
ES (1) | ES2266459T3 (cs) |
HK (1) | HK1055679A1 (cs) |
HU (1) | HU230435B1 (cs) |
IL (2) | IL156422A0 (cs) |
ME (1) | ME00145B (cs) |
MX (1) | MXPA03006729A (cs) |
MY (1) | MY138301A (cs) |
NO (1) | NO333695B1 (cs) |
NZ (1) | NZ526532A (cs) |
PE (1) | PE20020850A1 (cs) |
PL (1) | PL205343B1 (cs) |
PT (1) | PT1355644E (cs) |
RS (1) | RS50406B (cs) |
RU (2) | RU2756946C2 (cs) |
SI (1) | SI1355644T1 (cs) |
SK (1) | SK287746B6 (cs) |
TW (1) | TWI337076B (cs) |
WO (1) | WO2002058696A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200305691B (cs) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1355644T3 (da) * | 2001-01-26 | 2006-10-23 | Schering Corp | Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi |
US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
AR035739A1 (es) * | 2001-01-26 | 2004-07-07 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas y combinaciones terapeuticas que comprenden secuestrante (s) de los acidos biliares y de inhibidor (es) de la absorcion de los esteroles y el uso de dichas composiciones para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de indicaciones vasculares |
WO2003026644A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Schering Corporation | Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s) |
DE60216300T2 (de) * | 2001-09-21 | 2007-06-28 | Schering Corp. | Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption |
EP1859796A3 (en) * | 2001-09-21 | 2008-07-02 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
WO2004065380A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
CA2517571C (en) | 2003-03-07 | 2011-07-05 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
WO2004081003A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia |
EP1644375A2 (en) | 2003-07-14 | 2006-04-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
JP2007510659A (ja) * | 2003-11-05 | 2007-04-26 | シェーリング コーポレイション | 脂質調節剤および置換アゼチジノンの組み合わせならびに血管状態の処置 |
EP1699759B1 (en) | 2003-12-23 | 2010-10-20 | AstraZeneca AB | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
EP1732605B1 (en) * | 2004-03-29 | 2019-05-08 | Wyeth LLC | Multi-vitamin and mineral nutritional supplements |
US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
WO2008010008A2 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Wockhardt Limited | Cardiovascular combinations using rennin-angiotensin inhibitors |
WO2008079245A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
WO2009024889A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
KR100966630B1 (ko) * | 2008-04-23 | 2010-06-29 | 에스케이텔레시스 주식회사 | QoS 제공 시스템 및 이를 이용한 방법 |
US9817001B2 (en) * | 2008-05-27 | 2017-11-14 | Boston Heart Diagnostics Corporation | Methods for determining LDL cholesterol treatment |
TR200806300A2 (tr) * | 2008-08-22 | 2010-03-22 | B�Lg�� Mahmut | Çözünürlük artırıcı farmasötlk formulasyon |
US8470541B1 (en) | 2008-09-27 | 2013-06-25 | Boston Heart Diagnostics Corporation | Methods for separation and immuno-detection of biomolecules, and apparatus related thereto |
EP2448564A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Bilgic Mahmut | Solubility enhancing pharmaceutical formulation |
WO2011019326A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
EP3378854B1 (en) | 2010-01-27 | 2022-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
PE20131371A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-11-25 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este |
EP3324184A1 (en) | 2011-10-13 | 2018-05-23 | Boston Heart Diagnostics | Compositions and methods for treating and preventing coronary heart disease |
US9828624B2 (en) | 2013-07-24 | 2017-11-28 | Boston Heart Diagnostics Corporation | Driving patient compliance with therapy |
US9739790B2 (en) | 2014-11-17 | 2017-08-22 | Boston Heart Diagnostic Corporation | Cardiovascular disease risk assessment |
CA3002540C (en) | 2015-01-06 | 2023-11-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor |
AU2016284162A1 (en) | 2015-06-22 | 2018-02-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders |
CN110520124A (zh) | 2017-02-16 | 2019-11-29 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法 |
Family Cites Families (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2809194A (en) | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
US3108097A (en) | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
NL108640C (cs) | 1958-05-07 | |||
NL127065C (cs) | 1964-04-22 | |||
NL137318C (cs) | 1964-06-09 | |||
FI52570C (fi) | 1969-04-16 | 1977-10-10 | Sumitomo Chemical Co | Menetelmä veren kolesteroli- tai lipoidipitoisuutta alentavien fenoxia lifaattisten karboksyylihappoyhdisteiden ja -esteriyhdisteiden valmist amiseksi. |
US3692895A (en) | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
DE2230383C3 (de) | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
US4148923A (en) | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
US3948973A (en) | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
US4626549A (en) | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
US4235896A (en) | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
US4179515A (en) | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
JPS5195049A (en) | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
US4075000A (en) | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
US4472309A (en) | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4576753A (en) | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4304718A (en) | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4166907A (en) | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
US4144232A (en) | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
FR2403078A1 (fr) | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
IT1157365B (it) | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
US4250191A (en) | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
US4375475A (en) | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4260743A (en) | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DE3107100A1 (de) | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US4500456A (en) | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
US4784734A (en) | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
US4602003A (en) | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
US4443372A (en) | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4534786A (en) | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4595532A (en) | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
CA1256650A (en) | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
US4614614A (en) | 1983-03-28 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of optically active azetidinones |
US4675399A (en) | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
WO1985004876A1 (en) | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
US4576749A (en) | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
US5229381A (en) | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US5229510A (en) | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
FR2561916B1 (fr) | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
US4633017A (en) | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4581170A (en) | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4576748A (en) | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
US4620867A (en) | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US4642903A (en) | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
US4680289A (en) | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
DE3787815T2 (de) | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
GB8607312D0 (en) | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
FR2598146B1 (fr) | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
DE3621861A1 (de) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
US4814354A (en) | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
US4803266A (en) | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
US5229362A (en) | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
PH25145A (en) | 1986-12-15 | 1991-02-19 | Laverne Dwaine Boeck | Process for producing the a10255 complex and corresponding microorganism |
JPS63156788A (ja) | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
US5110730A (en) | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
DE3877406T2 (de) | 1987-04-28 | 1993-06-09 | Fujisawa Astra Ltd | Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. |
US5106833A (en) | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
US5091525A (en) | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
US4834846A (en) | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
DE3807895A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
GB8813012D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
US4952689A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
US5112616A (en) | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US4876365A (en) | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
US5260305A (en) | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
US4990535A (en) | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
US5033334A (en) * | 1989-05-12 | 1991-07-23 | Cornelius Phaal | Wire drawing die |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
JPH03108490A (ja) | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼa↓2阻害物質 |
US5021461A (en) | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
US4983597A (en) | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
US5219574A (en) | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5223264A (en) | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5188825A (en) | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
HU913930D0 (en) * | 1990-04-13 | 1992-09-28 | Pfizer | Method for producing intermediary products of sultamicillin |
US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
US5120713A (en) | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
US5190970A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5130333A (en) | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
JP2640986B2 (ja) | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | (1′r,3s)―3―(1′―ヒドロキシエチル)―アゼチジン―2―オン又はその誘導体の製造法 |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5157025A (en) | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
EP0596015B1 (en) * | 1991-07-23 | 1997-10-01 | Schering Corporation | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
US5162117A (en) | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
US5278176A (en) | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
LT3595B (en) * | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
AR004701A1 (es) * | 1995-10-31 | 1999-03-10 | Schering Corp | 2-azetidinonas substituidas con azucares utiles como agentes hipocolesterolemicos, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion dedicha composicion, uso de dichos compuestos para fabricar medicamentos y un equipo. |
GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
WO1998057545A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hypocholesterolemic compositions from bamboo shoots |
US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
AU3567299A (en) * | 1998-04-17 | 1999-11-08 | Medical Isotopes Inc. | Phytosterol formulations to lower cholesterol absorption |
DK1355644T3 (da) * | 2001-01-26 | 2006-10-23 | Schering Corp | Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi |
-
2002
- 2002-01-25 DK DK02709050T patent/DK1355644T3/da active
- 2002-01-25 RU RU2003126187A patent/RU2756946C2/ru active
- 2002-01-25 NZ NZ526532A patent/NZ526532A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MY MYPI20020288A patent/MY138301A/en unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100277A patent/AR035533A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 TW TW091101254A patent/TWI337076B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CN CNB02804102XA patent/CN100522159C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ES ES02709050T patent/ES2266459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 IL IL15642202A patent/IL156422A0/xx unknown
- 2002-01-25 KR KR1020077027662A patent/KR20070120617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AT AT02709050T patent/ATE331512T1/de active
- 2002-01-25 KR KR1020037009673A patent/KR100820983B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-25 DE DE60212801T patent/DE60212801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 BR BRPI0206641-6 patent/BRPI0206641B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SK SK946-2003A patent/SK287746B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 AU AU2002243557A patent/AU2002243557B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 MX MXPA03006729A patent/MXPA03006729A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 JP JP2002559030A patent/JP4711600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002434430A patent/CA2434430A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 PL PL364280A patent/PL205343B1/pl unknown
- 2002-01-25 HU HU0303929A patent/HU230435B1/hu unknown
- 2002-01-25 PT PT02709050T patent/PT1355644E/pt unknown
- 2002-01-25 US US10/057,629 patent/US7417039B2/en active Active
- 2002-01-25 PE PE2002000059A patent/PE20020850A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/001195 patent/WO2002058696A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 RS YUP-591/03A patent/RS50406B/sr unknown
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2038A patent/CZ305202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 ME MEP-2008-268A patent/ME00145B/me unknown
- 2002-01-25 SI SI200230373T patent/SI1355644T1/sl unknown
- 2002-01-25 EP EP02709050A patent/EP1355644B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-12 IL IL156422A patent/IL156422A/en active IP Right Grant
- 2003-07-23 ZA ZA2003/05691A patent/ZA200305691B/en unknown
- 2003-07-25 NO NO20033359A patent/NO333695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 HK HK03107963A patent/HK1055679A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-14 US US10/890,847 patent/US20050080071A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-29 CY CY20061101212T patent/CY1106149T1/el unknown
-
2007
- 2007-01-12 JP JP2007005232A patent/JP4614460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-23 RU RU2007131955/14A patent/RU2007131955A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20032038A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
KR100596257B1 (ko) | 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물, 및 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제와 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물 및 조합물 | |
AU2002247019B9 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2002243557A1 (en) | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
CZ20032039A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
CZ20032031A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
AU2002247019A1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2002336609B2 (en) | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors | |
JP2004521894A (ja) | 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤の併用および血管適応症の治療 | |
JP2004517916A (ja) | ニコチン酸およびその誘導体ならびにステロール吸収阻害剤の併用、および血管適応症の治療 | |
RU2483724C2 (ru) | Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов | |
WO2007136696A2 (en) | Use of substituted azetidinone compounds with cetp inhibitors for the treatment of sitosterolemia | |
AU2005246926B2 (en) | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
AU2007201970B2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2006202618B2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2008201609B2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications | |
NZ532905A (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activators(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220125 |