KR20070120617A - 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유류의 혈장 또는 조직 중의, 콜레스테롤 이외의 스테롤(들)의 농도를 저하시키고/시키거나 시토스테롤혈증을 치료 또는 예방하기 위한, 스테롤 흡수를 억제하는 화합물의 용도, 이의 약제학적 조성물, 치료학적 조합물, 및 기타 지질 저하제와의 조합 용도에 관한 것이다. 혈관병 및 관상 사건을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 제공되어 있다.
스테롤 흡수 억제제, 시토스테롤혈증 치료제, 치환된 아제티딘온 화합물, 비만 치료제
Description
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2001년 1월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제60/264,645호의 이권을 청구하고 있다.
본 발명은 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 및 임의로 유효량의 하나 이상의 담즙산 격리제(bile acid sequestrant) 또는 기타 지질 저하제(lipid lowering agent)를 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을, 시토스테롤혈증(sitosterolemia)의 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써, 시토스테롤혈증을 치료 또는 예방하는 방법 및 이를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
시토스테롤혈증은 스테롤(sterol)의 비-선택적인 장내 흡수 증가와 간에서의 제거 저하로 인해 혈장 및 기타 조직속에서 시토스테롤 및 기타 식물 스테롤 수준이 증가하는 것을 특징으로 하는 유전적 지질 저장 장애이다. 시토스테롤혈증에 걸린 개개인은 다음 상태, 즉 힘줄 및 결절 황색종증, 관절염, 용혈성 에피소드(hemolytic episode), 촉진된 죽상경화증 및 심근경색증 중의 한 가지 이상의 상 태를 나타낼 수 있고, 확장성 관상 죽상경화증으로 인해 젊은 나이에 사망할 수 있다[참조: Nguyen et al., "Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction", Vol 32, Journal of Lipid Research, pp. 1941-1948, (1991); 본원에 참조문험으로서 인용됨].
시토스테롤혈증은 담즙산 격리제(예: 콜레스티라민, 콜레세벨람 하이드로클로라이드 및 콜레스티폴)로 치료할 수 있지만, 이들 화합물은 환자에게 변비를 유발시키는 경향이 있으므로, 이러한 치료법을 승낙하기는 어렵다. 담즙산 격리제(불용성 음이온 교환 수지)는 장 내의 담즙산과 결합하여, 담즙산의 창자간 순환(enterohepatic circulation)을 방해하고 스테로이드의 대변(fecal) 배출을 증가시킨다. 담즙산 격리제는 이의 비-전신계 작용 양상 때문에 이를 사용하는 것이 요망된다. 담즙산 격리제는 간내 콜레스테롤 농도를 저하시킬 수 있고, 혈장으로부터의 LDL과 결합하여 혈중 콜레스테롤 수준을 추가로 저하시키는 아포(apo) B/E(LDL) 수용체의 합성을 증진시킬 수 있다.
대체 치료법으로는 회장회로 수술법(ileal bypass surgery) 및 선택적인 저밀도 지단백질 혈장분리반출술이 있는데, 이는 신체적으로 환자에게 바람직하지 못하다.
혈장 및 조직속의 스테롤 농도를 저하시킬 수 있고, 이와 연관하여 신체가 쇠약해지는 것을 억제할 수 있는 개선된 시토스테롤혈증 치료법이 필요하다. 또한, 피토스테롤 및 5α-스타놀과 같은 비-콜레스테롤 스테롤의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키는 치료법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 시토스테롤혈증의 치료가 필요한 포유류에게, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 이러한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭, 또는 이들의 혼합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 시토스테롤혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공해준다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시토스테롤혈증의 치료가 필요한 포유류에게, (1) 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 이러한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭, 또는 이들의 혼합물의 유효량; 및 (2) 하나 이상의 담즙산 격리제 또는 기타 지질 저하제의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 시토스 테롤혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공해준다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유류에게, (1) 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 이러한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭, 또는 이들의 혼합물의 유효량; 및 (2) 하나 이상의 스테롤 생합성 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 시토스테롤혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공해준다.
본 발명의 기타 양태에는 약제학적으로 허용되는 담체 중에, 상기 언급된 방법에 사용된 조성물 또는 조합물의 유효량을 포함하는, 시토스테롤혈증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 시토스테롤혈증의 치료가 필요한 포유류에게, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제, 이러한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭, 또는 이들의 혼합물의 유효량을 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤(예: 피토스테롤), 5α-스타놀 또는 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키는 방법 이다.
본 발명의 또 다른 양태는 시토스테롤혈증에 걸려 이의 치료가 필요한 포유류에게, 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제, 이러한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭, 또는 이들의 혼합물의 유효량을 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤, 5α-스타놀 또는 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키는 방법이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혈관병, 동맥경화증 및/또는 죽상경화증의 치료가 필요한 포유류에게, 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤, 5α-스타놀 또는 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키기 위한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제, 이러한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭, 또는 이들의 혼합물의 유효량을 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것 을 포함하여, 혈관병, 동맥경화증 및/또는 죽상경화증을 치료하는 방법을 제공해준다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포유류에게, 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤, 5α-스타놀 또는 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키기 위한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제, 이러한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 프로드럭 또는 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 프로드럭, 또는 이들의 혼합물의 유효량을 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 심혈관성 사건(cardiovascular event)의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공해준다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤, 5α-스타놀 또는 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키기 위한 상기 언급된 바와 같은 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을, 초기 투여 이전에는 임상적으로 뚜렷한 관상 심장 질병(coronary heart disease)을 앓은 병력이 없는 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 심혈관성 사건의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공해준다.
작용 실시예에 제시된 것 이외에 또는 달리 지시되는 경우, 해당 성분들, 반응 조건 등의 양을 표현하기 위해 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 모든 숫자는 모든 경우에 있어 "약"이란 용어가 수식되는 것으로 인지해야 한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 시토스테롤혈증, 및 상기 논의된 바와 같은, 시토스테롤혈증과 연관된 상태 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법, 약제학적 조성물 및 조합물을 제공해준다. 본 발명의 또 다른 국면은 혈관 상태 또는 혈관병, 예를 들면, 혈관 염증, 동맥경화증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증 및 시토스테롤혈증, 및 심혈관성 사건, 뇌졸중 및/또는 비만증의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있는, 포유류에서, 비-콜레스테롤 스테롤(예: 피토스테롤(들)) 및/또는 5α-스타놀(들), 또는 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키기 위한 방법, 약제학적 조성물 및 조합물을 제공해준다.
유용한 치료 조성물은 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제, 예를 들면, 다음 화학식 I 내지 XI로 나타낸 바와 같은 화합물을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 이성체, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 I의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로서 나타낸다:
[화학식 I]
상기식에서,
Ar1은 R3-치환된 아릴이고;
Ar2는 R4-치환된 아릴이며;
Ar3는 R5-치환된 아릴이고;
Y 및 Z는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R1은 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 및 -O(CO)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R1과 R2는 함께, =O이고;
q는 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-저급 알킬, -NR6SO2-아릴, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-아릴, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R3 및 R4는 독립적으로, R5, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO2, -CF3 및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물에는 Ar1이 R3-치환된 페닐, 특히 (4-R3)-치환된 페닐인 화합물이 포함된다. Ar2가 바람직하게는 R4-치환된 페닐, 특히 (4-R4)-치환된 페닐이다. Ar3이 바람직하게는 R5-치환된 페닐, 특히 (4-R5)-치환된 페닐이다. Ar1, Ar2 및 Ar3 각각의 일치환이 바람직하다.
Y 및 Z는 각각, 바람직하게는 -CH2-이다. R2가 바람직하게는 수소이다. R1이 바람직하게는 -OR6이고, R6이 수소, 또는 하이드록실로 용이하게 대사 가능한 그룹(예를 들면, 상기 정의된 -O(CO)R6, -O(CO)OR9 및 -O(CO)NR6R7)이다. 또한, R1과 R2가 함께 =O인 화합물이 바람직하다.
q와 p의 합은 바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1이다. p가 0이고 q가 1인 화합물이 바람직하다. p가 0이고, q가 1이며, Y가 -CH2-이고 R1이 -OR6, 특히 R6이 수소인 화합물이 보다 바람직하다.
또 다른 바람직한 화합물 그룹은 Ar1이 R3-치환된 페닐이고, Ar2가 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐인 화합물이다.
또한, Ar1이 R3-치환된 페닐이고, Ar2가 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐이고, p와 q의 합이 1 또는 2, 특히 1인 화합물이 바람직하다. Ar1이 R3-치환된 페닐이고, Ar2가 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐이며, p가 0이고 q가 1인 화합물이 보다 바람직하다.
A는 바람직하게는 -O-이다.
R3은 바람직하게는 -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-아릴, NO2 또는 할로게노이다. R3에 대한 보다 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로 또는 클로로이다.
R4는 바람직하게는 수소, 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(C0)NR6R7, -NR6R7, COR6 또는 할로게노이고, R6 및 R7이 바람직하게는, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R9가 바람직하게는 저급 알킬이다. R4에 대한 보다 바람직한 정의는 수소 또는 할로게노, 특히 플루오로 또는 클로로이다.
R5는 바람직하게는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(C0)NR6R7, -NR6R7, -(저급 알킬렌)-COOR6 또는 -CH=CH-COOR6이고, R6 및 R7이 바람직하게는, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R9가 바람직하게는 저급 알킬이다. R5에 대한 보다 바람직한 정의는 -OR6, -(저급 알킬렌)-COOR6 또는 -CH=CH-COOR6이고, R6이 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 화합물의 이성체, 상기 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 II의 화 합물의 프로드럭 또는 화학식 II의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:
[화학식 II]
상기식에서,
A는 R2-치환된 헤테로사이클로알킬, R2-치환된 헤테로아릴, R2-치환된 벤조융합된 헤테로사이클로알킬, 및 R2-치환된 벤조융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Ar1은 아릴 또는 R3-치환된 아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며;
R1은
-(CH2)q-[여기서, q는 2 내지 6인데, 단 Q가 스피로 환을 형성하면, q는 0 또는 1일 수도 있다];
-(CH2)e-G-(CH2)r-[여기서, G는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR8- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];
-(C2-C6 알케닐렌)-; 및
-(CH2)f-V-(CH2)g-[여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이며 g는 0 내지 5인데, 단 f와 g의 합은 1 내지 6이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R6 및 R7은 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C(디-(C1-C6) 알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5는 인접한 R6과 함께 또는 R5는 인접한 R7과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하고;
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단, 둘 다가 0은 아니며; R6이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-이면, a는 1이고; R7이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-이면, b는 1이며; a가 2 또는 3이면, R6은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3이면, R7이 동일하거나 상이할 수 있으며;
Q가 결합이면, R1은 또한
M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)- 및 -C(디-(C1-C6) 알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R10 및 R12은 -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16 및 -O(CO)NR14R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R11 및 R13은 수소, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R10과 R11은 함께, =O이거나 또는 R12와 R13은 함께, =O이며;
d는 1, 2 또는 3이고;
h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데, 단 s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고; p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;
v는 0 또는 1이고;
j 및 k는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;
R2는 수소, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알케닐, R17-치환된 아릴, R17-치환된 벤질, R17-치환된 벤질옥시, R17-치환된 아릴옥시, 할로게노, -NR14R15, NR14R15(C1-C6 알킬렌)-, NR14R15C(O)(C1-C6 알킬렌)-, -NHC(O)R16, OH, C1-C6 알콕시, -OC(O)R16, -COR14, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, NO2, -S(O)0-2R16, -SO2NR14R15 및 -(C1-C6 알킬렌)COOR14로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 환 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 치환체이고; R2가 헤테로사이클로알킬 환 상의 치환체인 경우, R2는 정의된 바와 같거나, 또는 =O 또는 이고; R2가 치환 가능한 환 질소 상의 치환체인 경우, 이는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, (C1-C6)알킬카보닐, 아릴카보닐, 하이드록시, -(CH2)1-6CONR18R18, 이며; J는 -O-, -NH-, -NR18- 또는 -CH2-이고;
R3 및 R4는 (C1-C6)알킬, -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16, -O(CH2)1-5OR14, -O(CO)NR14R15, -NR14R15, -NR14(CO)R15, -NR14(CO)OR16, -NR14(CO)NR15R19, -NR14SO2R16, -COOR14, -CONR14R15, -COR14, -SO2NR14R15, S(O)0-2R16, -O(CH2)1-10-COOR14, -O(CH2)1-10CONR14R15, -(C1-C6 알킬렌)-COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R14 또는 -COOR14이며;
R9 및 R17은 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR14R15, OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;
R14 및 R15는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R16은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R17-치환된 아릴이고;
R18은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R19는 수소, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이다.
상기 화학식 II에서 사용된 바와 같이, "A"는 바람직하게는, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는, R2-치환된 6원의 헤테로사이클로알킬 환이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 그룹이다. 환 "A"는 바람직하게는, 환 질소를 통하여 페닐 환에 연결된다. 바람직한 R2 치환체는 수소 및 저급 알킬이다. R19는 바람직하게는 수소이다.
Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 R4-페닐, 특히 (4-R4)-치환된 페닐이다. R4에 대한 바람직한 정의는 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로게노, 특히 플루오로이다.
Ar1는 바람직하게는 페닐 또는 R3-치환된 페닐, 특히 (4-R3)-치환된 페닐이다.
-R1-Q- 조합 변수에 대해서는 다음과 같이 몇 가지 바람직한 정의가 존재한다:
Q가 결합이고 R1이 저급 알킬렌, 바람직하게는 프로필렌이고;
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 III의 화합물, 화학식 III의 화합물의 이성체, 상기 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 III의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 III의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로서 나타낸다:
[화학식 III]
상기식에서,
Ar1은 아릴, R10-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며;
Ar3는 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고;
X 및 Y는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R은 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 또는 -O(CO)NR6R7이고; R1은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이거나 또는 R과 R1은 함께, =O이고;
q는 0 또는 1이며;
r는 0, 1 또는 2이고;
m 및 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 m, n 및 q의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R4는 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, 할로겐, -(저급 알킬렌)COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이고;
R10은 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다.
화학식 III의 범위 내에는 2가지 바람직한 구조가 있다. 화학식 IIIA에서는, q가 0이고 나머지 변수가 상기 정의된 바와 같고, 화학식 IIIB에서는, q가 1이고 나머지 변수가 상기 정의된 바와 같다:
[화학식 IIIA]
[화학식 IIIB]
R4, R5 및 R10은 각각 바람직하게는, 상기 제시된 바와 같은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이다. Ar1이 페닐, R10-치환된 페닐 또는 티에닐, 특히 (4-R10)-치환된 페닐 또는 티에닐인 화학식 III의 화합물이 바람직하다. Ar2는 바람직하게는 R4-치환된 페닐, 특히 (4-R4)-치환된 페닐이다. Ar3은 바람직하게는 페닐 또는 R5-치환된 페닐, 특히 (4-R5)-치환된 페닐이다. Ar1이 R10-치환된 페닐인 경 우, R10은 바람직하게는 할로게노, 특히 플루오로이다. Ar2이 R4-치환된 페닐인 경우, R4는 바람직하게는 -OR6, 특히 R6이 수소 또는 저급 알킬이다. Ar3이 R5-치환된 페닐인 경우, R5은 바람직하게는 할로게노, 특히 플루오로이다. Ar1이 페닐, 4-플루오로페닐 또는 티에닐이고, Ar2이 4-(알콕시 또는 하이드록시)페닐이며 Ar3이 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 III의 화합물이 특히 바람직하다.
X 및 Y는 각각 바람직하게는 -CH2-이다. m, n 및 q의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 2이다. q가 1인 경우, n은 바람직하게는 1 내지 5이다.
X, Y, Ar1, Ar2 및 Ar3에 대한 바람직한 정의는 화학식 IIIA 및 IIIB 각각에 대해 동일하다.
화학식 IIIA의 화합물에서, m 및 n의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 2이다. m 및 n의 합이 2이고 r이 0 또는 1인 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 IIIB의 화합물에서, m 및 n의 합은 바람직하게는 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 1이다. m이 0이고 n이 1인 화합물이 특히 바람직하다. R1이 바람직하게는 수소이고, R이 바람직하게는 -OR6이고, R6이 수소, 또는 하이드록실로 용이 하게 대사 가능한 그룹(예를 들면, 상기 정의된 -O(CO)R6, -O(CO)OR9 및 -O(CO)NR6R7)이거나, 또는 R과 R1이 함께 =O 그룹을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 IV의 화합물, 화학식 IV의 화합물의 이성체, 상기 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 IV의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 IV의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:
[화학식 IV]
상기식에서,
R2 및 R3은 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -C(디-저급 알킬), -CH=CH- 및 -C(저급 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1는 인접한 R2과 함께 또는 R1는 인접한 R3과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(저급 알킬)- 그룹을 형성하 고;
u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단, 둘 다가 0은 아니며;
단, R2이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, v는 1이고;
R3이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, u는 1이며;
v가 2 또는 3이면, R2은 동일하거나 상이할 수 있고;
u가 2 또는 3이면, R3은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R4는 B-(CH2)mC(O)-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다];
B-(CH2)q-[여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];
B-(CH2)e-Z-(CH2)r-[여기서, Z는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -N(R8)- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며 r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단, e와 r의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];
B-(C2-C6 알케닐렌)-;
B-(C4-C6 알카디에닐렌)-;
B-(CH2)t-Z-(C2-C6 알케닐렌)-[여기서, Z는 상기 정의된 바와 같고, t는 0, 1, 2 또는 3인데, 단, 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];
B-(CH2)f-V-(CH2)g-[여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1, 2, 3, 4 또는 5이며 g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단, f와 g의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];
B-(CH2)t-V-(C2-C6 알케닐렌)- 또는
B-(C2-C6 알케닐렌)-V-(CH2)t-[여기서, V 및 t는 상기 정의된 바와 같은데, 단, 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];
B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-[여기서, Z 및 V는 상기 정의된 바와 같고, a, b 및 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인데, 단, a, b 및 d의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다]; 또는
T-(CH2)s-[여기서, T는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다] 중에서 선택되거나; 또는
B는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 헤테로아릴 또는 W-치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 질소-함유 헤테로아릴의 경우에는, 이의 N-옥사이 드 또는 이며;
W는 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알콕시, (저급 알콕시이미노)-저급 알킬, 저급 알칸디오일, 저급 알킬 저급 알칸디오일, 알릴옥시, -CF3, -OCF3, 벤질, R7-벤질, 벤질옥시, R7-벤질옥시, 페녹시, R7-페녹시, 디옥솔라닐, NO2, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-저급 알킬렌-, N(R8)(R9)-저급 알킬레닐옥시-, OH, 할로게노, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, R11O2SNH-, (R11O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0-2R8, 3급-부틸디메틸실릴옥시메틸, -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -저급 알킬렌-C(O)R12, R10C(O)(저급 알킬레닐옥시)-, N(R8)(R9)C(O)(저급 알킬레닐옥시)- 및 (환 탄소 원자 상의 치환인 경우)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 상기 치환된 헤테로아릴 환 질소 원자 상의 치환체는 존재하는 경우, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N(R8)(R9)-저급 알킬렌-, N(R8)(R9)-저급 알킬레닐옥시-, -S(O)2NH2 및 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R7은 저급 알킬, 저급 알콕시, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
R10은 저급 알킬, 페닐, R7-페닐, 벤질 또는 R7-벤질이고;
R11은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질, R7-페닐 또는 R7-벤질이며;
R13은 -O-, -CH2-, -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -NC(O)R19이며;
R15, R16 및 R17은 H; 및 W에 대해 정의된 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R15는 수소이고 R16 및 R17은 이들에 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 디옥솔라닐 환을 형성하고;
R19는 H, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이며;
R20 및 R21은 페닐, W-치환된 페닐, 나프틸, W-치환된 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조디옥솔릴, 헤테로아릴, W-치환된 헤테로아릴, 벤조융합된 헤테로아릴, W-치환된 벤조융합된 헤테로아릴 및 사이클로프로필(여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 화학식 IV의 화합물 중의 한 그룹은, R21이 페닐, W-치환된 페닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴 또는 사이클로프로필이고, W가 저급 알킬, 저급 알콕시, OH, 할로게노, -N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(저급 알킬), -COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, 페녹시, 벤질옥시, -OCF3, -CH=C(O)R12 또는 3급-부틸디메틸실릴옥시이며, R8, R9, R10, R12 및 R19가 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같은 화합물이다. W가 2 또는 3개의 치환체인 경우, 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 화학식 IV의 화합물 중의 또 다른 그룹은, R20이 페닐 또는 W-치환된 페닐이고, W의 바람직한 의미가 상기 R21의 바람직한 정의에 대해 정의된 바와 같은 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 IV의 화합물은, R20이 페닐 또는 W-치환된 페닐이고, R21이 페닐, W-치환된 페닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 테트라하이드로나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴 또는 사이클로프로필이며, W가 저급 알킬, 저급 알콕시, OH, 할로게노, -N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(저급 알킬), -COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, 페녹시, 벤질옥시, -CH=CHC(O)R12, -OCF3 또는 3급-부틸디메틸실릴옥시이며, W가 2 또는 3개의 치환체인 경우, 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, R8, R9, R10, R12 및 R19가 화 학식 IV에 대해 정의된 바와 같은 화합물이다.
바람직한 화학식 IV의 화합물 중의 또 다른 그룹은, R2 및 R3이 각각 -CH2-이고, u와 v의 합이 2, 3 또는 4이며, 보다 바람직하게는 u=v=2인 화합물이다.
R4는 바람직하게는 B-(CH2)q- 또는 B-(CH2)e-Z-(CH2)r-[여기서, B, Z, q, e 및 r은 상기 정의된 바와 같다]이다. B는 바람직하게는 [여기서, R16 및 R17은 각각 수소이고, R15는 바람직하게는 H, OH, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 또는 할로게노, 특히 클로로이다]이다.
바람직하게는, Z가 -O-이고, e가 0이며 r이 0이다.
바람직하게는, q가 0 내지 2이다.
R20은 바람직하게는 페닐 또는 W-치환된 페닐이다.
R20에 대한 바람직한 W 치환체는 저급 알콕시, 특히 메톡시 및 에톡시, OH 및 -C(O)R12이고, R12는 바람직하게는 저급 알콕시이다.
R21에 대한 바람직한 정의는 페닐, 저급 알콕시-치환된 페닐 및 F-페닐이다.
특히 바람직한 화학식 IV의 화합물은, R1이 이고, R2 및 R3이 각각 -CH2-이며, u=v=2이고, R4가 B-(CH2)q-이며, B가 페닐, 또는 저급 알콕시 또는 클로로에 의해 치환된 페닐이고, q가 0 내지 2이며, R20이 페닐, OH-페닐, 저급 알콕시-치환된 페닐 또는 저급 알콕시카보닐-치환된 페닐이고, R21이 페닐, 저급 알콕시-치환된 페닐 또는 F-페닐인 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 VA 및 VB의 화합물, 화학식 VA 및 VB의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VA 및 VB의 화합물 또는 화학식 VA 및 VB의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VA 및 VB의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VA 및 VB의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로서 나타낸다:
[화학식 VA]
[화학식 VB]
상기식에서,
A는 -CH=CH-, -C≡C- 또는 -(CH2)p-[여기서, p는 0, 1 또는 2이다]이고;
D는 -(CH2)mC(O)- 또는 -(CH2)q-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고 q는 2, 3 또는 4이다]이며;
E는 C10 내지 C20 알킬 또는 -C(O)-(C9 내지 C19)-알킬이고, 여기서 알킬은 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유하며;
R은 수소, C1-C15 알킬(직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유한다), 또는 B-(CH2)r-[여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이다]이고;
R1, R2, R3, R1', R2' 및 R3'는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO2, NH2, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- 및 -S(O)2NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R5는 저급 알킬이며;
R6은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 치환된 페닐[여기서, 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO2, NH2, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다]이다.
R이 수소, 포화 또는 모노-불포화 C1-C10 알킬 또는 페닐인 화학식 VA의 화합물이 바람직하다. 바람직한 화학식 VA의 화합물 중의 또 다른 그룹은, D가 프로필[즉, -(CH2)q-(여기서, q는 3이다)]인 화합물이다. 바람직한 화학식 VA의 화합물 중의 제3의 그룹은, R4가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐인 화합물이다. 바람직한 화학식 VA의 화합물 중의 또 다른 그룹은, A가 에틸렌 또는 결합[즉, -(CH2)p-(여기서, p는 0이다)]인 화합물이다. R1', R2' 및 R3'는 바람직하게는 각각, 수소이고, 바람직하게는, R1이 수소, 하이드록시, 니트로, 저급 알콕시, 아미노 또는 t-부톡시카보닐-아미노이며 R2 및 R3이 각각 수소이다.
R1', R2' 및 R3'이 각각 수소이고; R1이 수소, 하이드록시, 니트로, 저급 알콕시, 아미노 또는 t-부톡시카보닐-아미노이며 R2 및 R3이 각각 수소이고; R이 수소, 에틸 또는 페닐이며; D가 프로필이고; R4가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페 닐이며; A가 에틸렌 또는 결합인 화학식 VA의 화합물이 특히 바람직하다.
B'가 페닐인 바람직한 화학식 VA의 화합물이 다음 표에 제시되어 있다:
(3R,4S) 절대 입체화학을 지닌 상기 표의 제1-열거된 화합물이 보다 바람직하다.
바람직한 화학식 VB의 화합물은, R이 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 페닐프로필인 화합물이다. 바람직한 화학식 VB의 화합물 중의 또 다른 그룹은, R4가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐인 화합물이다. 바람직한 화학식 VB의 화합물 중의 또 다른 그룹은, A가 에틸렌 또는 결합인 화합물이다. 바람직한 화학식 VB의 화합물 중의 또 다른 그룹은, E가 데실, 올레오일 또는 7-Z-헥사데세닐인 화합물이 다. 바람직하게는, R1, R2 및 R3이 각각 수소이다.
특히 바람직한 화학식 VB의 화합물은, R이 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 페닐프로필이고; R4가 p-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이며; A가 에틸렌 또는 결합이고; E가 데실, 올레오일 또는 7-Z-헥사데세닐이며; R1, R2 및 R3이 각각 수소인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 VB의 화합물은 E가 데실이고, R이 수소이며, B-A가 페닐이고, R4가 p-메톡시페닐인 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 VI의 화합물, 화학식 VI의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VI의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VI의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로써 나타낸다:
[화학식 VI]
상기식에서,
R26는 H 또는 OG1이고;
G 및 G1은
R, Ra 및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 또는 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R2 및 R6은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R3, R4, R5, R7, R3a 및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R32는 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R32는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R31은 R32와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;
Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고;
Ar2은 아릴 또는 R11-치환된 아릴이며;
R1은
-(CH2)q-[여기서, q는 2 내지 6인데, 단, Q가 스피로 환을 형성하면, q는 0 또는 1일 수도 있다];
-(CH2)e-E-(CH2)r-[여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR22- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];
-(C2-C6)알케닐렌-; 및
-(CH2)f-V-(CH2)g-[여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이며 g는 0 내지 5인데, 단 f와 g의 합은 1 내지 6이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R13 및 R14는 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하며;
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니고;
단, R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, a는 1이며;
R14이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, b는 1이고;
a가 2 또는 3인 경우, R13은 동일하거나 상이할 수 있고;
b가 2 또는 3인 경우, R14는 동일하거나 상이할 수 있으며;
Q가 결합인 경우, R1은 또한
M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-C6)알킬- 및 -C(디-(C1-C6)알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R10 및 R11은 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6 알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R15 및 R17은 -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21 및 -O(CO)NR19R20로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R16 및 R18은 H, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R15과 R16은 함께, =O이거나 또는 R17와 R18은 함께, =O이며;
d는 1, 2 또는 3이고;
h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데,
단, s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이 며;
p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고;
p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;
v는 0 또는 1이고;
j 및 k는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;
R19 및 R20은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고;
R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19 또는 -COOR19이며;
R23 및 R24는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;
R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 R11-페닐, 특히 (4-R11)-치환된 페닐이다. R11의 바람직한 정의는 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로게노, 특히 플루오로이다.
Ar1은 바람직하게는 페닐 또는 R10-치환된 페닐, 특히 (4-R10)-치환된 페닐이다. R10의 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로이다.
-R1-Q- 조합 변수에 대해 다음과 같이 몇 가지 바람직한 정의가 존재한다:
Q가 결합이고 R1이 저급 알킬렌, 바람직하게는 프로필렌이고;
따라서, 바람직한 화학식 VI의 화합물은, G 및 G1이 상기 정의된 바와 같고, 나머지 변수가 다음 정의를 갖는 화합물이다:
Ar1이 페닐 또는 R10-치환된 페닐이고, R10이 할로게노이며;
Ar2가 페닐 또는 R11-페닐이고, R11이 C1-C6 알콕시 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
Q가 결합이고 R1이 저급 알킬렌이거나; Q가 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 그룹 을 형성하고, 바람직하게는 R13 및 R14는 각각 에틸렌이며, a 및 b는 각각 1이고, R12는 이거나; Q가 결합이고 R1이 -O-CH2-CH(OH)-이거나; Q가 결합이고 R1이 -CH(OH)-(CH2)2-이거나; 또는 Q가 결합이고 R1이 -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-이다.
다음 구조
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
다음 구조
R3, R3a, R4 및 R4a은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R, Ra 및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-N(R31)-이며, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬, 또는 T 또는 T-(C1-C6)알킬[여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된다]이다.
바람직한 R30 치환체는 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-티에닐메틸, 2-메톡시-카보닐에틸, 티아졸-2-일-메틸, 2-푸릴, 2-메톡시카보닐부틸 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
R, Ra 및 Rb의 바람직한 조합은 다음과 같다:
1) R, Ra 및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-NH-R30이고, 특히 Ra는 -OH이고 R 및 Rb는 -O-C(O)-NH-R30이며, R30은 상기 명시된 바람직한 치환체 중에서 선택되거나 또는 R 및 Ra는 각각 -OH이고, Rb는 -O-C(0)-NH-R30이고, R30은 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐이고;
2) Ra는 -OH, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이고, Rb는 H, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이며, R은 -O-C(O)-NH-R30인데, 특히 Ra가 -OH이고, Rb가 H이며, R30이 2-플루오로페닐이며;
3) R, Ra 및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R30이고, R30은 (C1-C6)알킬, T, 또는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된 T이며, 특히 R이 -OH이고, Ra 및 Rb가 -O-C(O)-R30이고, R30이 2-푸릴이며;
4) R, Ra 및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 할로게노이다. 3가지 부가 부류의 바람직한 화합물은 C1' 아노머성 옥시가 베타이고, C2' 아노머성 옥시가 베타이며, R 그룹이 알파인 화합물이다.
G 및 G1 그룹은 바람직하게는, 다음 구조 중에서 선택된다:
상기 구조에서,
Ac는 아세틸이고 Ph는 페닐이다.
바람직하게는, R26이 H 또는 OH, 보다 바람직하게는 H이다. -O-G 치환체는 바람직하게는, 이에 부착된 페닐 환의 4-위치에 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 VII의 화합물, 화학식 VII의 화합물의 이성체, 상기 화학식 VII의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VII의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VII의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭으로서 나타낸다:
[화학식 VII]
상기식에서,
Ar1 및 Ar2는 아릴 및 R4-치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
Ar3는 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고;
X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R 및 R2은 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 및 -O(CO)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R1 및 R3은 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
q는 0 또는 1이며; r는 0 또는 1이고; m, n 및 p은 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4인데, 단 q 및 r 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, q 및 r의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; p가 0이고 r이 1이면, m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4는 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.
R4는 바람직하게는, 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이고, R5는 바람직하게는, 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이다.
Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R4)-치환된 페닐인 화학식 VII의 화합물이 바람직하다. Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 R4-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R4)-치환된 페닐이다. Ar3은 바람직하게는 R5-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R5)-치환된 페닐이다. Ar1이 (4-R4)-치환된 페닐인 경우, R4은 바람직하게는 할로겐이다. Ar2 및 Ar3이 각각 R4- 및 R5-치환된 페닐인 경우, R4는 바람직하게는 할로겐 또는 -OR6이고 R5는 바람직하게는 -OR6이며, R6은 저급 알킬 또는 수소이다. Ar1 및 Ar2가 각각 4-플루오로페닐이고, Ar3이 4-하이드록시페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
X, Y 및 Z는 각각 바람직하게는 -CH2-이다. R1 및 R3은 각각 바람직하게는, 수소이다. R 및 R2이 바람직하게는 -OR6이고, R6이 수소, 또는 하이드록실로 용이하게 대사 가능한 그룹(예를 들면, 상기 정의된 -O(CO)R6, -O(CO)OR9 및 -O(CO)NR6R7)이다.
m, n, p, q 및 r의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 3이다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며 p가 2인 화합물이 바람직하다.
또한, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2 또는 3인 화학식 VII의 화합물이 바람직하다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며, p가 2이고, Z가 -CH2-이며, R이 -OR6, 특히 R6이 수소인 화학식 VII의 화합물이 보다 바람직하다.
또한, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2이고, X가 -CH2-이며, R2이 -OR6, 특히 R6이 수소인 화학식 VII의 화합물이 보다 바람직하다.
바람직한 화학식 VII의 화합물 중의 또 다른 그룹은, Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐이고, Ar2가 페닐 또는 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐인 화합물이다. 또한, Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐이고, Ar2가 페닐 또는 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐이고, m, n, p, q 및 r의 합이 2, 3 또는 4, 보다 특 히 3인 화합물이 바람직하다. Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐이고, Ar2가 페닐 또는 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐이고, m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며, p가 2이거나 또는 p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2 또는 3인 화합물이 보다 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 화학식 VII의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 VIII의 화합물(에제티미베), 상기 화학식 VIII의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 VIII의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 VIII의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭으로서 나타낸다:
[화학식 VIII]
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 또는 조합물에 유용한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 및/또는 스타놀 흡수 억제제는 다음 화학식 IX의 화합물, 화학식 IX의 화합물의 이성체, 상기 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물의 이성체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 IX의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 IX의 화합물의 이성체, 염 또는 용매화물의 프로드럭 으로서 나타낸다:
[화학식 IX]
상기식에서,
R26은
(a) OH;
(b) OCH3;
(c) 불소 및
(d) 염소
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1은
R, Ra 및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R2 및 R6은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R3, R4, R5, R7, R3a 및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 H, 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R32는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R31은 R32와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;
Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고;
Ar2은 아릴 또는 R11-치환된 아릴이며;
R13 및 R14는 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하며;
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니고; R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, a는 1이며; R14이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; a가 2 또는 3인 경우, R13은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3인 경우, R14는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R10 및 R11은 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6 알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중 에서 독립적으로 선택되며;
Ar1은 또한, 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있고;
R19 및 R20은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고;
R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19 또는 -COOR19이며;
R23 및 R24는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;
R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 R11-페닐, 특히 (4-R11)-치환된 페닐이다. R11의 바람직한 정의는 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로게노, 특히 플루오로이다.
Ar1은 바람직하게는 페닐 또는 R10-치환된 페닐, 특히 (4-R10)-치환된 페닐이다. R10의 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로이다.
따라서, 바람직한 화학식 IX의 화합물은, R1이 상기 정의된 바와 같고, 나머지 변수가 다음 정의를 갖는 화합물이다:
Ar1이 페닐 또는 R10-치환된 페닐이고, R10이 할로게노이며;
Ar2가 페닐 또는 R11-페닐이고, R11이 C1-C6 알콕시 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
Q가 저급 알킬(즉, C-1 내지 C-2)인데, Q=C-2가 바람직하거나, 또는 Q가 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 그룹 을 형성하고, 바람직하게는 R13 및 R14가 각각 에틸렌이며, a 및 b가 각각 1이고, R12가 이다.
다음 구조
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
다음 구조
R3, R3a, R4 및 R4a은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R, Ra 및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-N(R31)-이며, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬, 또는 T 또는 T-(C1-C6)알킬[여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된다]이다.
바람직한 R30 치환체는 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-티에닐메틸, 2-메톡시-카보닐에틸, 티아졸-2-일-메틸, 2-푸릴, 2-메톡시카보닐부틸 및 페닐이다. R, Ra 및 Rb의 바람직한 조합은 다음과 같 다: 1) R, Ra 및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-NH-R30이고, 특히 Ra는 -OH이고 R 및 Rb는 -O-C(O)-NH-R30이며, R30은 상기 명시된 바람직한 치환체 중에서 선택되거나 또는 R 및 Ra는 -OH이고, Rb는 -O-C(0)-NH-R30이고, R30은 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐이고; 2) Ra는 -OH, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이고, Rb는 H, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이며, R은 -O-C(O)-NH-R30인데, 특히 Ra가 -OH이고, Rb가 H이며, R30이 2-플루오로페닐이며; 3) R, Ra 및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R30이고, R30은 (C1-C6)알킬, T, 또는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된 T이며, 특히 R이 -OH이고, Ra 및 Rb는 -O-C(O)-R30이고, R30은 2-푸릴이며; 4) R, Ra 및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 할로게노이다. 3가지 부가 부류의 바람직한 화합물은 C1' 아노머성 옥시가 베타이고, C2' 아노머성 옥시가 베타이며, R 그룹이 알파인 화합물이다.
R1은 바람직하게는, 다음 구조 중에서 선택된다:
상기 구조에서,
Ac는 아세틸이고 Ph는 페닐이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화학식 X의 화합물, 상기 화학식 X의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 X의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 X의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭으로서 나타낸 것이다:
[화학식 X]
상기식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 화합물은 다음 화학식 XI의 화합물, 상기 화학식 XI의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 XI의 화합물의 프로드럭 또는 화학식 XI의 화합물의 염 또는 용매화물의 프로드럭으로서 나타낸 것이다:
[화학식 XI]
상기 언급된 화합물 및 본 발명에 유용한 적합한 화합물의 기타 비-제한적인 예의 제조 방법이 미국 특허 제5,767,115호; 제5,846,966호; 제5,756,470호; 제5,698,548호; 제5,624,920호; 제5,656,624호; 제5,688,787호; 제5,688,990호; 제5,631,365호; 제6,207,822호; 및 미국 가특허원 제60/279,288호(2001. 3. 28자 출 원)[이들 각각이 본원에 참조문헌으로서 삽입되어 있다]에 기재되어 있다.
일반적으로, 화학식 I 내지 XI의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들어, WO 93/02048에는 -R1-Q-가 알킬렌; 헤테로 원자에 의해 차단된 알케닐렌 또는 알킬렌; 페닐렌; 또는 사이클로알킬렌인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있고; WO 94/17038에는 Q가 스피로사이클릭 그룹인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있으며; WO 95/08532에는 -R1-Q-가 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있고; PCT/US95/03196에는 -R1-Q-가, -O- 또는 S(O)0-2- 그룹을 통하여 Ar1 잔기에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌인 화합물이 기재되어 있으며; 미국 특허원 제08/463,619호(1995. 6. 5자 출원)에는 -R1-Q-가, -S(O)0-2- 그룹에 의해 아제티딘온 환에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다[상기 문헌 각각은 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다].
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, "알콕시"는 유사하게, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 지칭한다. 적합한 저급 알킬 그룹의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 그룹이 있다.
"알케닐"은 공액되거나 공액되지 않은, 쇄 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 유사하게, "알키닐"은 쇄 내에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄가 2개의 기타 변수와 결합하여 2가인 경우에는, 용어 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌이 사용된다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화 탄소 환을 의미하는 반면, "사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 지칭하는데, 기타 그룹에 대한 부착점에는 모든 위치 이성체가 포함된다.
"할로게노"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 지칭한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 의미한다.
"페닐렌"은 오르토, 메타 및 파라-치환을 포함한 2가 페닐 그룹을 의미한다.
예를 들어, R19, R20 및 R25가 치환체 그룹 중에서 독립적으로 선택된다고 언급한 내용은, R19, R20 및 R25가 독립적으로 선택된다는 것을 의미할 뿐만 아니라 R19, R20 또는 R25 변수가 분자 내에 1회 이상 존재하는데, 이때마다 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다(예를 들어, R10이 -OR19이고 R19가 수소인 경우, R11은 -OR19이고 R19가 저급 알킬이다). 당업자는 치환체(들)의 크기와 종류가, 존재할 수 있는 치환체의 수에 영향을 받을 것이라는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 화학식 I 내지 XI의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머(rotamer), 호변이성체, 라세메 이트를 포함한 모든 이성체(존재하는 경우)가 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명은 순수한 형태의 d 및 l 이성체와 혼합물 형태(라세믹 혼합물 포함) 모두를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 또는 화학식 I 내지 XI의 화합물의 이성체를 분리시킴으로써, 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이성체는 또한, 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우에는, 기하 이성체를 포함할 수도 있다.
당업자는 화학식 I 내지 XI의 화합물 중의 몇몇의 경우에는, 하나의 이성체가 다른 이성체 보다 더 큰 약리학적 활성을 나타낼 것이라는 것을 인지할 것이다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기 및 무기 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기 산 및 카복실산이다. 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 이러한 유리 염기 형태는, 상기 염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매 중에서의 용해도 측면에 있어서 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 상기 염은 본 발명의 목적상 이의 각각의 유리 염기 형태와 등가물이다.
본 발명의 특정의 화합물은 산성(예를 들면, 카복실 그룹을 갖는 화합물)이다. 이들 화합물은 무기 및 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들면, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 형성된 염이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 환자에게 투여된 후, 몇몇 화학적 또는 생리적 과정을 통하여 생체내에서 약물을 방출시키는 약물 전구체 화합물을 의미한다(예를 들어, 생리학적 pH로 될 때 또는 효소 작용을 통하여 프로드럭은 목적하는 약물 형태로 전환된다).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 용매의 분자 또는 이온과, 용질(예를 들면, 하나 이상의 화학식 I 내지 XI의 화합물, 화학식 I 내지 XI의 화합물의 이성체, 및 화학식 I 내지 XI의 화합물의 프로드럭)의 분자 또는 이온과의 분자상 또는 이온상 복합체를 의미한다. 유용한 용매의 비-제한적 예로는 극성의 양성자성 용매, 예를 들면, 물 및 알코올(예: 메탄올)이 있다.
또 다른 양태에서, 당해 치료 조성물은 하나 이상의 담즙산 격리제(들)를 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.
적합한 담즙산 격리제의 비-제한적 예에는 콜레스티라민[담즙산과 결합할 수 있는 4급 암모늄 양이온성 그룹을 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들면, Bristol-Myers Squibb로부터 입수 가능한 QUESTRAN® 또는 QUESTRAN LIGHT®], 콜레스티폴[디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체, 예를 들 면, Pharmacia로부터 입수 가능한 COLESTID® 정제], 콜레세벨람 하이드로클로라이드[예를 들면, Sankyo로부터 입수 가능한 WelChol® 정제(에피클로로하이드린과 가교결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화시킨 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 수용성 유도체, 예를 들면, 3,3-이오엔, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼, 불용성 4급화 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물이 포함된다. 기타 유용한 담즙산 격리제가 PCT 국제공개공보 WO 97/11345 및 WO 98/57652, 및 미국 특허 제3,692,895호 및 제5,703,188호(이들은 본원에 참조문헌으로서 인용되어 있다)에 기재되어 있다. 적합한 무기 콜레스테롤 격리제에는 비스무트 살리실레이트 + 몬모릴로나이트 점토, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘 제산제가 포함된다.
담즙산 격리제(들)는 상기 명시된 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 투여하는데, 예를 들어, 바람직하게는 1일 약 1 내지 약 50g, 보다 바람직하게는 1일 약 2 내지 약 16g을 단일 용량 또는 2 내지 4회분으로 나눈 용량으로 투여한다. 그러나, 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 인자들에 좌우된다.
또 다른 대체 양태에서, 당해 치료 조성물은 하나 이상의 지질 저하제, 예를 들면, 스테롤 생합성 억제제를 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 치료 조성물에 사용하기 위한 비-제한적 지질 저하제에는 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 이타바스타틴이 포함된다. 바람직한 HMG CoA 리덕타제 억제제에는 로바스타틴, 아토르바스타틴 및 심바스타틴이 포함된다. 가장 바람직한 HMG CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴 및 심바스타틴이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 당해 치료 조성물은 화학식 VIII의 화합물을 담즙산 격리제와 조합하여 포함한다. 이러한 양태에서는, 담즙산 격리제가 바람직하게는, 콜레스티라민, 콜레세벨람 하이드로클로라이드 및 콜레스티폴 중에서 선택된다. 바람직하게는, 당해 치료 조성물은 하나 이상의 담즙산 격리제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레세벨람 하이드로클로라이드 및 콜레스티폴을 화학식 VIII의 화합물과 조합하여 포함한다:
화학식 VIII
또 다른 바람직한 양태에서, 당해 치료 조성물은 화학식 VIII의 화합물을 또 다른 지질 저하제와 조합하여 포함한다. 이러한 양태에서는, 지질 저하제가 바람직하게는, 하나 이상의 HMG CoA 리덕타제 억제제를 포함한다. 바람직하게는, 당해 치료 조성물은 하나 이상의 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 아토르바스타틴 및 심바스타틴을 화학식 VIII의 화합물과 조합하여 포함한다:
화학식 VIII
보다 더 바람직한 양태에서, 당해 치료 조성물은 화학식 VIII의 화합물을 아토르바스타틴 및/또는 심바스타틴과 조합하여 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 조성물 또는 치료학적 조합물은 한 가지 이상의 약리학적 또는 치료학적 제제 또는 약물, 예를 들면, 다음에 논의된 지질 저하제 및/또는 콜레스테롤 생합성 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 페록시솜 증식인자-활성화 수용체(PPAR)에 대한 하나 이상의 활성화제를 추가로 포함할 수 있는 조성물 또는 치료학적 조합물이 본 발명에 유용하다. 이러한 활성화제는 페록시솜 증식인자-활성화 수용체에 대한 효능제로서 작용한다. 3가지 아유형의 PPAR이 동정되었는데, 이들은 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 알파(PPARα), 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 감마(PPARγ) 및 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)로서 명명된다. PPARδ가 PPARβ로서 및 NUC1로서 당해 분야의 문헌에 지칭되기도 하고, 이들 명칭 각각이 동일한 수용체를 지칭한다는 것을 인지해야 한다.
PPARα는 지질 대사를 조절한다. PPARα는 피브레이트(fibrate)와 수 많은 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 이는 지방산의 β-산화 반응을 자극하는 데 관여한다. PPARγ 수용체 아유형은 지방세포 분화 프로그램을 활성화하는데 관여하지만, 간에서의 페록시솜 증식을 자극하는데에는 관여하지 않는다. PPARδ는 사람에게서 고밀도 지단백질(HDL) 수준을 증가시키는데 유용한 것으로 동정되었다[참조: WO 97/28149].
PPARα 활성화제 화합물은 특히, 트리글리세라이드 수준을 저하시키고, LDL 수준을 적당히 저하시키며 HDL 수준을 증가시키는데 유용하다. PPARα 활성화제의 유용한 예에는 피브르산(fibric acid) 유도체 또는 피브레이트가 포함된다.
적합한 피브르산 유도체("피브레이트")의 비-제한적 예에는 클로피브레이트[예를 들면, 에틸 2-(p-클로로페녹시)-2-메톡시-프로피오네이트, 예를 들어, Wyeth-Ayerst로부터 시판중인 ATROMID-S® 캅셀제]; 겜피브로질[예를 들면, 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄산, 예를 들어, Parke Davis로부터 시판중인 LOPID® 정제]; 시프로피브레이트[C.A.S. 등록번호 52214-84-3; 본원에 참조문헌으로서 인용된 미국 특허 제3,948,973호 참조]; 벤자피브레이트[C.A.S. 등록번호 41859-67-0; 본원에 참조문헌으로서 인용된 미국 특허 제3,781,328호 참조]; 클리노피브레이트[C.A.S. 등록번호 30299-08-2; 본원에 참조문헌으로서 인용된 미국 특허 제3,716,583호 참조]; 비니피브레이트[C.A.S. 등록번호 69047-39-8; 본원에 참조문헌으로서 인용된 BE 884722 참조]; 리피브롤[C.A.S. 등록번호 96609-16-4]; 페노피브레이트[예를 들면, Abbott Laboratories로부터 시판중인 TRICOR®미분된 페노피브레이트 (2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스테르), 또 는 Labortoire Founier, France로부터 시판중인 LIPANTHYL®미분된 페노피브레이트]; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이들 화합물은 산 형태, 염 형태, 라세메이트, 에난티오머, 쯔비터이온 및 호변이성체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 PPARα 활성화제의 기타 예에는 미국 특허 제6,028,109호(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 적합한 플루오로페닐 화합물; WO 00/75103(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 특정의 치환된 페닐프로피온성 화합물; 및 WO 98/43081(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 PPARα 활성화제 화합물이 포함된다.
적합한 PPARγ 활성화제의 비-제한적 예에는 글리타존 또는 티아졸리딘디온의 유도체, 예를 들면, 트로글리타존[예: Parke-Davis로부터 시판중인 REZULIN® 트로글리타존 (-5-[[4-[3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온)]; 로시글리타존[예: SmithKline Beecham으로부터 시판중인 AVANDIA® 로시글리타존 말레에이트 (-5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온, (Z)-2-부텐디오에이트)]; 및 피오글리타존[예: Takeda Pharmaceuticals로부터 시판중인 ACTOS™ 피오글리타존 하이드로클로라이드 (5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]페닐]메틸]-2,4-] 티아졸리딘디온 모노하이드로클로라이드)]이 포함된다. 기타 유용한 티아졸리딘디온에는 WO 98/05331(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 시글리 타존, 엔글리타존, 다르글리타존 및 BRL 49653; WO 00/76488(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 PPARγ 활성화제 화합물; 및 미국 특허 제5,994,554(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 PPARγ 활성화제 화합물이 포함된다.
기타 유용한 PPARγ 활성화제 화합물에는 미국 특허 제5,859,051호(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 특정의 아세틸페놀; WO 99/20275(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 특정의 퀴놀린 페닐 화합물; WO 99/38845(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; WO 00/63161에 기재된 바와 같은 특정의 1,4-이치환된 페닐 화합물; WO 01/00579(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 특정의 아릴 화합물; WO 01/12612 및 WO 01/12187(이들은 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 벤조산 화합물; 및 WO 97/31907(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 치환된 4-하이드록시-페닐알콘산 화합물이 포함된다.
PPARδ 화합물은 트리글리세라이드 수준을 저하시키거나 HDL 수준을 증가시키는데 특히 유용하다. PPARδ 활성화제의 비-제한적 예에는 WO 01/00603(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 적합한 티아졸 및 옥사졸 유도체(예: C.A.S. 등록번호 317318-32-4); WO 97/28149(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 특정의 플루오로, 클로로 또는 티오 페녹시 페닐아세트산; 미국 특허 제5,093,365호(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 적합한 비-β-산화 가능한 지방산 동족체; 및 WO 99/04815(이는 본원에 참 조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 PPARδ 화합물이 포함된다.
더우기, PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 각종 조합물을 활성화시키기 위한 다중 작용기를 갖는 화합물이 또한, 본 발명의 실시에 유용하다. 비-제한적 예에는 미국 특허 제6,248,781호; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; 및 WO 00/63153(이들 모두가 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 특정의 치환된 아릴 화합물이 포함되고, 이는 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성화제 화합물로서 기재되어 있다. 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성화제 화합물의 기타 비-제한적 예에는 WO 97/25042(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; WO 00/63190(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; WO 01/21181(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; WO 01/16120(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 비아릴-옥사(티아)졸 화합물; WO 00/63196 및 WO 00/63209(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 화합물; 미국 특허 제6,008,237호(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 치환된 5-아릴-2,4-티아졸리딘디온 화합물; WO 00/78312 및 WO 00/78313G(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 아릴티아졸리딘디온 및 아릴옥사졸리딘디온 화합물; WO 98/05331(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 GW2331 또는 (2-(4-[디플루오로페닐]-1-헵틸우레이도)에틸]페녹시)-2-메틸부티르산 화합물; 미국 특허 제6,166,049호(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; WO 01/17994(이는 본원에 참 조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 옥사졸 화합물; 및 WO 01/25225 및 WO 01/25226(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 디티올란 화합물이 포함된다.
기타 유용한 PPAR 활성화제 화합물에는 WO 01/14349, WO 01/14350 및 WO 01/04351(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 화합물; WO 00/50392(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 머캅토카복실성 화합물; WO 00/53563(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 아스코푸란온 화합물; WO 99/46232(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 카복실성 화합물; WO 99/12534(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 화합물; WO 99/15520(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 벤젠 화합물; WO 01/21578(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 o-아니사미드 화합물; 및 WO 01/40192(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 PPAR 활성화제 화합물이 포함된다.
페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제는 상기 명시된 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 투여하는데, 예를 들어, 바람직하게는 1일 약 50 내지 약 3000mg, 보다 바람직하게는 1일 약 50 내지 약 2000mg을 단일 투여량 또는 2 내지 4회분으로 나눈 투여량으로 투여한다. 그러나, 정확한 투여량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 인자에 좌우된다.
대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 한 가지 이상의 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 첨단(apical) 나트륨 공-의존적 담즙산 수송("ASBT") 억제제)를 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제(들)과 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. IBAT 억제제는 담즙산 수송을 억제하여 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있다. 적합한 IBAT 억제제의 비-제한적 예에는 벤조티에핀, 예를 들면, PCT 국제공개공보 WO 00/38727(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조를 포함하는 치료학적 화합물이 포함된다.
일반적으로, IBAT 억제제의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 니코틴산(니아신) 및/또는 이의 유도체를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "니코틴산 유도체"는 이용 가능한 경우, 산 형태, 염, 에스테르, 쯔비터이온 및 호변이성체를 포함한, 피리딘-3-카복실레이트 구조 또는 피라진-2-카복실레이트 구조를 포함하는 화합물을 의미한다. 니코틴산 유도체의 예에는 니세리트롤, 니코푸라노즈 및 아시피목스(5-메틸 피라진-2-카복실산 4-옥사이드)가 포함된다. 니코틴산 및 이의 유도체는 VLDL 및 이의 대사물 LDL의 간에서의 생성을 억제시키고, HDL 및 아포 A-1 수준을 증가시킨다. 적합한 니코틴 산 생성물의 예는 Kos로부터 입수 가능한 NIASPAN®(니아신 연장된-방출 정제)이다.
일반적으로, 니코틴산 또는 이의 유도체의 총 1일 용량은 약 500 내지 약 10,000mg/일, 바람직하게는 약 1000 내지 약 8000mg/일, 및 보다 바람직하게는 약 3000 내지 약 6000mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 LDL 및 VLDL 수준을 저하시킬 수 있는 하나 이상의 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. ACAT는 과량의 세포내 콜레스테롤을 에스테르화하는데 관여하는 효소이고, 이는 콜레스테롤 에스테르화 산물인 VLDL의 합성과, 아포 B-100-함유 지단백질의 과생성을 저하시킬 수 있다.
유용한 ACAT 억제제의 비-제한적 예에는 아바시미베([[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]설팜산, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르; 전자는 CI-1011로서 공지됨), HL-004, 레시미비드(DuP-128) 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-헵틸우레아)가 포함된다[참조: P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93; 본원에 참조문헌으로서 인용됨].
일반적으로, ACAT 억제제의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 1000mg/일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 하나 이상의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질("CETP") 억제제를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. CETP는 VLDL 중의 트리글리세라이드 및 HDL을 운반하는 콜레스테릴 에스테르의 교환 또는 전이에 관여한다.
적합한 CETP 억제제의 비-제한적 예는 PCT 공개특허공보 WO 00/38721 및 미국 특허 제6,147,090호(이는 본원에 참조문헌으로서 인용됨)에 기재되어 있다. 췌장 콜레스테릴 에스테르 하이드롤라제(pCEH) 억제제, 예를 들면, WAY-121898을 또한, 상기 논의된 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제 및 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, CETP 억제제의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20mg/일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 LDL 수준을 저하시킬 수 있는 프로부콜 또는 이의 유도체(예: AGI-1067, 및 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기재된 기타 유도체)를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포 함할 수 있다.
일반적으로, 프로부콜 또는 이의 유도체의 총 1일 용량은 약 10 내지 약 2000mg/일, 바람직하게는 약 500 내지 약 1500mg/일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성화제를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 적합한 LDL-수용체 활성화제의 비-제한적 예에는 LDL 수용체 활성을 직접적으로 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체인 HOE-402가 포함된다[참조: M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12].
일반적으로, LDL 수용체 활성화제의 총 1일 투여량은 약 1 내지 약 1000mg/일의 범위로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 VLDL 및 트리글리세라이드 수준을 저하시킬 수 있는, 오메가 3 지방산(3-PUFA)를 함유하는 어유(fish oil)를 , 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 어유 또는 오메가 3 지방산의 총 1일 용량은 약 1 내지 약 30g/일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는 천연 수용성 섬유, 예를 들면, 사일륨(psyllium), 구아, 귀리 및 펙틴을, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 천연 수용성 섬유의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 10g/일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르, 예를 들면, BENECOL® 마가린에 사용된 시토스타놀 에스테르를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르의 총 1일 용량은 약 0.5 내지 약 20g/일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 산화방지제, 예를 들면, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 및 셀레늄, 또는 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 산화방지제 또는 비타민의 총 1일 용량은 약 0.05 내지 약 10g/ 일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료학적 조합물은 단핵구 및 대식구(macrophage) 억제제, 예를 들면, 폴리불포화 지방산(PUFA); 트록신 동족체, 예를 들면, CGS-26214(불소화 환을 갖는 티록신 화합물)을 포함한 갑상샘 호르몬; 유전자 요법 및 용도의 재조합 단백질, 예를 들면, 재조합 아포 E를, 상기 논의된 스테롤 흡수 억제제와 함께 투여하기 위해 추가로 포함하거나 또는 이들과 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 제제의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
호르몬 대체제 및 호르몬 대체 조성물을 추가로 포함하는 조성물 또는 치료학적 조합물이 또한 본 발명에 유용하다. 본 발명의 호르몬 대체 요법에 유용한 호르몬 제제 및 조성물에는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체가 포함된다. 이들 제제 및 조성물의 조합물도 또한 유용하다.
안드로겐과 에스트로겐 조합물의 용량은 바람직하게는, 안드로겐 약 1mg 내지 약 4mg 및 에스트로겐 약 1mg 내지 약 3mg으로 다양하다. 이의 예에는 에스트라테스트(Estratest)란 상표명으로 Solvay Pharmaceuticals, Inc.(Marietta, GA)로부터 입수 가능한, 에스테르화 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트)와 메틸테스토스테론(17-하이드록시-17-메틸-, (17B)-안드로스트-4- 엔-3-온)의 조합물과 같은 안드로겐과 에스트로겐의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
에스트로겐 및 에스트로겐 조합물은 0.01 내지 8mg 이하, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3.0mg의 용량으로 다양할 수 있다. 유용한 에스트로겐 및 에스트로겐 조합물의 예에는 다음이 포함된다:
(a) 세네스틴(Cenestin)이란 상표명으로 Duramed Pharmaceuticals, Inc.(Cincinnati, OH)로부터 입수 가능한, 나트륨 에스트론 설페이트, 나트륨 에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 에퀼레닌 설페이트 및 나트륨 17β-에스트라디올 설페이트를 포함한, 9개의 합성 에스트로겐 물질의 배합물;
(b) 에스티닐(Estinyl)이란 상표명으로 Schering Plough Corporation(Kenilworth, NJ)로부터 입수 가능한 에티닐 에스트라디올(19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올;
(c) 에스트라탑(Estratab)이란 상표명으로 Solvay로부터 입수 가능하고 메네스트(Menest)란 상표명으로 Monarch Pharmaceuticals(Bristol, TN)으로부터 입수 가능한, 에스테르화 에스트로겐 조합물, 예를 들면, 나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트;
(d) 오겐(Ogen)이란 상표명으로 Pharmacia & Upjohn(Peapack, NJ)로부터 입 수 가능하고 오르토-에스트(Ortho-Est)란 상표명으로 Women First Health Care, Inc.(San Diego, CA)로부터 입수 가능한, 에스트로피페이트(피페라진 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온, 3-(설포옥시)-에스트론 설페이트); 및
(e) 프레마린(Premarin)이란 상표명으로 Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals(Philadelphia, PA)로부터 입수 가능한 공액 에스트로겐(17α-디하이드로에퀼린, 17α-에스트라디올, 및 17β-디하이드로에퀼린).
프로게스틴 및 에스트로겐은 일반적으로 약 0.05 내지 약 2.0mg 프로게스틴 및 약 0.001 내지 약 2mg 에스트로겐, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg 프로게스틴 및 약 0.01 내지 약 0.5mg 에스트로겐의 각종 용량으로 투여할 수도 있다. 용량 및 섭생에서 다양할 수 있는 프로게스틴 및 에스트로겐 조합물의 예에는 다음이 포함된다:
(a) 악티벨라(Activella)란 상표명으로 Pharmacia & Upjohn(Peapack, NJ)로부터 입수 가능한, 에스트라디올(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 헤미하이드레이트)과 노르에틴드론(17β-아세톡시-19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3-온)의 조합물;
(b) 알레세(Alesse)란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능하고, 레보라(Levora) 및 트리보라(Trivora)란 상표명으로 Watson Laboratories, Inc.(Corona, CA)로부터 입수 가능하며, 노르데테(Nordette)란 상표명으로 Monarch Pharmaceuticals로부터 입수 가능하고 트리파실(Triphasil)이란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능한, 레보노르게스트렐(d(-)-13β-에틸-17α-에티닐-17β-하 이드록시곤-4-엔-3-온)과 에티닐 에스트라디알의 조합물;
(c) 데물렌(Demulen)이란 상표명으로 G.D. Searle & Co.(Chicago, IL)로부터 입수 가능하고 조비아(Zovia)란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능한, 에티노디올 디아세테이트(19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3β,17-디올 디아세테이트)와 에티닐 에스트라디올의 조합물;
(d) 데소겐(Desogen) 및 미르세테(Mircette)란 상표명으로 Organon으로부터 입수 가능하고 오르토-셉트(Ortho-Cept)란 상표명으로 Ortho-McNeil Pharmaceutical(Raritan, NJ)로부터 입수 가능한, 데소게스트렐(13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르-17α-프레근-4-엔-20-인-17-올)과 에티닐 에스트라디올의 조합물;
(e) 에스트로스텝(Estrostep) 및 펨흐르트(femhrt)란 상표명으로 Parke-Davis(Morris Plains, NJ)로부터 입수 가능하고, 미크로게스틴(Micrgestin), 네콘(Necon) 및 트리-노리닐(Tri-Norinyl)이란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능하며, 모디콘(Modicon) 및 오르토-노붐(Ortho-Novum)이란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능하고 오브콘(Ovcon)이란 상표명으로 Warner Chilcott Laboratories(Rockaway, NJ)로부터 입수 가능한, 노르에틴드론과 에티닐 에스트라디올의 조합물;
(f) 오브랄(Ovral) 및 로/오브랄(Lo/Ovral)이란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능하고 오게스트렐(Ogestrel) 및 로우-오게스트렐(Low-Ogestrel)이란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능한, 노르게스트렐((±)-13-에틸-17-하이드록시-18,19-디노르-17α-프레그-4-엔-20-인-3-온)과 에티닐 에스트라디올의 조합물;
(g) 브레비콘(Brevicon) 및 노리닐(Norinyl)이란 상표명으로 Watson으로부터 입수 가능한, 노르에틴드론, 에티닐 에스트라디올 및 메스트라놀(3-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-17-올)의 조합물;
(h) 오르토-프레페스트(Ortho-Prefest)란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능한, 17β-에스트라디올(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)과 미분된 노르게스티메이트(17α-17-(아세틸옥시)-13-에틸-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-3-옥심)의 조합물;
(i) 오르토 사이클렌(Ortho Cyclen) 및 오르토 트리-사이클렌(Ortho Tri-Cyclen)이란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능한, 노르게스티메이트(18,19-디노르-17-프레근-4-엔-20-인-3-온, 17-(아세틸옥시)-13-에틸-, 옥심, (17(α)-(+)-)과 에티닐 에스트라디올의 조합물; 및
(j) 프렘파세(Premphase) 및 프렘프로(Prempro)란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능한, 공액 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트)과 메드록시프로게스테론 아세테이트(20-디온, 17-(아세틸옥시)-6-메틸-, (6(α))-프레근-4-엔-3)의 조합물.
일반적으로, 프로게스틴의 용량은, 미분된 프로게스테론이 투여된 경우에는, 약 0.05 내지 약 10mg 또는 약 200mg 이하로 다양할 수 있다. 프로게스틴의 예에는 아이게스틴(Aygestin)이란 상표명으로 ESI Lederle, Inc.(Philadelphia, PA)로부터 입수 가능하고, 미크로노르(Micronor)이란 상표명으로 Ortho-McNeil로부터 입수 가능하며, 노르(Nor)-QD이란 상표명으로 Watson로부터 입수 가능한 노르에틴드 론; 오브레트(Ovrette)란 상표명으로 Wyeth-Ayerst로부터 입수 가능한 노르게스트렐; 프로메트륨(Prometrium)이란 상표명으로 Solvay로부터 입수 가능한 미분된 프로게스테론(프레근-4-엔-3,20-디온); 및 프로베라(Provera)란 상표명으로 Pharmacia & Upjohn으로부터 입수 가능한 메드록시프로게스테론 아세테이트가 포함된다.
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 비만 제어 약물을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 비만 제어 약물에는 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 억제시키는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양소-분배제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 비만 제어 약물에는 노르아드레날린 작동성 제제(예: 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 펜테르민, 펜디메트라진, 펜다민 타르트레이트, 메탐페타민, 펜디메트라진 및 타르트레이트); 세로토닌 작동성 제제(예: 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 플루복사민 및 파록스틴); 발열제(예: 에페드린, 카페인, 테오필린 및 선택적인 β3-아드레날린 작동성 효능제); 알파-차단제; 카이나이트 또는 AMPA 수용체 길항제; 렙틴 지질분해 자극된 수용체; 포스포디에스테라제 효소 억제제; 마호가니(mahogany) 유전자의 뉴클레오티드 서열을 갖는 화합물; 섬유아세포 성장 인자-10 폴리펩티드; 모노아민 옥시다제 억제제(예: 베플록사톤, 모클로베미드, 브로파로민, 페녹사틴, 에수프론, 베폴, 톨록사톤, 피를린돌, 아미플라민, 세르클로레민, 바지나프린, 라자베미드, 밀라세미드 및 카록사존); 및 지질 대사를 증가시키기 위한 화합물(예: 에보디아민 화합물); 및 리파제 억제제(예: 오를리스타트)가 포함되지만, 이에 제 한되지 않는다. 일반적으로, 상기 언급된 비만 제어 약물의 총 1일 투여량은 1 내지 3,000mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 1,000mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 내지 200mg/일로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 상기 논의된 치환된 아제티딘온 및 치환된 β-락탐 화합물과는 화학적으로 상이한 하나 이상의 혈액 조절제(blood modifier)를 추가로 포함할 수 있다. 유용한 혈액 조절제에는 항응고제(아르가트로반, 비발리루딘, 달테파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 리아폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로코우몬, 틴자파린 나트륨, 와르파린 나트륨); 항혈전제(아나그렐리드 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 실로스타졸, 달테파린 나트륨, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 하이드로클로라이드, 에페가트란 설페이트, 에녹사파린 나트륨, 플루레토펜, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 라미피반, 로트라피반 하이드로클로라이드, 납사가트란, 오르보피반 아세테이트, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 나트륨, 트리페나그렐, 압시시맙, 졸리모맙 아리톡스); 피브리노겐 수용체 길항제(록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로트라피반 하이드로클로라이드, 티로피반, 셈밀로피반, 모노클로날 항체 7E3, 시브라피반); 혈소판 억제제(실로스타졸, 클로피도그렐 비설페이트, 에포프로스테놀, 에포프로스테놀 나트륨, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린대, 이도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 디피리다몰); 혈소판 응집 억제제(아카데신, 베라프로스트, 베라프로스 트 나트륨, 시프로스텐 칼슘, 이타지그렐, 리파리진, 로트라피반 하이드로클로라이드, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반, 셈밀로피반); 혈류성 제제(펜톡시필린); 지단백질 관련 응고 억제제; 인자 VIIa 억제제(4H-31-벤족사진-4-온, 4H-3,1-벤족사진-4-티온, 퀴나졸린-4-온, 퀴나졸린-4-티온, 벤조티아진-4-온, 이미다졸릴-보론산-유도된 펩티드 유사 TFPI-유도된 펩티드, 나프탈렌-2-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일} 아미드 트리플루오로아세테이트, 디벤조푸란-2-설폰산 {1-[3-(아미노메틸)-벤질]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아미드, 톨루엔-4-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설폰산 {1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤린-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트); 인자 Xa 억제제(이치환된 피라졸린, 이치환된 트리아졸린, 치환된 n-[(아미노이미노메틸)페닐]프로필아미드, 치환된 n-[(아미노메틸)페닐]프로필아미드, 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 저분자량 헤파린, 헤파리노이드, 벤즈이미다졸린, 벤족사졸린온, 벤조피페라진온, 인단온, 2가 (아미디노아릴)프로파노산 유도체, 아미디노페닐-피롤리딘, 아미디노페닐-피롤린, 아미디노페닐-이속사졸리딘, 아미디노인돌, 아미디노아졸, 비스-아릴설포닐아미노벤즈아미드 유도체, 펩티드성 인자 Xa 억제제)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 상기 논의된 치환된 아제티딘온 및 치환된 β-락탐 화합물(예: 상기 화학식 I 내지 XI의 화합물)과는 화학적으로 상이한 하나 이상의 심혈관성 제제를 추가로 포함할 수 있다. 유용한 심혈관 성 제제에는 칼슘 채널 차단제(클렌티아젬 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 벨포스딜, 베라파밀 하이드로클로라이드, 포스테딜); 아드레날린 작동성 차단제(펜스피리드 하이드로클로라이드, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 프로록산, 알푸조신 하이드로클로라이드, 아세부톨롤, 아세부톨롤 하이드로클로라이드, 알프레놀롤 하이드로클로라이드, 아테놀롤, 부놀롤 하이드로클로라이드, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 세타몰롤 하이드로클로라이드, 시클로프롤롤 하이드로클로라이드, 덱스프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 디아세톨롤 하이드로클로라이드, 딜레발롤 하이드로클로라이드, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 엑사프롤롤 하이드로클로라이드, 플레스톨롤 설페이트, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 레보베탁솔롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤 하이드로클로라이드, 메탈롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 파마톨롤 설페이트, 펜부톨롤 설페이트, 프락톨롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤 하이드로클로라이드, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 티프레놀롤 하이드로클로라이드, 톨라몰롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 네비볼롤); 아드레날린 작동성 자극제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(베나제프릴 하이드로클로라이드, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 델라프릴 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리벤자프릴, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 펜토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스피라프릴 하이드로클로라이드, 스피라프릴라트, 테프로티드, 에날라프릴 말레에이트, 리시노프 릴, 조페노프릴 칼슘, 페린도프릴 에르부민); 혈압 강하제(알티아지드, 벤즈티아지드, 캅토프릴, 카르베딜롤, 클로로티아지드 나트륨, 클로니딘 하이드로클로라이드, 사이클로티아지드, 델라프릴 하이드로클로라이드, 딜레바롤 하이드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구안파신 하이드로클로라이드, 메틸도파, 메토프롤롤 석시네이트, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 하이드로클로라이드, 페녹시벤자민 하이드로클로라이드, 프라조신 하이드로클로라이드, 프리미돌롤, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 하이드로클로라이드, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베반톨롤 하이드로클로라이드); 안지오텐신 II 수용체 길항제(칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄); 항협심증제(암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 베반톨롤 하이드로클로라이드, 부토프로진 하이드로클로라이드, 카르베딜롤, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤롤 석시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌롤, 라놀라진 하이드로클로라이드, 토시펜, 베라파밀 하이드로클로라이드); 관상 혈관확장제(포스테딜, 아자클로르진 하이드로클로라이드, 크로모나르 하이드로클로라이드, 클로니트레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디피리다몰, 드로프레닐라민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 리도플라진, 미오플라진 하이드로클로라이드, 믹시딘, 몰시도민, 니코란딜, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 펜트리니트롤, 퍼헥실린 말레에이트, 프레닐아 민, 프로파틸 니트레이트, 테로딜린 하이드로클로라이드, 톨라몰롤, 베라파밀); 이뇨제(하이드로클로로티아지드와 스피로놀락톤의 조합 생성물 및 하이드로클로로티아지드와 트리암테렌의 조합 생성물)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 사람에게서 혈중 글루코즈 농도를 저하시키기 위한 하나 이상의 항당뇨병제를 추가로 포함할 수 있다. 유용한 항당뇨병제에는 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 억제시키는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양소-분배제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 항당뇨병제에는 설포닐우레아(예: 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 글리벤클라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드); 메글리티니드(예: 레파글리니드 및 나테글리니드), 비구아니드(예: 메트포르민 및 부포르민), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카르보즈, 미글리톨, 카미글리보즈 및 보글리보즈), 특정 펩티드(예: 암린티드, 프람린티드, 엑센딘, 및 GLP-1 효능성 펩티드), 및 이들의 장내 전달을 위한 경구 투여용 인슐린 또는 인슐린 조성물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 상기 언급된 항당뇨병제의 총 용량은 0.1 내지 1,000mg/일로서, 이를 단일 투여량으로 투여하거나 또는 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
상기 언급된 약리학적 또는 치료학적 제제의 모든 혼합물을 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물에 사용할 수 있다.
본 발명의 치료 조성물은 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 담체 희석제, 부형제 또는 담체((집합적으로 본원에서 담체 물질로서 지칭됨)를 부가적으로 포함 한다. 이들의 스테롤 흡수 억제 활성으로 인해, 상기 약제학적 조성물은 시토스테롤혈증 및 관련 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 방법에 사용된 치료 조성물에서는, 활성 성분이 전형적으로, 의도된 투여형, 즉 경구용 정제, 캅셀제(고형 충진되거나, 반고형 충진되거나 또는 액상 충진됨), 구성용 산제, 경구용 젤, 엘릭서제, 분산성 과립제, 시럽제, 현탁제 등에 대해 적합하게 선택되고 통상적인 약제학적 실시에 일관되게, 적합한 담체 물질과 함께 투여될 것이다. 예를 들면, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여형에서는, 활성 약물 성분을, 모든 경구용 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈, 전분, 슈크로즈, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올(액상형) 등과 조합할 수 있다. 더우기, 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 상기 혼합물에 혼입할 수도 있다. 산제 및 정제는 본 발명의 조성물을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다.
적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아 검, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 있다. 이들 용량형에 사용하기 위한 윤활제로는, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 언급될 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아 검 등이 있다. 감미제, 풍미제 및 방부제가 경우에 따라 포함될 수도 있다. 상기 언급된 용어 중 몇몇, 즉 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제 등이 다음에 보다 상세히 논의된다.
부가적으로, 본 발명의 조성물은 치료 효과, 즉 스테롤 흡수 억제 활성 등을 최적화하기 위해 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 방출 속도를 제어시키도록 지속 방출 형태로 제형화시킬 수 있다. 지속 방출시키는데 적합한 투여형에는 각종 붕해율을 나타내는 층 또는 활성 성분이 함침된 제어 방출 중합체성 매트릭스를 함유하는 적층된 정제, 및 상기 함침되거나 피막화된 다공성 중합체성 매트릭스를 함유하는 정제형 또는 캅셀제가 포함된다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드, 예를 들면, 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 이 안에 활성 성분을 교반시키거나 유사하게 혼합시킴으로써 균질하게 분산시킨다. 이어서, 이와 같이 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 따라 붓고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성 물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구, 정맥내 또는 피하 투여한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 용량형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
본 발명의 약제학적 치료 조성물은 혈장 및 조직 중의 스테롤(들)의 수준을 저하시키고/시키거나 시토스테롤혈증을 치료하는데 약제학적 또는 치료학적으로 유효한 양으로, 치료가 필요한 포유류에게 투여할 수 있다.
"치료학적 유효량"이란 용어는 치료받고자 하는 시토스테롤혈증 상태 또는 질병 증상을 완화시키고, 시토스테롤혈증 질환을 예방하고, 이의 진행을 느리게 하거나 중지시키며, 혈장 및/또는 조직 중의 스테롤(들) 및/또는 5α-스타놀(들)의 농도를 저하시키고/시키거나 생물학적 또는 의학적 사건(예: 관상 사건)의 발생 위험을 예방 또는 감소시키는 것을 포함하는, 투여자(예: 연구가, 의사 또는 수의사)가 추구하는 특정 조직, 시스템, 동물 또는 포유류의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시킬, 당해 조성물의 치료학적 제제의 양, 예를 들면, 담즙산 격리제, 스테롤 흡수 억제제, 및 다음에 기재된 기타 약리학적 또는 치료학적 제제의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "조합 치료법" 또는 "치료학적 조합물"은 혈장 및 또는 조직 중의 스테롤(들)의 수준을 저하시키고/시키거나 시토스테롤혈증을 예방 또는 치료하기 위해, 둘 이상의 치료학적 제제, 예를 들면, 스테롤 흡수 억제제 및 담즙산 격리제 또는 기타 치료학적 혈관성 제제를 투여하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "혈관성"은 심혈관성, 뇌혈관성 및 이들의 조합을 포함한다. 이러한 투여에는 이들 치료학적 제제를 실질적으로 동시 방식으로, 예를 들면, 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 정제 또는 캅셀제로 함께 투여하거나, 또는 각각의 치료학적 제제에 대한 별개의 다중 캅셀제로 함께 투여하는 것이 포함된다. 또한, 이러한 투여에는 각 유형의 치료학적 제제를 순차적인 방식으로 사용하는 것이 포함된다. 어느 경우에서든, 조합 치료법을 이용하는 치료는 혈장 및 조직 중의 스테롤(들)의 수준을 저하시키고/시키거나 시토스테롤혈증 상태를 치료하는데 유리한 결과를 제공해줄 것이다. 본원에 논의된 조합 치료법의 잠재적인 이점은 혈장 및 조직 중의 스테롤(들)의 수준을 저하시키고/시키거나 시토스테롤혈증 질환을 치료하는데 유효한 치료학적 화합물의 총 량 또는 개개의 치료학적 화합물의 요구 량을 감소시킬 수 있다는 것이다. 치료학적 제제는 광범위한 보충 효과 또는 상보적 작용 양식을 제공하도록 선택될 수 있다.
스테롤 흡수 억제제의 1일 투여량은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15mg/체중 kg의 범위이다. 평균 체중이 70kg인 경우, 용량 수준은 1일 스테롤 흡수 억제제 약 1 내지 약 1000mg을 단일 투여량으로 투여하거나 2 내지 4회분으로 나누어 투여한다. 그러나, 정확한 투여량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.
스테롤 흡수 억제제를 담즙산 격리제와 동시에 또는 조합하여 투여하는 본 발명의 약제학적 치료 조성물의 경우, 상기 격리제의 전형적인 1일 투여량은 체중 1kg당 1일 0.1 내지 약 80mg으로서, 이는 단일 용량 또는 수 회분으로 나누어지는데, 전형적으로 1일 1회 또는 2회분으로 나누어진다. 예를 들어, 1회 투여량당 약 10 내지 약 40mg을 1일 1회 내지 2회 투여하여, 총 1일 투여량이 약 10 내지 80mg이 되도록 한다. 투여될 스테롤 흡수 억제제 및 담즙산 격리제의 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.
스테롤 흡수 억제제와 담즙산 격리제를 별개의 투여형으로 투여하는 경우에는, 1일 제공된 각 성분의 투여 횟수가 반드시 동일할 필요는 없는데, 예를 들면, 한 가지 성분의 활성 기간이 보다 길 경우에는, 이를 자주 투여할 필요는 없을 것이다.
스테롤 흡수 억제제를 지질 저하제와 동시에 또는 조합하여 투여하는 본 발명의 약제학적 치료 조성물의 경우, 상기 지질 저하제의 전형적인 1일 투여량은, 바람직하게는 체중 1kg당 1일 0.1 내지 약 80mg으로서, 이는 단일 용량 또는 수 회분으로 나누어지는데, 전형적으로 1일 1회 또는 2회분으로 나누어진다. 예를 들어, HMG CoA 리덕타제 억제제의 경우에는, 바람직하게는 1회 투여량당 약 10 내지 약 40mg을 1일 1회 내지 2회 투여하여, 총 1일 투여량이 약 10 내지 80mg이 되도록 한다. 기타 지질 저하제의 경우에는, 1회 투여량당 약 1 내지 약 1000mg을 1일 1 회 내지 2회 투여하여, 총 1일 투여량이 약 1mg 내지 2000mg이 되도록 한다. 투여될 스테롤 흡수 억제제 및 지질 저하제의 정확한 투여량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.
스테롤 흡수 억제제와 지질 저하제를 별개의 투여형으로 투여하는 경우에는, 1일 제공된 각 성분의 투여량 횟수가 반드시 동일할 필요는 없는데, 예를 들면, 한 가지 성분의 활성 기간이 보다 길 경우에는, 이를 자주 투여할 필요는 없을 것이다.
본 발명의 제형 및 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 기술 및 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 다음 제형이 본 발명의 몇몇 투여형을 예시해준다. 각 제형에서, 용어 "활성 화합물"은 치환된 아제티딘온 화합물, β-락탐 화합물, 및 상기 언급된 화학식 I 내지 XI의 화합물을 지칭한다.
실시예
A - 정제
번호
성분
mg/정제
mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식품 등급, 정제수 30 40
중의 10% 페이스트
4 옥수수 전분, 식품 등급 45 40
5 마그네슘 스테아레이트 3 7
총 300 700
제조 방법:
항목 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 항목 3과 함께 과립화한다. 필요한 경우, 축축한 과립을 조악한 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통하여 분쇄시킨다. 이러한 축축한 과립을 건조시킨다. 필요한 경우 건조된 과립을 스크리닝하고 항목 4와 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 5를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적당한 크기로 압축시키고 적합한 타정기 상에서 칭량한다.
실시예
B -
캅셀제
번호
성분
mg/정제
mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식품 등급 40 70
4 마그네슘 스테아레이트 NF 4 7
총 250 700
제조 방법:
항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 4를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적합한 피막형성기(encapsulating machine)상에서 적합한 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨 다.
실시예
C - 정제
번호
성분
mg/정제
1 활성 화합물 I 10
2 락토즈 모노하이드레이트 NF 55
3 미세결정성 셀룰로즈 NF 20
4 포비돈(K29-32) USP 4
5 크로스카멜로즈 나트륨 NF 8
6 나트륨 라우릴 설페이트 2
7 마그네슘 스테아레이트 NF 1
총 100
제조 방법:
항목 4를 적합한 혼합기에서 정제수와 혼합하여 결합제 용액을 형성시킨다. 이러한 결합제 용액에 이어 물을, 항목 1, 2, 6 및 일정 부분의 항목 5 상에 유동화상 처리기속에서 분무하여 상기 성분들을 과립화시킨다. 지속적으로 유동화 처리하여 축축한 과립을 건조시킨다. 이와 같이 건조시킨 과립을 스크리닝하고 항목 3과 나머지 량의 항목 5와 혼합한다. 항목 7을 가하고 혼합한다. 이 혼합물을 적당한 크기로 압착시키고, 적합한 타정기 상에서 칭량한다.
본 발명에서는, 상기 언급된 정제를, 상기 언급된 바와 같은 또 다른 치료학적 제제(예를 들면, 상기 언급된 바와 같은 담즙산 격리제)의 용량을 포함하는 정 제, 캅셀제 등과 함께 투여할 수 있다.
기타 지질 저하제를 포함하는 대표적인 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 2개의 활성 성분이 단일 조성물로서 투여되는 경우, 치환된 아제티딘온 화합물에 대해 상기 언급된 투여형은 당업자의 지식을 이용하여 용이하게 변형시킬 수 있다.
본 발명의 치료 조성물은 다음 실시예에 제시되는 바와 같이, 동물 모델에서 시토스테롤의 장내 흡수를 억제시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 조성물은 시토스테롤의 장내 흡수를 억제시키는 능력으로 인해 혈중 시토스테롤 농도를 저하시키므로, 포유류, 특히 사람에게서 혈관병, 동맥경화증, 죽상경화증 및 시토스테롤혈증을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
기타 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤, 예를 들면, 피토스테롤, 5α-스타놀 및 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키기 위한 하나 이상의 스테롤 및/또는 스타놀 흡수 억제제를 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 혈관병, 동맥경화증 및/또는 죽상경화증을 치료하는 방법을 제공해준다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 프로드럭의 유효량을, 시토스테롤혈증의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 시토스테롤혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공해준다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a) 제1 양의 화학식 VIII의 화합물; 및
b) 제2 양의 지질 저하제
를 포함하는(여기서, 상기 제1 양과 제2 양은 함께, 포유류에게서 시토스테롤혈증을 치료 또는 예방하는데 치료학적으로 유효한 양을 포함한다), 치료학적 조합물을 제공해준다:
화학식 VIII
사람 혈장 중의 정상적인 시토스테롤 농도 또는 수준은 일반적으로 약 0.2mg/dl(데실리터) 미만이다. 동종접합성(homozygous) 시토스테롤혈증 사람 환자는 시토스테롤 수준이 0.2mg/dl 초과, 전형적으로 약 7 내지 약 60mg/dl 이상을 나타낼 수 있다. 이종접합성(heterozygous) 시토스테롤혈증 사람 환자는 시토스테롤 수준이 0.2mg/dl 초과, 전형적으로 약 0.3 내지 약 1mg/dl 이상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물은 임의로 콜레스테롤과 함께, 하나 이상의 스테롤[피토스테롤(예: 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다] 및/또는 하나 이상의 스타놀[5α-스타놀(예: 콜레스타놀, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타 놀)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다], 및 이들의 혼합물의 혈장 및/또는 조직 농도를 저하시킬 수 있다. 상기 혈장 및/또는 조직 농도는 상기 논의된 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 스타놀 흡수 억제제를 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물 또는 치료학적 조합물의 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 저하시킬 수 있다. 혈장 및/또는 조직 중에서의 스테롤 농도 감소율은 상기 논의된 하나 이상의 스테롤 및/또는 스타놀 흡수 억제제를 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물 또는 치료학적 조합물을 투여하기에 앞서 측정된 농도의 약 1 내지 약 70%, 및 바람직하게는 약 10 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 혈청 총 혈중 콜레스테롤치와 총 LDL 콜레스테롤치를 측정하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 본원에 참조문헌으로서 인용된 PCT WO 99/38498(제11면)에 기재된 것이 포함된다. 혈청 중의 기타 스테롤의 수준을 결정하는 방법이l 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanoll Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:593-600 (1999); 본원에 참조문헌으로서 인용됨].
대체 양태에서, 스테롤의 혈장 및/또는 조직 농도는 하나 이상의 스테롤 및/또는 스타놀 흡수 억제제 및 하나 이상의 담즙산 격리제의 유효량을 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 저하시킬 수 있다.
추가 양태에서, 스테롤의 혈장 및/또는 조직 농도는 하나 이상의 스테롤 및/또는 스타놀 흡수 억제제 및 하나 이상의 기타 지질 저하제의 유효량을 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 저하시킬 수 있다.
포유류에게서 비-콜레스테롤 스테롤, 예를 들면, 피토스테롤 및/또는 5α-스타놀의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키는 것은 혈관 상태 또는 혈관병, 예를 들면, 혈관 염증, 동맥경화증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증 및 시토스테롤혈증, 및 심혈관성 사건, 뇌졸중 및 비만증의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
혈관병은 소동맥 및 소정맥과 대동맥 및 대정맥을 포함한 혈관, 및 혈류에 대한 모든 장애를 광범위하게 포괄하는 용어이다. 가장 빈번하게 발생되는 혈관병 형태는 동맥벽이 두꺼워져 경화되는 것과 연관된 상태인 동맥경화증이다. 대 혈관(large vessel)의 동맥경화증이 죽상경화증으로 지칭된다. 죽상경화증은 혈관 장애, 예를 들면, 관상 동맥병, 흉외대동맥류, 하지 동맥병 및 뇌혈관병에 있어 우위를 차지하는 근본(underlying) 요인이다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및 치료제를 초기 투여하기 이전에는 임상적으로 뚜렷한 관상 심장 질병을 앓은 병력이 없는 환자 뿐만 아니라 임상적으로 뚜렷한 관상 심장 질병을 앓은 병력이 있는 환자에게서 치명적이거나 치명적이지 않은 심혈관성 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시키는데 사용할 수 있다. "심혈관성 사건"에는 치명적 및 비-치명적 급성 주요 관상 사건, 관상 재혈관신생술, 말초 혈관병, 안정한 협심증 및 뇌혈관 기능부전증, 예를 들면, 뇌졸중이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"급성 주요 관상 사건"에는 한정된 급성 Q-파 심근 경색증, 비-Q-파 심근 경 색증, 및 무증상(증상이 거의 없는)의 심근 경색증 및 불안정한 협심증을 포함한 허탈한 비-치명적 심근 경색증이 발생한지 1 내지 24시간 후에 발병하는 급작스런 사망, 목격된 및 목격되지 않은 심장 사망 및 치명적인 심근 경색증이 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 "심근 경색증"에는 Q-파 및 비-Q-파 심근 경색증과 무증상(증상이 거의 없는)의 심근 경색증 둘 다가 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤, 예를 들면, 피토스테롤, 하나 이상의 스타놀(예: 5α-스타놀) 및 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키기 위한 하나 이상의 스테롤 및/또는 스타놀 흡수 억제제를 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 심혈관성 사건의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공해준다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤, 예를 들면, 피토스테롤, 하나 이상의 스타놀(예: 5α-스타놀) 및 이들의 혼합물의 혈장 또는 조직 농도를 저하시키기 위한 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 한 가지 이상의 치료 조성물의 유효량을, 초기 투여 이전에는 임상적으로 뚜렷한 관상 심장병을 앓은 병력이 없는 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 심혈관성 사건의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공해준다.
본 발명이 다음 실시예로 예시되긴 하지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 다음 실시예 뿐만 아니라 명세서 전반에 걸쳐 언급된 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기준한 것이다.
실시예
1
마우스를 대상으로 한
생체내
평가
마우스를 대상으로 한 화합물 VIII의 생체내 활성은 다음 과정에 의해 결정하였다:
6주생인 숫컷 ApoE 녹아웃(knockout) 마우스를 연령-매치시킨 C57BL/J와 함께, 잭슨 실험실(Jackson Laboratory)로부터 입수하였다. 이 마우스를 우리당 5마리씩 가두어 놓고, 정상적인 햇빛과 식사를 제공하였다. 각 품종의 26마리 마우스의 체중을 재고, 와이어가 매달린 우리에 1마리씩 가두어 놓고 정상적인 햇빛과 식사를 제공하였다. 3일 후, 상기 마우스의 체중을 다시 재었다. 체중을 기준으로 하여, 마우스를 각 유형의 치료에 대해 5마리씩 나누었다: 대조군(옥수수 오일), 및 체중 1kg당 화합물 VIII을 1일 0.3, 1, 3 및 10mg 포함하는 조성물.
마우스 평균 체중 22g을 기준으로 하여 화합물 VIII을 포함한 조성물의 제조:
화합물 VIII의 용량(mg/ml/일) 화합물 VIII(ml) + 옥수수 오일(ml)
0.1ml 옥수수 오일 중의 10mg/kg/일 2.2mg/ml*10ml=10ml 옥수수 오일 중의 22mg
3mg/kg: 3ml의 10mg/kg + 7ml 옥수수 오일;
1mg/kg: 3ml의 3mg/kg + 6ml 옥수수 오일;
0.3mg/kg: 2ml의 1mg/kg + 4.67ml 옥수수 오일.
14C-콜레스테롤(NEN, NEC 018) 및 3H-시토스테롤(NEN, CUS 030T)을 투여하기 30분 전에 급식용 바늘을 이용하여 상기 마우스의 위관을 통하여 강제 급식시켰다. 방사성 투여량을 다음으로부터 제조하였다:
114㎕ 3H-시토스테롤 스톡(에탄올 중의 1μCi/㎕);
1.425ml 14C-콜레스테롤 스톡(에탄올 중의 40μCi/ml);
5.7mg 콜레스테롤, Sigma C 8667;
5.7mg β-시토스테롤, Sigma S 1270;
상기 에탄올은 N2 하에 제거하였다;
5.7ml의 옥수수 오일을 가하고, 혼합물을 60℃로 가온시키며 1시간 동안 진탕시켰다.
각 0.1ml 투여량은 2μCi 3H-시토스테롤, 0.1mg 찬(방사성이 아님) 시토스테롤; 1μCi 14C-콜레스테롤, 및 0.1mg 찬(방사성이 아님) 콜레스테롤을 함유하고 있다. 방사성 함량은 벡크만(Beckman) LSC(액상 자극 계수기)로 계수한 결과 5 X 10㎕로 확인되었다. 3중 수소화 시토스테롤은, 마우스 대변(fecal) 동위원소 비율 콜레스테롤 흡수 모델에서 [14C]-콜레스테롤의 흡수율과 비교하기 위한 "흡수성이 아닌" 마커로서 사용되었다.
4일, 5일 및 6일째에, 대조군 투여하거나 또는 동일자로 나중에 화합물 VIII 을 투여하기 직전에 변을 수집하고, 이를 바이알에서 -20℃ 하에 저장하였다. 7일째에 실험을 종결하는데, 이는 방혈시킴으로써 해당 동물을 사망케한 다음, 간을 꺼내어 이의 무게를 재는 것을 수반하였다. 간 약 250mg 샘플 3개를 바이알 내에 놓아두었다. 이러한 간 샘플을 60℃에서 밤새 1N NaOH 1ml를 이용하여 분해시키고, 0.1ml 12N HCl로 중화시킨 다음, 14C 및 3H에 대해 계수하였다. 혈액 샘플을 실온에서 1시간 동안 응고시킨 다음, 15분 동안 1000G로 원심분리시켰다. 혈청을 대상으로 하여, 총 콜레스테롤치[참조: Wako CII; Allain CC, Poon LS, Chan CSG, Richmond W, Fu PC. Enzymatic Determination of Total Serum Cholesterol. Clin. Chem. 1974; 20:470-475; 본원에 참조문헌으로서 인용됨] 및 방사능(2 x 50㎕)에 대해 분석하였다. 대변 샘플을 대상으로 하여, 팩카드 옥시다이저(Packard Oxidizer)내에서의 연소에 이어 벡크만 LSC에 의해 방사능에 대해 분석하였다.
본 실험에서는, 야생형 마우스(C57BL/6J) 및 아포프로테인 E가 결핍된 마우스(Apo E KO)가, 이들의 간 내로 투여된 본래의 [3H]-시토스테롤 투여량의 0.15 내지 0.35%를 흡수하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 VIII이 제공된 경우에는, 다음 표 1에 제시된 바와 같이 시토스테롤의 흡수와 간내 축적이 용량 의존적으로 억제된다는 사실이 밝혀졌다:
실시예
2
사람을 대상으로 한
생체내
평가
무작위의 멀티센터(multicenter), 이중-블라인드(double-blind), 위약-제어된 8주-시도에서, 동종접합성 시토스테롤혈증이 있는 것으로 앞서 진단된 37명의 사람 환자에게 화합물 VIII(n=30) 또는 위약(n=7)을 무작위로 투여하였다.
치료 A - 화합물 VIII을 1일 1회 투여량(10mg)으로서 경구 투여하였다,
치료 B - 위약(화합물 VIII 10mg의 이미지에 부합됨)을 1일 1회 투여량으로서 경구 투여하는데, 8주 연속해서 매일 아침에 투여하였다.
상기 시도 동안, 피검자에게 내쇼날 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 단계 1 식이를 유지하도록(최소한) 지시하였다.
환자에게 무작위화 이전에, 기본 및 치료법 동안의 식품 섭취량 일지를 기록하도록 지시하였다. 각 피검자에 대한 집중 방식의 식이 분석 결과를, RISCC 스코어(섭취된 포화 지방 및 콜레스테롤 대 칼로리의 비율) 및 식이 성분으로서 보고하였다. RISCC 스코어는 혈장 지질 수준에 영향을 미치는 식이에 대한 잠재력을 지시해준다. 14 내지 20 범위의 스코어는 NCEP 단계 1 식이와 상관이 있다.
지질/
지단백질
결정 방법
저밀도-지단백질-콜레스테롤(LDL-C) 결과는, 직접적인 LDL-C[혈장 농도는 표준 한외 원심분리/침전 과정; 지질 및 지단백질 분석(참조: Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report, Washington, DC: US Department of Health, Education, and Welfare publication; 1974. NIH 75-628, vol 1; 본원에 참조문헌으로서 인용됨) 또는 베타-정량화를 수행하여 결정하였다], 및 계산된 LDL-C[혈장 농도; 프라이데발트(Freidewald) 방정식에 근거함: LDL-C = 총 콜레스테롤치 - (트리글리세라이드 ÷5) - 고밀도-지단백질 콜레스테롤(HDL-C)]로서 보고되었다.
총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 히타치(Hitachi) 747 분석기를 사용하여 효소적으로 측정하였다[참조: Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardization of micromethods for plasma cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics' methodology[abstract]. J. Clin Chem Clin Biochem 1981; 19:850; 본원에 참조문헌으로서 인용됨].
HDL-C는 헤파린 및 마그네슘 침전 후에 효소적으로 결정하였다[참조: Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fraction prepared by precipitation technique. Clin Chem 1976; 22:98-101; 본원에 참조문헌으로서 인용됨].
혈장 식물 스테롤(시토스테롤 및 캄페스테롤) 및 LDL-C은 기본치(1일째 수치) 및 종점(평균 6주 및 8주째 수치)에서 평가하였다[참조: Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, T: Shefer, S; Horak, I; Horak, E; Dayal, B; Nguyen, L.; Batta, AK; Lindgren, FT; Kwiterovich, Jr. PO, "Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with xanthomatosis", J Lipid Res, Vol. 30, PP 1319-30, (1989) and Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF, and von Bergmann, K, "Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment" J Lipid Res. Vol. 36:(8), pp 1763-73, (1995); 각각이 본원에 참조문헌으로서 인용됨].
결과:
식물 스테롤 및 LDL-C의 종점에서 기본치로부터의 평균(S.E.) 변화율(%)(평균, 95% CI)이 다음 표 1에 제시되어 있다:
화합물 VIII 10mg을 함께 투여하는 것은 널리 관용되고 있으며, 이는 위약과 비교해서 시토스테롤과 캄페스테롤의 상당한(유의적; p < 0.001) 저하을 가져다 주었다.
화합물(VIII)의 제조
단계 1): CH2Cl2(200ml) 중의 (S)-4-페닐-2-옥사졸리딘온(41g, 0.25mol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(2.5g, 0.02mol) 및 트리에틸아민(84.7ml, 0.61mol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메틸-4-(클로로포밀)부티레이트(50g, 0.3mol)를 CH2Cl2(375ml) 중의 용액으로서 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 22℃로 가온시켰다. 17시간 후, 물 및 H2SO4(2N, 100ml)를 가하고, 충을 분리시키며, 유기 층을 NaOH(10%), NaCl(포화) 및 물로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켜 반결정성 생성물을 수득하였다.
단계 2): 0℃에서 CH2Cl2(600ml) 중의 TiCl4(18.2ml, 0.165mol)의 용액에 티타늄 이소프로폭사이드(16.5ml, 0.055mol)를 가하였다. 15분 후, 단계 1의 생성물(49.0g, 0.17mol)을 CH2Cl2(100ml) 중의 용액으로서 가하였다. 5분 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(65.2ml, 0.37mol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키며, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 4-벤질옥시벤질리딘(4-플루오로)아닐린(114.3g, 0.37mol)을 고체로서 가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 아세트산을 CH2Cl2 중의 용액으로서 15분에 걸쳐 적가하며, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, H2SO4(2N)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반시키고, 층을 분리시키며, 물로 세척하고, 분리시키며, 유기 층을 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올/물로부터 결정화하여 순수한 중간체를 수득하였다.
단계 3): 50℃ 하에 톨루엔(100ml) 중의 단계 2의 생성물(8.9g, 14.9mmol)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)(7.50ml, 30.3mmol)를 가하였다. 0.5시간 후, 고형의 TBAF(0.39g, 1.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, CH3OH(10ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 HCl(1N), NaHCO3(1N) 및 NaCl(포화)로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시켰다.
단계 4): CH3OH(3ml) 중의 단계 3의 생성물(0.94g, 2.2mmol)의 용액에 물(1ml) 및 LiOH·H2O(102mg, 2.4mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 부가의 LiOH·H2O(54mg, 1.3mmol)를 가하였다. 총 2시간 후, HCl(1N) 및 EtOAc를 가하고, 층을 분리시키며, 유기 층을 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이로써 생성된, 22℃ 하의 CH2Cl2 중의 생성물(0.91g, 2.2mmol)의 용액에 ClCOCOCl(0.29ml, 3.3mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다.
단계 5): 4℃에서 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M, 4.4ml, 4.4mmol) 및 ZnCl2(0.6g, 4.4mmol)로부터 제조된, 효과적으로 교반된 4-플루오로페닐아연 클로라이드(4.4mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0.25g, 0.21mmol)을 가한 다음, THF(2ml) 중의 용액으로서 단계 4의 생성물(0.94g, 2.2mmol)을 가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 22℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. HCl(1N, 5ml)을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 오일로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-4(S)-(4-하이드록시페닐)-3(R)-(3-옥소-3-페닐프로필)-2-아제티딘온을 수득하였다: C24H19F2NO3에 대한 HRMS 계산치: 408.1429, 실측치: 408.1411.
단계 6): THF(3ml) 중의 단계 5의 생성물(0.95g, 1.91mmol)에 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(120mg, 0.43mmol)을 가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 5분 후, 보로하이드라이드-디메틸설파이드 착물(THF 중의 2M, 0.85ml, 1.7mmol)을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 총 1.5시간 후, CH3OH를 가한 다음, HCl(1N)을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하여 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)]-4(S)-[4-(페닐메톡시)페닐]-2-아제티딘온(화합물 6A-1)을 오일로서 수득하였다. 1H(CDCl3 d 중) H3=4.68. J=2.3Hz. Cl(M+H) 500.
(S)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤을 사용하여 상응하는 3(R)-하이드록시프로필 아제티딘온(화합물 6B-1)을 수득하였다. 1H(CDCl3 d 중) H3=4.69. J=2.3Hz. Cl(M+H) 500.
에탄올(2ml) 중의 화합물 6A-1(0.4g, 0.8mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.03g)을 가하고, 반응 혼합물을 H2 기체 압력(60psi) 하에 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 농축시켜 화합물 6A를 수득하였다: 융점 164-166℃; Cl(M+H) 410.
[α]D 25 = -28.1°(c 3, CH3OH). C24H21F2NO3에 대한 원소 분석: 계산치: C 70.41; H 5.17; N 3.42; 실측치: C 70.25; H 5.19; N 3.54.
화합물 6B-1을 유사하게 처리하여 화합물 6B를 수득하였다: 융점 129.5-132.5℃; Cl(M+H) 410. C24H21F2NO3에 대한 원소 분석: 계산치: C 70.41; H 5.17; N 3.42; 실측치: C 70.30; H 5.14; N 3.52.
단계 6'(대안): 에탄올(2ml) 중의 단계 5의 생성물(0.14g, 0.3mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.03g)을 가하고, 반응물을 H2 기체 압력(60psi) 하에 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 농축시켜 화합물 6A와 6B의 1:1 혼합물을 수득하였다.
당업자는 본 발명의 광범위한 발명 상의 개념을 벗어나지 않고서도 상기 언급된 양태에 대한 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 언급된 특정한 양태로 제한되지 않고, 첨부된 청구의 범위로서 규정된 바와 같은 본 발명의 범위 및 요지 내에의 변형을 포괄한다.
Claims (7)
- 다음 화학식 I 내지 화학식 XI의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유류에서 비만의 치료용 약제학적 조성물:화학식 I[상기식에서,Ar1은 R3-치환된 아릴이고;Ar2는 R4-치환된 아릴이며;Ar3는 R5-치환된 아릴이고;Y 및 Z는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;R1은 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 및 -O(CO)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R1과 R2는 함께, =O이고;q는 1, 2 또는 3이며;p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-저급 알킬, -NR6SO2-아릴, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-아릴, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;R3 및 R4는 독립적으로, R5, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO2, -CF3 및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다];화학식 II[상기식에서,A는 R2-치환된 헤테로사이클로알킬, R2-치환된 헤테로아릴, R2-치환된 벤조융합된 헤테로사이클로알킬, 및 R2-치환된 벤조융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;Ar1은 아릴 또는 R3-치환된 아릴이고;Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며;R1은-(CH2)q-[여기서, q는 2 내지 6인데, 단 Q가 스피로 환을 형성하면, q는 0 또는 1이다];-(CH2)e-G-(CH2)r-[여기서, G는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR8- 또는 -S(O)0-2-이 고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];-(C2-C6 알케닐렌)-; 및-(CH2)f-V-(CH2)g-[여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이며 g는 0 내지 5인데, 단 f와 g의 합은 1 내지 6이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R6 및 R7은 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C(디-(C1-C6) 알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5는 인접한 R6과 함께 또는 R5는 인접한 R7과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하고;a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니며; R6이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-이면, a는 1이고; R7이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-이면, b는 1이며; a가 2 또는 3이면, R6은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3이면, R7이 동일하거나 상이할 수 있으며;M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)- 및 -C(디-(C1-C6) 알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R10 및 R12은 -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16 및 -O(CO)NR14R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R11 및 R13은 수소, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R10과 R11은 함께, =O이거나 또는 R12와 R13은 함께, =O이며;d는 1, 2 또는 3이고;h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데, 단 s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고; p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;v는 0 또는 1이고;j 및 k는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;R2는 수소, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알케닐, R17-치환된 아릴, R17-치환된 벤질, R17-치환된 벤질옥시, R17-치환된 아릴옥시, 할로게노, -NR14R15, NR14R15(C1-C6 알킬렌)-, NR14R15C(O)(C1-C6 알킬렌)-, -NHC(O)R16, OH, C1-C6 알콕시, -OC(O)R16, -COR14, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, NO2, -S(O)0-2R16, -SO2NR14R15 및 -(C1-C6 알킬렌)COOR14로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 환 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 치환체이고; R2가 헤테로사이클로알킬 환 상의 치환체인 경우, R2는 정의된 바와 같거나 또는 =O 또는 이고; R2가 치환 가능한 환 질소 상의 치환체인 경우, 이는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, (C1-C6)알킬카보닐, 아릴카보닐, 하이드록시, -(CH2)1-6CONR18R18, 이며; J는 -O-, -NH-, -NR18- 또는 -CH2-이고;R3 및 R4는 (C1-C6)알킬, -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16, -O(CH2)1-5OR14, -O(CO)NR14R15, -NR14R15, -NR14(CO)R15, -NR14(CO)OR16, -NR14(CO)NR15R19, -NR14SO2R16, -COOR14, -CONR14R15, -COR14, -SO2NR14R15, S(O)0-2R16, -O(CH2)1-10-COOR14, -O(CH2)1-10CONR14R15, -(C1-C6 알킬렌)-COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R8은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R14 또는 -COOR14이며;R9 및 R17은 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR14R15, OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;R14 및 R15는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R16은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R17-치환된 아릴이고;R18은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;R19는 수소, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이다];화학식 III[상기식에서,Ar1은 아릴, R10-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며;Ar3는 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고;X 및 Y는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R은 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 또는 -O(CO)NR6R7이고;R1은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이거나 또는 R과 R1은 함께, =O이고;q는 0 또는 1이며;r는 0, 1 또는 2이고;m 및 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 m, n 및 q의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;R4는 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, 할로겐, -(저급 알킬렌)COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이고;R10은 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다];화학식 IV[상기식에서,R2 및 R3은 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -C(디-저급 알킬), -CH=CH- 및 -C(저급 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1는 인접한 R2과 함께 또는 R1는 인접한 R3과 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(저급 알킬)- 그룹을 형성하고;u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니며;단, R2이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, v는 1이고;R3이 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-이면, u는 1이며;v가 2 또는 3이면, R2은 동일하거나 상이할 수 있고;u가 2 또는 3이면, R3은 동일하거나 상이할 수 있으며;R4는 B-(CH2)mC(O)-[여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다];B-(CH2)q-[여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];B-(CH2)e-Z-(CH2)r-[여기서, Z는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -N(R8)- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며 r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 e와 r의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];B-(C2-C6 알케닐렌)-;B-(C4-C6 알카디에닐렌)-;B-(CH2)t-Z-(C2-C6 알케닐렌)-[여기서, Z는 상기 정의된 바와 같고, t는 0, 1, 2 또는 3인데, 단 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];B-(CH2)f-V-(CH2)g-[여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1, 2, 3, 4 또는 5이며 g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단 f와 g의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다];B-(CH2)t-V-(C2-C6 알케닐렌)- 또는B-(C2-C6 알케닐렌)-V-(CH2)t-[여기서, V 및 t는 상기 정의된 바와 같은데, 단 상기 알케닐렌 쇄 중의 탄소 원자의 수와 t의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다];B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-[여기서, Z 및 V는 상기 정의된 바와 같고, a, b 및 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인데, 단 a, b 및 d의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다]; 또는T-(CH2)s-[여기서, T는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다] 중에서 선택되거나; 또는B는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 헤테로아릴 또는 W-치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 질소-함유 헤테로아릴의 경우에는, 이의 N-옥사이드 또는 이며;W는 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알콕시, (저급 알콕시이미노)-저급 알킬, 저급 알칸디오일, 저급 알킬 저급 알칸디오일, 알릴옥시, -CF3, -OCF3, 벤질, R7-벤질, 벤질옥시, R7-벤 질옥시, 페녹시, R7-페녹시, 디옥솔라닐, NO2, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-저급 알킬렌-, N(R8)(R9)-저급 알킬레닐옥시-, OH, 할로게노, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, R11O2SNH-, (R11O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0-2R8, 3급-부틸디메틸실릴옥시메틸, -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -저급 알킬렌-C(O)R12, R10C(O)(저급 알킬레닐옥시)-, N(R8)(R9)C(O)(저급 알킬레닐옥시)- 및 (환 탄소 원자 상의 치환인 경우)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 상기 치환된 헤테로아릴 환 질소 원자 상의 치환체는 존재하는 경우, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N(R8)(R9)-저급 알킬렌-, N(R8)(R9)-저급 알킬레닐옥시-, -S(O)2NH2 및 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R7은 저급 알킬, 저급 알콕시, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;R8 및 R9는 H 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되며;R10은 저급 알킬, 페닐, R7-페닐, 벤질 또는 R7-벤질 중에서 선택되고;R11은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질, R7-페닐 또는 R7-벤질 중에서 선택되며;R13은 -O-, -CH2-, -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -NC(O)R19 중에서 선택되며;R15, R16 및 R17은 H; 및 W에 대해 정의된 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R15는 수소이고 R16 및 R17은 이들에 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 디옥솔라닐 환을 형성하고;R19는 H, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이며;R20 및 R21은 페닐, W-치환된 페닐, 나프틸, W-치환된 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조디옥솔릴, 헤테로아릴, W-치환된 헤테로아릴, 벤조융합된 헤테로아릴, W-치환된 벤조융합된 헤테로아릴 및 사이클로프로필(여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다];화학식 VA화학식 VB[상기식에서,A는 -CH=CH-, -C≡C- 또는 -(CH2)p-[여기서, p는 0, 1 또는 2이다]이고;D는 -(CH2)mC(O)- 또는 -(CH2)q-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고 q는 2, 3 또는 4이다]이며;E는 C10 내지 C20 알킬 또는 -C(O)-(C9 내지 C19)-알킬이고, 여기서 알킬은 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유하며;R은 수소, C1-C15 알킬(직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 또는 1개 이상의 이중 결합을 함유한다), 또는 B-(CH2)r-[여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이다]이고;R1, R2, R3, R1', R2' 및 R3'는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO2, NH2, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- 및 -S(O)2NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R5는 저급 알킬이며;R6은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 치환된 페닐[여기서, 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO2, NH2, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다]이다];화학식 VI[상기식에서,R26는 H 또는 OG1이고;G 및 G1은로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R26이 H 또는 OH인 경우, G는 H가 아니며;R, Ra 및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 또는 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R2 및 R6은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R3, R4, R5, R7, R3a 및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R32는 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는R32는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R31은 R32와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그 룹을 형성하며;Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고;Ar2은 아릴 또는 R11-치환된 아릴이며;R1은-(CH2)q-[여기서, q는 2 내지 6인데, 단 Q가 스피로 환을 형성하면, q는 0 또는 1이다];-(CH2)e-E-(CH2)r-[여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR22- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5인데, 단 e와 r의 합은 1 내지 6이다];-(C2-C6)알케닐렌-; 및-(CH2)f-V-(CH2)g-[여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이며 g는 0 내지 5인데, 단 f와 g의 합은 1 내지 6이다]이고;R13 및 R14는 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하며;a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 둘 다가 0은 아니고;단, R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, a는 1이며;R14이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, b는 1이고;a가 2 또는 3인 경우, R13은 동일하거나 상이할 수 있고;b가 2 또는 3인 경우, R14는 동일하거나 상이할 수 있으며;Q가 결합인 경우, R1은 또한M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-C6)알킬- 및 -C(디-(C1-C6)알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R10 및 R11은 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6 알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R15 및 R17은 -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21 및 -O(CO)NR19R20로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R16 및 R18은 H, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R15과 R16은 함께, =O이거나, 또는 R17와 R18은 함께, =O이며;d는 1, 2 또는 3이고;h는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;s는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이며; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4인데,단, s와 t 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며;p가 0이고 t가 1이면, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고;p가 0이고 s가 1이면, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;v는 0 또는 1이고;j 및 k는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;R19 및 R20은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고;R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19 또는 -COOR19이며;R23 및 R24는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다];화학식 VII[상기식에서,Ar1 및 Ar2는 아릴 및 R4-치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;Ar3는 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고;X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(디-저급 알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R 및 R2은 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 및 -O(CO)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R1 및 R3은 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;q는 0 또는 1이며;r는 0 또는 1이고;m, n 및 p은 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4인데,단 q 및 r 중의 적어도 하나는 1이고, m, n, p, q 및 r의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;p가 0이고 r이 1이면, m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;R4는 저급 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;R5는 -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6 및 -CH=CH-COOR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다];화학식 VIII화학식 IX[상기식에서,R26은(a) OH;(b) OCH3;(c) 불소 및(d) 염소로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R1은R, Ra 및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R2 및 R6은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R3, R4, R5, R7, R3a 및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32- 치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R32는 H, 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R32는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R31은 R32와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고;Ar2은 아릴 또는 R11-치환된 아릴이며;R13 및 R14는 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하며;a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단, 둘 다가 0은 아니고; R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, a는 1이며; R14이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; a가 2 또는 3인 경우, R13은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3인 경우, R14는 동일하거나 상이할 수 있으며;R10 및 R11은 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6 알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;Ar1은 또한, 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있고;R19 및 R20은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고;R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19 또는 -COOR19이며;R23 및 R24는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다];화학식 X[상기식에서,R1은 화학식 IX에서 정의된 바와 같다] 및화학식 XI
- 제1항에서 정의된 화학식 I 내지 화학식 XI의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유류에서 혈관 염증의 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에서 정의된 화학식 I 내지 화학식 XI의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유류에서 동맥경화증의 예방 또는 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에서 정의된 화학식 I 내지 화학식 XI의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유류에서 죽상경화증의 예방 또는 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에서 정의된 화학식 I 내지 화학식 XI의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유류에서 심근경색증, 불안정한 협심증(unstable angina), 관상 재혈관신생술, 말초 혈관병, 안정한 협심증(stable angina) 또는 뇌졸중의 예방 또는 경감용 약제학적 조성물.
- 제1항에서 정의된 화학식 I 내지 화학식 XI의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 초기 투여 이전에는 임상적으로 뚜렷한 관상 심장병을 앓은 병력이 없는 포유류에서 심근경색증, 불안정한 협심증, 관상 재혈관신생술, 말초 혈관병, 안정한 협심증 또는 뇌졸중의 예방 또는 경감용 약제학적 조성물.
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