BRPI0206641B1 - Use of an inhibitor of absorption of esterols - Google Patents

Abstract

"uso de compostos de azetidinona substituída para o tratamento de sitosterolemia". a presente invenção refere-se ao uso de compostos inibidores da absorção de esteróis, composições farmacêuticas dos mesmos, combinações terapêuticas e seu uso em combinação com outros agentes rebaixadores do nível de lipídios para tratar ou prevenir a sitosterolemia e/ou abaixar a concentração de esteróis diferentes de colesterol no plasma ou no tecido de um mamífero. também são oferecidos métodos de tratamento ou prevenção de doenças vasculares e eventos coronários.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM INIBIDOR DA ABSORÇÃO DE ESTERÓIS".

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US N° de Série 60/264.645 depositado em 26 de janeiro de 2001.

Campo da Invenção A presente invenção fornece métodos e composições farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção de sitosterolemia administrando-se a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esterol e, opcionalmente, uma quantidade eficaz de pelo menos um seqüestrante de ácidos biliares ou outro agente rebaixador do nível de lipídios.

Fundamentos da Invenção Sitosterolemia é um distúrbio genético de armazenamento de lipídios caracterizado por níveis aumentados de sitosterol e outros esteróis vegetais no plasma e outros tecidos devido à absorção intestinal não-sele-tiva aumentada de esteróis e remoção hepática reduzida. Indivíduos com sitosterolemia podem apresentar uma ou mais das seguintes condições: xantomas tendinosos ou tuberosos, artrite, episódios hemolíticos, aterosclerose acelerada e infartos do miocárdio, e podem morrer jovens devido à aterosclerose coronária extensa. Vide Nguyen et al., "Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction", vol. 32, Journal of Lipid Research, pp. 1941-1948 (1991), aqui incorporado a título de referência. A sitosterolemia pode ser tratada com seqüestrantes de ácidos biliares (tais como colestiramina, cloridrato de colesevelam e colestipol), no entanto, esses compostos tendem a causar constipação nos pacientes e portanto esse tratamento é de difícil aceitação. Seqüestrantes de ácidos biliares (resinas trocadoras de ânions insolúveis) se ligam aos ácidos biliares no intestino, interrompendo a circulação enterohepática dos ácidos bilia- res e provocando um aumento na excreção fecal de esteróides. O uso de seqüestrantes de ácidos biliares é desejável por causa de seu modo de ação não-sistêmico. Seqüestrantes de ácidos biliares podem diminuir o co-lesterol intra-hepático e promover a síntese de receptores de apo B/E (LDL) que se ligam ao LDL do plasma para reduzir ainda mais os níveis de coles-terol no sangue.

Tratamentos alternativos incluem cirurgia de desvio ileal e plas-maferese de lipoproteínas de baixa densidade seletiva, que são fisicamente indesejáveis pelo paciente. É necessário um tratamento melhorado para a sitosterolemia que possa reduzir a concentração de esteróis no plasma e tecidos e inibir os efeitos físicos debilitantes associados. Também, são necessários tratamentos que reduzam a concentração de esteróis não-colesteróis tais como fi-tosteróis e 5a-estanóis no plasma ou tecido.

Sumário da Invenção A presente invenção oferece um método de tratamento ou prevenção da sitosterolemia, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de uma pró-droga de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de uma mistura dos mesmos.

Em uma outra modalidade, a prêsente invenção oferece um método de tratamento ou prevenção da sitosterolemia, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento: (1) uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de uma pró-droga de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de uma mistura dos mesmos; e (2) uma quantidade eficaz de pelo menos um seqüestrante de ácidos biliares ou outro agente rebaixador do nível de lipídios.

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método de tratamento ou prevenção da sitosterolemia que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento: (1) uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de uma pró-droga de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis, ou de uma mistura dos mesmos; e (2) pelo menos um inibidor da biossíntese de esteróis.

Outras modalidades da presente invenção incluem composições farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção da sitosterolemia que compreendem uma quantidade eficaz das composições ou combinações usadas nos métodos descritos acima em um veículo farmaceuticamente aceitável.

Uma outra modalidade da presente invenção é um método de redução da concentração plasmática ou tecidual de pelo menos um esterol não-colesterol (tal como um fitosterol), 5a-estanol, ou uma mistura dos mesmos, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou pelo menos um inibidor da absorção de es-tanóis, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma pró-droga de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma mistura dos mesmos.

Ainda uma outra modalidade da presente invenção é um método de redução da concentração plasmática ou tecidual de pelo menos um esterol não-colesterol, 5a-estanol, ou uma mistura dos mesmos, que compreende administrar a um mamífero sitosterolêmico com necessidade de tal trata- mento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma pró-droga de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma mistura dos mesmos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método de tratamento de doenças vasculares, arteriosclerose e/ou ateros-clerose, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma pró-droga de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma mistura dos mesmos para reduzir a concentração plasmáti-ca ou tecidual de pelo menos um esterol não-colesterol, 5a-estanol ou uma mistura dos mesmos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método de prevenção ou redução do risco de um evento cardiovascular que compreende administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma pró-droga de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de pelo menos um inibidor da absorção de estanóis, ou de uma mistura dos mesmos para reduzir a concentração plasmática ou tecidual de pelo menos um esterol não-co-lesterol, 5a-estanol ou uma mistura dos mesmos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método de prevenção ou redução do risco de um evento cardiovascular que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento descrita acima para reduzir a concentração plasmática ou tecidual de pelo menos um esterol não-colesterol, 5oc-estanol ou uma mistura dos mesmos a um mamífero sem histórico de doença de coração coronária clinicamente evidente antes da primeira administração.

Tanto nos exemplos operacionais, de onde indicado de outra maneira, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições reacionais e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pela expressão "cerca de".

Descrição Detalhada A presente invenção oferece métodos, composições e combinações farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção de sitosterolemia e condições ou sintomas associados com sitosterolemia como discutido acima. Um outro aspecto da presente invenção oferece métodos, composições e combinações farmacêuticas para reduzir a concentração plasmática ou tecidual de esteróis não-colesteróis, tais como fitosteróis e/ou 5a-estanóis, ou misturas dos mesmos, em um mamífero que podem ser úteis no tratamento e/ou na prevenção de condições ou doenças vasculares, tais como inflamação vascular, arteriosclerose, aterosclerose, hipercolesterolemia e sitosterolemia, e eventos cardiovasculares, acidente vascular cerebral e/ou obesidade.

Composições de tratamento úteis compreendem um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis tais como os representados pelas fórmulas (l-XI) mostradas abaixo.

Em uma modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pela fórmula (I): (l) ou isômeros dos compostos de fórmula (I), ou sais ou solvatos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) ou dos isômeros dos compostos de fórmula (I), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (I) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmula (I), onde, na fórmula (I): Ar1 é arila R3-substituída;

Ar2 é arila R4-substituída;

Ar3 é arila R5-substituída; Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquila inferior)- e -C(dialquila inferior)-; A é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2-; R1 é selecionado do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior e arila; ou R1 e R2 juntos são =0; q é 1,2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 representa 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2)i.50R9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6S02-alquila inferior, -NR6S02-arila, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2-alquila, -S(O)0-2-arila, -O(CH2)m0-COOR6, -O(CH2)i-i0CONR6R7, o-halogênio, m-halogênio, o-alquila inferior, m-alquila inferior, -(alquileno inferior)-COOR6 e -CH=CH-COOR6; R3 e R4 representam independentemente 1 -3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em R5, hidrogênio, p-alquila inferior, arila, -N02, -CF3 e p-halogênio; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, arila e alquila inferior substituída com arila; e R9 é alquila inferior, arila ou alquila inferior substituída com arila.

Compostos de fórmula I preferidos incluem aqueles onde Ar1 é fenila R3-substituída, especialmente fenila (4-R3)-substituída. Ar2 é de preferência fenila R4-substituída, especialmente fenila (4-R4)-substituída. Ar3 é de preferência fenila R5-substituída, especialmente fenila (4-R5)-substituída. Monossubstituição de cada um de Ar1, Ar2 e Ar3 é preferida.

Cada um de Y e Z é de preferência -CH2-. R2 é de preferência hidrogênio. R1 é de preferência -OR6 onde R6 é hidrogênio ou um grupo facilmente metabolizável para uma hidroxila (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definidos acima). Também preferidos são compostos onde R1 e R2 juntos são =0. A soma de q e p é de preferência 1 ou 2, mais preferivelmente 1. Preferidos são os compostos onde p é zero e q é 1. Mais preferidos são os compostos onde p é zero, q é 1, Y é -CH2- e R1 é -OR6, especialmente quando R6 é hidrogênio.

Um outro grupo de compostos preferidos é aquele onde Ar1 é fenila R3-substituída, Ar2 é fenila R4-substituída e Ar3 é fenila R5-substituída.

Também preferidos são os compostos onde Ar1 é fenila R3-substituída, Ar2 é fenila R4-substituída, Ar3 é fenila R5-substituída, e a soma de p e q é 1 ou 2, especialmente 1. Mais preferidos são os compostos onde Ar1 é fenila R3-substituída, Ar2 é fenila R4-substituída, Ar3 é fenila R5-substituída, p é zero e q é 1. A é de preferência -0-. R3 é de preferência -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(O)0-2-alquila, S(O)0-2-arila, N02 ou halogênio. Uma definição mais preferida para R3 é halogênio, especialmente flúor ou cloro. R4 é de preferência hidrogênio, alquila inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, COR6 ou halogênio, onde R6 e R7 são de preferência independentemente hidrogênio ou alquila inferior, e R9 é de preferência alquila inferior. Uma definição mais preferida para R4 é hidrogênio ou halogênio, especialmente flúor ou cloro. R5 é de preferência -OR6, -0(C0)R6, -0(CO)OR9, -0(CO)NR6R7, -NR6R7, -(alquileno inferior)-COOR6 ou -CH=CH-COOR6, onde R6 e R7 são de preferência independentemente hidrogênio ou alquila inferior, e R9 é de preferência alquila inferior. Uma definição mais preferida para R5 é -OR6, -(alquileno inferior)-COOR6 ou -CH=CH-COOR6, onde R6 é de preferência hidrogênio ou alquila inferior.

Em uma outra modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pela fórmula (II): ou isômeros dos compostos de fórmula (11), ou sais ou solvatos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos de fórmula (II) ou dos isômeros dos compostos de fórmula (II), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (II) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmula (II), onde, na fórmula (II) acima: A é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquila R2-substituída, heteroarila R2-substituída, heterocicloalquila benzofundida R2-substituída e heteroarila benzofundida R2-substituída;

Ar1 é arila ou arila R3-substituída;

Ar2 é arila ou arila R4-substituída; Q é uma ligação ou, com o carbono de anel da posição 3 da azetidinona, forma o grupo espiro R1 é selecionado do grupo que consiste em: -(CH2)q-, onde q é 2-6, contanto que quando Q formar um anel espiro, q também possa ser zero ou 1; -(CH2)e-G-(CH2)r-, onde G é -O-, -C(O)-, fenileno, -NR8- ou -S(O)0-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contanto que a soma de e e r seja 1-6; -(C2-C6 alquenileno)-; e -(CH2)f-V-(CH2)g-, onde V é C3-C6 cicloalquileno, fé 1-5 e g é 0-5, contanto que a soma de f e g seja 1-6; R5 é R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -CH(Ci-C6 alquila)-, -C(di-(Ci-C6) alquila), -CH=CH- e -C(Ci-C6 alquil)=CH-; ou R5 junto com um R6 adjacente, ou R5 junto com um R7 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-C6 alquila)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contanto que ambos não sejam zero; contanto que quando R6 for -CH=CH- ou -C(Ci-C6 al-quil)=CH-, a seja 1; contanto que quando R7 for -CH=CH- ou -C(Ci-C6 al-quil)=CH-, b seja 1; contanto quando a for 2 ou 3, os R6s possam ser iguais ou diferentes; e contanto que quando b for 2 ou 3, os R7s possam ser iguais ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser: M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -CH(Ci-C6 alquila)- e -C(di(Ci-C6) alquila); R10 e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -0(C0)NR14R15;

Rt1 e R13 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (CrC6) alquila e arila; ou R10 e R11 juntos são =0, ou R12 e R13 juntos são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1,2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; t é 0 ou 1; m, n e p são independentemente 0-4; contanto que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1-6; contanto que quando p for 0 e t for 1, a soma de m, s e n seja 1-5; e contanto que quando p for 0 e s for 1, a soma de m, t e n seja 1-5; véOou 1; j e k são independentemente 1-5, contanto que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 representa 1 -3 substituintes nos átomos de carbono do anel selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-C10) alquila, (C2-Ci0) alquenila, (C2-Ci0) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquenila, arila R17-substituída, benzila R17-substituída, benzilóxi R17-substituído, arilóxi R17-substituído, halogênio, -NR14R15, NR14R15(Ci-C6 alquileno)-, NR14R15C(0)(Cr C6 alquileno)-, -NHC(0)R16, OH, Ci-C6 alcóxi, -0C(0)R16, -COR14, hidróxi (Ci-C6) alquila, (CrC6) alcóxi (Ci-C6) alquila, N02, -S(O)0.2R16, -S02NR14R15 e -(Ci-C6 alquileno)COOR14; quando R2 for um substituinte em um anel hete- O'^ I (CH2)i-2 2 —0Í rocicloalquila, R será como definido ou será =0 ou E, onde R2 for um substituinte em um nitrogênio substituível do anel, ele será hidrogênio, (Ci-C6) alquila, arila, (Ci-C6) alcóxi, arilóxi, (CrC6) al-quilcarbonila, arilcarbonila, hidróxi, -(CH^-eCONR^R18, onde J é -O-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que con- siste em 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em (CrC6) alquila, -OR14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -CHCH^.sOR14, -0(C0)NR14R15, -NR14R15, -NR14(CO)R15, -NR14(CO)OR16, -NR14(CO)NR15R19, -NR14S02R16, -COOR14, -CONR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S(0)o.2R16, -O(CH2)m0-COOR14, -OíCH^moCONR^R15, -(Ci-C6 alquileno)-COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -N02 e halogênio; R8 é hidrogênio, CrC6 alquila, aril (Ci-C6) alquila, -C(0)R14 ou - COOR14; R9 e R17 representam independentemente 1-3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, -COOH, N02, -NR14R15, OH e halogênio; R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (CrCe) alquila, arila e (Ci-C6) alquila substituída com arila; R16 é (CrC6) alquila, arila ou arila R17-substituída; R18 é hidrogênio ou (Ci-C6) alquila; e R19 é hidrogênio, hidróxi ou (Ci-C6) alcóxi.

Conforme usado na fórmula (II) acima, "A" é de preferência um anel heterocicloalquila de 6 membros R2-substituído contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Anéis heterocicloalquila preferidos são grupos piperidi-nila, piperazinila e morfolinila. O anel "A" está de preferência ligado ao anel fenila através de um anel nitrogênio. Substituintes R2 preferidos são hidrogênio e alquila inferior. R19 é de preferência hidrogênio.

Ar2 é de preferência fenila ou R4-fenila, especialmente fenila (4-R4)-substituída. Definições preferidas de R4 são alcóxi inferior, especialmente metóxi, e halogênio, especialmente flúor.

Ar1 é de preferência fenila ou fenila R3-substituída, especialmente fenila (4-R3)-substituída.

Existem várias definições preferidas para a combinação de variáveis -R1-Q: Q é uma ligação e R1 é alquileno inferior, de preferência propi- leno; Q é um grupo espiro como definido acima, onde de preferência I I cada um de R6 e R7 é etileno e R5 é -CH- ou -C(OH)-; Q é uma ligação e R1 é onde as variáveis são escolhidas de modo que R1 seja -0-CH2-CH(0H)-; Q é uma ligação e R1 é onde as variáveis são escolhidas de modo que R1 seja -CH(OH)-(CH2)2-; e Q é uma ligação e R1 é onde as variáveis são escolhidas de modo que R1 seja -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-· Em uma outra modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pela fórmula (III): ou isômeros dos compostos de fórmula (III), ou sais ou solvatos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos de fórmula (III) ou dos isômeros dos compostos de fórmula (III), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (III) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmula (III), onde, na fórmula (III) acima: Ar1 é arila, arila R10-substituída ou heteroarila;

Ar2 é arila ou arila R4-substituída;

Ar3 é arila ou arila R5-substituída; X e Y são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquila inferior)- e -C(dialquila inferior)-; R é -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 ou -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogênio, alquila inferior ou arila; ou R e R1 juntos são =0; q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1,2, 3, 4 ou 5; contanto que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 representa 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -OtCH^sOR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(O)0.2R9, -OíCH^mq-COOR6, -O(CH2)m0CONR6R7, -(alquileno inferior)-COOR6 e -CH=CH-COOR6; R5 representa 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2)i.50R6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6 S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -O(CH2)i-i0-COOR6, -O(CH2)m0CONR6R7, -CF3j -CN, -N02, halogênio, -(alquileno inferior)-COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, arila e alquila inferior substituída com arila; R9 é alquila inferior, arila ou alquila inferior substituída com arila; e R10 representa 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -©(CH^.gOR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO) NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -OíCH^^^-COOR6, -O(CH2)i-i0CONR6R7, -CF3i -CN, -N02 e halogênio.

Dentro do escopo da fórmula III, existem duas estruturas preferidas. Na fórmula MIA, q é zero e as variáveis restantes são como definidas acima, e na fórmula IIIB, q é 1 e as variáveis restantes são como definidas acima: cada um de R4, R5 e R10 de preferência representa 1-3 substi-tuintes independentemente selecionados como descrito acima. Preferidos são os compostos de fórmula (III) onde Ar1 é fenila, fenila R10-substituída ou tienila, especialmente fenila (4-R10)-substituída ou tienila. Ar2 é de preferência fenila R4-substituída, especialmente fenila (4-R4)-substituída. Ar3 é de preferência fenila ou fenila R5-substituída, especialmente fenila (4-R5)-substituída. Quando Ar1 é fenila R10-substituída, R10 é de preferência halo-gênio, especialmente flúor. Quando Ar2 é fenila R4-substituída, R4 é de preferência -OR6, especialmente onde R6 é hidrogênio ou alquila inferior. Quando Ar3 é fenila R5-substituída, R5 é de preferência halogênio, especialmente flúor. Especialmente preferidos são compostos de fórmula III onde Ar1 é fenila, 4-fluorofenila ou tienila, Ar2 é 4-(alcóxi ou hidróxi)fenila e Ar3 é fenila ou 4-fluorofenila.

Cada um de X e Y é de preferência -CH2-. A soma de m, n e q é de preferência 2, 3 ou 4, mais preferivelmente 2. Quando q é 1, n é de preferência 1 a 5. É preferível que X, Y, Ar1, Ar2 e Ar3 sejam iguais em cada uma das fórmulas IIIA e IIIB.

Nos compostos de fórmula IIIA, a soma de m e n é de preferência 2, 3 ou 4, mais preferivelmente 2. Também preferidos são os compostos onde a soma demené2, eréOoul.

Nos compostos de fórmula IIIB, a soma de m e n é de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1. Especialmente preferidos são os compostos onde m é zero e n é 1. R1 é de preferência hidrogênio e R é de preferência -OR6 onde R6 é hidrogênio, ou um grupo facilmente metabolizável para uma hidroxila (tal como -Q(CO)R6, -Q(CO)OR9 e -0(C0)NR6R7, defini- dos acima), ou R e R1 juntos formam um grupo =0.

Em uma outra modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pela fórmula (IV): ou isômeros dos compostos de fórmula (IV), ou sais ou solvatos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos de fórmula (IV) ou dos isômeros dos compostos de fórmula (IV), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (IV) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmula (IV), onde, na fórmula (IV) acima: R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: -CH2-, -CH(alquila inferior)-, -C(dialquila inferior)-, -CH=CH- e -C(alquil inferior)=CH; ou Ri junto com um R2 adjacente, ou Ri junto com um R3 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou -CH=C(alquila inferior)-; u e v são independentemente 0, 1,2 ou 3, contanto que ambos não sejam zero; contanto que quando R2 for -CH=CH- ou -C(alquil inferior)=CH-, v seja 1; contanto que quando R3 for -CH=CH- ou -C(alquil inferior)=CH-, u seja 1; contanto que quando v for 2 ou 3, os R2s possam ser iguais ou diferentes; e contanto que quando u for 2 ou 3, os R3s possam ser iguais ou diferentes; R4 é selecionado de B-(CH2)m-C(0)-, onde m é 0, 1,2, 3, 4 ou 5; B-(CH2)q-, onde q é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, onde Z é -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- ou -S(O)0-2-, e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que a soma de e e r seja 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6; B-(C2-C6 alquenileno)-; B-(C4-C6 alcadienileno)-; B-(CH2)t-Z-(C2-C6 alquenileno)-, onde Z é como definido acima, e onde t é 0, 1, 2 ou 3, contanto que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)f-V-(CH2)g-, onde V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que a soma de f e g seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2),-V-(C2-C6 alquenileno)- ou B-(C2-C6 alquenileno)-V-(CH2)t-, onde V e t são como definidos acima, contanto que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, onde Z e V são como definidos acima e a, b e d são independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6, contanto que a soma de a, b e d seja 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)s-, onde T é cicloalquila de 3-6 átomos de carbono e s é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; ou Ri e R4 juntos formam o grupo i B-CH=C- ; B é indanila, indenila, naftila, tetrahidronaftila, heteroarila ou heteroarila W-substituída, onde a heteroarila é selecionada do grupo que consiste em: pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, imidazolila, tiazolila, pirazolila, tienila, oxazolila e furanila, e para heteroarilas contendo nitrogênios, seus N-óxidos, ou W representa 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, hidróxi alquila inferior, alcóxi inferior, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxicarbonilalcóxi, (alcoxiimino inferior)-alquila inferior, alcanodioíla inferior, alquila inferior alcanodioíla inferior, aii-íóxi, -CF3, -OCF3i benzila, R7-benzila, benzilóxí, R7-benzilóxi, fenóxi, R7-fenóxi, dioxolanila, N02, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)-alquilenilóxi inferior-, OH, halogênio, -CN, -N3, -NHC(O)ORi0, -NHC(O)Ri0, R11O2SNH-, (Rii02S)2N-, -S(0)2NH2i -S(0)o-2R8, terc-butildimetilsililoximetila, -C(0)R12, -COORi9, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(0)Ri2, -alquileno inferior-C(0)R,2i RioC(0)(alquilenilóxi inferior)-, N(R8)(R9)C(0)(alquilenilóxi inferior)- - CH2- Γη, e para substituição em átomos de carbono do anel, e os substituintes nos átomos de nitrogênio do anel heteroarila substituída, quando presentes, são selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, -C(O)ORi0, -C(O)Ri0, OH, N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)-alquilenilóxi inferior-, -S(0)2NH2 e 2-(trimetilsilil)-etoximetila; R7 representa 1-3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, -COOH, N02, -N(R8) (R9), OH e halogênio; R8 e R9 são independentemente H ou alquila inferior; R10 é alquila inferior, fenila, R7-fenila, benzila ou R7-benzila; R11 é OH, alquila inferior, fenila, benzila, R7-fenila ou R7-benzila; r~\ Ri2 é H, OH, alcóxi, fenóxi, benzilóxi, N—' 13 -N(R8)(Rg), al- quila inferior, fenila ou R7-fenila;

Ri3 é -O-, -CH2-, -NH-, -N(aiquila inferior)- ou -NC(0)Ri9; R15, Rie e R17 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e os grupos definidos para W; ou R15 é hidrogênio e R16 e Ri7, junto com átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão liga- dos, formam um anel dioxolanila; R19 é H, alquila inferior, fenila ou fenil alquila inferior; e R20 e R21 são independentemente selecionados do grupo que consiste em fenila, fenila W-substituída, naftila, naftila W-substituída, inda-nila, indenila, tetrahidronaftila, benzodioxolila, heteroarila, heteroarila W-substituída, heteroarila benzofundida, heteroarila benzofundida W-substituída e ciclopropila, onde heteroarila é como definida acima.

Um grupo de compostos de fórmula IV preferidos é aquele onde R2i é fenila, fenila W-substituída, indanila, benzofuranila, benzodioxolila, tetrahidronaftila, piridila, pirazinila, pirimidinila, quinolila ou ciclopropila, onde W é alquila inferior, alcóxi inferior, OH, halogênio, -N(R8)(R9), -NHC(O) OR10, -NHC(O)R10, N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(alquila inferior), -COOR19, -CON(R8)(R9), -CORi2, fenóxi, benzilóxi, -OCF3, -CH=C(0)Ri2 ou terc-butil-dimetilsililóxi, onde R8, R9, R10, R12 e R19 são como definidos para a fórmula IV. Quando W representa 2 ou 3 substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Um outro grupo de compostos de fórmula IV preferidos é aquele onde R20 é fenila ou fenila W-substituída, onde os significados preferidos de W são como definidos acima para as definições preferidas de R2i.

Mais preferidos são os compostos de fórmula IV onde R20 é fenila ou fenila W-substituída e R21 é fenila, fenila W-substituída, indanila, benzofuranila, benzodioxolila, tetrahidronaftila, piridila, pirazinila, pirimidinila, quinolila ou ciclopropila; onde W é alquila inferior, alcóxi inferior, OH, halogênio, -N(R8) (R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, N02i -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(alquila inferior), -COOR19, -CON(R8)(R9), -CORi2, fenóxi, benzilóxi, -CH=CHC(0)Ri2, -OCF3 ou ter-butildimetilsililóxi, onde quando W representa 2 ou 3 substi-tuintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes, e onde R8, R9, R10, Ri2 e R19 são como definidos na fórmula IV.

Também preferidos são compostos de fórmula IV onde R1 é I I -CH- ou -C(OH)-.

Um outro grupo de compostos de fórmula IV preferidos é aquele onde cada um de R2 e R3 é -CH2- e a soma de u e v é 2, 3 ou 4, com u = v = 2 sendo mais preferido. R4 é de preferência B-(CH2)q- ou -B(CH2)e-Z-(CH2)r-, onde B, Z, q, e e r são como definidos acima. B é de preferência onde cada um de Ri6 e Ri? é hidrogênio e onde R15 é de preferência H, OH, alcóxi inferior, especialmente metóxi, ou halogênio, especialmente cloro.

De preferência Z é -O-, e é 0 e r é 0.

De preferência q é 0-2. R20 é de preferência fenila ou fenila W-substituída.

Substituintes W preferidos para R20 são alcóxi inferior, especialmente metóxi e etóxi, OH e -C(0)Ri2, onde Ri2 é de preferência alcóxi inferior.

Definições preferidas para R21 são fenila, fenila substituída com alcóxi inferior e F-fenila.

Especialmente preferidos são os compostos de fórmula IV onde Ri é i i -CH-, ou -C(OH)-, cada um de R2 e R3 é -CH2-, u = v = 2, R4 é B-(CH2)q-, onde B é fenila ou fenila substituída com alcóxi inferior ou cloro, q é 0-2, R20 é fenila, OH-fenila, fenila substituída com alcóxi inferior ou fenila substituída com alcoxicarbonila inferior, e R21 é fenila, fenila substituída com alcóxi inferior ou F-fenila.

Em uma outra modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pelas fórmulas (VA) e (VB): e ou seus isômeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas (VA) e (VB) ou dos isômeros dos compostos de fórmulas (VA) e (VB), ou pró-drogas dos compostos de fórmulas (VA) e (VB) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmulas (VA) e (VB), onde, nas fórmulas (VA) e (VB) acima: A é -CH=CH-, -C=C- ou -(CH2)P-, onde p 0, 1 ou 2; Bé B’é D é -(CH2)mC(0)- ou -(CH2)p- onde m é 1, 2, 3 ou 4 e q é 2, 3 ou 4; E é C10-C20 alquila ou -C(0)-(C9-C19)alquila, onde a alquila é de cadeia reta ou ramificada, saturada ou contendo uma ou mais ligações duplas; R é hidrogênio, CrC15 alquila, de cadeia reta ou ramificada, saturada ou contendo uma ou mais ligações duplas, ou B-(CH2)r-, onde r é 0, 1,2 ou 3;

Ri, R2, R3, Rr, R2 e R3. são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi, N02, NH2, OH, halogênio, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, -NHC(0)0Rs, R602SNH- e -S(0)2NH2; R4 é onde n é 0, 1, 2 ou 3; R5 é alquila inferior; e R6 é OH, alquila inferior, fenila, benzila ou fenila substituída onde os substituintes são 1-3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi, N02, NH2, OH, halogênio, alquilamino inferior e dialquilamino inferior.

Preferidos são os compostos de fórmula (VA) onde R é hidrogênio, C1-C10 alquila saturada ou monoinsaturada ou fenila. Um outro grupo de compostos de fórmula (VA) preferidos é aquele onde D é propila (isto é, -(CH2)q- e q é 3). Um terceiro grupo de compostos de fórmula (VA) preferidos é aquele onde R4 é p-metoxifenila ou 2,4,6-trimetoxifenila. Ainda um outro grupo de compostos de fórmula (VA) preferidos é aquele onde A é etileno ou uma ligação (isto é, -(CH2)P- onde p é zero). Cada um de Rr, R2· e R3’ é de preferência hidrogênio, e de preferência R1 é hidrogênio, hidróxi, nitro, alcóxi inferior,.amino ou t-butoxicarbonilamino e cada um de R2 e R3 é hidrogênio.

Especialmente preferidos são os compostos de fórmula (VA) onde cada um de Rv, R2· e R3· é hidrogênio; R1 é hidrogênio, hidróxi, nitro, alcóxi inferior, amino ou t-butoxicarbonilamino e cada um de R2 e R3 é hidrogênio; R é hidrogênio, etila ou fenila; D é propila; R4 é p-metoxifenila ou 2,4,6-trimetoxifenila; e A é etileno ou uma ligação.

Compostos de fórmula (VA) preferidos onde B’ é fenila estão mostrados na tabela a seguir. O primeiro composto listado na tabela acima tendo a estereo-química absoluta (3R,4S) é mais preferido.

Compostos de fórmula (VB) preferidos são aqueles onde R é hidrogênio, metila, etila, fenila ou fenilpropila. Um outro grupo de compostos de fórmula (VB) preferidos é aquele onde R4 é p-metoxifenila ou 2,4,6-trimetoxifenila. Ainda um outro grupo de compostos de fórmula (VB) preferidos é aquele onde A é etileno ou uma ligação. Ainda um outro grupo de compostos de fórmula (VB) preferidos é aquele onde E é decila, oleoíla ou 7-Z-hexadecenila. De preferência cada um de Ri, R2 e R3 é hidrogênio.

Compostos de fórmula (VB) especialmente preferidos são aqueles onde R é hidrogênio, metila, etila, fenila ou fenilpropila; R4 é p-metoxifenila ou 2,4,6-trimetoxifenila; A é etileno ou uma ligação; E é decila, oleoíla ou 7-Z-hexadecenila; e cada um de Ri, R2 e R3 é hidrogênio.

Um composto de fórmula (VB) especialmente preferido é aquele onde E é decila, R é hidrogênio, B-A é fenila e R4 é p-metoxifenila.

Em uma outra modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pela fórmula (VI): ou seus isômeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (VI) ou dos isômeros dos compostos de fórmula (VI), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (VI) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmula (VI), onde, na fórmula (VI) acima: R26é H ou OG1;

GeG1 são independentemente selecionados do grupo que consiste em contanto que quando R26 for H ou OH, G não seja H; R, Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OH, halogênio, -NH2, azido, (CrC6) alcóxi (Ci-C6) alcóxi ou -W-R30; W é independentemente selecionado do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R31)-. -NH-C(0)-N(R31)- e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquila, arila e aril (CrC6) alquila; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente selecionados do grupo que consiste em Η, (ΟγΟθ) alquila, aril (CrC6) alquila, -C(0)(Cr C6)alquila e -C(0)arila; R30 é selecionado do grupo que consiste em T R32-substituído, T-(Ci-C6)alquila R32-substituída, (C2-C4) alquenila R32-substituída, (CrC6) alquila R32-substituída, (C3-C7) cicloalquila R32-substituída e (C3-C7)cicloal-quil(Ci-C6)alquila R32-substituída; R31 é selecionado do grupo que consiste em H e (C1-C4) alquila; T é selecionado do grupo que consiste em fenila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, benzotiazolila, tiadiazo-lila, pirazolila, imidazolila e piridila; R32 é independentemente selecionado de 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, (C1-C4) alquila, -OH, fenóxi, -CF3, -N02, (C1-C4) alcóxi, metilenodióxi, oxo, (C1-C4) alquilsulfanila, (C1-C4) alquilsulfinila, (C1-C4) alquilsulfonila, -N(CH3)2, -C(O)-NH(Ci-C4)alquila, -C(0)-N((C,-C4)alquila)2, -C(0)-(Ci-C4)alquila, -C(0)-(Ci-C4) alcóxi e pirrolidinilcarbonila; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o nitrogênio ao qual está ligado e R32 formam um grupo pirrolidinila, piperidinila, N-metilpiperazinila, indolinila ou morfolinila; ou um grupo pirrolidinila, piperidinila, N-metilpiperazinila, indolinila ou morfolinila substituídos com (C1-C4) alcoxicarbonila;

Ar1 é arila ou arila R10-substituída;

Ar2 é arila ou arila R11-substituída; Q é uma ligação ou, com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o grupo espiro R1 é selecionado do grupo que consiste em: -(CH2)q-, onde q é 2-6, contanto que quando Q formar um anel espiro, q também possa ser zero ou 1; -(CH2)e-E-(CH2)r-, onde E é -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- ou -S(0)o-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contanto que a soma de e e r seja 1 -6; -(C2-C6 alquenileno)-; e -(CH2)f-V-(CH2)g-, onde V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0- 5, contanto que a soma de f e g seja 1 -6; R12 é R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -CH(Ci-C6 alquila)-, -C(di-(Ci-C6) alquila), -CH=CH- e -C(Ci-C6 alquil)=CH; ou R12 junto com um R13 adjacente, ou R12 junto com um R14 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-C6 alquila); a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contanto que ambos não sejam zero; contanto que quando R13 for -CH=CH- ou -C(Ci-C6 alquil)=CH-, a seja 1 ; contanto que quando R14 for -CH=CH- ou -C(Ci-C6 alquil)=CH-, b seja 1; contanto quando a for 2 ou 3, os R13s possam ser iguais ou diferentes; e contanto que quando b for 2 ou 3, os R14s possam ser iguais ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser: M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -CH(Ci-C6 alquila)- e -C(di(Ci-C6) alquila); R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em (CrC6) alquila, -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0(CH2)i-5OR19, -0(C0)NR19R2°, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S(0)o-2R2\ -OíCH^mo-COOR19, -OÍCH^moCONR^R20, -(Ci-C6 alquileno)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3> -CN, -N02 e halogênio; R15 e R17 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR19, -0(C0)R19, -0(CO)OR21 e -0(C0)NR19R2°; R16 e R18 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CrC6) alquila e arila; ou R15 e R16 juntos são =0, ou R17 e R18 juntos são =0; d é 1,2 ou 3; h é 0, 1,2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; t é 0 ou 1; m, nep são independentemente 0-4; contanto que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1 -6; contanto que quando p for 0 e t for 1, a soma de m, s e n seja 1- 5; e contanto que quando p for 0 e s for 1, a soma de m, t e n seja 1 -5; véOou 1; j e k são independentemente 1-5, contanto que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q for uma ligação e R1 for Ar1 também pode ser piridila, isoxazolila, furanila, pirrolila, tienila, imidazoli-la, pirazolila, tiazolila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila; R19 e R20 são independentemente'selecionados do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquila, arila e (Ci-C6) alquila substituída com arila; R21 é Ci-Cs alquila, arila ou arila R24-substituída; R22 é H, (Ci-C6) alquila, aril (CrC6) alquila, -C(0)R19 ou -COOR19 e R23 e R24 são independentemente 1-3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, -COOH, N02, -NR19R20, -OH e halogênio; e R25 é H, -OH ou Ci-C6 alcóxi.

Ar2 é, de preferência, fenila ou R11-fenila, especialmente fenila (4-R11)-substituída. Definições preferidas para R11 são alcóxi inferior, especialmente metóxi, e halogênio, especialmente flúor.

Ar1 é, de preferência, fenila ou fenila R10-substituída, especialmente fenila (4-R10)-substituída. Uma definição preferida de R10 é halogênio, especialmente flúor.

Existem várias definições preferidas para a combinação de variáveis -R1-Q: Q é uma ligação e R1 é alquileno inferior, de preferência propi- leno; Q é um grupo espiro como definido acima, onde de preferência cada um de R13 e R14 é etileno e R12 é I I -CH- ou -C(OH)- e R1 é -(CH2)q onde q é 0 -6; Q é uma ligação e R1 é onde as variáveis são escolhidas de modo que R1 seja -0-CH2-CH(0H)-; Q é uma ligação e R1 é onde as variáveis são escolhidas de modo que R1 seja -CH(OH)-(CH2)2-; e Q é uma ligação e R1 é onde as variáveis são escolhidas de modo que R1 seja -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-· Um composto de fórmula (VI) preferido é portanto aquele onde G e G1 são como definidos acima e onde as outras variáveis têm as seguintes definições: Ar1 é fenila ou fenila R10-substituída, onde R10 é halogênio;

Ar2 é fenila ou R11-fenila, onde R11 representa 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrCe alcóxi e halogênio; Q é uma ligação e R1 é alquileno inferior; Q, com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o qrupo onde de preferência cada um de R13 e R14 é etileno e cada um de a e b é 1, e onde R12 é i i -CH- ou -C(OH)- Q é uma ligação e R1 é -0-CH2-CH(0H)-; Q é uma ligação e R1 é -CH(OH)-(CH2)2-; ou Q é uma ligação e R1 é -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-.

Variáveis preferidas para os grupos GeG1 das fórmulas são as seguintes: R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquila, benzila e acetila;

Variáveis preferidas para os grupos GouG1 das fórmula são as seguintes: R3, R3a, R4 e R4a são selecionados do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquila, benzila e acetila; R, Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OH, halogênio, -NH2, azido, (Ci-C6) alcóxi (CrC6) alcóxi ou -W-R30, onde W é -O-C(O)- ou -0-C(0)-NR31, R31 é H e R30 é (Ci-C6) alquila, -C(0)-(Ci-C4)alcóxi-(Ci-C6)alquila, T, T-(Ci-C6)alquila, ou T ou T-(Ci-C6)al- quila onde T é substituído com um ou dois grupos halogênio ou (CrC6) al-quila.

Substituintes R30 preferidos são selecionados do grupo que consiste em 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-diclorofenila, 2-metilfenila, 2-tienilmetila, 2-metoxicarboniletila, tiazol-2-ilmetila, 2-furila, 2-metoxicarbonil-butila e fenila.

Combinações preferidas de R, Ra e Rb são as seguintes: 1) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C(0)-NH-R3°, especialmente onde Ra é -OH e R e Rb são -0-C(0)-NH-R3° e R30 é selecionado dos substituintes preferidos identificados acima, ou onde cada um de R e Raé -OH e Rb é -0-C(0)-NH-R3° onde R30 é 2-fluorofenila, 2,4-di-fluorofenila, 2,6-diclorofenila; 2) Ra é -OH, halogênio, azido ou Ci-C6 alcóxi CrC6 alcóxi, Rb é H, halogênio, azido ou (Ci-Ce) alcóxi (Ci-C6) alcóxi, e R é -0-C(0)-NH-R3°, especialmente compostos onde Ra é -OH, Rb é H e R30 é 2-fluorofenila; 3) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C(0)-NH-R3° e R30 é (C^Ce) alquila, T ou T substituído com um ou dois grupos halogênio ou (Ci-C6) alquila, especialmente compostos onde R é -OH e Ra e Rb são -0-C(0)-R3° onde R30 é 2-furila; e 4) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou halogênio. Três classes adicionais de compostos preferidos são aqueles onde o C1 óxi anomérico é beta, onde o C2 óxi anomérico é beta, e onde o grupo R é alfa. G e G1 são, de preferência, selecionados de: onde Ac é acetila e Ph é fenila.

De preferência, R26 é H ou OH, mais preferivelmente Η. O subs-tituinte -O-G, de preferência, está na posição 4 do anel fenila ao qual está ligado.

Em uma outra modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pela fórmula (VII): ou seus isômeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (VII) ou dos isômeros dos compostos de fórmula (VII), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (VII) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmula (VII), onde, na fórmula (VII) acima: Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em arila e arila R4-substituída;

Ar3 é arila ou arila R5-substituída; X, Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquila inferior)- e -C(dialquila inferior)-; R e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R1 e R3 são índependentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior e arila; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; m, n e p são independentemente 0, 1,2, 3 ou 4; contanto que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1,2,3,4,5 ou 6; e contanto que quando p for 0 e r for 1, a soma de m, q e n seja 1,2, 3, 4 ou 5; R4 representa 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, -OR6, -0(C0)R5, -0(C0)0R9, -0(CH2)1.50R6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NRsS02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0(CH2)mo-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -(alquileno inferior)-COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -N02 e halogênio; R5 representa 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -CKCH^.sOR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONRsR7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o.2R9, -CKCH^mo-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -(alquileno inferior)-COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, arila e alquila inferior substituída com arila; e R9 é alquila inferior, arila ou alquila inferior substituída com arila. R4 representa de preferência 1-3 substituintes independentemente selecionados, e R5 representa de preferência 1-3 substituintes independentemente selecionados.

Compostos de fórmula (VII) preferidos são aqueles onde Ar1 é fenila ou fenila R4-substituída, mais preferivelmente fenila (4-R4)-substituída, Ar2 é de preferência fenila ou fenila R4-substituída, mais preferivelmente fenila (4-R4)-substituída. Ar3 é de preferência fenila R5-substituída, mais preferivelmente fenila (4-R5)-substituída. Quando Ar1 é fenila (4-R4)-substituída, R4 é de preferência um halogênio. Quando Ar2 e Ar3 são fenila R4- e R5-substituída, respectivamente, R4 é de preferência halogênio ou -OR6 e R5 é de preferência -OR6, onde R6 é alquila inferior ou hidrogênio. Especialmente preferidos são os compostos onde Ar1 e Ar2 são 4-fluorofenila e Ar3 é 4-hidroxifenila ou 4-metoxifenila.

Cada um de X, Y e Z é de preferência -CH2-. Cada um de R1 e R3 é de preferência hidrogênio. Re R2 são de preferência -OR6 onde R6 é hidrogênio, ou um grupo facilmente metabolizável para hidroxila (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definidos acima). A soma de m, n, p, q e r é de preferência 2, 3 ou 4, mais preferivelmente 3. Preferidos são os compostos onde cada um de m, n e r é zero, q é 1 e p é 2.

Também preferidos são os compostos de fórmula (VII) onde cada um de p, q e n é zero, ré1 e m é 2 ou 3. Mais preferidos são os compostos onde cada um de m, n e r é zero, q é 1, p é 2, Z é -CH2- e R é -OR6, especialmente quando R6 é hidrogênio.

Também mais preferidos são os compostos de fórmula (VII) onde cada um de p, q e n é zero, r é 1, m é 2, X é -CH2- e R2 é -OR6, especialmente quando R6 é hidrogênio.

Um outro grupo de compostos dfe fórmula (VII) preferidos é aquele onde Ar1 é fenila ou fenila R4-substituída, Ar2 é fenila ou fenila R4-substituída e Ar3 é fenila R5-substituída. Também preferidos são os compostos onde Ar1 é fenila ou fenila R4-substituída, Ar2 é fenila ou fenila R4-substituída, Ar3 é fenila R5-substituída, e a soma de m, n, p, q e r é 2, 3 ou 4, mais especialmente 3. Mais preferidos são os compostos onde Ar1 é fenila ou fenila R4-substituída, Ar2 é fenila ou fenila R4-substituída, Ar3 é fenila R5-substituída, e onde cada um de m, n e r é zero, q é 1 e p é 2, ou onde cada um de p, q e n é zero, r é 1 e m é 2 ou 3.

Em uma modalidade preferida, um inibidor da absorção de este-róis e/ou um inibidor da absorção de estanóis de fórmula (VII) úteis nas composições, combinações e métodos da presente invenção é representado pela fórmula (VIII) (ezetimibe) abaixo: (VIII) ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (VIII), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (VIII) ou dos sais ou solvatos dos compostos de fórmula (VIII).

Em uma outra modalidade, um ou mais inibidores da absorção de esteróis e/ou inibidores da absorção de estanóis úteis nos métodos, composições ou combinações desta invenção são representados pela fórmula (IX): ou isômeros dos compostos de fórmula (IX), ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (IX) ou dos isômeros dos compostos de fórmula (IX), ou pró-drogas dos compostos de fórmula (IX) ou dos isômeros, sais ou solvatos dos compostos de fórmula (IX), onde, na fórmula (IX) acima: R26 é selecionado do grupo que consiste em: a) OH; b) OCH3; c) flúor e d) cloro. R1 é selecionado do grupo que consiste em -S03H; aminoácidos naturais e artificiais. R, Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OH, halogênio, -NH2, azido, CrC6) alcóxi (CrC6) alcóxi ou -W-R30; W é independentemente selecionado do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R31), -NH-C(0)-N(R31)- e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquila, arila, e aril(Ci-C6)alquila; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CrC6) alquila, aril(Ci-C6)alquila, -C(0)(Ci-C6) alquila e -C(0)arila; R30 é independentemente selecionado do grupo que consiste em T R32-substituído, T-(Ci-C6)alquila R32-substituída, (C2-C4) alquenila R32-substituída, (CrC6) alquila R32-substituída, (C3-C7) cicloalquila R32-substituída e (C3-C7)cicloalquil(Ci-C6)alquila R32-substituída; R31 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e (C1-C4) alquila; T é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, ben-zotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imidazolila e piridila; R32 é independentemente selecionado de 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, (C1-C4) alquila, -OH, fenóxi, -CF3, -N02, (C1-C4) alcóxi, metilenodióxi, oxo, (C1-C4) al-quilsulfanila, (C1-C4) alquilsulfinila, (C1-C4) alquilsulfonila, -N(CH3)2, -C(O)- NH(CrC4)alquila, -CÍOj-N^C^CJalquila);,, -C(0)-(C1-C4)alquila, -0(0)-(0^0,,) alcóxi e pirrolidinilcarbonila; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o nitrogênio ao qual está ligado e R32 forma um grupo pirrolidinila, piperidinila, N-metilpiperazinila, indolinila ou morfolinila; ou um grupo pirrolidinila, piperidinila, N-metilpiperazinila, indolinila ou morfolinila substituído com (C,-C4) al-coxicarbonila;

Ar1 é arila ou arila R10-substituída;

Ar2 é arila ou arila R11-substituída; Q é -(CH2)q-, onde q é 2-6 ou, com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o grupo espiro R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH2-, -0Η(0Γ06 alquila)-, -C(di-(CrC6) alquila), -CH=CH- e -C(CrC6 alquil)=CH; ou R12 junto com um R13 adjacente, ou R12 junto com um R14 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou -CH=C(C1-C6 alquila); a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contanto que ambos não sejam zero; contanto que quando R13 for -CH=CH- ou -C(C,-C6 al-quil)=CH-, a seja 1; contanto que quando R14 for -CH=CH- ou -C(CrC6 al-quil)=CH-, b seja 1; contanto que quando a for 2 ou 3, os R13s possam ser iguais ou diferentes; e contanto que quando b for 2 ou 3, os R14s possam ser iguais ou diferentes; R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrC6 alquila, -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -Ο(0Η2),.5Ο^9, -0(C0)NR19R2°, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S(O)0.2R21, -O(CH2)1.10-COOR19, -O(CH2)1.10CONR19R20, -(CrC6 alquileno)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogênio;

Ar1 também pode ser piridila, isoxazolila, furanila, pirrolila, tienila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila; R19 e R20 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CrC6) alquila, arila e (Ci-C6) alquila substituída com arila; R21 é (Ci-C6) alquila, arila ou arila R24-substituída; R22 é H, (Ci-C6) alquila, aril (Ci-C6) alquila, -C(0)R19 ou -COOR19 e R23 e R24 são independentemente 1-3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CrC6) alquila, (CrC6) alcóxi, -COOH, N02, -NR19R20, -OH e halogênio; e R25 é H, -OH ou Ci-C6 alcóxi.

Ar2 é de preferência fenila ou R11-fenila, especialmente fenila (4-R11)-substituída. Definições preferidas para R11 são alcóxi inferior, especialmente metóxi, e halogênio, especialmente flúor.

Ar1 é de preferência fenila ou fenila R10-substituída, especialmente fenila (4-R10)-substituída. Uma definição preferida de R10 é halogênio, especialmente flúor.

De preferência Q é uma alquila inferior ou um grupo espiro definido acima, onde de preferência cada um de R13 e R14 é etileno e R12 é I I -CH- ou -C(OH)-.

Um composto de fórmula IX preferido é portanto aquele onde R1 é como definido acima e onde as outras variáveis têm as seguintes definições: Ar1 é fenila ou fenila R10-substituída, onde R10 é halogênio;

Ar2 é fenila ou R11-fenila, onde R11 representa 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-C6 alcóxi e halogênio; Q é uma alquila inferior (isto é, C-1 a C-2) com Q = C-2 sendo preferido, ou Q, com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o grupo onde de preferência cada um de R13 e R14 é etileno e cada um de a e b é 1, Variáveis preferidas para os grupos R1 das fórmulas são os seguintes: R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquila, benzila e acetila.

Variáveis preferidas para o grupo R1 da fórmula são os seguintes: R3, R3a, R4 e R4a são selecionados do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquila, benzila e acetila; R, Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H,-OH, halogênio, -NH2, azido, Ci-C6 alcóxi (Ci-C6) alcóxi e -W-R30, onde W é -O-C(O)- ou -0-C(0)-NR31, R31 é H e R30 é (CrC6) alquila, -C(0)-(Ci-C4)alcóxi-(Ci-C6)alquila, T, T-(Ci-C6)alquila, ou T ou T-(Ci-C6) alquila onde T é substituído com um ou dois grupos halogênio ou (CrC6) alquila.

Substituintes R30 preferidos são 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-diclorofenila, 2-metilfenila, 2-tienilmetila, 2-metoxicarboniletila, tiazol-2-ilmetila, 2-furila, 2-metoxicarbonilbutila e fenila. Combinações preferidas de R, Ra e Rb são as seguintes: 1) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C(0)-NH-R3°, especialmente onde Ra é -OH e Re Rb são -0-C(0)-NH-R30 e R30 é selecionado dos substituintes preferidos identificados acima, ou onde cada um de R e Ra é -OH e Rb é -0-C(0)-NH-R30 onde R30 é 2-fluo- rofenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-diclorofenila; 2) Ra é -OH, halogênio, azido ou Ci-C6 alcóxi (CrC6) alcóxi, Rb é H, halogênio, azido ou (Ci-C6) alcóxi CrCe alcóxi, e R é -0-C(0)-NH-R3°, especialmente compostos onde Ra é -OH, Rb é H e R30 é 2-fluorofenila; 3) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -O-C(O)- R30 e R30 é (CrCe) alquila, T ou T substituído com um ou dois grupos halogênio ou (Ci-C6) alquila, especialmente compostos onde R é -OH e Ra e Rb são -0-C(0)-R3° onde R30 é 2-furila; e 4) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou halogênio. Três classes adicionais de compostos preferidos são aqueles onde o C1 óxi anomérico é beta, onde o C2 óxí anomérico é beta, e onde o grupo R é alfa. R1 é de preferência selecionado de: onde Ac é acetila e Ph é fenila.

Assim, um composto preferido desta invenção é aquele repre- sentado pela fórmula (X): (X) ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (X) , ou pró-drogas do composto de fórmula (X) ou dos sais ou solvatos do composto de fórmula (X), onde R1 é como definido acima.

Um composto mais preferido é aquele representado pela fórmula (XI): (XI) ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (XI) , ou pró-drogas do composto de fórmula (XI) ou dos sais ou solvatos do composto de fórmula (XI). Métodos para produzir os compostos descritos acima e outros exemplos não-limitativos de compostos adequados úteis na presente invenção estão descritos nas Patentes US NoS 5.767.115, 5.846.966, 5.756.470, 5.698.548, 5.624.920, 5.656.624, 5.688.787, 5.688.990, 5.631.365, 6.207.822 e Pedido de Patente Provisório US 60/279.288 depositado em 28 de março de 2001, todos aqui incorporados a título de referência.

Em geral, os compostos de fórmulas l-XI podem ser preparados por métodos conhecidos, por exemplo, a publicação WO 93/02048 descreve a preparação de compostos onde -R1-Q- é alquileno, alquenileno ou alquile-no interrompido por um heteroátomo, fenileno ou cicloalquileno; WO 94/17038 descreve a preparação de compostos onde Q é um grupo espirocíclico; WO 95/08532 descreve a preparação de compostos onde -R1-Q- é um grupo alquileno substituído com hidróxi; PCT/US95/03196 descreve compostos onde -R1-Q- é alquileno substituído com hidróxi preso à porção Ar1 através de um grupo -O- ou S(O)0-2; e pedido US Série NQ 08/463.619, depositado em 5 de junho de 1995, descreve a preparação de compostos onde -R1-Q- é um grupo alquileno substituído com hidróxi preso ao anel azetidinona por um grupo -S(O)0-2-, todos aqui incorporados a título de referência.

Conforme aqui usado, o termo "alquila" ou "alquila inferior" significam cadeias alquila retas ou ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono e "alcóxi" refere-se igualmente a grupos alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não-limitativos de grupos alquila inferior incluem grupos meti-la, etila, propila e butila. "Alquenila" significa cadeias de carbono retas ou ramificadas tendo uma ou mais ligações duplas na cadeia, conjugadas ou não-conjuga-das. Igualmente, "alquinila" significa cadeias de carbono retas ou ramificadas tendo uma ou mais ligações triplas na cadeia. Onde uma cadeia alquila, alquenila ou alquinila se une a duas outras variáveis e é portanto bivalente, usam-se os termos alquileno, alquenileno e alquinileno. "Cicloalquila" significa um anel de carbono saturado de 3 a 6 átomos de carbono, ao passo que "cicloalquileno" refere-se a um anel bivalente correspondente, onde os pontos de ligação a outros grupos incluem todos os isômeros posicionais. "Halogênio" refere-se a radicais flúor, cloro, bromo ou iodo. "Arila" significa fenila, naftila, indenila, tetrahidronaftila ou inda- nila. "Fenileno" significa um grupo fenila bivalente, incluindo orto, meta e para-substituição. A afirmativa onde se diz, por exemplo, que R19, R20 e R25 são independentemente selecionados de um grupo de substituintes, significa que R19, R20 e R25 são independentemente selecionados, mas também que, onde uma variável R19, R20 ou R25 ocorre mais de uma vez em uma molécula, essas ocorrências são independentemente selecionadas (por exemplo, se R10 é -OR19 onde R19 é hidrogênio, R11 pode ser -OR19 onde R19 é alquila inferior). Os versados na técnica vão reconhecer que o tamanho e a nature- za dos substituintes vão afetar o número de substituintes que podem estar presentes.

Os compostos da invenção têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e portanto todos os isômeros, inclusive enantiômeros, este-reoisômeros, rotâmeros, tautômeros, racematos dos compostos de fórmula (l-XI) (quando existem) são contemplados como parte desta invenção. A invenção inclui isômeros d e I tanto na forma pura como em mistura, inclusive misturas racêmicas. Os isômeros podem ser preparados usando-se técnicas convencionais, seja por reação de materiais de partida oticamente puros ou oticamente enriquecidos ou por separação de isômeros de um composto das fórmulas l-XI. Os isômeros também podem incluir isômeros geométricos, por exemplo, quando uma ligação dupla está presente.

Os versados na técnica vão apreciar que para alguns dos compostos das fórmulas l-XI, um isômero vai apresentar atividade farmacológica maior que a dos outros isômeros.

Os compostos da invenção com um grupo amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são o clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malônico, salicílico, málico, fu-márico, succínico, ascórbico, maléico, metanossulfônico e outros ácidos minerais e carboxílicos bastante conhecidos pelos versados na técnica. O sal é preparado por contato da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. A forma de base livre pode ser regenerada por tratamento do sal com uma solução básica aquosa diluída adequada tal como bicarbonato de sódio aquoso diluído. A forma de base livre difere um pouco de seu respectivo sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas o sal também é equivalente a suas respectivas formas de base livre para os propósitos da invenção.

Alguns compostos da invenção são ácidos (por exemplo, os compostos que possuem um grupo carboxila). Esses compostos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos desses sais incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também estão incluídos sais formados com aminas farmaceu-ticamente aceitáveis tais como amônia, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e outras.

Conforme aqui usado, "pró-droga" significa compostos que são precursores de drogas que, mediante administração a um paciente, liberam a droga in vivo por algum processo químico ou fisiológico (por exemplo, uma pró-droga ao ser levada ao pH fisiológico ou através da ação de uma enzima é convertida na forma de droga desejada).

Conforme aqui usado, "solvato" significa um complexo molecular ou iônico de moléculas ou íons de solvente com aqueles do soluto (por exemplo, um ou mais compostos de fórmula l-XI, isômeros dos compostos de fórmula l-XI, e pró-drogas dos compostos de fórmula l-XI). Exemplos não-limitativos de solventes úteis incluem solventes polares, práticos como água e álcoois (por exemplo metanol).

Em uma modalidade alternativa, a composição de tratamento pode ainda compreender um ou mais seqüestrantes de ácidos biliares em co-administração com ou em combinação com um ou mais inibidores da absorção de esteróis.

Exemplos não-limitativos de seqüestrantes de ácidos biliares adequados incluem colestiramina (um copolímero de estireno-divinilbenzeno contendo grupos catiônicos de amônio quaternário capazes de se ligar a ácidos biliares, tal como Questran® ou Questran Light® que se encontram disponíveis na Bristol-Myers Squibb), colestipol (um copolímero de dietile-notriamina e 1-cloro-2,3-epoxipropano, tal como Colestid® comprimidos que se encontram disponíveis na Pharmacia), cloridrato de colesevelam (tal como WelChol® comprimidos (poli(cloridrato de alilamina) reticulado com epiclorohidrina e alquilado com 1-bromodecano e brometo de (6-bromohexil) trimetilamônio) que se encontram disponíveis na Sankyo), derivados solúveis em água tais como 3,3-ioeno, N-(cicloalquil) alquilaminas e poliglusam, poliestirenos quaternizados insolúveis, saponinas e misturas dos mesmos. Outros seqüestrantes de ácidos biliares estão descritos nos Pedidos de Patente PCT NoS WO 97/11345 e WO 98/57652, e Patentes US NoS 3.692.895 e 5.703.188, aqui incorporados a título de referência. Seqüestrantes de co-iesterol inorgânicos incluem salicilato de bismuto mais antiácidos do tipo argila montmorilonita, hidróxido de alumínio e carbonato de cálcio.

Os seqüestrantes de ácidos biliares são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar a condição específica, por exemplo, em uma dose diária, de preferência, variando de cerca de 1 a cerca de 50 gramas ao dia, e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 16 gramas ao dia, dada em uma dose única ou em 2-4 doses divididas. A dose exata, no entanto, é determinada pelo médico assistente e depende de fatores tais como a potência do composto administrado, a idade, o peso, a condição e a resposta do paciente.

Em ainda uma outra modalidade alternativa, a composição de tratamento pode compreender ainda um ou mais agentes rebaixadores do nível de lipídios tais como, por exemplo, inibidores da biossíntese de este-róis, em co-administração ou em combinação com um ou mais inibidores da absorção de esteróis.

Agentes rebaixadores do nível de lipídios não-limitativos para uso nas composições de tratamento da presente invenção incluem inibidores de HMG CoA redutase tais como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e itavastatina. Inibidores de HMG CoA redutase preferidos incluem lovastatina, atorvastatina e simvastatina. Os inibidores de HMG CoA redutase mais preferidos são atorvastatina e simvastatina.

Em uma outra modalidade preferida, a composição de tratamento compreende o composto de fórmula (VIII) em combinação com um seqüestrante de ácidos biliares. Nesta modalidade, de preferência, o se-qüestrante de ácidos biliares é selecionado de colestiramina, cloridrato de colesevelam e colestipol. De preferência, a composição de tratamento compreende um ou mais seqüestrantes de ácidos biliares tais como, por exemplo, colestiramina, cloridrato de colesevelam e colestipol em combinação com um composto de fórmula (VIII) (VIII).

Em uma outra modalidade preferida, a composição de tratamento compreende o composto de fórmula (VIII) em combinação com um outro agente rebaixador do nível de lipídios. Nesta modalidade, de preferência o agente rebaixador do nível de lipídios compreende um ou mais inibidores de HMG CoA redutase. De preferência, a composição de tratamento compreende um ou mais inibidores de HMG CoA redutase tais como, por exemplo, lovastatina, atorvastatina e simvastatina em combinação com um composto de fórmula (VIII) (VIII).

Ainda mais preferida, a composição de tratamento compreende um composto de fórmula VIII em combinação com atorvastatin e/ou simvastatina.

Em uma modalidade da invenção, as composições ou combinações terapêuticas podem compreender ainda um ou mais agentes farmaco-lógicos ou terapêuticos ou drogas tais como inibidores da biossíntese de colesterol e/ou agentes rebaixadores do nível de lipídios discutidos abaixo.

Também úteis com a invenção são as composições ou combinações terapêuticas que podem compreender ainda pelo menos um (um ou mais) ativador para receptores ativados por proliferadores de peroxissomas (PPAR). Os ativadores agem como agonistas dos receptores ativados por proliferadores de peroxissomas. Foram identificados três subtipos de PPAR, e estes são designados como receptor ativado por proliferadores de pero- xissomas alfa (PPARa), receptor ativado por proliferadores de peroxissomas gama (PPARy) e receptor ativado por proliferadores de peroxissomas delta (PPARÔ). Deve-se observar que o PPAR6 também é chamado na literatura de PPARp e de NUC1, e cada um destes nomes refere-se ao mesmo receptor. O PPARa regula o metabolismo dos lipídios. O PPARa é ativado por fibratos e inúmeros ácidos graxos de cadeia média e longa, e está envolvido na estimulação da β-oxidação de ácidos graxos. Os subtipos do receptor PPARy estão envolvidos na ativação do programa de diferenciação de adipócitos e não estão envolvidos na estimulação da proliferação de peroxissomas no fígado. O PPARÔ foi identificado como sendo útil para aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) no homem. Vide, por exemplo, WO 97/28149.

Compostos de ativador de PPARa são úteis, entre outras coisas, para abaixar os níveis de triglicerídeos, abaixar moderadamente os níveis de LDL e aumentar os níveis de HDL. Exemplos úteis de ativadores de PPARa incluem derivados de ácido fíbrico ou fibratos.

Exemplos não-limitativos de derivados de ácido fíbrico ("fibratos") adequados incluem clofibrato (tal como 2-(p-clorofenóxi)-2-metilpro-pionato de etila, por exemplo Atromid-S® cápsulas que se encontram comercialmente disponíveis na Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (tal como ácido 5-(2,5-dímetilfenóxi)-2,2-dimetilpentanóico, por exemplo, Lopid® comprimidos que se encontram comercialmente disponíveis na Parke Davis); ciprofibrato (Registro C.A.S. N9 52214-84-3, vide Patente US N9 3.948.973 aqui incorporada a título de referência); bezafibrato (Registro C.A.S. N9 41859-67-0, vide Patente US N9 3.781.328 aqui incorporada a título de referência); clinofi-brato (Registro C.A.S. N9 30299-08-2, vide Patente US N9 3.716.583 aqui incorporada a título de referência); binifibrato (Registro C.A.S. N9 69047-39-8, vide BE 884722 aqui incorporada a título de referência); lifibrol (Registro C.A.S. N9 96609-16-4); fenofibrato (tal como Tricor® fenofibrato micronizado (éster 1-metiletílico do ácido (2-[4-(4-clorobenzoil)fenóxi]-2-metilpropanóico) que se encontra comercialmente disponível no Abbott Laboratories ou Li- panthyl® fenofibrato micronizado que se encontra comercialmente disponível no Laborotoire Founier, França) e misturas dos mesmos. Esses compostos podem ser usados em várias formas que incluem, porém sem limitação, forma de ácido, forma de sal, racematos, enantiômeros, zwiteriônicos e tautômeros.

Outros exemplos de ativadores de PPARa úteis na prática da presente invenção incluem compostos fluorofenílicos adequados descritos na patente US N9 6.028.109, aqui incorporada a título de referência; certos compostos fenilpropiônicos substituídos descritos na publicação WO 00/75103, aqui incorporada a título de referência; e compostos ativadores de PPARa descritos na publicação WO 98/43081, aqui incorporada a título de referência.

Exemplos não-limitatívos de ativadores de PPARy adequados incluem derivados de glitazonas ou tiazolidinadionas tais como troglitazona (tal como Rezulin ® troglitazona (-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona) comercialmente disponível na Parke-Davis); rosiglitazona (tal como Avandia® maleato de rosiglitazona (-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etóxi]fenil]metil]-2,4-tiazoli-dinadiona, (Z)-2-butenodioato) comercialmente disponível na SmithKline Beecham) e pioglitazona (tal como Actos® cloridrato de pioglitazona (mono-cloridrato de (-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona) comercialmente disponível na Takeda Pharmaceuticals). Outras tiazolidinadionas úteis incluem ciglitazona, englitazona, darglitazona e BRL 49653 descritas na publicação WO 98/05331 que está aqui incorporada a título de referência; compostos ativadores de PPARy descritos na publicação WO 00/76488 que está aqui incorporada a título de referência; e compostos ativadores de PPARy descritos na Patente US NQ 5.994.554 que está aqui incorporada a título de referência.

Outros compostos ativadores de PPARy úteis incluem certos acetilfenóis descritos na Patente US N9 5.859.051 que está aqui incorporada a título de referência; certos compostos quinolina fenílicos descritos na publicação WO 99/20275 que está aqui incorporada a título de referência; compostos arílicos descritos na publicação WO 99/38845 que está aqui incorporada a título de referência; certos compostos fenílicos 1,4-dissubsti-tuídos descritos na publicação WO 00/63161; certos compostos arílicos descritos na publicação WO 01/00579 que está aqui incorporada a título de referência; compostos de ácido benzóico descritos na publicação WO 01/12612 e WO 01/12187 que estão aqui incorporadas a título de referência; e compostos de ácido 4-hidroxifenilalcônico substituído descritos na publicação WO 97/31907 que está aqui incorporada a título de referência.

Compostos de PPARÔ são úteis, entre outras coisas, para abaixar os níveis de triglicerídeos e aumentar os níveis de HDL. Exemplos não-limitativos de ativadores de PPARô incluem derivados de tiazol e oxazol adequados, tal como o Registro C.A.S. Ns 317318-32-4, descrito na publicação WO 01/00603 que está aqui incorporada a título de referência); certos ácidos flúor, cloro ou tio fenóxi fenilacéticos descritos na publicação WO 97/28149 que está aqui incorporada a título de referência; análogos de ácidos graxos não-p-oxidáveis adequados descritos na Patente US N9 5.093.365 que está aqui incorporada a título de referência; e compostos de PPAR5 descritos na publicação WO 99/04815 que está aqui incorporada a título de referência.

Além disso, compostos que têm funcionalidade múltipla para ativar várias combinações de PPARa, PPARy e PPARô também são úteis na prática da invenção. Exemplos não-limitativos incluem certos compostos arílicos descritos na Patente U.S. N9 6.248.781, WO 00/23416, WO 00/23415, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 e WO 00/63153, todas aqui incorporadas a título de referência, são descritos como sendo compostos ativadores de PPARa e/ou PPARy úteis. Outros exemplos não-limitativos de compostos ativadores de PPARa e/ou PPARy úteis incluem os compostos ativadores descritos na publicação WO 97/25042 que está aqui incorporada a título de referência; os compostos ativadores descritos na publicação WO 00/63190 que está aqui incorporada a título de referência; os compostos ativadores descritos na publicação WO 01/21181 que está aqui incorporada a título de referência; compostos biaril-oxa(tia)zólicos descritos na publicação WO 01/16120 que está aqui incorporada a título de referência; os compostos descritos na publicação WO 00/63196 e WO 00/63209 que estão aqui incorporadas a título de referência; compostos de 5-aril-2,4-tiazolidinadionas substituídas descritos na Patente U.S. N9 6.008.237 que está aqui incorporada a título de referência; compostos de ariltiazolidinadio-na e ariloxazolidinadiona descritos na publicação WO 00/78312 e WO 00/78313G que estão aqui incorporadas a título de referência; GW2331 ou compostos (2-(4-[difluorofenil]-1 -heptilureído)etil]fenóxi)-2-metilbutíricos descritos na publicação WO 98/05331 que está aqui incorporada a título de referência; compostos arílicos descritos na Patente U.S. N9 6.166.049 que está aqui incorporada a título de referência; compostos oxazólicos descritos na publicação WO 01/17994 que está aqui incorporada a título de referência; e compostos de ditiolano descritos na publicação WO 01/25225 e WO 01/25226 que estão aqui incorporadas a título de referência.

Outros compostos ativadores de PPAR úteis incluem compostos de benziltiazolidina-2,4-diona substituída descritos na publicação WO 01/14349, WO 01/14350 e WO 01/04351 que estão aqui incorporadas a título de referência; compostos mercaptocarboxílicos descritos na publicação WO 00/50392 que está aqui incorporada a título de referência; compostos de ascofuranona descritos na publicação WO 00/53563 que está aqui incorporada a título de referência; compostos carboxílicos descritos na publicação WO 99/46232 que está aqui incorporada a título de referência; compostos descritos na publicação WO 99/12534 que está aqui incorporada a título de referência; compostos benzênicos descritos na publicação WO 99/15520 que está aqui incorporada a título de referência; compostos de o-anisamida descritos na publicação WO 01/21578 que está aqui incorporada a título de referência; e compostos ativadores de PPAR descritos na publicação WO 01/40192 que está aqui incorporada a título de referência.

Os ativadores de receptores ativados por proliferadores de pe-roxisomas são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar a doença específica, por exemplo em uma dose diária de preferência variando de cerca de 50 a cerca de 3000 mg por dia, e mais preferi- velmente cerca de 50 a cerca de 2000 mg por dia, dada em dose única em 2-4 doses divididas. A dose exata, no entanto, é determinada pelo médico assistente e depende de fatores tais como a potência do composto administrado, a idade, o peso, a doença e a resposta do paciente.

Em uma modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda um ou mais inibidores do transporte de ácidos biliares ileais ("IBAT") (ou inibidores do transporte de ácidos biliares co-dependente de sódio apical ("ASBT")) co-administrados ou em combinação com o(s) inibidor(es) da absorção de este-róis discutidos acima. Os inibidores de IBAT podem inibir o transporte dos ácidos biliares para reduzir os níveis de colesterol LDL. Exemplos não-limitativos de inibidores de IBAT adequados incluem benzotiepinas tais como compostos terapêuticos compreendendo uma estrutura do tipo 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina tais como descritos no Pedido de Patente PCT WO 00/38727 que está aqui incorporada a título de referência.

Geralmente, a dose diária total de inibidores de IBAT pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/dia, e de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/dia em dose única ou 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda ácido nicotí-nico (niacina) e/ou derivados do mesmo co-administrados ou em combinação com os inibidores da absorção de esteróis discutidos acima.

Conforme aqui usado, "derivado do ácido nicotínico" significa um composto compreendendo uma estrutura do tipo piridina-3-carboxilato ou uma estrutura do tipo pirazina-2-carboxilato, inclusive as formas de ácido, sais, ésteres, zwiteríons e tautômeros, quando disponíveis. Exemplos de derivados do ácido nicotínico incluem niceritrol, nicofuranose e acipimox (4-óxido do ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico). O ácido nicotínico e seus derivados inibem a produção hepática de VLDL e seu metabólito LDL e aumentam os níveis de HDL e de apo A-1. Um exemplo de um produto de ácido nicotínico adequado é NIASPAN® (comprimidos de niacina de liberação prolongada) que se encontra disponível na Kos.

Geralmente, uma dosagem diária total de ácido nicotínico ou um seu derivado pode variar de cerca de 500 a cerca de 10.000 mg/dia, preferencialmente de cerca de 1000 a cerca de 8000 mg/dia, e com maior preferência de cerca de 3000 a cerca 6000 mg/dia em doses únicas ou divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda um ou mais inibidores de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase ("ACAT"), que podem reduzir os níveis de LDL e VLDL, co-administrados ou em combinação com os inibidores da absorção de esteróis discutidos acima. ACAT é uma enzima responsável pela esterificação do excesso de colesterol intracelular e pode reduzir a síntese de VLDL, que é um produto da esterificação de colesterol, e pela superprodução de lipoproteínas contendo apo B-100.

Exemplos não-limitativos de inibidores de ACAT úteis incluem avasimibe (éster 2,6-bis(1-metiletil)fenílico do ácido [[2,4,6-tris(1 -metiletil) feniljacetiljsulfâmico, antes conhecido como CI-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) e CL-277082 (N-(2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]me-til]-N-heptiluréia). Vide P. Chang et al., "Current, New and Future Treat-ments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Druqs julho 2000; 60(1); 55-93, que está aqui incorporado a título de referência.

Geralmente, uma dosagem diária total de inibidores de ACAT pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg/dia em dose única ou 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda um ou mais inibidores da proteína de transferência de éster colesterílico ("CETP") co-administrados ou em combinação com o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis discutidos acima. A CETP é responsável pela troca ou transferência de éster colesterílico transportando HDL e triglicerídeos em VLDL.

Exemplos não-limitativos de inibidores de CETP adequados estão descritos no Pedido de Patente PCT N2 WO 00/38721 e na Patente U.S. N2 6.147.090, que estão aqui incorporados a título de referência. Inibidores de éster hidrolase colesterilico pancreático (pCEH) tal como WAY-121898 também podem ser co-administrados ou em combinação com o ativador de receptores ativados por proliferadores de peroxisomas e os inibidores da absorção de esteróis discutidos acima.

Geralmente, a dosagem diária total de inibidores de CETP pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 1.000 mg/dia, de preferência de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia em dose única ou doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda probucol ou derivados do mesmo (tal como AGI-1067 e outros derivados descritos nas Patentes U.S. NoS 6.121.319 e 6.147.250), que podem reduzir os níveis de LDL, co-administrados ou em combinação com o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis discutidos acima.

Geralmente, a dosagem diária total de probucol ou derivados do mesmo pode variar de cerca de 10 a cerca de 2.000 mg/dia, e de preferência de cerca de 500 a cerca de 1.500 mg/dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou tratamentos da invenção podem compreender ainda ativadores de receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL), co-administrados ou em combinação com o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis discutidos acima. Exemplos não-limitativos de ativadores de receptores de LDL adequados incluem HOE-402, um derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula diretamente a atividade dos receptores de LDL. Vide M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pa-thway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Geralmente, a dosagem diária total de ativadores de receptores de LDL pode variar de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg/dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda óleo de pei- xe, que contém ácidos graxos Ômega 3 (3-PUFA), que podem reduzir os níveis de VLDL e de triglicerídeos, co-administrados ou em combinação com o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis discutidos acima. Geraimente, a dosagem diária total de óleo de peixe ou ácidos graxos Ômega 3 pode variar de cerca de 1 a cerca de 30 gramas ao dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda fibras hidros-solúveis naturais, tais como psyllium, guar, aveia e pectina, que podem reduzir os níveis de colesterol, co-administradas ou em combinação com os inibidores da absorção de esteróis discutidos acima. Geralmente, a dosagem diária total de fibras hidrossolúveis naturais pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 10 gramas ao dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda esteróis vegetais, estanóis vegetais e/ou ésteres de ácidos graxos de estanóis vegetais, tal como éster de sitoestanol usado na margarina BENECOL®, que pode reduzir os níveis de colesterol, co-administrados ou em combinação com o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis discutidos acima. Geralmente, a dosagem diária total de esteróis vegetais, estanóis vegetais e/ou ésteres de ácidos graxos de estanóis vegetais pode variar de cerca de 0,5 a cerca de 20 gramas ao dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda antioxidan-tes, tais como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno e selênio, ou vitaminas tais como vitamina B6 ou vitamina Bi2, co-administrados ou em combinação com os inibidores da absorção de esteróis discutidos acima. Geralmente, a dosagem diária total de antioxidantes ou vitaminas pode variar de cerca de 0,05 a cerca de 10 gramas ao dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Em uma outra modalidade alternativa, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender ainda inibidores de monócitos e macrófagos tais como ácidos graxos poliinsaturados (PUFA), hormônios tireóideos incluindo análogos de tiroxina tal como CGS-26214 (um composto de tiroxina com um anel fiuorado), terapia genética e uso de proteínas recombinantes tal como apo E recombinante, co-administrados ou em combinação com os inibidores da absorção de esteróis discutidos acima. Geralmente, a dosagem diária total destes agentes pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 1.000 mg/dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Também são úteis com a invenção composições ou combinações terapêuticas que compreendem ainda agentes e composições de reposição hormonal. Agentes e composições hormonais úteis para terapia de reposição hormonal da presente invenção incluem androgênios, estrogênios, progestinas, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos. Combinações desses agentes e composições também são úteis. A dosagem das combinações de androgênio e estrogênio variam desejavelmente de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg de androgênio e de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg de estrogênio. Exemplos incluem, porém sem limitação, combinações de androgênio e estrogênio tal como a combinação de estrogênios esterificados (sulfato de estrona sódica e sulfato de equilina sódica) e metiltestosterona (17-hidróxi-17-metil-, (17B)-androst-4-en-3-ona) disponível na Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pelo nome comercial Estratest.

Estrogênios e combinações de estrogênios podem ter uma dosagem variando de cerca de 0,01 mg a 8 mg, desejavelmente de cerca de 0,3 mg a cerca de 3,0 mg. Exemplos de estrogênios e combinações de estrogênios úteis incluem: (a) a mistura de 9 (nove) substâncias estrogênicas sintéticas que incluem sulfato de estrona sódica, sulfato de equilina sódica, sulfato de 17a-dihidroequilina sódica, sulfato de 17a-estradiol sódico, sulfato de 17β-dihidroequilina sódica, sulfato de 17a-dihidroequilina sódica, sulfato de 17β-dihidroequilenina sódica, sulfato de equilenina sódica e sulfato de 17β-estradiol sódico, disponível na Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, pelo nome comercial Cenestin; (b) etinil estradiol (19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ino-3,17-dioi), disponível na Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, pelo nome comercial Estinyl; (c) combinações de estrogênios esterificados tal como sulfato de estrona sódica e sulfato de equilina sódica, disponível na Solvay pelo nome comercial Estratab e na Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, pelo nome comercial Menest; (d) estropipato (sulfato de 3-(sulfoóxi)-estrona piperazina estra-1,3,5(10)-trien-17-ona), disponível na Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pelo nome comercial Ogen e na Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, pelo nome comercial Ortho-Est; e (e) estrogênios conjugados (17a-dihidroequilina, 17a-estradiol e 17p-dihidroequilina), disponível na Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Phila-delphia, PA, pelo nome comercial Premarin.

As progestinas e os estrogênios também podem ser administrados em várias dosagens, geralmente de cerca de 0,05 a cerca de 2,0 mg de progestina e cerca de 0,001 mg a cerca de 2 mg de estrogênio, desejavel-mente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg de progestina e cerca de 0,01 mg a cerca de 0,5 mg de estrogênio. Exemplos de combinações de progestina e estrogênio que podem variar na dosagem e no regime incluem: (a) a combinação de estradiol (hemihidrato de estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol) e noretindrona (^-acetoxi-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-ona), que está disponível na Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pelo nome comercial Activella; (b) a combinação de levonorgestrel (d(-) 13β-βίϋ-17cx-etinil-17β-hidroxigon-4-en-3-ona) e etinil estradial, disponível na Wyeth-Ayerst pelo nome comercial Alesse, no Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, pelo nome comercial Levora e Trivora, Monarch Pharmaceuticals, pelo nome comercial Nordette, e na Wyeth-Ayerst pelo nome comercial Triphasil; (c) a combinação de diacetato de etinodiol (diacetato 17-diol de 19-nor-17oc-pregn-4-en-20-ino-3P) e etinil estradiol, disponível na G.D. Se-arle & Co., Chicago, IL, pelo nome comercial Demulen e na Watson pelo nome comercial Zovia; (d) a combinação de desogestrel (13-etil-11-metileno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-17-ol) e etinil estradiol, disponível na Organon pelos nomes comerciais Desogen e Mircette, e na Ortho-McNeil Pharma-ceutical, Raritan, NJ, pelo nome comercial Ortho-Cept; (e) a combinação de noretindrona e etinil estradiol, disponível na Parke-Davis, Morris Plains, NJ, pelos nomes comerciais Estrostep e Femhrt, na Watson pelos nomes comerciais Microgestin, Necon e Tri-Norinyl, na Ortho-McNeil pelos nomes comerciais Modicon e Ortho-Novum, e na Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pelo nome comercial Ovcon; (f) a combinação de norgestrel ((±)-13-etil-17-hidróxi-18,19-di-nor-17a-preg-4-en-20-in-3-ona) e etinil estradiol, disponível na Wyeth-Ayerst pelos nomes comerciais Ovral e Lo/Ovral, e na Watson pelos nomes comerciais Ogestrel e Low-Ogestrel; (g) a combinação de noretindrona, etinil estradiol e mestranol (3-metoxi-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol), disponível na Watson pelos nomes comerciais Brevicon e Norinyl; (h) a combinação de 17p-estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol) e norgestimato micronizado (17oc-17-(acetiloxil)-13-etil-18,19-dinor-pregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima), disponível na Ortho-McNeil pelo nome comercial Ortho-Prefest; (i) a combinação de norgestimato (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17-(acetilóxi)-13-etil-, oxima, (17(a)-(+)-) e etinil estradiol, disponível na Ortho-McNeil pelos nomes comerciais Ortho Cyclen e Ortho Tri-Cyclen; e (j) a combinação de estrogênios conjugados (sulfato de estrona sódica e sulfato de equilina sódica) e acetato de medroxiprogesterona (20-diona,17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-eno-3), disponível na Wyeth-Ayerst pelos nomes comerciais Premphase e Prempro.

Em geral, a dosagem de progestinas pode variar de cerca de 0,05 mg a cerca de 10 mg ou até cerca de 200 mg se for administrada a progesterona micronizada. Exemplos de progestinas incluem noretindrona, disponível na ESI Lederle, Inç., Philadelphia, PA, pelo nome comercial Aygestin, na Ortho-McNeii pelo nome comerciai Micronor, e na Watson pelo nome comercial Nor-QD; norgestrel, disponível na Wyeth-Ayerst pelo nome comercial Ovrette; progesterona micronizada (pregn-4-eno-3,20-diona), disponível na Solvay pelo nome comercial Prometrium; e acetato de medroxi-progesterona, disponível na Pharmacia & Upjohn pelo nome comercial Provera.

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da invenção podem compreender ainda um ou mais medicamentos de controle da obesidade. Medicamentos de controle da obesidade incluem, porém sem limitação, drogas que reduzem a entrada de energia ou suprem o apetite, drogas que aumentam o consumo de energia e agentes distribuidores de nutrientes. Medicamentos de controle da obesidade adequados incluem, porém sem limitação, agentes noradrenérgicos (tais como dietilpropiona, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartarato de fen-damina, metanfetamina, fendimetrazina e tartarato); agentes serotonérgicos (tais como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxami-na e paroxtina); agentes termogênicos (tais como efedrina, cafeína, teofilina e agonistas p3-adrenérgicos seletivos); agentes alfa-bloqueadores; antagonistas dos receptores de cainita ou AMPA; receptores estimulados pela lipó-lise de leptina; inibidores da enzima fosfodiesterase; compostos com se-qüências de nucleotídeos do gene de mogno; polipeptídios do tipo fator de crescimento de fibroblastos 10; inibidores de mbnoamina oxidase (tais como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, tolo-xatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, mila-cemida e caroxazona); compostos para aumentar o metabolismo dos lipídios (tais como compostos de evodiamina); e inibidores da lipase (tal como or-listat). Geralmente, a dosagem total dos medicamentos de controle da obesidade descritos acima pode variar de 1 a 3.000 mg/dia, desejavelmente de cerca de 1 a 1.000 mg/dia e mais desejavelmente de cerca de 1 a 200 mg/ dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da invenção podem compreender ainda um ou mais modificadores do sangue que sejam quimicamente diferentes dos compostos de azetidinona substituída e de β-lactama substituída discutidos acima. Modificadores do sangue úteis incluem, porém sem limitação, anticoagulantes (argatroban, bivalirudin, dalteparin sódica, desirudina, dicumarol, liapolato sódico, mesilato de nafa-mostat, phenprocoumon, tinzaparin sódica, warfarin sódica); antitrombóticos (cloridrato de anagrelida, bivalirudin, cilostazol, dalteparin sódica, danapa-roid sódico, cloridrato de dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparin sódica, fluretofen, ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, cloridrato de lotrafiban, napsagatran, acetato de ortofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparin sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas de receptores de fibrinogênio (acetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban, cloridrato de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticorpo monoclonal 7E3, sibrafiban); inibidores de plaquetas (cilostazol, bissulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, cloridrato de ticolpidina, aspirina, ibuprofeno, napro-xen, sulindae, idometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazo-na, piroxicam, dipiridamol); inibidores da agregação plaquetária (acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, cloridrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agentes hemorreológicos (pentoxifilina); inibidores de co-agulação associada com lipoproteínas; inibidores do fator Vila (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,1-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quina-zolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, análogos peptídicos derivados do ácido imidazolil borônico, peptídios derivados de TFPI, {1-[3-(aminoiminometil) benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il} amida trifluoracetato do ácido naftaleno-2-sulfônico, {1-[3-(aminometil)benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida do ácido di-benzofuran-2-sulfônico, {1-[3-(aminoiminometil)benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida trifluoracetato do ácido toluleno-4-sulfônico, {1-[3-(aminoimino-metil)benzil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il} amida trifluoracetato do ácido 3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2-sulfônico); inibidores do fator Xa (pirazolinas dis-substituídas, triazolinas dissubstituídas, n-[(aminoiminometil)fenil] propilami- das substituídas, n-[(aminometil)fenil] propilamidas substituídas, inibidor das vias do fator tecidual (TFPI), heparinas de baixo peso molecular, heparinói-des, benzimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas, derivados do ácido (amidinoaril) propanóico dibásico, amidinofenil-pirroli-dinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindóis, amidinoazóis, derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida, inibidores do fator Xa peptídico).

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da invenção podem compreender ainda um ou mais agentes cardiovasculares que sejam quimicamente diferentes dos compostos de azetidinona substituída e de β-lactama substituída (tais como os compostos l-XI acima) discutidos acima. Agentes cardiovasculares úteis incluem, porém sem limitação, bloqueadores dos canais de cálcio (maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, clori-drato de teludipina, cloridrato de diltiazem, belfosdil, cloridrato de verapamil, fostedil); bloqueadores adrenérgicos (cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxan, cloridrato de alfuzosin, acebutolol, cloridrato de acebu-tolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de bunolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celiprolol, cloridrato de cetamolol, cloridrato de ciclo-prolol, cloridrato de dexpropranolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de dilevalol, cloridrato de esmolol, cloridrato de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobunolol, cloridrato de metalol, metoprolol, tartarato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de tiprenolol, tolamo-lol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) (cloridrato de bena-zepril, benazeprilat, captoprila, cloridrato de delaprila, fosinopril sódico, li-benzaprila, cloridrato de moexiprila, pentoprila, perindoprila, cloridrato de quinaprila, quinaprilat, ramiprila, cloridrato de espiraprila, espiraprilat, tepro-tida, maleato de enalaprila, lisinopril, zofenopril cálcico, perindoprila erbumi-na); agentes anti-hipertensivos (altiazida, benztiazida, captoprila, carvedilol, clorotiazida sódica, cloridrato de clonidina, ciclotiazida, cloridrato de dela-pril, cloridrato de dilevalola, mesilato de doxazosin, fosinopril sódico, cloridrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, cloridrato de moe-xipril, maleato de monatepila, cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxi-benzamina, cloridrato de prazosina, primidolol, cloridrato de quinaprila, qui-naprilat, ramiprila, cloridrato de terazosina, candesartan, candesartan cile-xetil, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de bevantolol); antagonistas dos receptores de angiotensina II (candesartan, irbesartan, losartan potássico, candesartan cilexetila, telmisartan); agentes antianginais (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de butoprozina, car-vedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepila, primidolol, cloridrato de ranolazina, tosifen, cloridrato de verapamila); vasodilatadores coronários (fostedila, cloridrato de azaclorzina, cloridrato de chromonar, clonitrato, cloridrato de diltiazem, dipiridamol, dro-prenilamina, tetranitrato de eritritila, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina, cloridrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nico-randila, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, cloridrato de oxprenoiol, pen-trinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatila, cloridrato de terodilina, tolamolol, verapamila); diuréticos (o produto da combinação de hidroclorotiazida e espironolactona e o produto da combinação de hidroclo-rotiazida e triamterene).

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da invenção podem compreender ainda um ou mais medicamentos antidiabéticos para reduzir os níveis da glicose sanguínea no homem. Medicamentos antidiabéticos úteis incluem, porém sem limitação, drogas que reduzem a entrada de energia ou suprem o apetite, drogas que aumentam o consumo de energia e agentes distribuidores de nutrientes. Medicamentos antidiabéticos incluem, porém sem limitação, sulfoniluréia (tal como acetohexamida, clor-propamida, gliamilida, glicazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibencla-mida, tolazamida e tolbutamida), meglitinida (tal como repaglinida e nategli-nida), biguanida (tal como metformina e buformina), inibidor de alfa-gli- cosidase (tal como acarbose, miglitol, camiglibose e voglibose), certos peptídios (tal como amlintida, pramlintida, exendin e peptídios agonistas de GLP-1), e insulina administrável por via oral ou composição de insulina da distribuição intestinal. Geralmente, a dosagem total dos medicamentos anti-diabéticos descritos acima pode variar de 0,1 a 1000 mg/dia em dose única ou em 2-4 doses divididas.

Misturas de quaisquer dos agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos acima podem ser usadas nas composições e nas combinações terapêuticas da invenção.

As composições de tratamento da invenção geralmente compreendem adicionalmente um diluente veículo, excipiente ou veículo farmaceu-ticamente aceitável (coletivamente denominados materiais veículos). Por causa de sua atividade inibitória da absorção de esteróis, tais composições farmacêuticas são úteis no tratamento de sitosterolemia e distúrbios relacionados.

Nas composições de tratamento usadas nos métodos da presente invenção, os ingredientes ativos vão ser tipicamente administrados em mistura com materiais carreadores adequados adequadamente selecionados em relação à forma de administração desejada, isto é, comprimidos orais, cápsulas (enchidas com sólido, enchidas com semi-sólido ou enchidas com líquido), pós para constituição, géis orais, elixires, grânulos disper-síveis, xaropes, suspensões e outros, e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, o componente de droga ativo pode ser combinado com qualquer veículo inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico oral, tal como lactose, amido, sacarose, celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico (formas líquidas) e outros. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegradores e agentes colorantes adequados também podem ser incorporados na mistura. Pós e comprimidos podem ser constituídos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição da invenção.

Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares natu- rais, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, algi-nato de sódio, carboximetil celulose, polietileno glicol e ceras. Entre os lubrificantes podem ser mencionados para uso nessas formas de apresentação, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e outros. Desintegrantes incluem amido, metilcelulose, goma guar e outros. Agentes adoçantes e flavorizantes e conservantes também podem ser incluídos quando apropriado. Alguns dos termos mencionados acima, a saber, desintegrantes, diluentes, lubrificantes, aglutinantes e outros, estão discutidos mais detalhadamente abaixo.

Além disso, as composições da presente invenção podem ser formuladas na forma de liberação sistemática para proporcionar liberação de taxa controlada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes ativos para otimizar os efeitos terapêuticos, isto é, atividade inibitória da absorção de esteróis e outros. Formas de apresentação adequadas para liberação sistemática incluem comprimidos em camadas contendo camadas de taxas de desintegração variáveis ou matrizes poliméricas de liberação controlada impregnadas com os componentes ativos e moldadas em forma de comprimidos ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.

Preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo pode-se mencionar soluções em água ou água-propileno glicol para injeções parenterais ou a adição de adoçantes e conciliadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações na forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.

Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um gás comprimido inerte, por exemplo nitrogênio.

Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos tal como manteiga de cacau primeiro é derretida, e o ingrediente ativo é dispersado homogenea-mente na cera por agitação ou misturação similar. A mistura homogênea derretida em seguida é despejada em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e, assim, solidificar.

Também estão incluídas preparações na forma sólida que devem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações na forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção também podem ser distribuídos por via transdérmica. As composições transdérmicas podem adquirir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório que são convencionais na técnica.

De preferência o composto é administrado por via oral, intrave-nosa ou subcutânea.

De preferência, a preparação farmacêutica está em uma forma de apresentação unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o efeito desejado.

As composições de tratamento farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas a um mamífero com necessidade de tal tratamento em uma quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz para tratar sitosterolemia e/ou reduzir o nível de esteróis no plasma e nos tecidos. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um agente terapêutico da composição, tal como seqüestrantes de ácidos biliares, inibidores da absorção de esteróis e outros agentes farma-cológicos ou terapêuticos descritos abaixo, que vão criar uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou mamífero que esteja sendo buscada pelo administrador (tal como um pesquisador, médico ou veterinário) que inclui o alívio dos sintomas da condição ou doença sitoste-rolêmica sendo tratada e a prevenção, a redução ou a interrupção do avanço da condição sitosterolêmica, a redução da concentração de esteróis e/ou 5a-estanóis no plasma e/ou nos tecidos, e/ou a prevenção ou a redução do risco de ocorrência de um evento biológico ou médico (tal como um evento coronário).

Conforme aqui usado, "terapia combinada" ou "combinação terapêutica" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, tais como inibidor(es) da absorção de esteróis e seqüestrante(s) de ácidos biliares ou outros agentes vasculares terapêuticos, para prevenir ou tratar a sitosterolemia e/ou reduzir o níveis de esteróis no plasma e nos tecidos. Conforme aqui usado, "vascular" compreende cardiovascular, cerebrovas-cular e combinações dos mesmos. Tal administração inclui a co-admi-nistração desses agentes terapêuticos de maneira substancialmente simultânea, tal como em um único comprimido ou cápsula tendo uma proporção fixa de ingredientes ativos ou em várias cápsulas separadas para cada agente terapêutico. Também, tal administração inclui o uso de cada tipo de agente terapêutico de maneira seqüencial. Em ambos os casos, o tratamento usando a terapia combinada vai proporcionar efeitos benéficos no tratamento da condição sitosterolêmica e/ou reduzir o nível de esteróis no plasma e nos tecidos. Uma vantagem potencial da terapia combinada aqui descrita pode ser uma redução na quantidade necessária de um composto terapêutico individual ou na quantidade total global dos compostos terapêuticos que são eficazes no tratamento da condição sitosterolêmica e/ou na redução do nível de esteróis no plasma e nos tecidos. Os agentes terapêuticos podem ser selecionados para proporcionar uma gama mais ampla de efeitos complementares ou modos de ação recomendáveis. A dose diária dos inibidores da absorção de esteróis de preferência varia de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal ao dia, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg/kg. Para um peso corporal médio de 70 kg, a nível de dosagem varia portanto de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg de inibidores da absorção de esteróis ao dia, dados em dose única ou em 2-4 doses divididas. A dose exata, no entanto, é determinada pelo médico assistente e depende da potência do composto administrado, da idade, do peso, da doença e da resposta do paciente.

Para as composições de tratamento farmacêuticas da presente invenção nas quais o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis são administrados concomitantementè ou em combinação com um seqüestrante de ácidos biliares, a dose diária típica do seqüestrante de preferência varia de cerca de 0,1 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal ao dia, administrados em dose única ou em doses divididas, usualmente uma ou duas vezes ao dia. Por exemplo, de preferência cerca de 10 a cerca de 40 mg por dose são dados 1 a 2 vezes ao dia, dando uma dose diária total de cerca de 10 a cerca de 80 mg ao dia. A dose exata de inibidor(es) da absorção de esteróis e de seqüestrantes de ácidos biliares a ser administrada é determinada pelo médico assistente e depende da potência do composto administrado, da idade, do peso, da doença e da resposta do paciente.

Quando o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis e os seqüestrantes de ácidos biliares são administrados em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não ser necessariamente o mesmo, por exemplo um componente pode ter uma duração de atividade mais longa e portanto vai precisar ser administrado com menos freqüência.

Para as composições de tratamento farmacêuticas da presente invenção nas quais o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis são administrados concomitantemente ou em combinação com um agente rebaixador do nível de lipídios, a dose diária típica do agente rebaixador do nível de lipídios de preferência varia de cerca de 0,1 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal ao dia, administrados em dose única ou em doses divididas, usualmente uma ou duas vezes ao dia. Por exemplo, para inibidores de HMG CoA redutase, de preferência cerca de 10 a cerca de 40 mg por dose são dados 1 a 2 vezes ao dia, dando uma dose diária total de cerca de 10 a cerca de 80 mg ao dia. Para outros agentes rebaixadores do nível de lipídios, de preferência cerca de 1 a cerca de 1000 mg por dose são dados 1 a 2 vezes ao dia, dando uma dose diária total variando de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg por dia. A dose exata de inibidor(es) da absorção de esteróis e de agentes rebaixadores do nível de lipídios a ser administrada é determi- nada pelo médico assistente e depende da potência do composto administrado, da idade, do peso, da doença e da resposta do paciente.

Quando o(s) inibidor(es) da absorção de esteróis e o(s) agen-te(s) rebaixador(es) do nível de lipídios são administrados em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não ser necessariamente o mesmo, por exemplo um componente pode ter uma duração de atividade mais longa e portanto vai precisar ser administrado com menos frequência.

As formulações e composições farmacêuticas podem ser preparadas usando-se técnicas farmaceuticamente aceitáveis convencionais e técnicas convencionais. As formulações a seguir exemplificam algumas das formas de apresentação desta invenção. Em cada formulação, o termo "composto ativo" designa um composto de azetidinona substituída, um composto de β-lactama ou um composto de quaisquer das fórmulas l-XI acima descritas.

Exemplo A Comprimidos Ng Ingrediente mg/comprimido mg/comprimido 1 Composto ativo 100 500 2 Lactose USP 122 113 3 Amido de milho, grau alimentício, como 30 40 uma pasta a 10% em água purificada 4 Amido de milho, grau alimentício 45 40 5 Estearato de magnésio 3 7 Total 300 700 Método de produção Misturar os itens NQS1 e 2 em um misturador adequado por ΙΟΙ 5 minutos. Granular a mistura com o item N9 3. Triturar os grânulos úmidos por um crivo grosso (por exemplo, 1á", 0,63 cm) se necessário. Secar os grânulos úmidos. Peneirar os grânulos secos, se necessário, e misturar com o item N9 4 e misturar por 10-15 minutos. Acrescentar o item N55e misturar por 1-3 minutos. Comprimir a mistura até o tamanho e peso apropriados em uma máquina de fazer comprimidos adequada.

Exemplo B Cápsulas N9 Ingrediente mg/comprimido mg/comprimido 1 Composto ativo 100 500 2 Lactose USP 106 123 3 Amido de milho, grau alimentício 40 70 4 Estearato de magnésio NF 4 7 Total 250 700 Método de produção Misturar os itens noS 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 10-15 minutos. Acrescentar o item N- 4 e misturar por 1-3 minutos. Introduzir a mistura em cápsulas de gelatina dura de duas partes em uma máquina de encapsulação adequada.

Exemplo C Comprimidos NQ Ingrediente mg/comprimido 1 Composto ativo I 10 2 Lactose monohidratada NF 55 3 Celulose microcristalina NF 20 4 Povidona (K29-32) USP 4 5 Croscarmelose sódica NF 8 6 Lauril sulfato de sódio 2 7 Estearato de magnésio NF 1 Total 100 Método de produção Misturar o item N- 4 com água purificada em um misturador adequado para formar uma solução aglutinante. Pulverizar a solução agluti-nante e em seguida água sobre os itens 1, 2, 6 e uma parte do item 5 em um processador de leito fluidificado para granular os ingredientes. Continuar a fluidificação para secar os grânulos úmidos. Peneirar os grânulos secos e misturar com o item N23e o restante do item 5. Acrescentar o item N9 7 e misturar. Comprimir a mistura até o tamanho e peso apropriados em uma máquina de fazer comprimidos adequada.

Na presente invenção, o comprimido acima descrito pode ser co-administrado com um comprimido, cápsula, etc. compreendendo uma dosagem de um outro agente terapêutico tais como os descritos acima, por exemplo um seqüestrante de ácidos biliares descrito acima.

Formulações representativas compreendendo outros agentes rebaixadores do nível de lipídios são bastante conhecidas na técnica. Considera-se que quando os dois ingredientes ativos são administrados em uma única composição, as formas de dosagens descritas acima para os compostos de azetidinona substituída podem ser facilmente modificadas usando o conhecimento de um especialista na técnica.

As composições de tratamento da presente invenção podem inibir a absorção intestinal de sitosterol em um modelo animal, como mostrado no exemplo abaixo. Assim, as composições de tratamento da presente invenção são agentes hipossitosterolêmicos devido a sua capacidade de inibir a absorção intestinal de sitosterol e podem ser úteis no tratamento e/ou na prevenção de doenças vasculares, arteriosclerose, aterosclerose e sitosterolemia em mamíferos, em particular no homem.

Em outras modalidades, a presente invenção oferece um método de tratamento de doenças vasculares, arteriosclerose e/ou aterosclerose, que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor da absorção de esteróis e/ou estanóis para reduzir a concentração plasmática ou tecidual de pelo menos um esterol não-colesterol, tais como fitosterol, 5a-estanol e misturas dos mesmos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método de tratamento e/ou prevenção de sitosterolemia que compreende administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de uma pró-droga do mesmo.

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece uma combinação terapêutica compreendendo: a) uma primeira quantidade do composto de fórmula (VIII) b) uma segunda quantidade de um agente rebaixador do nível de lipídios, onde a primeira quantidade e a segunda quantidade tomadas juntas em sua totalidade compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento ou a prevenção de sitosterolemia em um mamífero.

As concentrações ou níveis normais de sitosterol no plasma do homem geralmente são inferiores a cerca de 0,2 miligramas/decilitro (mg/dl). Seres humanos sitosterolêmicos homozigotos podem apresentar níveis de sitosterol acima de 0,2 mg/dl, tipicamente cerca de 7 a cerca de 60 mg/dl ou mais. Seres humanos sitosterolêmicos heterozigotos podem apresentar níveis de sitosterol acima de 0,2 mg/dl, tipicamente cerca de 0,3 a cerca de 1 mg/dl ou mais.

Em uma outra modalidade da invenção, as composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem reduzir a concentração plasmática e/ou tecidual de pelo menos um esterol (incluindo, porém sem limitação, fitosteróis (tais como sitosterol, campesterol, stigmasterol e ave-nosterol)) e/ou de pelo menos um estanol (incluindo, porém sem limitação, 5a-estanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-esitostanol)) e misturas dos mesmos, opcionalmente em combinação com colesterol. A con- centração plasmática e/ou tecidual pode ser reduzida administrando-se a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento ou combinação terapêutica compreendendo pelo menos um inibidor da absorção de esteróis ou pelo menos um inibidor da absorção de estanóis descrito acima. A redução na concentração plasmática e/ou tecidual de esteróis pode variar de cerca de 1 a cerca de 70 por cento, e de preferência de cerca de 10 a cerca de 50 por cento da concentração medida antes de ser administrada pelo menos uma composição de tratamento ou combinação terapêutica compreendendo pelo menos um inibidor da absorção de esteróis e/ou estanóis descrito acima. Métodos para medir o colesterol sangüíneo total no soro e o colesterol LDL total são bastante conhecidos pelos versados na técnica e incluem por exemplo aqueles descritos na publicação PCT WO 99/38498, página 11, aqui incorporada a título de referência. Métodos para determinar os níveis de outros esteróis no soro estão descritos por H. Gylling et al., "Serum Ste-rols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Populati-on", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), aqui incorporado a título de referência.

Em uma modalidade alternativa, a concentração plasmática e/ou tecidual de esteróis pode ser reduzida administrando-se a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor da absorção de esteróis e/ou estanóis e uma quantidade eficaz de pelo menos um seqüestrante de ácidos biliares.

Em uma modalidade, a concentração plasmática e/ou tecidual de esteróis pode ser reduzida administrando-se a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor da absorção de esteróis e/ou estanóis e uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente rebaixador do nível de lipídios.

Reduzir a concentração plasmática ou tecidual de esteróis não-colesteróis, tais como fitosteróis e/ou 5oc-estanóis, em um mamífero pode ser útil no tratamento ou na prevenção de condições ou doenças vasculares, tais como inflamação vascular, arteriosclerose, aterosclerose, hiperco-lesterolemia e sitosterolemia, e eventos cardiovasculares, acidente vascular cerebral e obesidade.

Doença vascular é um termo que abrange de forma ampla todos os distúrbios de vasos sangüíneos que incluem artérias e veias pequenas e grandes e fluxo sangüíneo. A forma mais predominante de doença vascular é a arteriosclerose, uma doença associada com o espessamento e endurecimento da parede arterial. A arteriosclerose dos vasos grandes é chamada de aterosclerose. Aterosclerose é o fator secundário predominante em distúrbios vasculares tais como doença da artéria coronária, aneurisma aórtico, doença arterial dos membros inferiores e doenças cerebrovasculares.

Os métodos da presente invenção podem ser usados para prevenir ou reduzir o risco de ocorrência de um evento cardiovascular fatal ou não-fatal em pacientes sem histórico de doença de coração coronário clinicamente evidente antes da primeira administração dos compostos e tratamentos da presente invenção, bem como em pacientes com histórico de doença de coração coronário clinicamente evidente. A expressão "evento cardiovascular" inclui, porém sem limitação, eventos coronários importantes agudos fatais e não-fatais, procedimentos de revascularização coronária, doenças vasculares periféricas, angina estável e insuficiência cerebrovas-cular tal como acidente vascular cerebral. A expressão "evento coronário importante agudo" inclui infarto miocárdico fatal, morte cardíaca confirmada e não-confirmada e morte súbita ocorrendo em 1 hora e até 24 horas após colapso, infarto miocárdico não-fatal incluindo infarto agudo definitivo do miocárdio na forma de ondas Q, infarto do miocárdio não na forma de ondas Q, e infarto miocárdico silencioso subclínico (remoto), angina do peito instável. Conforme aqui usado, "infarto miocárdico" inclui tanto o infarto do miocárdio na forma de ondas Q como o infarto do miocárdio não na forma de ondas Q e infarto miocárdico silencioso subclínico (remoto).

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método de prevenção ou redução de risco de um evento cardiovascular compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor da absorção de esteróis e/ou estanóis para reduzir a concentração plasmática ou tecidual de pelo menos um esterol não-colesterol, tal como fitosteróis, de pelo menos um estanol, tais como 5a-estanóis, e misturas dos mesmos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece um método de prevenção ou redução de risco de um evento cardiovascular compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor da absorção de esteróis para reduzir a concentração plasmática ou tecidual de pelo menos um esterol não-colesterol, tais como fitosteróis, de pelo menos um estanol, tais como 5a-estanóis, e misturas dos mesmos a um mamífero sem histórico de doença de coração coronário clinicamente evidente antes da primeira administração.

Ilustrando a invenção estão os exemplos a seguir que, no entanto, não devem ser considerados como limitativos dos detalhes da mesma. A menos que de outra forma indicado, todas as partes e percentagens nos exemplos a seguir, bem como em todo o relatório descritivo, estão em peso.

Exemplo 1 Avaliação in vivo em camundonaos A atividade in vivo do composto VIII em camundongos foi determinada pelo seguinte procedimento.

Camundongos machos nocauteados com ApoE, 6 semanas de idade, foram adquiridos no Jackson Laboratory junto com camundongos C57BL/J da mesma idade. Foram alojados 5 camundongos por gaiola, com ciclo de luz normal e dieta normal. Vinte e seis camundongos de cada espécie foram pesados e alojados, 1 por gaiola, em gaiolas suspensas com ciclo de luz normal e dieta normal. Depois de três dias, os camundongos foram novamente pesados. Com base no peso, os camundongos foram divididos em 5 grupos para cada tipo de tratamento: controle (óleo de milho) e composições incluindo o composto VIII a 0,3, 1, 3 e 10 mg/kg de peso corporal por dia.

Preparação de composições incluindo o composto VIII com base no peso corporal médio de camundongo de 22 g: Dosagem do composto VIII (mg/ml/dia) composto VIII (ml) + óleo de milho (ml) 10 mg/kg/dia em 0,1 ml de óleo de milho 2,2 mg/ml* 10 ml = 22 mg em 10 ml de óleo de milho 3 mg/kg: 3 ml de 10 mg/kg + 7 ml de óleo de milho: 1 mg/kg: 3 ml de 3 mg/kg + 6 ml de óleo de milho; 0,3 mg/kg: 2 ml de 1 mg/kg + 4,67 ml de óleo de milho.

Os camundongos foram alimentados por gavagem usando uma agulha de alimentação 30 minutos antes de receberem 14C-colesterol (NEN, NEC 018) e 3H-sitosterol (NEN, CUS 030T). A dose radioativa foi preparada de: 114 μΙ de estoque de 3H-sitosterol (1 μΟϊ/μΙ em etanol); 1,425 ml de estoque de 14C-colesterol (40 μΟι/ιτιΙ em etanol): 5.7 mg de colesterol, Sigma C 8667; 5.7 mg de β-sitosterol, Sigma S 1270; O etanol foi removido em uma atmosfera de N2; 5.7 ml de óleo de milhos foram adicionados e a mistura foi aquecida até 60°C; e agitada por 1 h.

Cada dose de 0,1 ml continha 2 μΟί de 3H-sitosterol, 0,1 mg de sitosterol frio (não-radioativo), 1 pCi de 14C-colesterol e 0,1 mg de colesterol frio (não-radioativo). Foi verificado o teor radioativo: 5 x 10 μΙ contados em um LSC Beckman (contador de simulação líquida). Sitosterol tritiado foi usado como marcador "não absorvível" para ser comparado com a absorção de [14C]-colesterol em um modelo de absorção de colesterol de índice de isótopo fecal de camundongo.

Nos 49, 59 e 6S dias, as fezes foram colhidas e guardadas a -20°C em frascos antes de serem misturadas com o controle ou com o composto VIII no final do dia. O término da experiência no 7° dia envolveu sacrifício por exsanguinação, remoção e pesagem do fígado. 3 amostras de -250 g de fígado foram colocadas em frascos. As amostras de fígado foram digeridas com 1 ml de NaOH 1 N a 60°C por uma noite, neutralizadas com 0,1 ml de HCI 12 N e contadas para 14C e 3H. As amostras de sangue foram deixadas coagular à temperatura ambiente por 1 h e em seguida centrifugadas a 1000G por 15 min. O soro foi analisado quanto ao nível de colesterol total (vide Wako Cll; vide Allain CC, Poon LS, Chan CSG, Richmond W, Fu PC. Enzymatic Determination of Total Serum Cholesterol. Clin. Chem. 1974; 20:470-475, aqui incorporado a título de referência) e quanto à radioatividade (2 x 50 μΙ). As amostras de fezes foram analisadas quanto à radioatividade por combustão em um aparelho de oxidação Packard seguido de um LSC Beckman.

Nesta experiência, verificou-se que camundongos selvagens (C57BL/6J) e camundongos deficientes em apoproteína E (Apo E KO) absorviam de 0,15 a 0,38% da dose original de [3H]-sitosterol administrada em seus fígados. Quando o composto VIII foi dado, verificou-se que ele inibia de forma dependente da dose a absorção e o acúmulo hepático de sitosterol como mostrado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 Exemplo 2 Avaliação in vivo em seres humanos Em uma experiência duplamente cega de 8 semanas, com pla-cebo como controle, de multicentro aleatório, 37 pacientes humanos previamente diagnosticados com sitosterolemia homozigota receberam aleatoriamente o composto VII (n = 30) ou placebo (n = 7): Tratamento A-composto VIII dado por via oral como 1 dose (10 mg) ao dia, Tratamento B-placebo (aspecto comparável ao do composto VIII 10 mg) dado por via oral como 1 dose ao dia, pela manhã durante 8 semanas consecutivas.

Durante a experiência, os indivíduos foram instruídos a manter (como mínima) uma dieta da Etapa 1 do Programa Nacional de Educação de Colesterol (NCEP).

Os pacientes foram instruídos a manter uma ingestão diária de alimentos e monitorados antes da randomização, em uma linha basal e durante a terapia. Os resultados da análise da dieta central para cada indivíduo foram apresentados como uma contagem de RISCC (razão de gordura saturada e colesterol ingeridos para calorias) e como componentes dietéti-cos. As contagens de RISCC indicam o potencial de uma dieta para influenciar os níveis plasmáticos de lipídios. Uma contagem variando de 14 a 20 está relacionada com uma dieta da etapa do NCEP.

Determinações de lipídios/lipoproteínas Os resultados do colesterol do lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) foram apresentados como LDL-C direto (a concentração plasmática foi determinada segundo um procedimento padrão de ultracentrifuga-ção/precipitação; análise de lipídios e lipoproteínas, vide Manual of Labo-ratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC: publicação do Departamento Americano de Saúde, Educação e Bem-estar; 1974. NIH 75-628, vol. 1, aqui incorporado a título de referência ou beta-quantificação) e LDL-C calculado (concentração plasmática; com base na equação de Freidewald: LDL-C = colesterol total menos (triglicerídeos divididos por 5) menos colesterol do lipoproteínas de alta densidade (HDL-C). O colesterol total e os triglicerídeos foram determinados enzi-maticamente usando um analisador Hitachi 747; vide Steiner PM., Freidel J., Bremner WF., Stein EA.: Standardization of micromethods for plasma cho-lesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics’ methodology [resumo]. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1981; 19:850, aqui incorporado a título de referência. O HDL-C foi determinado enzimaticamente depois da precipita- ção de heparina e magnésio; vide Steele WB., Koehle DF., Azar Μ M., Blaszkowski TP., Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cho-iesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation techni-que. Clin. Chem. 1976; 22:98-101, aqui incorporado a título de referência.

Os esteróis vegetais plasmáticos (sitosterol e campesterol) e o LDL-C foram avaliados na linha basal (1o dia) e nas metas finais (média dos valores nas 6a e 8a semanas). Vide Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, T: Shefer, S; Horak, I; Horak, E; Dayal, B; Nguyen, L; Batta, AK; Lindgren, FT; Kwiterovich, Jr., PO, "Increased sitosterol absorption, decrea-sed removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with xanthomatosis", J. Lipid Res, vol. 30, págs. 1319-30, (1989) e Lutjohann, D; Bjorkhem, I.; Beil, UF e von Bergmann, K, "Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deute-rium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment", J Lipid Res, vol. 36:(8), págs. 1763-73 (1995), todos aqui incorporados a título de referência. Resultados A variação percentual (%) média (S.E.) da linha basal na meta final em esteróis vegetais e LDL-C (média, 95% Cl) está mostrada na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 T ratamento Sitosterol Campesterol LDL-C A -21,0% (2,8%) -24,3% (2,9%) -13,6% (-21,7%,-5,5%) B(Controle) 4,0% (5,3%) 3,2% (5,5%) 16,7% (31,6%, 64,9%) A co-administração de 10 mg do composto VIII foi bem tolerada e provocou uma redução significativa (p < 0,001) no sitosterol e no campesterol comparado com o placebo.

Preparação do composto (VIII) Etapa 1 A uma solução de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41 g, 0,25 mol) em CH2CI2 (200 ml) foram adicionadas 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) e trietilamina (84,7 ml, 0,61 mol) e a mistura reacional foi resfriada para 0°C.

Metil-4-(cloroformil) butirato (50 g, 0,3 mol) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (375 ml) em gotas durante 1 h, e a reação foi deixada esquentar até 22°C. Depois de 17 h, água e H2S04 (2 N, 100 ml) foram adicionados, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada se-qüencialmente com NaOH (10%), NaCI (sat.) e água. A camada orgânica foi secada em MgS04 e concentrada para obter um produto semicristalino.

Etapa 2 A uma solução de TiCI4(18,2 ml, 0,165 mol) em CH2CI2 (600 ml) a 0°C adicionou-se isopropóxido de titânio (16,5 ml, 0,055 mol). Depois de 15 minutos, o produto da etapa 1 (49,0 g, 0,17 mol) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (100 ml). Depois de 5 min, diisopropiletilamina (Dl-PEA) (65,2 ml, 0,37 mol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 h, a mistura reacional foi resfriada para -20°C, e 4-benzi-loxibenzilidina(4-flúor)anilina (114,3 g, 0,37 mol) foi adicionada como um sólido. A mistura reacional foi agitada vigorosamente por 4 h a -20°C, em seguida ácido acético foi adicionado como uma solução em CH2CI2 em gotas por 15 minutos, a mistura reacional foi deixada esquentar até 0°C, e H2S04 (2 N) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por mais 1 h, as camadas foram separadas, lavadas com água, separadas e a camada orgânica foi secada. O produto bruto foi cristalizado de etanol/água para obter o intermediário puro.

Etapa 3 A uma solução do produto da etapa 2 (8,9 g, 14,9 mmoles) em tolueno (100 ml) a 50°C adicionou-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmoles). Depois de 0,5 h, TBAF sólido (0,39 g, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 50°C por mais 3 h. A mistura reacional foi resfriada para 22°C, CH3OH (10 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi lavada com HCI (1 N), NaHC03 (1 N) e NaCI (sat.), e a camada orgânica foi secada em MgS04.

Etapa 4 A uma solução do produto da etapa 3 (0,94 g, 2,2 mmoles) em CH3OH (3 ml) foram adicionados água (1 ml) e LiOH.H20 (102 mg, 2,4 mmo- les). A mistura reacional foi agitada a 22°C por 1 h e em seguida mais LiOH.H20 (54 mg, 1,3 mmol) foi adicionado. Depois de um total de 2 h, HCI (1 N) e EtOAc foram adicionados, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi secada e concentrada a vácuo. A uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmoles) em CH2CI2 a 22°C adicionou-se CICOCOCI (0,29 ml, 3,3 mmoles) e a mistura foi agitada por 16 h. O solvente foi removido a vácuo.

Etapa 5 A uma suspensão vigorosamente agitada de cloreto de 4-fluo-rofenilzinco (4,4 mmoles) preparado a partir de brometo de 4-fluoro-fenilmagnésio (1 M em THF, 4,4 ml, 4,4 mmoles) e ZnCI2 (0,6 g, 4,4 mmoles) a 4°C adicionou-se tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,25 g, 0,21 mmol) seguido do produto da etapa 4 (0,94 g, 2,2 mmoles) como uma solução em THF (2 ml). A reação foi agitada por 1 h a 0°C e em seguida por 0,5 h a 22°C. HCI (1 N, 5 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até dar um óleo e purificada por cromatografia sobre sílica gel para obter 1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona: HRMS calculado para C24Hi9F2N03 = 408,1429, encontrado 408,1411.

Etapa 6 Ao produto da etapa 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 ml) adici-onou-se (R)-tetrahidro-l -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxaza-borol (120 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi resfriada para -20°C. Depois de 5 minutos, complexo de borohidreto-dimetil sulfeto (2 M em THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) foi adicionado em gotas durante 0,5 h. Depois de um total de 1,5 h, CH3OH foi adicionado seguido de HCI (1 N) e a mistura reacional foi extraída com EtOAc para obter 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hi-droxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetóxi)fenil]-2-azetidinona (composto 6A-1) como um óleo. 1H em CDCI3 d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. O uso de (S)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c] [1,3,2]oxazaborol dá a 3(R)-hidroxipropil azetidinona correspondente (composto 6B-1) . 1H em CDCI3 d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A uma solução do composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 ml) adicionou-se 10% Pd/C (0,03 g)ea mistura reacional foi agitada a uma pressão de H2 gasoso [4,22 kg/cm2 (60 psi)] por 16 h. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi concentrado para obter o composto 6A. P.f. 164-166°C; Cl (M+H) 410. [a]25D = -28,1° (c 3, CH3OH). Análise elemental calculada para C24H21F2N03: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrada C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Tratar o composto 6B-1 de maneira similar para obter 0 composto 6B. P.f. 129,5-132,5°C; Cl (M+H) 410. Análise elemental calculada para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrada C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Etapa 6’ (alternativa) A uma solução do produto da etapa 5 (0,14 g, 0,3 mmol) em etanol (2 ml) adicionou-se 10% Pd/C (0,03 g) e a mistura reacional foi agitada a uma pressão de H2 gasoso [4,22 kg/cm2 (60 psi)] por 16 h. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi concentrado para dar uma mistura 1:1 dos compostos 6A e 6B.

Os versados na técnica vão perceber que se pode fazer alterações nas modalidades descritas acima sem que se saia do conceito amplo da invenção. Fica entendido, portanto, que esta invenção não está limitada às modalidades específicas apresentadas, mas pretende cobrir as modificações que se encontram dentro do espírito e escopo da invenção, definida pelas reivindicações anexas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (1)

1. Uso de um inibidor da absorção de esteróis que apresenta a fórmula (VIII): (VIII) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de sitosterolemia em um mamífero.