SK287746B6

SK287746B6 - Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín na liečenie sitosterolémie

Info

Publication number: SK287746B6
Application number: SK946-2003A
Authority: SK
Inventors: Harry R. Davis
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2011-08-04
Also published as: EP1355644B1; CZ305202B6; TWI337076B; HUP0303929A3; KR20040025886A; ATE331512T1; HUP0303929A2; ME00145B; BR0206641A; JP4614460B2; MEP26808A; SI1355644T1; PL364280A1; JP2007091763A; EP1355644A2; DK1355644T3; MY138301A; NO333695B1; DE60212801D1; US7417039B2

Abstract

Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín, ako je napríklad ezetimib, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov, na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5alfa-stanolu alebo plazmatickej koncentrácie aspoň jednej zlúčeniny vybranej z fytosterolov a 5alfa-stanolov a ich zmesi. Liek je možné kombinovať s účinným množstvom aspoň jednej látky na znižovanie lipidov.

Description

Predkladaný vynález poskytuje použitie jedného alebo viacerých inhibítorov absorpcie sterolov a voliteľne aspoň jedného sekvestranta žlčových kyselín alebo inej terapeutickej látky na znižovanie lipidov, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavca, ktorý takúto liečbu potrebuje.

Táto prihláška nárokuje výhody predbežnej US prihlášky č. 60/264,645 podanej 26. januára 2001.

Doterajší stav techniky

Sitosterolémia je genetická porucha skladovania lipidov vyznačujúca sa zvýšenými hladinami sitosterolu a iných rastlinných sterolov v plazme a v iných tkanivách v dôsledku zvýšenej neselektívnej črevnej absorpcie sterolov a zníženého odstraňovania pečeňou. Osoby so sitosterolémiou môžu mať jeden alebo viaceré z nasledujúcich stavov: šľachové a tuberózne xantómy, artritídu, hemolytické príhody, akcelerovanú aterosklerózu a infarkty myokardu, a môžu umrieť vo veľmi mladom veku v dôsledku extenzívnej koronárnej aterosklerózy. Pozri štúdiu Nguyen a spol., „Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction“, ročník 32, Journal of Lipid Research, strany 1941-1948 (1991), ktorá je tu referenčne včlenená.

Sitosterolémiu možno liečiť sekvestrantmi žlčových kyselín (ako je napríklad cholestyramín, kolesevelam hydrochlorid a kolestipol), ale tieto zlúčeniny majú tendenciu spôsobovať u pacientov zápchy a preto kompliancia s touto liečbou je obtiažna. Sekvestranty žlčových kyselín (nerozpustné živice na výmenu aniónov) viažu v čreve žlčové kyseliny, čím prerušia enterohepatickú cirkuláciu žlčových kyselín a spôsobia zvýšenie fekálnu exkréciu steroidov. Použitie sekvestrantov žlčových kyselín je žiaduce kvôli nesystémovému spôsobu ich účinku. Sekvestranty žlčových kyselín môžu znížiť obsah vnútropečeňového cholesterolu a podporiť syntézu apo B/E (LDL) receptorov, ktoré viažu LDL z plazmy a ďalej redukujú hladinu cholesterolu v krvi.

Alternatívne spôsoby liečenia zahŕňajú ileálny chirurgický bypass a selektívnu plazmaferézu lipoproteínov s nízkou hustotou, ktoré sú pre pacienta fyzicky nežiaduce.

Je potrebné zlepšené liečenie sitosterolémie, ktoré by mohlo zredukovať koncentráciu sterolov v plazme a tkanivách a potláčať sprievodné oslabujúce fyzické účinky. Potrebné sú tiež liečenia, ktoré v plazme alebo v tkanivách znižujú koncentráciu necholesterolových sterolov, ako sú napríklad fytosteroly a 5a-stanoly.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu, alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo ich zmesi; a použitie aspoň jedného sekvestranta žlčových kyselín alebo inej terapeutickej látky na znižovanie lipidov na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo ich zmesi; a použitie aspoň jedného inhibítora biosyntézy sterolov na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.

Ďalším uskutočnením vynálezu je použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu (ako je napríklad fytosterol), 5a-stanolu alebo ich zmesi u cicavcov.

Ďalším uskutočnením vynálezu je použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu (ako je napríklad fytosterol), 5a-stanolu alebo ich zmesi u sitosterolemických cicavcov.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi, na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie vaskulámej choroby, artériosklerózy a/alebo aterosklerózy u cicavcov.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi na výrobu lieku na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody u cicavcov.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku podľa opisu na výrobu lieku na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi cicavcovi bez predchádzajúcej klinicky zjavnej koronárnej srdcovej choroby pred prvým podaním lieku.

Inde ako v pracovných príkladoch, alebo tam, kde sa uvádza inak, všetky čísla vyjadrujúce množstvá jednotlivých zložiek, reakčné podmienky atď., použité v špecifikáciách a nárokoch, sa majú chápať tak, že vo všetkých prípadoch sú modifikované výrazom „približne“.

Vynález poskytuje použitie farmaceutických prostriedkov a kombinácií na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie a stavov alebo symptómov spojených so sitosterolémiou, ako napríklad tie, ktoré sú uvedené. Ďalší aspekt vynálezu poskytuje použitie farmaceutických prostriedkov a kombinácií na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie necholesterolových sterolov, ako je napríklad fytosterol (fytosteroly) a/alebo 5a-stanol (stanoly), alebo ich zmesi, u cicavca, ktoré môžu byť užitočné pri liečení a/alebo prevencii vaskulámych stavov alebo choroby, ako je napríklad vaskulárny zápal, artérioskleróza, ateroskleróza, hypercholesterolémia a sitosterolémia a kardiovaskulárne príhody, mŕtvica a/alebo obezita.

Užitočné liečebné prostriedky zahŕňajú jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov, aké znamenajú napríklad uvedené vzorce (I) až (XI).

V jednom z uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (I)

R¹

I

Ar¹-A-Y_rC-Z_{pX z}Ar^JR²

-N

A r² (i) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde

Ar¹ je R³-substituovaný aryl;

Ar² je R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je R⁵-substituovaný aryl;

Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH₂-, -CH(nižší alkyi)- a -C(di-nižší alkyi)-;

A je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷;

R² sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi a aryl; alebo R¹ a R² znamenajú spolu =O;

q je 1, 2 alebo 3;

p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R⁵ je 1 až 3 substituenty zvolené nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)b5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyi, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2N-R⁶R⁷, S(0)o.2-alkyl, S(O)0.2-aryl, -O(CH2),.10-COOR⁶, -O(CH2)₁.₁₀CONR⁶R⁷, o-halogén, /«-halogén, o-nižší alkyi, «/-nižší alkyi, -(nižší alkylén)-COOR⁶, a -CH=CH-COOR⁶;

R³ a R⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je R⁵, vodík, p-nižší alkyi, aryl, -NO₂, -CF₃ a p-halogén;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi, aryl a arylom substituovaný nižší alkyi; a

R⁹ je nižší alkyi, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyi.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých Ar¹ je R³-substituovaný fenyl, osobitne (4-R³)-substituovaný fenyl. Ar² je výhodne R⁴-substituovaný fenyl, osobitne (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ je výhodne R⁵-substituovaný fenyl, osobitne (4-R⁵)-substituovaný fenyl. Výhodná je monosubstitúcia každého z Ar¹, Ar² a Ar³.

V aj Z sú výhodne -CH₂-. R² je výhodne vodík. R¹ je výhodne -OR⁶, kde R⁶ je vodík alebo skupina ľahko metabolizovateľná na hydroxyl (napríklad -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷ podľa definície). Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých R¹ a R² spolu znamenajú =0.

Súčet q a p je výhodne 1 alebo 2, výhodnejšie 1. Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých p je nula a q je 1. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých p je nula, q je 1, Y je -CH₂- a R¹ je -OR⁶, osobitne ak R⁶ je vodík.

V ďalšej skupine výhodných zlúčenín Ar¹ je R³-substituovaný fenyl, Ar² je R⁴-substituovaný fenyl a Ar³je R⁵-substituovaný fenyl.

Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých Ar¹ je R³-substituovaný fenyl, Ar² je R⁴-substituovaný fenyl, Ar³ je R⁵-substituovaný fenyl, a súčet p a q je 1 alebo 2, osobitne 1. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých Ar¹ je R³-substituovaný fenyl, Ar² je R⁴-substituovaný fenyl, Ar³ je R^s-substituovaný fenyl, p je nula a q je 1.

A je výhodne -O-.

R³ je výhodne -COOR⁶, -CONR^ĎR⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂-alkyl, S(O)₀.₂-aryl, NO₂ alebo halogén. Výhodnejšia definícia R³ je halogén, najmä fluór- alebo chlór-.

R⁴ je výhodne vodík, nižší alkyi, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, COR⁶ alebo halogén, kde R⁶ a R⁷ sú výhodne nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyi a R⁹ je výhodne nižší alkyi. Výhodnejšia definícia R⁴ je vodík alebo halogén, osobitne fluór- alebo chlór-.

R⁵ je výhodne -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶ alebo -CH=CH-COOR⁶, kde R⁶ a R⁷ sú výhodne nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyi a R⁹ je výhodne nižší alkyl. Výhodnejšia definícia R⁵ je -OR⁶, -(nižší alkylén)-COOR⁶ alebo -CH=CH-COOR⁶, kde R⁶ je výhodne vodík alebo nižší alkyi.

V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (II)

(Π) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín vzorca všeobecného (II), kde

A sa volí zo skupiny, v ktorej je R²-substituovaný heterocykloalkyl, R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný benzo-kondenzovaný heterocykloalkyl a R²-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl; Ar¹ je aryl alebo R³-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R⁴-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu vzorca

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je:

-(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;

-(CH₂)e-G-(CH₂)r-, kde G je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR - alebo -S(0)o_₂-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆ alkenylén)- a

-(CH₂)_rV-(CH₂)g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6;

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-,-N-, or-⁺NO' ;

R⁶ a R⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(CrC6 alkyl)-, -C(di-(CrC6)alkyl), -CH=CH- a -C(C1-C6)alkyl)=CH-; alebo R⁵ spolu so susedným R⁶, alebo R⁵ spolu so susedným R⁷ tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(CrC₆ alkyl)-;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba naraz nie sú nula; s podmienkou, že ak R⁶ je -CH=CH- alebo -C(Cj-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R⁷ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R⁶ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R⁷ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

a ak Q je väzba, R¹ môže byť aj:

M je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(C_rC₆ alkyl)- a -C(di-(Ci-C₆)alkyl);

R¹⁰ a R¹² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵; R¹¹ a R¹³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_rC₆) alkyl a aryl; alebo R¹⁰ a R¹¹ tvoria spolu =0, alebo R¹² a R¹³ tvoria spolu =0;

d je 1, 2 alebo 3;

h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p znamenajú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň s alebo t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že akp je 0 a t je 1, súčet m, sa n je 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;

v je 0 alebo 1;

j a k sú nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R² sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, ktoré sa volia zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_r-C₁₀)alkyl, (C₂-C₁₀)alkenyl, (C₂-Ci₀)alkinyl, (C₃-C₆)cykloalkyl, (C₃-C₆)cykloalkenyl, R¹⁷-substituovaný aryl,

lén)COOR¹⁴; ak R² je substituent na heterocyklo-alkylovom kruhu, R² je podľa definície skôr, alebo je =O alebo a ak R² je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (Ci-C₆)alkyl, aryl, (Ci-C₆)alkoxy, aryloxy, (Ci-C₆)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH₂)i.₆-CONR¹⁸R¹⁸, aCH₂)₀-4

Xo· kde J je -Ο-, -NH-, -NR¹⁸- alebo -CH₂-;

R³ a R⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty nezávisle volené zo skupiny, ktorej je (C,-C₆)alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)-OR¹⁶

-NR¹⁴(CO)OR¹⁶, -NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹

-O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -nr¹⁴so₂r¹⁶, -COOR¹⁴, -conr¹⁴r¹⁵,

-O(CH₂),.₅OR“

-nr¹⁴r v

-COR¹⁴,

-CH=CH-NR (CO)R

-SO₂NR¹⁴R¹⁵, S(0)o-2R¹⁰, -O(CH2),.₁₀-COOR -COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

R⁸ je vodík, (C_rC₆)alkyl, aryl(C,-C₆)alkyl, -C(O)R¹⁴ alebo -COOR¹⁴;

R⁹ a R¹⁷ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_rC₆)alkyl, (C,-C₆)alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH alebo halogén;

R¹⁴ a R¹⁵ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_rC₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C,-C₆)alkyl;

R¹⁶ je (Ci-C₆)alkyl, aryl alebo R^l7-substituovaný aryl;

R¹⁸ je vodík alebo (Ci-C₆)alkyl a

R¹⁹ je vodík, hydroxy alebo (CrCejalkoxy.

Podľa všeobecného vzorca (II), „A“ je výhodne R²-substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka. Výhodné heterocykloalkylové kruhy sú piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Kruh „A“ sa výhodne pripája k fenylovému jadru cez dusík kruhu. Výhodné R² substituenty sú vodík a nižší alkyl. R¹⁹ je výhodne vodík.

Ar² je výhodne fenyl alebo R⁴-fenyl, osobitne (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Výhodná definícia R⁴ je nižší alkoxy, osobitne metoxy, a halogén, osobitne fluór.

Ar¹ je výhodne fenyl alebo R³-substituovaný fenyl, osobitne (4-R³)-substituovaný fenyl.

Existuje niekoľko výhodných definícií pre -R'-Q- kombinácie premenných:

Q je väzba a R¹ je nižší alkylén, výhodne propylén;

Q je spiroskupina podľa definície, kde výhodne R⁶ aj R⁷ je etylén a R⁵ je I I

-CH- alebo -C(OH)-;

O(CH₂)m₀CONR¹⁴R¹⁵,

-(C_rC₆ alkylén)-COOR¹⁴,

Q je väzba a R¹ je

Qje väzba a R¹ je

R¹⁰

-M-Y_d-C-Z_h—

R¹¹ , kde premenné sa volia tak, že R¹ je-O-CH₂-CH(OH)-;

R¹² R¹⁰

-X_m-(C)_s-Y-(C)_t-_ZpR¹³ R¹¹ i , kde premenné sa volia tak, že R je -CH(OH)-(CH₂)₂- a

R¹⁰

-X_f(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂r1 1

Qje väzba a R je , kde premenné sa volia tak, že R je -CH(OH)-CH₂-S(O)₀.₂-.

V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie etanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (III)

Ar¹·

X, .(C)_q^ S(O)_r

L YrT

R¹

Ar² ^xAr³ (III) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde

Ar¹ je aryl, R¹⁰-substituovaný aryl alebo heteroaryl;

Ar² je aryl alebo R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je aryl alebo R⁵-substituovaný aryl;

X a Y sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;

R je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ alebo -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo aryl; alebo R a R¹ tvoria spolu =0; q je 0 alebo 1;

r je 0, 1 alebo 2;

m a n sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; s podmienkou, že súčet m, n a q je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ sú 1 až 5 substituenty nezávisle od seba volené zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1_5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2N-R⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)m0-COOR⁶, -O(CH2)m₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁵ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2),.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶- (CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2),.10-COOR⁶, -O(CH2)m₀CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, halogén, -(nižší alkylén)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl;

R⁹ je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; a

R¹⁰ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2),.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶- (CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)1.10-COOR⁶, -O(CH2)_M0CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén.

V rámci všeobecného vzorca (III) sú dve výhodné štruktúry. Vo všeobecnom vzorci (IIIA) q je nula a ostatné premenné sú podľa definície, a vo všeobecnom vzorci (IIIB) q je 1 a ostatné premenné sú podľa definície:

R⁴, R⁵ a R¹⁰ sú výhodne 1 až 3 nezávisle od seba volené substituenty podľa opisu skôr. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Ar¹ je fenyl, R^w-substituovaný fenyl alebo tienyl, osobitne (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl alebo tienyl. Ar² je výhodne R⁴-substituovaný fenyl, osobitne (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ je výhodne fenyl alebo R⁵-substituovaný fenyl, osobitne (4-R⁵)-substituovaný fenyl. Ak Ar¹ je R¹⁰-substituovaný fenyl, R¹⁰ je výhodne halogén, osobitne fluór. Ak Ar² je R⁴-substituovaný fenyl, R⁴ je výhodne -OR⁶, osobitne ak R⁶ je vodík alebo nižší alkyl. Ak Ar³ je R⁵-substituovaný fenyl, R⁵ je výhodne halogén, osobitne fluór. Osobitne vhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Ar¹ je fenyl, 4-fluórfenyl alebo tienyl, Ar²je 4-(alkoxy alebo hydroxy)fenyl a Ar³ je fenyl alebo 4-fluórfenyl.

X aj Y sú výhodne -CH₂-. Súčet m, n a q je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 2. Ak q je 1, n je výhodne 1 až 5.

Preferencie pre X, Y, Ar¹, Ar² a Ar³ sú rovnaké vo všeobecnom vzorci (IIIA) aj (IIIB).

V zlúčeninách vzorca (IIIA) súčet m a n je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 2. Výhodné sú aj zlúčeniny, kde súčet m a n je 2, a r je 0 alebo 1.

V zlúčeninách všeobecného vzorca (IIIB) súčet m a n je výhodne 1, 2 alebo 3, výhodnejšie 1. Osobitne výhodné sú zlúčeniny, kde m je nula a n je 1. R¹ je výhodne vodík a R je výhodne -OR⁶, kde R⁶ je vodík alebo skupina, ktorá sa dá ľahko metabolizovať na hydroxyl (ako napríklad -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)-NR⁶R⁷ podľa definície skôr) alebo R a R¹ spolu tvoria skupinu =O.

V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (IV)

R,

R— (R₂)v / (R₃)uo R21 (IV) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IV,) alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde

R¹ je

-CH-, -C(lower alkyl)-, -6f-, -Ó(OH)-, -Ó(C₆H₅)-, -t(C₆H₄-R₁₅)-,

I I

- N— alebo -^N O i

R² a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je:

-CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; alebo R¹ spolu so susedným R², alebo R¹ spolu so susedným R³ tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-; u a v sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R² je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, v je 1; s podmienkou, že ak R³ je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, u je 1; s podmienkou, že ak v je 2 alebo 3, R² môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak u je 2 alebo 3, R³ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R⁴ sa volí z B-(CH₂)_mC(O)-, kde m je 0, 1, 2, 3,4 alebo 5;

B-(CH₂)q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)e-Z-(CH₂)r-, kde Zje -O-, -C(O)-, fenylén, -N(R⁸)- alebo S(O)₀.₂-, e je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a r je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet e a r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(C₂-C₆ alkenylén)-;

B-(C₄-C₆ alkadienylén)-;

B-(CH₂)_t-Z-(C₂-C₆ alkenylén)-, kde Z bolo definované, a kde t je 0, 1,2 alebo 3, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)rV-(CH₂)_g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂),-V-(C₂-C₆ alkenylén)- alebo

B-(C₂-C₆ alkenylén)-V-(CH₂)_t-, kde V a t sú podľa definície, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)b-V-(CH₂)d-, kde Z a V boli definované a a, b a d sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo

6, s podmienkou, že súčet a, b a d je 0, 1, 2, 3,4, 5 alebo 6; alebo

T-(CH₂)_S-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo

I

R¹ a R⁴ spolu tvoria skupinu B-CH=C- ;

B je indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tienyl, oxazolyl a furanyl, a pre heteroaryly obsahujúce dusík, ich N-oxidy, alebo

W sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižší alkándioyl, alyloxy, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R'-benzyl, benzyloxy, R⁷-benzyloxy, fenoxy, R⁷-fenoxy, dioxolanyl, NO₂, -N(R⁸)(R⁹), N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogén,

-CN, -N₃, -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, R^hO2SNH-, (R^hO2S₂)N-, S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R⁸, Zerc-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R¹², -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹),-CH=CHC(O)R¹², -nižší alkylén-C(O)R¹², R¹⁰C(O)(nižší

CH₂ ^— N R-,3 alkylenyloxy)-, N(R⁸)(R⁹)-C(O)(nižší alkylenyloxy)- a ^f na substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového jadra, ak sú prítomné, sa volia zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, OH, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylenyloxy-, -S(O)₂NH₂ a 2-(trimetylsilyl)-etoxymetyl;

R⁷ sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO₂, -N(R⁸)(R⁹), OH a halogén;

R⁸ a R⁹ sú nezávisle od seba H alebo nižší alkyl;

R¹⁰ je nižší alkyl, fenyl, R⁷-fenyl, benzyl alebo R⁷-benzyl;

R¹¹ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R⁷-fenyl alebo R⁷-benzyl;

^- N ^Rl3

R¹² je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, '—^, , -N(R⁸)(R⁹), nižší alkyl, fenyl alebo R⁷-fenyl;

R¹³ je -O-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R¹⁹;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H a skupiny definované pre W; alebo R¹⁵ je vodík a R¹⁶ a R¹⁷, spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú napojené, tvoria dioxolanylový kruh;

R¹⁹ je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl nižší alkyl; a

R²⁰ a R²¹ sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzo-dioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzo-kondenzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl a cyklopropyl, kde heteroaryl je definovaný skôr.

V jednej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) R²¹ je fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl alebo cyklopropyl, kde W je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogén, -N(R⁸)(R⁹), -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(nižší alkyl), -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -COR¹², fenoxy, benzyloxy, -OCF3, -CH=C-(O)R¹²alebo íerc-butyldimetylsilyloxy, kde R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹² a R¹⁹ boli definované pre všeobecný vzorec (IV). Ak W je 2 alebo 3 substituenty, substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne.

V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) R²⁰ je fenyl alebo W-substituovaný fenyl, kde výhodné významy W boli definované pre výhodné definície R²¹.

Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R²⁰ je fenyl alebo W-substituovaný fenyl a R²¹ je fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl alebo cyklo-propyl;

kde W je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogén,

-N(R⁸)(R⁹), -NHC(O)OR^w, -NHC(O)R¹⁰, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(0)o.2-(nižší alkyl), -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -COR¹², fenoxy, benzyloxy, -CH=CHC(O)R¹², OCF3 alebo terobutyldimetylsilyloxy, kde ak W je 2 alebo 3 substituenty, substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, a kde R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹² a R¹⁹ boli definované vo všeobecnom vzorci (IV).

Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca (IV), kde R¹ je -CH- alebo -Ó(OH)- .

V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) R² a R³ je -CH₂- a súčet u a v je 2, 3 alebo 4, pričom kombinácia u=v=2 je výhodnejšia.

R⁴ je výhodne B-(CH₂)_q- alebo B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, kde B, Z, q, e a r boli definované. B je výhodne

7¹⁵

R17 , kde R¹⁶ a R¹⁷ je vodík a kde R¹⁵ je výhodne H, OH, nižší alkoxy, osobitne metoxy, alebo halogén, osobitne chlór.

Výhodne Zje -O-, ejeOarjeO.

Výhodne q je 0 až 2.

R²⁰ je výhodne fenyl alebo W-substituovaný fenyl.

Výhodne W substituenty za R²⁰ sú nižšie alkoxy, osobitne metoxy a etoxy, OH a -C(O)R¹², kde R¹² je výhodne nižšia alkoxyskupina.

Výhodné definície R²¹ sú fenyl, nižší alkoxy-substituovaný fenyl a F-fenyl.

Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R¹ je -CH- alebo -t(OH)- , R² a R³ je -CH2-, u=v=2, R⁴ je B-(CH2)_q-, kde B je fenyl alebo fenyl substituovaný nižším alkoxylom alebo chlórom, q je 0 až 2, R²⁰ je fenyl, OH-fenyl, nižšou alkoxyskupinou substituovaný fenyl alebo nižším alkoxykarbonylom substituovaný fenyl, a R²¹ je fenyl, nižšou alkoxyskupinou substituovaný fenyl alebo F-fenyl.

V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítor,y a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (VB)

B

	A
	--_N

O R4 (VB) alebo ich izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo izomérov, solí alebo solvátov všeobecného vzorca (VB), kde

A je -CH=CH-, -C=C- alebo -(CH₂)_P, kde p je 0, 1 alebo 2;

B je

E je Cio až C₂₀ alkyl alebo -C(O)-(C₉ až Ci₉)-alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby;

R je vodík, Ci-C,₅ alkyl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby, alebo B-(CH₂)_r-, kde r je 0, 1, 2 alebo 3;

R¹, R² a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino, nižší di-alkylamino, -NHC(O)OR⁵, R⁶O2SNH- a -S(O)₂NH₂;

R⁴ je (OR₅)n kde n je 0, 1, 2 alebo 3;

R⁵ je nižší alkyl; a

R⁶ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO₂, NH₂, OH, halogén, nižšie alkylamino a nižšie di-alkylamino.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VB) sú tie, v ktorých R je vodík, metyl, etyl, fenyl alebo fenylpropyl. V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VB) R⁴ je p-metoxyfenyl alebo 2,4,6-trimetoxyfenyl. V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VB) A je etylén alebo väzba. V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VB) E je decyl, oleoyl alebo 7-Z-hexadecenyl. R¹, R² a R³ znamenajú výhodne vodík.

Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VB) sú také, v ktorých R je vodík, metyl, etyl, fenyl alebo fenylpropyl; R⁴ je p-metoxyfenyl alebo 2,4,6-trimetoxy-fenyl; A je etylén alebo väzba; E je decyl, oleoyl alebo 7-Z-hexadecenyl; a R¹, R² a R³ znamenajú vodík.

Osobitne výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (VB) je taká, v ktorej E je decyl, R je vodík, B-Aje fenyl a R⁴ je p-metoxyfenyl.

V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (VI) (VI)

alebo ich izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (VI), kde

R²⁶jeHalebo OG¹;

G a G¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík,

s podmienkou, že ak R²⁶ je H alebo OH, G nie je H;

R, R^a a R^b sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH₂, azido, (Ci-C₆)alkoxy(Ci-C₆)alkoxy alebo -W-R³⁰;

kde W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)alkyl, aryl, aryl(C_rC₆)alkyl;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)alkyl, aryl(C]-C₆)alkyl, -C(O)(C,-C₆)alkyl a -C(O)aryl;

R³⁰ sa volí zo skupiny, v ktorej je R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný-T-(Ci-C6)-alkyl, R³²-substituovaný-(C2-C₄)alkenyl, R³²-substituovaný-(Ci-C6)alkyl, R³²-substituovaný-(C3-C₇)cykloalkyl a R³²-substituovaný-(C.₃-C₇)cykloalkyl(Ci-C₆)alkyl;

R³¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je H a (C_rC₄)alkyl;

T sa volí zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov nezávisle volených zo skupiny, v ktorej je halogén, (Ci-C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (C,-C4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (CrC4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfmyl, (Ci_ -C4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH-(C1-C4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(C,-C4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, na ktorý je napojený, a R³²tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, iV-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (Ci-C4)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, A-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r-, kde E je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR²²- alebo- S(O)₀-₂-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆)alkenylén-; a

-(CH₂)_rV-(CH₂)_g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6; R¹² je ^{11 11 1} o, I J

-CH-, -C(C_rC₆ alkyi)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or -⁺NO’ ;

R¹³ a R¹⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyi)-, -C(di-(CrC6) alkyi), -CH=CH- a -C(CrC6 alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susedným R¹³, alebo R¹² spolu so susedným R¹⁴ tvorí -CH=CH-, alebo -CH=C(C,-C6 alkyi)-;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula;

s podmienkou, že ak R¹³ je -CH=CH- alebo -C(C]-C₆ alkyl)=CH-, a je 1;

s podmienkou, že ak R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C₆ alkyl)=CH-, b je 1;

s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

a ak Q je väzba, R¹ môže tiež byť:

R1= R¹⁷ R¹⁵ R¹⁵

-M-Y_d-é-Z„—,-X_m-(C)_s-Y_n-(0)_t-Zp- alebo -_Xj-(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂—;

R'⁶ R¹⁸ R16 Ŕ¹⁸

M je -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(C_rC₆)alkyl- a -C(di-(C,-C_ň)alkyl);

R¹⁰ a R¹¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v O(CH₂),.₅OR

-NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR

-O(CH₂)m₀CONR¹⁹R²⁰, -(C[-C₆ alkylén)-COOR¹⁹ ktorej je (C,-C₆)alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)Ŕ¹⁹, -O(CO)-OR -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵

-O(CO)NR¹⁹R²⁰

-NR^I9R²⁰,

-CONR¹⁹R²⁰, -COR

-CH=CH-SO₂NR^I9R^2U, S(0)o.2R , -(CH2),.I0-COOR -COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO₂ a halogén;

R¹⁵ a R¹⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰; R¹⁶ a R¹⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C]-C₆)alkyl a aryl; alebo R¹⁵ a R¹⁶ tvoria spolu =0, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu tvoria =0; d je 1,2 alebo 3;

h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; ηχ n a p sú nezávisle od seba 0 až 4;

s podmienkou, že aspoň jedno s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6;

s podmienkou, že ak p je 0 a t je 1, súčet m, sa n je 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, t a nje 1 až 5;

v je 0 alebo 1;

j a k je nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;

-Xj-(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂a ak Q je väzba a R¹ je R¹⁶ , Ar¹ môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C_r-C₆)alkyl;

R²¹ je (Ci-C₆)alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, (C_rC₆)alkyl, aryl (C,-C₆)alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén; a R²⁵ je H, -OH alebo (Ct-C₆)alkoxy.

Ar² je výhodne fenyl alebo Rⁿ-fenyl, osobitne (4-R¹¹ (-substituovaný fenyl. Výhodné definície R¹¹ sú nižšie alkoxy, osobitne metoxy, a halogén, osobitne fluór.

Ar¹ je výhodne fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, osobitne (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl. Výhodná definícia R¹⁰ je halogén, osobitne fluór.

Existuje niekoľko výhodných definícií pre kombináciu -R‘-Q- premenných:

Q je väzba a R¹ je nižší alkylén, výhodne propylén;

Q je spiroskupina podľa definície, kde R¹³ aj R¹⁴ je etylén a R¹² je

I I

-CH- alebo -C(OH)- a R¹ je -(CH₂)_q, kde q je 0 až 6;

R¹⁵ —M-Y_d—C-Z_h—

Q je väzba a R¹ je R¹⁶ , kde premenné sa volia tak, že R¹ je -O-CH₂-CH(OH)-;

R¹⁷ R¹⁵

-X_m-(C)s-Yn-(C)t-ZpQ je väzba a R¹ R¹⁶ , kde premenné sa volia tak, aby R¹ bol -CH(OH)-(CH₂)₂; a

R¹⁵

-X_r(C)_v-Y_k-S(0)o.₂Q je väzba a R¹ R¹⁶ , v ktorom sa premenné volia tak, aby R¹ bol -CH(OH)-CH₂-S(O)₀.₂-.

Výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) je preto zlúčenina, kde G a G' boli definované, a v ktorých zostávajúce premenné majú nasledovné definície:

Ar¹ je fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰ je halogén;

Ar² je fenyl alebo Rⁿ-fenyl, kde R¹¹ je 1 až 3 substituenty volený nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je C_rC₆ alkoxy alebo halogén;

R¹|-(R¹³)_a

Q je väzba, R¹ je nižší alkylén; Q s dusíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí skupinu (R )b , kde výhodne R¹³ a R¹⁴ je etylén aaabje 1, a kde R¹² je

I I

-CH- alebo -C(OH)-; Q je väzba a R¹ je -O-CH2CH(OH)-; Q je väzba a R¹ je -CH(OH)-(CH2)₂; alebo Q je väzba a R¹ je -CH(OH)-CH₂-S(O)₀.₂-.

Výhodné premenné pre G a G¹ skupiny zo vzorcov

sú nasledujúce:

R², R³, R⁴, R^s, R⁶ a R⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)-alkyl, benzyl a acetyl. Výhodné premenné pre skupiny G alebo G¹ zo vzorca

sú nasledovné:

R³, R^3a, R⁴ a R⁴“ sa volia zo skupiny, v ktorej je H, (C]-C₆)alkyl, benzyl a acetyl;

R, R^a a R^bsa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (CrC6)alkoxy(Ci-C6)alkoxy a -W-R³⁰, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)- NR³¹-, R³¹ je H a R³⁰ je (C,-C6)alkyl, -C(O)-(C,13

-C₆)alkoxy-(C_rC₆)alkyl, T, T-(Ci-C₆)-alkyl, alebo T alebo T-(C_rC₆)alkyl, kde T je substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi alebo (Ci-C₆)alkylmi.

Výhodné R³⁰ substituenty sa volia zo skupiny, v ktorej je 2-fluórfenyl, 2,4-difluór-fenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 2-tienylmetyl, 2-metoxy-karbonyletyl, tiazol-2-yl-metyl, 2-furyl, 2-metoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodné kombinácie R, R^aa R^b sú nasledovné:

(1) R, R^a a R^b sú nezávisle od seba -OH alebo -O-C(O)-NH-R³⁰, osobitne ak R^a je -OH a R a R^b sú -O-C(O)-NH-R³⁰ a R³⁰ sa volí z definovaných výhodných substituentov, alebo kde R a R^a je -OH a R^b je -O-C(O)-NH-R³⁰, kde R³⁰ je 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl;

(2) R^a je -OH, halogén, azido alebo (C1-C6)-alkoxy(CrC6)alkoxy, R^b je H, halogén, azido alebo (Cr -C₆)alkoxy(C]-C6)-alkoxy, a R je -O-C(O)-NH-R³⁰, osobitne zlúčenín, kde R^a je -OH, R^b je H a R³⁰ je 2-fluórfenyl;

(3) R, R^a a R^b sú nezávisle od seba -OH alebo -O-C(O)-R³⁰ a R³⁰ je (C_rC₆)alkyl, T alebo T substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi, alebo (C_rC₆)alkylom, osobitne zlúčeniny, kde R je -OH a R^a a R^b je -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ je 2-furyl; a (4) R, R^a R^b je nezávisle od seba -OH alebo halogén. Tri ďalšie skupiny výhodných zlúčenín sú také, v ktorých C¹ anomémy oxy je beta, kde C² anomémy oxy je beta, a kde R skupina je alfa.

G a G¹ sa výhodne volia z:

^oh 25 >°^H >°^H 2B >^0Ac

-Y”2'Ί°^Η >—6~5'ΊθΗ , ~ΟΗ₂-ς ΛΙ°_Η >—^~S'llOAc ° *co₂h ----- V

CH₂OH

OH

CO₂CH₃►OCH3 ,|OCH₂Ph .-CHz-Q.loCH.Ph ,

OH

PhCH₂Qz _>OCH₂Ph PhCH₂(> .ΟΟΗ₂Ρή O-Λ —( )'l|OCH₂Ph , °V

CO₂CH₂Ph o-< v>z

CH₂OCH₂Ph OCH₂Ph

OCH₂Ph

OH .och₃—ch₂—( YiIoh >^0AC j-f —ý”\l|OAc S'l|OH ^VCH2OAc ^vco2ch₃ oh

OH

HQ>, AäOH

OH ^B_o>*CH₂OH OAc AqJ<ch₂OAc

HO/, ΧΛΡ ^U , AcO/,X ΛΡ

JDH

OH

OAc

AcO^, X.\\OAc

Vi

O^CH₂OH

CH₂OAc

H<>

OH

Ά ^{0 F}\_ -O-N^^

OH _oA₀X_CH₂0H ho,,xA>

ch₂oh kde Ac je acetyl a Ph je fenyl.

Výhodne, R²⁶ je H alebo OH, výhodnejšie H. -O-G substituent je výhodne v polohe 4 fenylového jadra, na ktorý je napojený.

V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie etanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (VII) (VII)

R R^z

ArfXUClq-Yn-ťClr-Zp I I

R¹ R³ íp Ar n

-N o \_Δ;

Ar² alebo ich izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VII, alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (VII), kde

Ar¹ a Ar² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je aryl a R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je aryl alebo R⁵-substituovaný aryl;

X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;

R a R² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl;

q je 0 alebo 1; r je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3 alebo 4; s podmienkou, že aspoň jedno q a r je 1, a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a s podmienkou, že ak p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2),.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, - NR⁶- (CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR^fiR⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)140-COOR⁶, -O(CH2),._l0CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

R⁵ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O-(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2),.50R⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶- (CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0.₂R⁹, -O(CH2)m0-COOR⁶, -O(CH2)i.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a ary lom substituovaný nižší alkyl; a

R⁹ je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl.

R⁴ je výhodne 1 až 3 nezávisle volené substituenty a R⁵ je výhodne 1 až 3 nezávisle volené substituenty.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú také, v ktorých Ar¹ je fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar² je výhodne fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ je výhodne R⁵-substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R⁵)-substituovaný fenyl. Ak Ar¹ je (4-R⁴)-substituovaný fenyl, R⁴ je výhodne halogén. Ak Ar² a Ar³ je R⁴- a R⁵-substituovaný fenyl, R⁴ je výhodne halogén alebo -OR⁶ a R⁵ je výhodne -OR⁶, kde R⁶ je nižší alkyl alebo vodík. Osobitne výhodné sú zlúčeniny, v ktorých Ar¹ aj Ar² je 4-fluórfenyl a Ar³ je 4-hydroxyfenyl alebo 4-metoxyfenyl.

X, Y a Z je výhodne -CH₂-. R¹ a R³ je výhodne vodík. R a R² je výhodne -OR⁶, kde R⁶ je vodík alebo skupina, ktorú možno ľahko metabolizovať na hydroxyl (napríklad -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁶ a -O(CO)NR⁶R⁷definované skôr).

Súčet m, n, p, q a r je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 3. Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých m, n a r je nula, q je 1 a p je 2.

Výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorých p, q a n je nula, r je 1 a mje 2 alebo 3. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých m, n a r je nula, q je 1, p je 2, Zje -CH₂- a R je -OR⁶, osobitne ak R⁶ je vodík.

Výhodnejšie sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorých p, q a n je nula, r je 1, m je 2, X je -CH₂- a R² je -OR⁶, osobitne ak R⁶ je vodík.

V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VII) Ar¹ je fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² je fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ je R⁵-substituovaný fenyl. Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých Ar¹ je fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² je fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar³ je R⁵-substituovaný fenyl, a súčet m, n, p, q a r je 2, 3 alebo 4, osobitnejšie 3. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých Ar¹ je fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² je fenyl alebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar³ je R⁵-substituovaný fenyl, a v ktorých m, n a r je nula, q je 1 a p je 2, alebo v ktorých p, q a n je nula, r je 1, a m je 2 alebo 3.

Vo výhodnom uskutočnení inhibítor absorpcie sterolov a/alebo inhibítor absorpcie stanolov všeobecného vzorca (VII) použité v tomto vynáleze má vzorec (VIII) (ezetimibe):

(VIII) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín vzorca (VIII), alebo prekurzory zlúčeniny vzorca (VIII) alebo solí, alebo solvátov zlúčeniny vzorca (VIII).

V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (IX)

OR¹

Ar¹—CH—

(ix) alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo prekurzorov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), kde

R²⁶ sa volí zo skupiny, v ktorej je:

a) OH;

b) OCH₃;

c) fluór a

d) chlór,

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je H,

-SO₃H; prírodné a neprírodné aminokyseliny;

R, R^a a R^b sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH₂, azido, (Ci-C₆)alkoxy(Ci-C₆)-alkoxy a -W-R³⁰;

W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)alkyl, aryl a aryl(Ci-C₆)alkyl;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, aryl(C_rC₆)alkyl, -C(O)(C,-C₆)alkyl a -C(O)aryl;

R³⁰ sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný-T-(Ci-C6)alkyl, R³²-substituovaný-(C2-C₄)alkenyl, R³²-substituovaný-(Ci-C6)alkyl, R³²-substituovaný-(C3-C₇)cykloalkyl a R³²-substituovaný -(C₃-C₇)cykloalkyl(C, -C₆)alkyl;

R³¹ sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je H a (C_rC₄)alkyl;

T sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, halogén, (Cr -C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (CrC4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (CrC4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfmyl, (CrC4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(CrC4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(CrC4)aíkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, na ktorý je napojený a R³² tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, TV-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (CrC₄)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, V-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je -(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu, tvorí spiroskupinu R¹² je

^{11 11 1} oo I ₊ ¹

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or-⁺NO' ;

R¹³ a R¹⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyl)-, -C(di-(Ci-C6) alkyl), -CH=CH- a -C(C!-C6 alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susedným R¹³, alebo R¹² spolu so susedným R¹⁴ tvorí -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-skupinu;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R¹³ je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(CrC₆ alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R¹⁰ a R¹¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je (CrC6)alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2),.₅OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰,

-conr¹⁹r²⁰, -cor¹⁹,

NR^iy(CO)NR²⁰R²⁵, -NR'⁹SO₂R²¹, -COOR¹

-NR¹⁹(CO)R²°

-NR¹⁹-(CO)OR²¹

-SO₂NR¹⁹R²⁰, S(0)o_2R²¹, -O(CH2),_₁₀-COOR¹⁹, -O(CH2),.10CONR¹⁹R²⁰, -(CrC₆ alkylén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

Ar¹ môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C_r-C₆)alkyl;

R²¹ je (C]-Cf,)alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²²je H, (C,-C₆)alkyl, aryl (C,-C₆)alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Cr -C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén; a R²⁵ je H, -OH alebo (CrC₆)alkoxy.

Ar² je výhodne fenyl alebo R¹'-fenyl, osobitne (4-R)-substituovaný fenyl. Výhodné definície R¹¹ sú nižší alkoxy, osobitne metoxy, a halogén, osobitne fluór.

Ar¹ je výhodne fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, osobitne (4-R^l0)-substituovaný fenyl. Výhodná definícia R¹⁰ je halogén, osobitne fluór.

Q je výhodne nižší alkyl alebo spiroskupina podľa definície, kde výhodne R¹³ a R¹⁴ je etylén a R¹² je

I I

-CH- alebo -C(OH)-.

Výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (IX) je preto taká, v ktorej R¹ je podľa definície a v ktorej ostatné premenné sú definované nasledovne:

Ar¹ je fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, v ktorom R¹⁰ je halogén;

Ar² je fenyl alebo R”-fenyl, v ktorom R¹¹ je 1 až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je C_rC₆ alkoxy a halogén;

Q je nižší alkyl (t. j. C[ až C₂), pričom výhodný je Q = C₂, alebo Q s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu

R¹f-(R¹³)a / D14 \ ' | tvorí skupinu V¹' /b , v ktorom R¹³ a R¹⁴ je etylén a a a b je 1, a v ktorom R¹² je

I I

-CH- alebo -C(OH)-.

Výhodné premenné skupín R¹ vzorca

sú nasledujúce:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)-alkyl, benzyl a acetyl. Výhodné premenné skupiny R¹ vzorca

sú nasledujúce:

R³, R^3a, R⁴ a R^4a sa volia nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, (C_t-C₆)alkyl, benzyl a acetyl;

R, R^a a R^b sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (CrC6)alkoxy(Ci-C6)alkoxy a -W-R³⁰, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)-N-R³¹-, R³¹ je H a R³⁰ je (CrC₆)alkyl, -C(O)-(C_r-C₄)alkoxy-(Ci-C₆)alkyl, T, T-(C]-C₆)-alkyl alebo T, alebo T-(C_rC₆)alkyl, kde T je substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi alebo (C_rC_f))alkylovou skupinou.

Výhodné R³⁰ substituenty sú 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 2-tienylmetyl, 2-metoxy-karbonyletyl, tiazol-2-yl-metyl, 2-furyl, 2-metoxy-karbonylbutyl a fenyl. Výhodné kombinácie R, R^a a R^b sú: (1) R, R^a a R^b sú nezávisle od seba OH alebo -O-C(O)-NH-R³⁰, osobitne ak R^a je -OH a R a R^b je -O-C(O)-NH-R³⁰ a R³⁰ sa volí z definovaných výhodných substituentov, alebo v ktorých R a R^a je -OH a R^b je -O-C(O)-NH-R³⁰, kde R³⁰ je 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl; (2) R^a je -OH, halogén, azido alebo (Ci-C6)-alkoxy(CrC6)alkoxy, R^b je H, halogén, azido alebo (CrC₆)alkoxy(Ci-C₆)-alkoxy, a R je -O-C(O)-NH-R³⁰, osobitne zlúčeniny, v ktorých R^a je -OH, R^b je H a R³⁰ je 2-fluórfenyl; (3) R, R^a a R^bsú nezávisle od seba -OH alebo -O-C(O)-R³⁰ a R³⁰ je (C[.C₆)alkyl, T alebo T-substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi, alebo (C[-C₆)alkylovou skupinou, osobitne zlúčeniny, v ktorých R je -OH a R^a a R^b je -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ je 2-furyl; a (4) R, R^a a R sú nezávisle od seba -OH alebo halogén. Tri ďalšie skupiny výhodných zlúčenín sú tie, v ktorých C¹ anoméme oxy je beta, v ktorých C² anomérne oxy je beta, a v ktorých skupina R je alfa.

R¹ sa výhodne volí z:

°Ac CAc >'il0Ac *0020H ₃

PhCH₂Q,OCH₂Ph PhCH₂Q- JDCH₂Ph o-ŕ

OCH3 <).,|OCH₂Ph , _Γ\„|OCH₂Ph -Clfe-Q'IOCH.Ph .

CO₂CH₂Ph

CH₂OCH₂Ph

OCH₂Ph

OH

OAc OAC —{ \· l| OAc \·Ι|ΟΗ <3H₂OAc OO₂CH₃

JDH

OH

HQ>, JCx^0H

OH _ηΛ₀^ΟΗ₂ΟΗ

O >^0CH3 ch₂-( YiIoh ?H ^0HOAc ^AcQ>, lx\OAc ηο/_ζΛλ°

0^»ΟΗ₂ΟΗ

OAc Á_o>»CH₂OAc AcO/_z X ,N°

Ao ^CH₂OAc ^Hy±

OH ⁰ \

OH H >=\

0-C-N-O

HO _o^o^»ch₂oh o ^z^ch₂oh v ktorých Ac je acetyl a Ph je fenyl.

Výhodná zlúčenina podľa vynálezu má všeobecný vzorec (X)

(X) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny všeobecného vzorca (X), alebo prekurzory zlúče niny všeobecného vzorca (X) alebo solí a solvátov zlúčeniny všeobecného vzorca (X), v ktorých R¹ bolo de fínované.

Výhodnejšia zlúčenina má vzorec (XI)

(xi) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (XI), alebo prekurzory zlúčeniny vzorca (XI), alebo solí alebo solvátov zlúčeniny vzorca (XI).

Spôsoby prípravy opísaných zlúčenín a iné nelimitujúce príklady vhodných zlúčenín užitočných podľa vynálezu sú uvedené v US patentoch č. 5,767,115; 5,846,966; 5,756,470; 5,698,548; 5,624,920; 5,656,624; 5,688,787; 5,688,990; 5,631,365; 6,207,822 a WO 97/16455 a v US predbežnej patentovej prihláške 60/279,288 podanej 28. marca 2001, z ktorých všetky sú tu referenčne včlenené.

Zlúčeniny vzorcov (I) až (XI) možno všeobecne pripraviť známymi spôsobmi, napríklad patent WO 93/02048 opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých -R'-Q- je alkylén, alkenylén alebo alkylén prerušený heteroatómom, fenylén alebo cyklo-alkylén; WO 94/17038 opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých Q je spirocyklická skupina; WO 95/08532 opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých -R’-Q-je hydroxy-skupinou substituovaná alkylénová skupina; PCT/US95/03196 opisuje zlúčeniny, v ktorých -R’-Q-je hydroxyskupinou substituovaný alkylén pripojený k Ar¹ časti cez -O- alebo S(O)₀-2-skupinu; a US patent číslo 08/463,619, podaný 5. júna 1995, opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých -R’-Q-je hydroxyskupinou substituovaná alkylénová skupina pripojená k azetidinónovému kruhu -S(O)₀.₂ skupinou; každý z týchto patentov je tu referenčne včlenený.

V tejto prihláške výraz „alkyi“ alebo „nižší alkyi“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, a „alkoxy“ sa podobne vzťahuje na alkoxyskupiny, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka. Nelimitujúce príklady vhodných nižších alkylových skupín zahŕňajú metyl, etyl, propyl a butyl.

„Alkenyl“ znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugované alebo nekonjugované. Podobne „alkinyl“ znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci. Tam, kde alkylový, alkenylový alebo alkinylový reťazec spája dve iné premenné a je preto bivalentný, sa používajú výrazy alkylén, alkenylén a alkinylén.

„Cykloalkyl“ znamená nasýtený uhlíkový kruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, pričom „cykloalkylén“ sa vzťahuje na zodpovedajúci bivalentný kruh, v ktorom body pripojenia k iným skupinám zahŕňajú všetky polohové izoméry.

„Halogén“ sa vzťahuje na fluórové, chlórové, brómové alebo jódové radikály.

„Aryl“ znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl.

„Fenylén“ znamená bivalentnú fenylovú skupinu včítane orto-, metá- a raara-substitúciu.

Tvrdenie, že napríklad R , R a R sa volia nezávisle od seba zo skupiny substituentov, znamená, že R¹⁹, R²⁰ a R²⁵ sa volia nezávisle od seba, ale aj to, že tam, kde premenná R¹⁹, R²⁰ alebo R²⁵ sa vyskytne v molekule viac ako jedenkrát, takýto výskyt sa volí nezávisle (napríklad ak R¹⁰ je -OR¹⁹, kde R¹⁹ je vodík, R¹¹môže byť -OR¹⁹, kde R¹⁹ je nižší alkyi). Osoby oboznámené s problematikou budú vedieť, že veľkosť a povaha substituentu (substituentov) bude mať vplyv na počet substituentov, ktoré môžu byť prítomné.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, preto všetky izoméry včítane enantiomérov, stereoizomérov, rotamérov, tautomérov, racemátov zlúčenín vzorca (I) až (XI) (ak existujú) sú považované za súčasť vynálezu. Vynález zahŕňa d a 1 izoméry jednak v čistej forme, jednak aj v zmesi včítane racemických zmesí. Izoméry možno pripraviť s použitím konvenčných spôsobov, buď reakciou opticky čistých alebo opticky obohatených počiatočných materiálov, alebo separáciou izomérov zlúčeniny vzorca (I) až XI. Izoméry môžu zahŕňať aj geometrické izoméry, napríklad ak je prítomná dvojitá väzba.

Osoby oboznámené s problematikou ocenia, že pri niektorých zlúčeninách vzorca (I) až (XI) jeden izomér bude mať väčšiu farmakologickú aktivitu ako iné izoméry.

Zlúčeniny podľa vynálezu s aminoskupinou môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príklady takýchto vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny, ktoré sú osobám oboznámeným s problematikou známe. Soľ sa pripravuje kontaktom voľnej zásady s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby sa vytvorila soľ. Voľnú zásadu možno regenerovať vystavením soli pôsobeniu vhodného zriedeného vodného roztoku zásady, ako je napríklad zriedený vodný hydrogenuhličitan sodný. Voľná zásada sa od svojej zodpovedajúcej soli trochu líši svojimi fyzikálnymi vlastnosťami, ako je napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale na účely vynálezu je soľ inak ekvivalentná so svojou zodpovedajúcou voľnou zásadou.

Určité zlúčeniny podľa vynálezu sú kyslé (napríklad tie zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria s anorganickými a organickými zásadami farmaceutický prijateľné soli. Príklady takých solí sú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a strieborné soli. Zahrnuté sú aj soli vytvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je napríklad amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, A-metylglukamín a podobne.

V tejto prihláške „prekurzor“ znamená zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi liekov, ktoré po podaní pacientovi uvoľnia liečivo in vivo prostredníctvom chemického alebo fyziologického procesu (napríklad prekurzor po úprave na fyziologické pH alebo prostredníctvom enzymatickej reakcie sa prekonvertuje na požadovanú liekovú formu).

V tejto prihláške „solvát“ znamená molekulový alebo iónový komplex molekúl alebo iónov rozpúšťadla s molekulami rozpúšťanej látky (napríklad s jednou alebo viacerými zlúčeninami vzorca (I) až (XI), s izomérmi zlúčenín vzorca (I) až (XI) a s prekurzormi zlúčenín vzorca (I) až (XI)). Nelimitujúce príklady užitočných rozpúšťadiel zahŕňajú poláme, protické rozpúšťadlá, ako je napríklad voda a alkoholy (napríklad metanol).

V alternatívnom uskutočnení liečebný prostriedok môže okrem toho obsahovať jeden alebo viaceré sekvestranty žlčových kyselín spolu s podaním alebo v kombinácii spolu s jedným alebo viacerými inhibítormi absorpcie sterolov.

Nelimitujúce príklady vhodných sekvestrantov žlčových kyselín zahŕňajú cholestyramín (kopolymér styrén-divinylbenzénu obsahujúci kvartérne amónne katiónové skupiny schopné viazať žlčové kyseliny, ako je napríklad QUESTRAN® alebo QUESTRAN LIGHT® firmy Bristol-Myers Squibb), kolestipol (kopolymér dietyléntriamínu a l-chlór-2,3-epoxypropánu, ako sú napríklad tablety COLESTID® firmy Pharmacia), kolese velam hydrochlorid (ako sú napríklad tablety WelChol® (poly(alylamín hydrochlorid) zosieťovaný epichlórhydrínom a alkylovaný 1-bróm-dekánom a (6-brómhexyl)-trimetylamóniumbromidom) firmy Sankyo), deriváty rozpustné vo vode, ako je napríklad 3,3-ioén, V-(cykloalkyl) alkylamínu a poliglusam, nerozpustné kvatemizované polystyrény, saponíny a ich zmesi. Iné užitočné sekvestranty žlčových kyselín sú opísané v patentových prihláškach PCT číslo WO 97/11345 a WO 9857652, a v U. S. patentoch číslo 3,692,895 a 5,703,188, ktoré sú tu referenčne včlenené. Vhodné anorganické sekvestranty cholesterolu zahŕňajú bizmutsalicylát a montmorillonitovú hlinku, hydroxid hlinitý a antacidy uhličitanu vápenatého.

Sekvestrant(y) žlčových kyselín sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve na liečenie špecifického stavu, napríklad v dennej dávke v rozpätí výhodne približne 1 až približne 50 gramov denne, a výhodnejšie približne 2 až približne 16 gramov denne, podávané v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a závisí od takých faktorov, ako je účinnosť podávanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odpoveď pacienta.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení liečebný prostriedok môže ďalej obsahovať jeden alebo viaceré látky na znižovanie lipidov, ako sú napríklad inhibítory biosyntézy sterolov s podaním alebo v kombinácii spolu s jedným alebo viacerými inhibítormi absorpcie sterolov.

Nelimitujúce látky na znižovanie lipidov na použitie v liečebných prostriedkoch podľa vynálezu zahŕňajú inhibítory HMG-CoA reduktázy, ako je napríklad lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatin, atorvastatín, rozuvastatín a itavastatín. Výhodné inhibítory HMG-CoA reduktázy zahŕňajú lovastatín, atorvastatín a simvastatin. Najvýhodnejšie inhibítory HMG-CoA reduktázy sú atorvastatín a simvastatin.

V ďalšom výhodnom uskutočnení liečebný prostriedok zahŕňa zlúčeninu vzorca (VIII) v kombinácii so sekvestrantmi žlčových kyselín. V tomto uskutočnení sa výhodný sekvestrant žlčových kyselín volí z cholestyramínu, kolesevelam hydrochloridu a kolestipolu. Liečebný prostriedok výhodne zahŕňa jeden alebo viaceré sekvestranty žlčových kyselín, ako je napríklad cholestyramín, kolesevelam hydrochlorid a kolestipol v kombinácii so zlúčeninou vzorca (VIII)

(VIII).

V ďalšom výhodnom uskutočnení liečebný prostriedok zahŕňa zlúčeninu vzorca (VIII) v kombinácii s inou látkou na znižovanie lipidov. V tomto uskutočnení látka na znižovanie lipidov výhodne zahŕňa jeden alebo viaceré inhibítory HMG-CoA reduktázy. Liečebný prostriedok výhodne zahŕňa jeden alebo viaceré inhibítory HMG-CoA reduktázy, ako napríklad lovastatín, atorvastatín a simvastatin v kombinácii so zlúčeninou vzorca (VIII)

Ešte výhodnejšie, liečebný prostriedok zahŕňa zlúčeninu vzorca (VIII) v kombinácii s atorvastatínom a/alebo simvastatínom.

V jednom uskutočnení vynálezu prostriedky alebo terapeutické kombinácie môžu ďalej obsahovať jeden alebo viaceré farmakologické alebo terapeutické látky alebo liečivá, ako sú napríklad inhibítory biosyntézy cholesterolu a/alebo opísané látky na znižovanie lipidov.

Podľa vynálezu sú užitočné aj prostriedky alebo terapeutické kombinácie, ktoré môžu ďalej obsahovať aspoň jeden (jeden alebo viaceré) aktivátor receptorov aktivovaných peroxizómovými proliferátormi (PPAR). Aktivátory pôsobia ako agonisty receptorov aktivovaných peroxizómovými proliferátormi. Boli zistené tri podtypy PPAR a boli označené ako receptor aktivovaný peroxizómovými proliferátormi alfa (PPARa), receptor aktivovaný peroxizómovými proliferátormi gama (PPARy) a receptor aktivovaný peroxizómovými proliferátormi delta (PPARó). Je potrebné si všimnúť, že PPARó je v literatúre označovaný aj ako PPAR/3 a ako NUC1, a že všetky tieto označenia sa týkajú toho istého receptora.

PPARa reguluje metabolizmus lipidov. PPARa sa aktivuje fibrátmi a mnohý mastnými kyselinami so stredným a dlhým reťazcom, a zúčastňuje sa na stimulácii /3-oxidácie mastných kyselín. Podtypy receptora PPARy sa zúčastňujú na aktivácii programu diferenciácie adipocytov a nezúčastňujú sa na stimulácii proliferácie peroxizómov v pečeni. Zistilo sa, že PPARó je u ľudí užitočný pri zvyšovaní hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). Pozri napríklad aj WO 97/28149.

Aktivátorové zlúčeniny PPARa sú užitočné okrem iných na znižovanie triglyceridov, mierne znižovanie hladín LDL a zvyšovanie hladín HDL. Užitočné príklady aktivátorov PPARa zahŕňajú deriváty kyseliny fibrovej alebo fibráty.

Nelimitujúce príklady vhodných derivátov kyseliny fibrovej („fibrátov“) zahŕňajú klofíbrát (napríklad etyl 2-(p-chlórfenoxy)-2-metylpropionát, napríklad kapsuly ATROMID-S® komerčne vyrábané firmou Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (ako napríklad kyselina 5-(2,5-dimetylfenoxy)-2,2-dimetylpentánová, napríklad tablety LOPID®, ktoré komerčne vyrába firma Parke Davis); ciprofibrát (C.A.S. register číslo 52214-84-3, pozri US patent číslo 3,948,973, ktorý je tu referenčne včlenený); bezafibrát (C.A.S. register číslo 41859-67-0, pozri US patent číslo 3,781,328, ktorý je tu referenčne včlenený); klinofibrát (C.A.S. register číslo 30299-08-2, pozri US patent číslo 3,716,583, ktorý je tu referenčne včlenený); binifibrát (C.A.S. register číslo 69047-39-8, pozri aj BE 884722, ktorý je tu referenčne včlenený); lifibrol (C.A.S. register číslo 96609-16-4); fenofibrát (ako je napríklad mikronizovaný fenofibrát TRICOR®, 1-metyletylester kyseliny (2-[4-(4-chlórbenzoyl) fenoxy]-2-metylpropánovej), ktorý komerčne vyrába firma Abbott Laboratories alebo mikronizovaný fenofibrát LIPANTHYL®, ktorý komerčne vyrába firma Laboratoire Founier, Francúzsko) a ich zmesi. Tieto zlúčeniny možno použiť v mnohých rôznych formách včítane ale neobmedzujúc sa na kyslú formu, soľnú formu, racemáty, enantioméry, zwitterióny a tautoméry.

Iné príklady aktivátorov PPARa užitočných podľa praxe vynálezu zahŕňajú vhodné fluórfenylové zlúčeniny opísané v US patente číslo 6,028,109, ktorý je tu referenčne včlenený; určité substituované fenylpropiónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/75103, ktorý je tu referenčne včlenený; a aktivátorové zlúčeniny PPARa podľa opisu v patente WO 98/43081, ktorý je tu referenčne včlenený.

Nelimitujúce príklady vhodných aktivátorov PPARy zahŕňajú deriváty glitazónov alebo tiazolidíndiónov, ako je napríklad troglitazón (ako napríklad REZULIN® troglitazón (-5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzo-pyrán-2-yl)metoxy]fenyl] metyl]-2,4-tiazolidíndión) komerčne vyrábaný firmou Parke-Davis); rosiglitazón (napríklad AVANDIA® rosiglitazón maleát (-5-[[4-[2-(metyl-2-pyridinylamino)etoxy] fenyl] metyl]-2,4-tiazolidíndión, (Z)-2-buténdioát) komerčne vyrábaný firmou SmithKline Beecham) a pioglitazón (napríklad ACTOS pioglitazón hydrochlorid (5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridinyl)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-]tiazolidíndión mono-hydrochlorid) komerčne vyrábaný firmou Takeda Pharmaceuticals). Iné užitočné tiazolidíndióny zahŕňajú ciglitazón, englitazón, darglitazón a BRL 49653 podľa opisu vo WO 98/05331, ktorý je tu referenčne včlenený; aktivátorové zlúčeniny PPARy opísané v patente WO 00/76488, ktorý je tu referenčne včlenený; a aktivátorové zlúčeniny PPARy opísané v U.S. patente číslo 5,994,554, ktorý je tu referenčne včlenený.

Iné užitočné aktivátorové zlúčeniny PPARt zahŕňajú určité acetylfenoly podľa opisu v US patente číslo 5,859,051, ktorý je tu referenčne včlenený; určité chinolín-fenylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/20275, ktorý je tu referenčne včlenený; arylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/38845, ktorý je tu referenčne včlenený; určité 1,4-disubstituované fenylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/63161; určité arylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/00579, ktorý je tu referenčne včlenený; zlúčeniny kyseliny benzoovej podľa opisu v patente WO 01/12612 a WO 01/12187, ktoré sú tu referenčne včlenené; a substituované zlúčeniny kyseliny 4-hydroxy-fenylalkónovej podľa opisu v patente WO 97/31907, ktorý je tu referenčne včlenený.

Zlúčeniny PPARy sú užitočné, okrem iných, na znižovanie hladín triglyceridov, alebo na zvyšovanie hladín HDL. Nelimitujúce príklady aktivátorov PPARt zahŕňajú vhodné deriváty tiazolu a oxazolu, ako je napríklad C.A.S. register číslo 317318-32-4 podľa opisu v patente WO 01/00603, ktorý je tu referenčne včlenený; určité kyseliny fluór-, chlór- alebo tiofenoxy fenyloctové podľa opisu v patente WO 97/28149, ktorý je tu referenčne včlenený; vhodné analógy non-/3-oxido vate ľných mastných kyselín podľa opisu v US patente číslo 5,093,365, ktorý je tu referenčne včlenený; a zlúčeniny PPARy podľa opisu v patente WO 99/04815, ktorý je tu referenčne včlenený.

Okrem toho zlúčeniny s viacnásobnou funkčnosťou na aktivovanie rôznych kombinácií PPARo, PPARy a PPARô sú tiež užitočné s praxou podľa vynálezu. Nelimitujúce príklady zahŕňajú určité substituované arylové zlúčeniny podľa opisu v US patente číslo 6,248,781; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451 a WO 00/63153, všetky tieto patenty sú tu referenčne včlenené, sú opísané ako užitočné aktivátorové zlúčeniny PPARa a/alebo PPARy Iné nelimitujúce príklady užitočných aktivátorových zlúčenín PPARa a/alebo PPARy zahŕňajú aktivátorové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 97/25042, ktorý je tu referenčne včlenený; aktivátorové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/63190, ktorý je tu referenčne včlenený; aktivátorové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/21181, ktorý je tu referenčne včlenený; biaryl-oxa(tia)zólové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/16120, ktorý je tu referenčne včlenený; zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/63196 a WO 00/63209, ktoré sú tu referenčne včlenené; substituované 5-aryl-2,4-tiazolidíndiónové zlúčeniny podľa opisu v US patente číslo 6,008,237, ktorý je tu referenčne včlenený; aryltiazolidíndiónové a aryloxa-zolidíndiónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/78312 a WO 00/78313G, ktoré sú tu referenčne včlenené; GW2331 alebo (2-(4-[difluórfenyl]-l-heptyl-ureido)etyl]fenoxy)-2-metylbutyrové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 98/05331, ktorý je tu referenčne včlenený; arylové zlúčeniny podľa opisu v US patente číslo 6,166,049, ktorý je tu referenčne včlenený; oxazólové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/17994, ktorý je tu referenčne včlenený; a ditiolánové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/ 25225 a WO 01/25226, ktoré sú tu referenčne včlenené.

Iné užitočné aktivátorové zlúčeniny PPAR zahŕňajú substituované benzyltiazolidín-2,4-diónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/14349, WO 01/14350 a WO 01/04351, ktoré sú tu referenčne včlenené; merkaptokarboxylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/50392, ktorý je tu referenčne včlenený; askofuranónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/53563, ktorý je tu referenčne včlenený; karboxylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/46232, ktorý je tu referenčne včlenený; zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/12534, ktorý je tu referenčne včlenený; benzénové zlúčeniny podľa opisu v patente 99/15520, ktorý je tu referenčne včlenený; o-anizamidové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/21578, ktorý je tu referenčne včlenený; a aktivátorové zlúčeniny PPAR opísané v patente WO 01/40192, ktorý je tu referenčne včlenený.

Aktivátor(y) receptora (receptorov) aktivovaných peroxizómovými proliferátormi sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve na liečenie špecifického stavu, napríklad v dennej dávke výhodne približne 50 až približne 3000 mg denne, a výhodnejšie približne 50 až približne 2000 mg denne, podávané v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a závisí od takých faktorov, ako je účinnosť podávanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odpoveď pacienta.

V alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať jeden alebo viaceré inhibítory ileálneho transportu žlčových kyselín (IBAT) alebo inhibítory apikálneho sodíkového závislého transportu žlčových kyselín (ASBT) podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. IBAT inhibítory môžu potláčať transport žlčových kyselín na znižovanie hladín LDL cholesterolu. Nelimitujúce príklady vhodných IBAT inhibítorov zahŕňajú benzotiepíny, ako sú napríklad terapeutické zlúčeniny zahŕňajúce 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzotiepm 1,1-dioxidovú štruktúru podľa opisu v PCT patentovej prihláške WO 00/38727, ktorá je tu referenčne včlenená.

Všeobecne, celková denná dávka IBAT inhibítoru (inhibítorov) môže byť približne 0,01 až približne 1000 mg/deň a výhodne približne 0,1 až približne 50 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať kyselinu nikotínovú (niacín) a/alebo jej deriváty podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr.

V tejto prihláške „derivát kyseliny nikotínovej“ znamená zlúčeninu, ktorá obsahuje pyridín-3-karboxylátovú štruktúru alebo pyrazín-2-karboxylátovú štruktúru včítane kyslých foriem, solí, esterov, zwitteriónov a tautomérov, ak existujú. Príklady derivátov kyseliny nikotínovej zahŕňajú niceritrol, nikofuranózu a acipimox (4-oxid kyseliny 5-metyl-pyrazín-2-karboxylovej). Kyselina nikotínová a jej deriváty potláčajú pečeňovú produkciu VLDL a jeho metabolitu LDL a zvyšuje hladiny HDL a apo A-l. Príklad vhodného produktu kyseliny nikotínovej je NIASPAN® (niacínové tablety s oneskoreným uvoľňovaním), ktorý vyrába firma Kos.

Všeobecne, celková denná dávka kyseliny nikotínovej alebo jej derivátu môže byť približne 500 až približne 10 000 mg/deň, výhodne približne 1000 až približne 8000 mg/deň, a výhodnejšie približne 3000 až približne 6000 mg/deň v jednej dávke alebo v delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať jeden alebo viaceré inhibítory AcylCoA:cholesterol O-acyltransferázy („ACAT“), ktoré môžu redukovať hladiny LDL a VLDL podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. ACAT je enzým zodpovedný za esterifikáciu nadbytočného vnútrobunkového cholesterolu a môže zredukovať syntézu VLDL, ktorý je produktom esterifikácie cholesterolu, a nadprodukciu lipoproteínov obsahujúcich B-100.

Nelimitujúce príklady užitočných ACAT inhibítorov zahŕňajú avasimibe (kyselina [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfámová, 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl-ester, predtým známy ako Cl-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) a CL-27782 (/V-(2,4-difluórfenyl)-/V-[[4-(2,2-dimetylpropyl)fenyl]metyl]-/V-heptylmočovina). Pozri aj štúdiu P. Chang a spol., „Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis“. Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93, ktorá je tu referenčne včlenená.

Všeobecne, celková denná dávka inhibítora (inhibítorov) ACAT môže byť približne 0,1 až približne 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môže ďalej obsahovať jeden alebo viaceré inhibítory proteínov prenosu cholesteryl esteru (CETP) podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. CETP je zodpovedný za výmenu alebo prenos cholesterol esteru nesúceho HDL a triglyceridy v VLDL.

Nelimitujúce príklady vhodných inhibítorov CETP sa opisujú v patentovej prihláške PCT číslo WO 00/38721 a v US patente číslo 6,147,090, ktoré sú tu referenčne včlenené. Inhibítory pankreatickej cholesteryl esterovej hydrolázy (pCEH), ako je napríklad WAY-121898, sa môže tiež podávať spolu alebo v kombinácii s aktivátorom receptora (receptorov) aktivovaných peroxizómovými proliferátormi a inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr.

Všeobecne, celková denná dávka CETP inhibítora (inhibítorov) môže byť približne 0,01 až približne 1000 mg/deň a výhodne približne 0,5 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v jednej dávke alebo v delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať probukol alebo jeho deriváty (napríklad AGI-1067 a iné deriváty opísané v US patentoch číslo 6,121,319 a 6,147,250, ktoré môžu znížiť hladinu LDL, podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr.

Všeobecne, celková denná dávka probukolu alebo jeho derivátov môže byť približne 10 až približne 2000 mg/deň a výhodne približne 500 až približne 1500 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo liečenia podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať aktivátory receptorov lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Nelimitujúce príklady vhodných aktivátorov LDL-receptorov zahŕňajú HOE-402, derivát imidazolidinyl-pyrimidínu, ktorý priamo stimuluje aktivitu LDL receptorov. Pozri aj M. Huettinger a spol., „Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway“, Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12.

Všeobecne, celková denná dávka aktivátora (aktivátorov) receptorov LDL môže byť približne 1 až približne 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať rybí olej, ktorý obsahuje mastné kyseliny Omega 3 (3-PUFA), ktoré môžu znížiť hladinu VLDL a triglyceridov, podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka rybieho oleja alebo mastných kyselín Omega 3 môže byť približne 1 až približne 30 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať prírodné vlákniny rozpustné vo vode, ako je napríklad psyllium, guar, ovos a pektín, ktoré môžu znížiť hladiny cholesterolu, podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka prírodných vláknin rozpustných vo vode môžu byť približne 0,1 až približne 10 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať rastlinné steroly, rastlinné stanoly a/alebo estery mastných kyselín rastlinných stanolov, ako je napríklad ester sitostanolu používaný v margaríne BENECOL®, ktorý môže znížiť hladiny cholesterolu, podávaný spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka rastlinných sterolov, rastlinných stanolov a/alebo esterov mastných kyselín rastlinných stanolov môže byť približne 0,5 až približne 20 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať antioxidanty, ako je napríklad probukol, tokoferol, kyselina askorbová, /3-karotén a selén, alebo vitamíny, ako je napríklad vitamín B₆ alebo vitamín Bi₂, podávaný spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka antioxidantov alebo vitamínov môže byť približne 0,05 až približne 10 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať inhibítory monocytov a makrofágov, ako sú napríklad polynenasýtené mastné kyseliny (PUFA), tyreoidálne hormóny včítane analógov tyroxínu, ako je napríklad CGS-26214 (tyroxínová zlúčenina s fluórovaným kruhom), génová terapia a použitie rekombinantných proteínov, ako je napríklad rekombinantný apo E podávaný spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka týchto látok môže byť približne 0,01 až 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

Taktiež užitočné podľa vynálezu sú prostriedky alebo terapeutické kombinácie, ktoré ďalej zahŕňajú látky a zmesi ako hormonálne náhrady. Užitočné hormonálne látky a zmesi na liečenie hormonálnymi náhradami podľa vynálezu zahŕňajú androgény, estrogény, progestíny ich farmaceutický prijateľné soli a deriváty. Kombinácie týchto látok a zmesí sú tiež užitočné.

Dávkovanie kombinácií androgénu a estrogénu môže byť rôzne, výhodne približne 1 mg až približne 4 mg androgénu a približne 1 mg až približne 3 mg estrogénu. Príklady zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na kombinácie androgénu a estrogénu, ako je napríklad kombinácia esterifíkovaných estrogénov (estrón sulfát sodný a ekvilín sulfát sodný) a metyltestosterónu (17-hydroxy-17-metyl-, (17B)-androst-4-én-3-ón), ktorú vyrába firma Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod názvom Estratest.

Estrogény a estrogénové kombinácie môžu mať rôzne dávkovanie, približne 0,01 až približne 8 mg, výhodne približne 0,3 mg až približne 3,0 mg. Príklady užitočných estrogénov a estrogénových kombinácií zahŕňajú:

a) zmes deviatich (9) syntetických estrogénových látok včítane estrónsulfátu sodného, ekvilínsulfátu sodného, 17a-dihydroekvilínsulfátu sodného, 17a-estradiol-sulfátu sodného, 17/3-dihydroekvilínsulfátu sodného,

17a-dihydroekvilínsulfátu sodného, 17/3-dihydroekvilenínsulfátu sodného, ekvilenínsulfátu sodného a 17/3-estradiolsulfátu sodného; vyrába firma Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, pod názvom Cenestin;

b) etinylestradiol (19-nor-17o:-pregna-l,3,5(10)-trién-20-ín-3,17-diol; vyrába firma Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, pod názvom Estinyl;

c) esterifikované estrogénové kombinácie, ako je napríklad estrónsulfát sodný a ekvilínsulfát sodný; vyrába firma Solvay pod názvom Estratab a Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, pod názvom Menest;

d) estropipát (piperazín estra-l,3,5(10)-trién-17-ón, 3-(sulfooxy)-estrónsulfát); vyrába firma Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod názvom Ogen, a firma Women First Health Čare, Inc., San Diego, CA, pod názvom Ortho-Est; a

e) skonjugované estrogény (17a-dihydroekvilín, 17a-estradiol a 17/3-dihydro-ekvilín); vyrába Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, pod názvom Premarin.

Progestíny a estrogény možno podať v mnohých rôznych dávkach, všeobecne približne 0,05 až približne 2,0 mg progestínu a približne 0,001 mg až približne 2 mg estrogénu, výhodne približne 0,1 mg až približne 1 mg progestínu a približne 0,01 mg až približne 0,5 mg estrogénu. Príklady kombinácií progestínu a estrogénu, ktoré sa môžu líšiť v dávkovaní a režime, zahŕňajú:

a) kombináciu estradiolu (estra-l,3,5(10)-trién-2,17/3-diol hemihydrát) a noretin-drónu (17/3-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3-ón); vyrába firma Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod názvom Activella;

b) kombináciu levonorgestrelu (d(-)-13/3-etyl-17a-etinyl-17/3-hydroxygon-4-én-3-ón) a etinylestradiolu; vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Alesse, a firma Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, pod názvom Levora a Trivora, a firma Monarch Pharmaceuticals pod názvom Nordette, a firma Wyeth-Ayerst pod názvom Triphasil;

c) kombináciu etinodioldiacetátu (19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3/3,17-dioldiacetát) a etinylestradiolu; vyrába firma G.D. Searle & Co., Chicago, II, pod názvom Demulen, a firma Watson pod názvom Zovia;

d) kombináciu desogestrelu (13-etyl-l l-metylén-18,19-dinor-17a-pregn-4-én-20-ín-17-ol) a etinylestradiolu; vyrába firma Organon pod názvom Desogen a Mircette, a firma Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, pod názvom Ortho-Cept;

e) kombináciu noretindrónu a etinylestradiolu; vyrába firma Parke-Davis, Morris Plains, NJ, pod názvom Estrostep a femhrt, firma Watson pod názvom Microgestin, Necon a Tri-Norinyl, firma Ortho-McNeil pod názvom Modicon a Ortho-Novum, a firma Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pod názvom Ovcon;

f) kombináciu norgestrelu ((±)-13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17cŕ-preg-4-én-20-ín-3-ón) a etinylestradiolu; vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Ovral a Lo/Ovral, a firma Watson pod názvom Ogestrel a LowOgestrel;

g) kombináciu noretindrónu, etinylestradiolu a mestranolu (3-metoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trién-20-ίη-17-ol); vyrába firma Watson pod názvom Brevicon a Norinyl;

h) kombináciu 17/3-estradiolu (estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol)a mikronizovaného norgestimátu (17a-17-(acetyloxy)-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-én-20-ín-3-ón3-oxím); vyrába firma Ortho-McNeil pod názvom Ortho-Prefest;

i) kombináciu norgestimátu (18,19-dinor-17-pregn-4-én-20-ín-3-ón, 17-(acetyloxy)-13-etyl-oxím, (17(a)-(+)-) a etinylestradiolu; vyrába firma Ortho-McNeil pod názvom Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen; a

j) kombináciu konjugovaných estrogénov (estrónsulfátu sodného a ekvilínsulfátu sodného) a medroxyprogesterón acetátu (20-dión, 17-(acetyloxy)-6-metyl-, (6(o))-pregn-4-én-3); vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Premphase a Prempro.

Všeobecne, dávkovanie progestínov môže byť rôzne, približne 0,05 mg až približne 10 mg alebo až približne 200 mg ak sa podáva mikronizovaný progesterón. Príklady progestínov zahŕňajú noretindrón; vyrába firma ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod názvom Aygestin, firma Ortho-McNeil pod názvom Micronor, a firma Watson pod názvom Nor-QD; norgestrel; vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Ovrette; mikronizovaný progesterón (pregn-4-én-3,20-dión); vyrába firma Solvay pod názvom Prometrium; a medroxyprogesterón acetát; vyrába firma Pharmacia & Upjohn pod názvom Provera.

Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré lieky na kontrolu obezity. Užitočné lieky na kontrolu obezity zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na lieky, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, lieky, ktoré zvyšujú výdaj energie a látky na oddeľovanie živín. Vhodné lieky na kontrolu obezity zahŕňajú, ale sa neobmedzujú iba na nasledujúce látky: noradrenergné látky (ako napríklad dietylpropión, mazindol, fenylpropanolamín, fentermín, fendimetrazín, fendamín vínan, metamfetamín, fendimetrazín a vínan); serotonergné látky (ako napríklad sibutramín, fenfluramín, dexfenfluramín, fluoxetín, fluvoxamín a paroxtín); termogénne látky (ako napríklad efedrín, kofeín, teofylín a selektívne /33-adrenergné agonisty); alfa-blokátorové látky; kainit alebo antagonisty AMPA receptorov; leptín-lipolýzou stimulované receptory; inhibítory enzýmu fosfodiesterázy; zlúčeniny s nukleotidovou sekvenciou génu mahogany; polypeptidy fibroblastového rastového faktora-10; inhibítory monoaminoxidázy (ako napríklad befloxatón, moklobemid, brofaromín, fenoxantín, esuprón, befol, toloxatón, pirlindol, amiflamín, serkloremín, bazinaprín, lazabemid, milacemid a karoxazón); zlúčeniny na zvýšenie metabolizmu lipidov (ako napríklad evodiamínové zlúčeniny); a inhibítory Iipázy (ako napríklad orlistat). Všeobecne, celková dávka opísaných liekov na kontrolu obezity môže byť 1 až 3000 mg/deň, výhodne približne 1 až 1000 mg/deň, a výhodnejšie približne 1 až 200 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.

Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré krvné modifikátory, ktoré sa chemicky líšia od substituovaného azetidinónu a substituovaných (3-laktámových zlúčenín uvedených skôr. Užitočné krvné modifikátory zahŕňajú, ale sa neobmedzujú na anti-koagulačné látky (argatroban, bivalirudín, dalteparín sodný, desirudín, dikumarol, lyapolát sodný, nafamostat mesylát, fenprokumon, tinzaparín sodný, warfarín sodný); antitrombotické látky (anagrelid hydrochlorid, bivalirudín, cilostazol, dalteparín sodný, danaparoid sodný, dazoxiben hydrochlorid, efegatran sulfát, enoxaparín sodný, fluretofen, ifetroban, ifetroban sodný, lamifiban, lotrafiban hydrochlorid, napsagatran, orbofiban acetát, roxifiban acetát, sibrafiban, tinzaparín sodný, trifenagrel, abciximab, zolimobab aritox); antagonisty fibrinogénových receptorov (roxifiban acetát, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoklonálna protilátka 7E3, sibrafiban); inhibítory trombocytov (cilostazol, klopidogrel bisulfát, epoprostenol, epoprostenol sodný, tiklopidín hydrochlorid, aspirín, ibuprofén, naproxén, sulindae, idometacín, mefenamát, droxikam, diklofenak, sulfínpyrazón, piroxikam, dipyridamol); inhibítory agregovania trombocytov (akadesín, beraprost, beraprost sodný, ciprosten kalcium, itazigrel, lifarizín, lotrafiban hydrochlorid, orbofiban acetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); hemoreologické látky (pentoxifylín); inhibítory koagulácie asociovanej s lipoproteínmi; inhibítory Faktora Vila (4H-3,l-benzoxazín-4-óny, 4H-3,l-benzoxazín-4-tióny, chinazolín-4-óny, chinazolín-4-tióny, benzotiazín-4-óny, peptidové analógy odvodené z kyseliny boritej-imidazolylu, peptidy odvodené z TFPI, kyselina naftalén-2-sulfónová {l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oxo-pyrolidín-3-(S)-yl}amid trifluóracetát, kyselina dibenzofurán-2-sulfónová {l-[3-(aminometyl)-benzyl]-5-oxopyrolidín-3-yl}-amid, kyselina tolulén-4-sulfónová {l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-226

-oxo-pyrolidín-3-(5)-yl}-amid trifluóracetát, kyselina 3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-sulfónová {l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-pyrolín-3-(ď)=yl}-amid trifluóracetát); inhibítory Faktora Xa (disubstituované pyrazolíny, disubstituované triazolíny, substituované «-[aminoiminometyl)fenyl]propylamidy, substituované »-[(aminometyl)fenyl]propylamidy, inhibítor cesty tkanivového faktora (TFPI), heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, heparinoidy, benzimidazolíny, benzoxazolinóny, benzopiperazinóny, indanóny, deriváty dvojbázovej (amidínaryl) kyseliny propánovej, amidínfenyl-pyrolidíny, amidínfenyl-pyrolíny, amidínfenylizoxazolidíny, amidínindoly, amidínazoly, bis-arylsulfonylaminobenzamidové deriváty, peptidické inhibítory Faktora Xa).

Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré kardiovaskulárne látky, ktoré sú chemicky odlišné od substituovaného azetidinónu a substituovaných (3-laktámových zlúčenín (napríklad zlúčenín I až XI) uvedených skôr. Užitočné kardiovaskulárne látky zahŕňajú, ale sa neobmedzujú na blokátory kalciových kanálov, (klentiazem maleát, amlodipín besylát, isradipín, nimodipín, felodipín, nilvadipín, nifedipín, teludipín hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, belfosdil, verapamil hydrochlorid, íistedil); adrenergné blokátory (fenspirid hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, proroxan, alfuzosín hydrochlorid, acebutolol, acebutolol hydrochlorid, alprenolol hydrochlorid, atenolol, bunolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, cetamolol hydrochlorid, cikloprolol hydrochlorid, dexpropanolol hydrochlorid, diacetolol hydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, esmolol hydrochlorid, exaprolol hydrochlorid, ílestolol sulfát, labetalol hydrochlorid, levobetaxolol hydrochlorid, levobunolol hydrochlorid, metalol hydrochlorid, metoprolol, metoprolol tartarát, nadolol, pamatolol sulfát, penbutolol sulfát, praktolol, propranolol hydrochlorid, sotalol hydrochlorid, timolol, timolol maleát, tiprenolol hydrochlorid, tolamolol, bisoprolol, bisoprolol fumarát, nebivolol); adrenergné stimulátory; inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (benazepril hydrochlorid, benazeprilát, kaptopril, delapril hydrochlorid, fosinopril sodný, libenzapril, moexipril hydrochlorid, pentopril, perindopril, chinapril hydrochlorid, chinaprilát, ramipril, spirapril hydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enalapril maleát, lisinopril, zofenopril kalcium, perindopril erbumín); antihypertenzné látky (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvedilol, chlórtiazid sodný, klonidín hydrochlorid, cyklotiazid, delapril hydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, doxazosin mesylát, fosinopril sodný, guanfacín hydrochlorid, metyldopa, metoprolol sukcinát, moexipril hydrochlorid, monatepil maleát, pelanserín hydrochlorid, fenoxybenzamín hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, primidolol, chinapril hydrochlorid, chinaprilát, ramipril, terazosin hydrochlorid, kandesartan, kandesartan cilexetil, telmisartan, amlodipín besylát, amlodipín maleát, bevantolol hydrochlorid); antagonisty receptorov angiotenzínu II (kandesartan, irbesartan, losartan draselný, kandesartan cilexetil, telmisartan); protiangínové látky (amlodipín besylát, amlodipín maleát, betaxolol hydrochlorid, bevantolol hydrochlorid, butoprozín hydrochlorid, karvedilol, cinepazet maleát, metoprolol sukcinát, molsidomín, monatepil maleát, primidolol, ranolazín hydrochlorid, tosifen, verapamil hydrochlorid); koronárne vazodilatátory (fostedil, azaklorzín hydrochlorid, chromonar hydrochlorid, klonitrát, diltiazem hydrochlorid, dipyridamol, droprenilamín, erytrityl tetranitrát, izosorbid dinitrát, izosorbid mononitrát, lidoflazín, mioflazín hydrochlorid, mixidín, molsidomín, nikorandil, nifedipín, nisoldipín, nitroglycerín, oxprenolol hydrochlorid, pentrinitrol, perhexilín maleát, prenylamín, propatyl nitrát, terodilín hydrochlorid, tolamolol, verapamil); diuretiká (kombinačný produkt hydrochlórtiazidu a spironolaktónu a kombinačný produkt hydrochlórtiazidu a triamterénu).

Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré antidiabetické liečivá na zníženie hladiny krvného cukru u človeka. Užitočné antidiabetické liečivá zahŕňajú, ale sa neobmedzujú na liečivá, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, liečivá, ktoré zvyšujú výdaj energie a látky na oddeľovanie živín. Vhodné antidiabetické liečivá ale sa neobmedzujú na sulfonylmočovinu (ako napríklad acetohexamid, chlórpropamid, gliamilid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenklamid, tolazamid a tolbutamid), meglitidín (ako napríklad repaglinid a nateglinid), biguanid (ako napríklad metformín a buformín), inhibítor alfa-glukozidázy (ako napríklad acarbóza, miglitol, kamiglibóza a voglibóza), určité peptidy (ako napríklad amlintid, pramlintid, exendín a GLP-1 antagonistické peptidy) a ústne podávaný inzulín alebo inzulínový prípravok na jeho uvoľnenie v čreve. Všeobecne, celková dávka opísaných antidiabetických liečiv môže byť 0,1 až 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 dávkach.

Zmesi ktorýchkoľvek farmakologických alebo terapeutických látok opísaných skôr možno použiť v prostriedkoch a terapeutických kombináciách podľa vynálezu.

Liečebné prostriedky podľa vynálezu okrem toho všeobecne zahŕňajú farmaceutický prijateľné nosičové riedidlo, excipient alebo nosič (v tejto prihláške súhrnne nazývané ako nosičové materiály). Pre ich inhibičnú aktivitu absorpcie sterolov takéto farmaceutické prostriedky nachádzajú uplatnenie v liečení sitosterolémie a podobných chorôb.

V liečebných prostriedkoch použitých vo vynáleze sa účinné látky typicky podávajú v zmesi s vhodnými nosičovými materiálmi, ktoré sa ohľadne zamýšľanej formy podávania vhodne volia, t. j. ústne tablety, kapsuly (plnené tuhou, polotuhou alebo tekutou látkou), prášky na rekonštituovanie, ústne gély, elixíry, dispergovateľné granuly, sirupy, suspenzie a podobne, a sú v súlade s konvenčnou farmaceutickou praxou. Napríklad na ústne podanie vo forme tabliet alebo kapsúl možno účinnú látku skombinovať s akýmkoľvek ústnym netoxickým farmaceutický prijateľným nosičom, ako je napríklad laktóza, škrob, sacharóza, celulóza, stearan horečnatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mastenec, manitol, etylalkohol (tekuté formy) a podobne. Okrem toho, v prípade potreby možno do zmesi pridať vhodné spojivá, mazadlá, dezintegračné činidlá a farbivá. Prášky a tablety môžu zahŕňať približne 5 až približne 95 percent prostriedku podľa vynálezu.

Vhodné spojivá zahŕňajú škrob, želatínu, prírodné cukry, kukuričné sladidlá, prírodné a syntetické gumy, ako je napríklad arabská guma, alginát sodný, karboxy-metylcelulózu, polyetylénglykol a vosky. Medzi mazadlami možno spomenúť na použitie v týchto dávkových formách kyselinu boritú, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobne. Dezintegračné činidlá zahŕňajú škrob, metylcelulózu, guarovú gumu a podobne. Tam, kde je to vhodné, možno pridať aj sladidlá, dochucovadlá a ochranné činidlá. Niektoré z uvedených výrazov, ako napríklad dezintegrátory, riedidlá, mazadlá, spojivá a podobne sú opísané podrobnejšie neskôr.

Okrem toho prostriedky podľa vynálezu možno naformulovať vo forme s oneskorený účinkom, aby sa poskytlo kontrolované uvoľňovanie ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek zo zložiek alebo účinných látok s cieľom optimalizovať terapeutické účinky, t. j. inhibičnú aktivitu absorpcie sterolov a podobne. Vhodné dávkové formy na oneskorené uvoľňovanie zahŕňajú vrstvené tablety obsahujúce vrstvy s rôznou rýchlosťou rozpadu alebo polyméme matrice s riadeným uvoľňovaním impregnované účinnými látkami a vytvarované do tvaru tabliet alebo kapsúl obsahujúce takéto impregnované alebo obaľované pórovité polyméme matrice.

Prostriedky v tekutej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodné alebo vodné-propylénglykolové roztoky na parenterálne injekcie alebo pridanie sladidiel a trankvilizérov na ústne roztoky, suspenzie a emulzie. Tekuté prostriedky môžu obsahovať aj roztoky na vnútronosové podávanie.

Aerosólové prostriedky vhodné na inhaláciu môžu zahŕňať roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je napríklad inertný plyn, napríklad dusík.

Na prípravu čapíkov sa najprv roztopí vosk s nízkou teplotou topenia ako napríklad zmes glyceridov mastných kyselín, napríklad kakaové maslo, a účinná látka sa v ňom homogénne rozptýli miešaním a podobnou homogenizáciou. Roztopená homogénna zmes sa potom vyleje do formičiek vhodnej veľkosti, nechá sa vychladnúť a tým stuhnúť.

Zahrnuté sú aj prípravky v tuhej forme, ktoré sa majú tesne pred použitím prekonvertovať na tekuté prostriedky určené buď na ústne, alebo na parenterálne podávanie. Takéto tekuté formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať aj transdermálne. Transdermálne prostriedky môžu mať formu krémov, suspenzií, aerosólov a/alebo emulzií a možno ich zahrnúť do transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu podľa účelu použitia.

Zlúčenina sa výhodne podáva ústne, intravenózne alebo podkožné.

Farmaceutický prostriedok je výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme sa prostriedok ďalej rozdelí do jednotkových dávok vhodnej veľkosti obsahujúcich vhodné množstvá účinných látok, napríklad účinného množstva na dosiahnutie požadovaného cieľa.

Farmaceutické liečebné prostriedky podľa vynálezu možno podať cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, vo farmaceutický alebo terapeuticky účinnom množstve na liečenie sitosterolémie a/alebo na zníženie hladiny sterolu (sterolov) v plazme a tkanivách.

Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená, že množstvo terapeutickej látky v prostriedku, ako je napríklad sekvestrant(y), inhibítor(y) absorpcie sterolov a iné farmakologické alebo terapeutické látky opísané neskôr, ktoré vyvolajú biologickú alebo medicínsku odpoveď tkaniva, systému, živočícha alebo cicavca, ktorú podávajúca osoba očakáva (napríklad výskumník, lekár alebo veterinár), ktorá zahŕňa zmiernenie symptómov liečeného sitosterolemického stavu alebo choroby, a prevencia, spomalenie alebo zastavenie progresie sitosterolemického stavu, zníženie koncentrácie sterolu (sterolov) a/alebo 5a-stanolu (stanolov) v plazme a/alebo tkanivách, a/alebo prevencia, alebo zníženie rizika výskytu biologickej alebo medicínskej príhody (ako napríklad koronárnej príhody).

V tejto prihláške „kombinovaná terapia“ alebo „terapeutická kombinácia“ znamená podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok, ako napríklad inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov a sekvestrantu (sekvestrantov) žlčových kyselín alebo iných terapeutických vaskulámych látok na prevenciu alebo liečenie sitosterolémie a/alebo zníženie hladiny sterolu (sterolov) v plazme a v tkanivách. V tejto prihláške „vaskulárny“ zahŕňa kardiovaskulárny, cerebrovaskulámy a ich kombinácie. Takéto podávanie zahŕňa podávanie týchto terapeutických látok v podstate simultánnym spôsobom, ako napríklad v jedinej tablete alebo kapsule s pevným pomerom účinných látok, alebo vo viacerých, samostatných kapsulách pre každú terapeutickú látku. Takéto podávanie zahŕňa aj použitie každého typu terapeutického prostriedku sekvenčným spôsobom. V oboch prípadoch liečenie zahŕňajúce kombinovanú terapiu poskytne pozitívne účinky v liečení sitosterolemického stavu a/alebo v znižovaní hladiny sterolu/sterolov v plazme a tkanivách. Potenciálna výhoda kom28 binovanej terapie, ktorá sa opisuje v tejto prihláške, môže byť zníženie požadovaného množstva jednotlivej terapeutickej zlúčeniny alebo celkového množstva terapeutických zlúčenín, ktoré sú účinné v liečení sitosterolemického stavu a/alebo v znižovaní hladiny sterolu (sterolov) v plazme a tkanivách. Terapeutické prostriedky možno zvoliť tak, aby poskytovali širší rozsah komplementárnych účinkov alebo komplementárnych spôsobov účinku.

Denná dávka inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov je výhodne približne 0,1 až približne 30 mg/kg telesnej hmotnosti denne a výhodnejšie približne 0,1 až približne 15 mg/kg. Pre priemernú telesnú hmotnosť 70 kg dávková hladina sa preto pohybuje približne medzi 1 mg a približne 1000 mg inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov denne podávaná v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a závisí od účinnosti podávanej zlúčeniny, od veku, hmotnosti, stavu a odpovede pacienta.

Pre farmaceutické liečebné prostriedky podľa vynálezu, v ktorých inhibítor(y) absorpcie sterolov sú podávané súčasne alebo v kombinácii so sekvestrantom žlčových kyselín, typická denná dávka sekvestrantu je výhodne približne 0,1 až približne 80 mg/kg telesnej hmotnosti denne podávaná v jednej dávke alebo v delených dávkach, obyčajne raz alebo dvakrát denne. Napríklad výhodne približne 10 až približne 40 mg v jednej dávke sa podáva jeden- až dvakrát denne, pričom celková denná dávka je približne 10 až približne 80 mg denne. Presnú dávku podávaného inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov a sekvestrantu (sekvestrantov) určí ošetrujúci lekár a závisí od účinnosti podávanej zlúčeniny, od veku, hmotnosti, stavu a odpovede pacienta.

Ak sa inhibítor(y) absorpcie sterolov a sekvestrant(y) žlčových kyselín podávajú v samostatných dávkach, počet dávok každej zložky podávanej denne nemusí byť nevyhnutne rovnaký, napríklad aktivita jednej zložky môže mať dlhšie trvanie, bude preto musieť byť podávaná menej často.

Pre farmaceutické liečebné prostriedky podľa vynálezu, v ktorých inhibítor(y) absorpcie sterolov sa podávajú súčasne alebo v kombinácii s látkou na znižovanie lipidov, typická denná dávka látky na znižovanie lipidov je približne 0,1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti denne podávaná v jednej dávke alebo v delených dávkach, obyčajne raz alebo dvakrát denne. Napríklad pre inhibítory HMG-CoA reduktázy sa podáva výhodne približne 10 až približne 40 mg v jednej dávke jeden- až dvakrát denne v celkovej dennej dávke približne 10 až približne 80 mg denne. Pre iné látky na znižovanie lipidov sa podáva výhodne približne 1 až približne 1000 mg v jednej dávke jeden- až dvakrát denne v celkovej dennej dávke približne 1 mg až približne 2000 mg denne. Presnú dávku podávaného inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov a látky (látok) na znižovanie lipidov určí ošetrujúci lekár a závisí od účinnosti podávanej zlúčeniny, od veku, hmotnosti, stavu a odpovede pacienta.

Ak sa inhibítor(y) absorpcie sterolov a látka (látky) na znižovanie lipidov podávajú v samostatných dávkach, počet dávok každej zložky podávanej denne nemusí byť nevyhnutne rovnaký, napríklad aktivita jednej zložky môže mať dlhšie trvanie, bude preto musieť byť podávaná menej často.

Formulácie a farmaceutické prostriedky možno pripraviť s použitím konvenčných farmaceutický prijateľných a konvenčných spôsobov. Nasledujúce formulácie sú príkladom niektorých dávkových foriem podľa vynálezu. V každej formulácii výraz „účinná zlúčenina“ označuje substituovanú azetidinónovú zlúčeninu, β-laktámovú zlúčeninu, alebo zlúčeninu ktoréhokoľvek vzorca (I) až (XI) opísanú skôr.

Príklad A Tablety

Číslo	Zložka	mg/tableta	mg/tableta
1	Účinná látka	100	500
2	Laktóza USP	122	113
3	Kukuričný škrob potravinársky ako 10%-ná pasta v čistenej vode	30	40
4	Kukuričný škrob potravinársky	45	40
5	Stearan horečnatý	3	7

Celkom 300 700

Spôsob výroby

Miešajte zložky č. 1 a 2 10 až 15 minút vo vhodnom mixéri. Pripravte zo zmesi granulát pridaním zložky č. 3. V prípade potreby pretlačte vlhký granulát cez hrubé sito (napríklad Ά, 0,63 cm). Vlhké granuly vysušte. V prípade potreby preosejte suché granuly a zmiešajte ich so zložkou č. 4 a miešajte 10 až 15 minút. Pridajte položku č. 5 a miešajte 1 až 3 minúty. Zmes vylisujte na vhodnom tabletovacom stroji na primeranú veľkosť a hmotnosť.

Príklad B Kapsuly

Číslo	Zložka	mg/tableta	mg/tableta
1	Účinná zlúčenina	100	500
2	Laktóza USP	106	123
3	Kukuričný škrob potravinársky	40	70
4	Stearan horečnatý NF	4	7
	Celkom	250	700

Spôsob výroby

Miešajte zložky č. 1, 2 a 3 vo vhodnom miešači 10 až 15 minút. Pridajte zložku č. 4 a miešajte 1 až 3 minúty. Vyplňte zmes do vhodných dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny s použitím vhodného kapsulačného zariadenia.

Príklad C Tablety

Číslo	Zložka	mg/tableta
1	Účinná zlúčenina	10
2	Monohydrát laktózy NF	55
3	Mikrokryštalická ceklulóza NF	20
4	Povidón (K29-32) USP	4
5	Sodná kroskaramelóza NF	8
6	Laurylsulfát sodný	2
7	Stearan horečnatý NF	1
	Celkom	100

Spôsob výroby

Vo vhodnom mixéri zmiešajte zložku č. 4 s vyčistenou vodou, čím vznikne roztok spojiva. Rozstriekajte roztok spojiva a potom vodu na zložky 1, 2, 6 a časť zložky 5 vo fluidizovanom lôžkovom procesore na granulovanie zložiek. Pokračujte s fluidizáciou, až kým sa vlhké granuly nevysušia. Preosejte suché granuly a zmiešajte ich so zložkou č. 3 a so zvyškom zložky č. 5. Pridajte zložku č. 7 a zmes zmiešajte. Vylisujte zmes na vhodnom tabletovacom zariadení do primeranej veľkosti a hmotnosti.

Podľa súčasného vynálezu opísaná tableta sa môže podať spolu s tabletou, kapsulou atď., obsahujúcou dávku ďalšej terapeutickej látky, napríklad takej, aké sú opísané, napríklad sekvestrant žlčových kyselín podľa opisu skôr.

Reprezentatívne formulácie zahŕňajúce iné látky na znižovanie lipidov sú v problematike dobre známe. Uvažuje sa o tom, že ak dve účinné zložky sa podávajú ako jeden prostriedok, dávkové formy opísané pre substituované azetidinónové zlúčeniny možno ľahko modifikovať s využitím vedomostí osoby oboznámenej s problematikou.

Liečebné prostriedky podľa vynálezu môžu potlačiť črevnú absorpciu sitosterolu v zvieracom modeli podľa opísaných príkladov. Liečebné prostriedky podľa vynálezu sú hypositosterolemické látky pre ich schopnosť potláčať črevnú absorpciu sitosterolu a môžu byť užitočné v liečení a/alebo prevencii vaskulámej choroby, artériosklerózy, aterosklerózy a sitosterolémie u cicavcov, osobitne u ľudí.

V iných uskutočneniach vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku, ktorý obsahuje aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov a/alebo stanolov na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, ako je napríklad fytosterol, 5a-stanol a ich zmesi, na výrobu lieku na liečenie vaskulámej choroby, artériosklerózy a/alebo aterosklerózy.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, alebo prekurzora na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.

Normálne koncentrácie alebo hladiny sitosterolu v plazme ľudí je všeobecne menej ako 0,2 miligramov v 1 decilitri (mg/dl). U homozygotných sitosterolemických osôb hladiny sitosterolu môžu byť vyššie ako 0,2 mg/dl, typicky približne 7 až približne 60 mg/dl alebo vyššie. U heterozygotných sitosterolemických osôb hladiny sitosterolu môžu byť vyššie ako 0,2 mg/dl, typicky približne 0,3 až približne 1 mg/dl alebo vyššie.

V ďalšom uskutočnení vynálezu prostriedky a terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu znížiť plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu aspoň jedného sterolu (včítane, však neobmedzujúc sa na fytosteroly, ako je napríklad sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol) a/alebo aspoň jedného stanolu (včítane, ale neobmedzujúc sa na 5a-stanoly, ako je napríklad cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol) a ich zmesí, voliteľne v kombinácii s cholesterolom. Plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu možno znížiť podávaním účinného množstva aspoň jedného liečebného prostriedku alebo terapeutickej kombinácie zahŕňajúcej aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo aspoň jeden inhibítor absorpcie stanolov opísaný skôr cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje. Zníženie plazmatickej a/alebo tkanivovej koncentrácie sterolov môže byť približne 1 až približne 70 percent, a výhodne približne 10 až približne 50 percent koncentrácie nameranej pred podaním aspoň jedného liečebného prostriedku alebo terapeutickej kombinácie zahŕňajúcej aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov a/alebo stanolov opísaný skôr. Spôsoby merania sérového celkového cholesterolu a celkového LDL cholesterolu sú osobám oboznámeným s problematikou dobre známe a zahŕňajú napríklad spôsoby opísané v patente PCT WO 99/38498 na strane 11, ktorý je tu referenčne včlenený. Spôsoby určovania hladín iných sterolov v sére sú opísané v štúdiu autorov H. Gylling a spol., „Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population“, J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), ktorá je tu referenčne včlenená.

V alternatívnom uskutočnení plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu sterolov možno znížiť podaním účinného množstva aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo stanolov a účinného množstva aspoň jedného sekvestrantu žlčových kyselín cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.

V ďalšom uskutočnení plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu sterolov možno znížiť podaním účinného množstva aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo stanolov a účinného množstva aspoň jednej inej látky na zníženie lipidov cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.

Zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie necholesterolových sterolov, ako je (sú) napríklad fytosterol(y) a/alebo 5a-stanol(y) u cicavca, môže byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu vaskulámych stavov alebo choroby, ako je napríklad zápal ciev, artérioskleróza, ateroskleróza, hypercholesterolémia a sitosterolémia, a kardiovaskulárne príhody, mŕtvica a obezita.

Vaskuláma choroba je výraz, ktorý široko zahŕňa všetky poruchy krvných ciev včítane malých a veľkých tepien a žíl a krvného toku. Najbežnejšou formou cievnej choroby je artérioskleróza, stav spojený so zhrubnutím a stvrdnutím arteriálnej steny. Artérioskleróza veľkých ciev sa označuje ako ateroskleróza. Ateroskleróza je prevažujúcim faktorom pri vaskulámych poruchách, ako je napríklad koronárna arteriálna choroba, aortálna aneuryzma, arteriálna choroba dolných končatín a cerebro-vaskuláma choroba.

Použitia podľa vynálezu možno využiť na prevenciu alebo zníženie rizika výskytu fatálnej alebo nefatálnej kardiovaskulárnej príhody u pacientov bez predchádzajúceho výskytu klinicky evidentnej koronárnej srdcovej choroby pred prvým podaním zlúčenín a liečenia podľa vynálezu, ako aj u pacientov, u ktorých sa predtým klinicky evidentná koronárna srdcová choroba už vyskytla. Výraz „kardiovaskulárna príhoda“ zahŕňa, ale sa neobmedzuje iba na veľké fatálne alebo nefatálne akútne koronárne príhody, koronárne revaskularizačné postupy, periférnu vaskulámu chorobu, stabilnú angínu a cerebrovaskulámu nedostatočnosť, ako je napríklad porážka.

Výraz „akútna veľká koronárna príhoda“ zahŕňa fatálny infarkt myokardu, kardiálnu smrť a náhlu smrť, ktorá sa dostaví 1 hodinu až 24 hodín po kolapse, nefatálny infarkt myokardu včítane akútneho Q-kmitového infarktu myokardu, ne-Q-kmitového infarktu myokardu a silentného subklinického (vzdialeného) infarktu myokardu a nestabilnej angíny pectoris. V tomto patente „infarkt myokardu“ zahŕňa Q-kmitový, ne-Q-kmitový infarkt myokardu, ako aj silentný subklinický (vzdialený) infarkt myokardu.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov a/alebo stanolov na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, ako sú napríklad fytosteroly, aspoň jedného stanolu, ako sú napríklad 5a-stanoly, a ich zmesi na výrobu lieku na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, ako sú napríklad fytosteroly, aspoň jedného stanolu, ako sú napríklad 5a-stanoly a ich zmesí cicavcovi, ktorý pred prvým podaním nemal predtým klinicky evidentnú koronárnu srdcovú chorobu, na výrobu lieku na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody .

Ilustráciami vynálezu sú nasledujúce príklady, ktoré však nelimitujú detaily vynálezu. Pokiaľ sa neuvádza inak, všetky časti a percentá v nasledujúcich príkladoch, ako aj v celej špecifikácii, sú podľa hmotnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

In vivo vyhodnotenie na myšiach

In vivo aktivita zlúčeniny VIII v myšiach sa stanovila nasledujúcim spôsobom:

Samce kmeňa ApoE knockout, 6 týždňov staré, sa získali z Jackson Laboratory spolu s rovnako starým myšami kmeňa C57BL/J. Myši sa chovali po 5 v klietke pri normálnom svetelnom cykle a normálnej potrave.

Odvážilo sa dvadsaťšesť myší z každej variety a uložili sa po jednej myši do suspendovaných drôtených klietok s normálnym svetelným cyklom a normálnou potravou. Po troch dňoch sa myši opäť odvážili. Podľa telesnej hmotnosti sa myši rozdelili do 5 skupín pre každý typ liečenia.

Kontrola (kukuričný olej) a prostriedky včítane zlúčenín VIII pri 0,3, 1, 3 a 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

Príprava prostriedkov včítane zlúčeniny VIII vychádzajúc z priemernej telesnej hmotnosti myši 22 g:

Dávkovanie zlúčeniny VIII (mg/ml/deň) 10 mg/kg/deň v 0,1 ml kukuričného oleja 3 mg/kg:

mg/kg:

0,3 mg/kg

Zlúčenina VIII (ml) + kukuričný olej (ml)

2,2 mg/ml* 10 ml = 22 mg v 10 ml kukuričného oleja 3 ml 10 mg/kg + 7 ml kukuričného oleja;

ml 3 mg/kg + 6 ml kukuričného oleja;

ml 1 mg/kg + 4,67 ml kukuričného oleja.

Do myší sa zaviedli žalúdočné sondy s použitím kŕmiacej ihly 30 min. pred podaním ¹⁴C-cholesterolu (NEN, NEC 018) a ³H-sitosterolu (NEN, CUS 030T). Rádioaktívna dávka sa pripravila z:

114 μΐ zásob ³H-sitosterolu (1 μΟί/μΙ v etanole);

1,425 ml ^l4C cholesterolu v zásobe (40 gCi/ml v etanole);

5,7 mg cholesterolu, Sigma C 8867;

5,7 mg /3-sitosterol, Sigma, S 1270;

etanol sa odstránil v dusíkovej atmosfére;

pridalo sa 5,7 ml kukuričného oleja, zmes sa ohrievala na 60 °C a trepala sa 1 hodinu.

Jedna 0,1 ml dávka obsahovala 2 gCi ³H-sitosterolu, 0,1 mg studeného (nerádioaktívneho) sitosterolu; 1 gCi ^l4C-cholesterolu a 0,1 mg studeného (nerádioaktívneho) cholesterolu. Overil sa rádioaktívny obsah: spočítalo sa 5 x 10 μΐ v kvapalnom simulačnom počítači Beckman LSC. Tríciovaný sitosterol sa použil ako „neabsorbovateľný“ marker na porovnanie absorpcie [^l4C]-cholesterolu v myšacom fekálnom izotopovom modeli pomeru absorpcie cholesterolu.

Na 4., 5. a 6. deň sa pozbierali výkaly a skladovali sa pri -20 °C vo fľaštičkách tesne pred podaním dávky kontroly alebo zlúčeniny VIII neskôr v daný deň. Ukončenie experimentu na 7. deň znamenalo zabitie zvierat exsangvináciou a odstránenie a zváženie pečene. Vzorky pečene 3 x ~250 mg sa uložili do fľaštičiek. Vzorky pečene sa natrávili s 1 ml IN NaOH pri 60 °C cez noc, zneutralizovali sa s 0,1 ml 12N HC1 a spočítali sa na ¹⁴C a ³H. Vzorky krvi sa nechali zraziť 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa cenrifugovali pri 1000 x g 15 minút. Sérum bolo analyzované na celkový cholesterol (pozri Wako CII; pozri štúdiu Allain CC, Poon LS, Xhan CSG, Richmond W, Fu PC: Enzymatic Determination of Total Sérum Cholesterol. Clin. Chem. 1974; 20: 470-475, ktorá je tu referenčne včlenená) a rádioaktivitu (2 x 50 μΐ). Vzorky výkalov sa analyzovali na rádioaktivitu spálením v oxidátore Packard a potom stanovením v Beckman LSC.

V tomto experimente sa zistilo, že myši divého typu (C57BL/6J) a myši deficientné na apoproteín E (Apo E KO) absorbovali 0,15 až 0,38 % pôvodnej dávky [³H]-sitosterolu podanej do ich pečene. Ak sa podala zlúčenina VIII, zistilo sa, že v závislosti od dávky potláča absorpciu a pečeňovú akumuláciu sitosterolu, ako sa uvádza v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Účinok zlúčeniny VIII na absorpciu sitosterolu pri myšiach
Kmeň myší	Liečenie	% podanej dávky absorbovaného [^JH]-sitosterolu v pečeni (celková pečeň zvierat)
		priemer ± smerodajná odchýlka	P =
C57BL/6J	Kontrola	0,1479	± 0,0337

	Zlúčenina VIII 0,3 mg/kg	0,1093	±0,0143
	Zlúčenina VIII 1 mg/kg	0,0588	±0,0115	(0,046)
	Zlúčenina VIII 3 mg/kg	0,0489	± 0,0067	(0,024)
	Zlúčenina VIII 10 mg/kg	0,0552	±0,0151	(0,040)

ApoE KO	Kontrola	0,3773	± 0,0525

Účinok zlúčeniny VIII na absorpciu sitosterolu pri myšiach
Kmeň myší	Liečenie	% podanej dávky absorbovaného [³H]-sitosterolu v pečeni (celko- vá pečeň zvierat)
		priemer ± smerodajná odchýlka	P =
	Zlúčenina VIII 0,3 mg/kg	0,1863	± 0,0246	0,013
	Zlúčenina VIII 1 mg/kg	0,1019	± 0,0225	0,0019
	Zlúčenina VIII 3 mg/kg	0,0772	± 0,0050	0,0023
	Zlúčenina VIII 10 mg/kg	0,0780	±0,0179	0,0017
N = 4 až 6 myší na jedno liečenie p = pravdepodobnosť

Príklad 2

In vivo vyhodnotenie u ľudí

V randomizovanej, multicentrickej, dvojnásobne slepej, placebom kontrolovanej 8-týždňovej štúdii sa 37 ľudských pacientov, u ktorých bola predtým diagnostikovaná homozygotná sitosterolémia, randomizovalo v dostávaní zlúčeniny VIII (n = 30) alebo placeba (n = 7):

Liečenie A - zlúčenina VIII podávaná ústne vo forme jednej dávky (10 mg) denne,

Liečenie B - placebo (napodobňujúce zlúčeninu VIII 10 mg) podávané ústne vo forme jednej dávky denne, každé ráno počas 8 po sebe idúcich týždňov.

Počas skúšky zúčastnené osoby boli požiadané, aby dodržiavali (ako minimum) diétu podľa Národného cholesterolového vzdelávacieho programu (National Cholesterol Education Program, NCEP), krok 1.

Pacienti boli požiadaní, aby si viedli denník príjmu stravy a boli monitorovaní ešte pred randomizáciou na základnej úrovni, a počas terapie. Výsledky centrálnej analýzy stravy pre každého pacienta boli vyhodnotené ako skóre RISCC (Ratio of Ingested Saturated Fat and Cholesterol to Calories) a ako stravné komponenty. RISCC skóre ukazujú schopnosť stravy ovplyvňovať hladiny lipidov v plazme. Skóre v rozmedzí od 14 do 20 korelujú so stravou NCEP krok 1.

Stanovenia lipidov/lipoproteínov

Výsledky chlesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C) sa zisťovali ako priamy LDL-C (plazmatická koncentrácia sa určovala po štandardnej ultracentrifugácii/precipitácii; analýzu lipidov a lipoproteínov pozri Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC: US Department of Health, Education and Welfare publícation; 1974. NIH 75-628, zväzok 1, ktorý je tu referenčne včlenený alebo beta-kvantifikácia) a vypočítaný LDL-C (plazmatická koncentrácia, založená na Freidevaldovej rovnici: LDL-C = celkový cholesterol mínus (triglyceridy delené 5) mínus cholesterol s lipoproteinmi s vysokou hustotou (HDL-C)).

Celkový cholesterol a triglyceridy boli stanovené enzymaticky s použitím analyzátora Hitachi 747, pozri Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardization of micromethods foe plasma cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics' methodology [abstrakt], J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1981; 19: 850, ktorý je tu referenčne včlenený.

HDL-C sa stanovil enzymaticky po precipitácii heparínom a horčíkom; pozri štúdiu Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation technique. Clin. Chem. 1976; 22: 98-101, ktorá je tu referenčne včlenená.

Plazmatické rastlinné steroly (sitosterol a kampesterol) a LDL-C boli stanovené na základnej línii (1. deň) a na konci (priemerne 6 týždňov a 8 hodnôt). Pozri aj Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, T; Shefer, S; Horák, I; Horák, E; Dayal, B; Nguyen, L.; Batta, AK; Lindgren, FT; Kwiterovich, Jr., PO, „Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolémia with xanthomatosis“, J. Lipid Res., ročník 30, strany 1319-1330 (1989) a Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF a von Bergmann, K, „Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitosterol treatment“, J. Lipid Res., ročník 36 (8), strany 1763-1773 (1995), obe štúdie sú tu referenčne včlenené.

Výsledky

Priemerné (smerodajná odchýlka) percento (%) zmeny medzi základnou líniou a na konci experimentu pri rastlinných steroloch a LDL-C (priemer, interval spoľahlivosti 95 %) sú uvedené v tabuľke 2:

Tabuľka 2

Liečenie	Sitosterol	Kampesterol	LDL-C
A	-21,0 % (2,8 %)	-24,3 % (2,9 %)	-13,6% (-21,7%, -5,5%)
B (kontrola)	4,0 % (5,3 %)	3,2 % (5,5 %)	16,7 % (31,6 %, 64,9 %)

Podávanie 10 mg zlúčeniny VIII bolo dobre tolerované a spôsobilo významné (p < 0,001) zníženie sitosterolu a kampesterolu v porovnaní s placebom.

Príprava zlúčeniny VIII

Krok 1

Do roztoku (S)-4-fenyl-2-oxazolidinónu (41 g, 0,25 mol) v CH₂C1₂ (200 ml) sa pridal 4-dimetylaminopyridín (2,5 g, 0,02 mol) a trietylamín (84,7 ml, 0,61 mol) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Po kvapkách sa počas 1 hodiny pridal metyl-4-(chlórformyl)butyrát (50 g, 0,3 mol) vo forme roztoku v CH₂C1₂ (375 ml) a reakčná zmes sa nechala ohriať na 22 °C. Po 17 hod. sa pridala voda a H₂SO₄ (2N, 100 ml), vrstvy sa odseparovali a organická vrstva sa premyla s NaOH (10 %), NaCl (nasýtený roztok) a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO₄ a skoncentrovala sa, čím sa získal semikryštalický produkt.

Krok 2

Do roztoku TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mol) v CH₂C1₂ (600 ml) pri 0 °C sa pridal titánizopropoxid (16,5 ml, 0,055 mol). Po 15 min. sa pridal produkt z kroku 1 (49,0 g, 0,17 mol) vo forme roztoku v CH₂C1₂ (100 ml). Po 5 min. sa pridal diizo-propyletylamín (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) a reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri 0 °C, ochladila sa na -20 °C a pridal sa 4-benzyloxybenzylidín(4-fluór)anilín (114,3 g, 0,37 mol) vo forme tuhej látky. Reakčná zmes sa prudko miešala 4 hod. pri -20 °C, potom sa počas 15 min. po kvapkách pridala kyselina octová vo forme roztoku v CH₂C1₂, reakčná zmes sa nechala ohriať na 0 °C a pridala sa H₂SO₄ (2N). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 hod., vrstvy sa odseparovali, premyli vodou, odseparovali sa a organická vrstva sa vysušila. Surový produkt sa vykryštalizoval z etanolu/vody, čím sa získal čistý medziprodukt.

Krok 3

Do roztoku produktu z kroku 2 (8,9 g, 14,9 mmol) v toluéne (100 ml) sa pri 50 °C pridal A,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po 0,5 hod. sa pridal tuhý TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa miešala ešte 3 hod. pri 50 °C. Reakčná zmes sa ochladila na 22 °C a pridal sa CH₃OH (10 ml). Reakčná zmes sa premyla s HC1 (IN), NaHCO₃ (IN) a NaCl (nasýtený roztok) a organická vrstva sa vysušila nad MgSO₄.

Krok 4

Do roztoku produktu z kroku 3 (0,94 g, 2,2 mmol) v CH₃OH (3 ml) sa pridala voda (1 ml) a LiOH H₂O (102 mg, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri 22 °C a opäť sa pridal LiOHH₂O (54 mg, 1,3 mmol). Po 2 hod. sa pridala HC1 (IN) a EtOAc, vrstvy sa odseparovali, organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala vo vákuu. Do roztoku výsledného produktu (0,91 g, 2,2 mmol) v CH₂C1₂ pri 22 °C sa pridal C1COCOC1 (0,29 ml, 3,3 mmol) a zmes sa miešala 16 hod. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu.

Krok 5

Do výdatne miešanej suspenzie 4-fluórfenylzinkchloridu (4,4 mmol) pripraveného zo 4-fluórfenylmagnéziumbromidu (IM v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) a ZnCl₂ (0,6 g, 4,4 mmol) pri 4 °C sa pridalo tetrakis(trifenylfosfmjpaládium (0,25 g, 0,21 mmol) a potom produkt z kroku 4 (0,94 g, 2,2 mmol) vo forme roztoku v THF (2 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri 0 °C a potom 0,5 hod. pri 22 °C. Pridala sa HC1 (IN, 5 ml) a zmes sa vyextrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa skoncentrovala na olej a vyčistila sa silikagélovou chromatografiou, čím sa získal l-(4-fluórfenyl)-4(5)-(4-hydroxyfenyl-3(/?)-(3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinón.

HRMS vypočítaná pre C₂₄Hi₉F₂NO₃ = 408,1429, zistené 408,1411.

Krok 6

Do produktu z kroku 5 (0,95 g, 1,91 mmol) v THF (3 ml) sa pridal (7?)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3//-pyrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) a zmes sa ochladila na -20 °C. Po 5 min. sa počas 0,5 hod. po kvapkách pridal komplex bórhydridu-dimetylsulfidu (2M v THF, 0,85 ml, 1,7 mmol). Po 1,5 hod. sa pridal CH₃OH a potom HC1 (IN) a reakčná zmes sa vyextrahovala s EtOAc, čím sa získal l-(4-fluórfenyl)-3(/?)-[3(5)-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(5)-[4-(fenyl-metoxy)fenyl]-2-azetidinón (zlúčenina 6A-1) vo forme oleja. ’H v CDC1₃ d H3 = 4,68, J = 2,3 Hz, Cl (M⁺H) 500.

Použitím (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-l/7,3/7-pyrolo-[l,2-c][l,3,2]oxaza-borolu sa získa zodpovedajúci 3(Ä)-hydroxypropylazetidinón (zlúčenina 6B-1). *H v CDC1₃ d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M⁺H) 500.

Do roztoku zlúčeniny 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10 %-né Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa miešala 16 hod. pod tlakom (413 kPa (60 psi)) H₂. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, čím sa získala zlúčenina 6A. Teplota topenia 164 až 166 °C; Cl (M⁺H) 410.

[a]_D ²⁵ = -28,l°(c 3, CH₃OH). Elementárna analýza vypočítaná pre C₂₄H₂iF₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; zistené C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Podobne postupujte so zlúčeninou 6B-1, aby ste získali zlúčeninu 6B.

Teplota topenia 129,5 až 132,5 °C; Cl (M⁺H) 410. Elementárna analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; zistené C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Krok 6 (alternatívny)

Do roztoku produktu z kroku 5 (0,14 g, 0,3 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10%-né Pd/C (0,03 g) a reakcia sa miešala 16 hodín pod tlakom (60 psí) plynného H₂. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, čím sa získala zmes 1 : 1 zlúčeniny 6A a 6B.

Osoby oboznámené s problematikou ocenia, že v opísaných uskutočneniach by sa mohli vykonať zmeny bez opustenia širokého invenčného konceptu vynálezu. Chápe sa preto, že vynález sa neobmedzuje len na jednotlivé opísané uskutočnenia, ale je určený aj na pokrytie modifikácií, ktoré sú v rámci ducha a záberu vynálezu podľa definícií priložených nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov, vybraného zo skupiny zlúčenín vzorca (I-IX):

(a) všeobecný vzorec (I):

(I) alebo izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo ich izomérov, kde:

Ar¹ je R³-substituovaný aryl;

Ar² je R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je R⁵-substituovaný aryl;

Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyi)- a -C(di- nižší alkyi)-;

A je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷;

R² sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi a aryl; alebo R¹ a R² znamenajú spolu =0; q je 1, 2 alebo 3;

p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

«λ 1 nri Ώ rti «λατλιτ, λ!/, »» 1τ4λ^λ» Ιλ ť~\í ZN/f^TT \ CXO 9

R⁵ je l až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2),_5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R^s, -NR⁶SO2-nižší alkyi, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2N-R⁶R⁷, S(0)o.2-alkyl, S(O)0.2-aryl, -O(CH2),.l0-COOR⁶, -O(CH2),__l0CONR⁶R⁷, o-halogén, w-halogén, o-nižší alkyi, w-nižší alkyi, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R³ a R⁴ sú nezávisle od seba l až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je R⁵, vodík, p-nižší alkyi, aryl, -NO₂, -CF₃ a p-halogén;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi, aryl a arylom substituovaný nižší alkyi; a

R⁹ je nižší alkyi, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyi;

(b) všeobecný vzorec (II):

(Π) alebo jeho izoméry, farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo ich izomérov, kde:

A sa volí zo skupiny, v ktorej je R²-substituovaný heterocykloalkyl, R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný benzo-kondenzovaný heterocykloalkyl a R²-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl; Ar¹ je aryl alebo R³-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R⁴-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je:

-(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-, kde G je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR⁸- alebo -S(O)₀-₂-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆ alkenylén)- a

-(CH₂)_rV-(CH₂)g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6;

R⁶ a R⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyl)-, -C(di-(C!-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(C!-C6)alkyl)=CH-; alebo R⁵ spolu so susedným R⁶, alebo R⁵ spolu so susedným R⁷ tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(CrC₆ alkyl)-;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba naraz nie sú nula; s podmienkou, že ak R⁶ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R⁷ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R⁶ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R⁷ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

a ak Q je väzba, R¹ môže byť aj:

M je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(C]-C₆ alkyl)- a -C(di-(Ci-C₆)alkyl); R¹⁰ a R¹² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵; R¹¹ a R¹³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_rC₆) alkyl a aryl; alebo R¹⁰ a R¹¹ tvor spolu =O, alebo

R¹² a R¹³ tvoria spolu =O;

d je 1, 2 alebo 3;

h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p znamenajú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň s alebo t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že akp je 0 a t je 1, súčet m, s a nje 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, ta nje 1 až 5;

v je 0 alebo 1;

j a k sú nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R² sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, ktoré sa volia zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_rCi₀)alkyl, (C₂-Ci₀)alkenyl, (C₂-Ci₀)alkinyl, (C₃-C₆)cykloalkyl, (C₃-C₆)cykloalkenyl, R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷- lénjCOOR¹⁴; ak R² je substituent na heterocyklo-alkylovom kruhu, R² je podľa definície alebo je -O, alebo o^

I (CH₂)i-2 a ak R² je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (C_rC₆)alkyl, aryl, (C_rC₆)alkoxy, aryloxy, (Ci-C₆)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH₂)].₆-CO-NR¹⁸R¹⁸,

O j

or (C H 2) 0-4 kde J je -Ο-, -NH-, -NR¹⁸- alebo -CH₂-;

R³ a R⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty nezávisle volené zo skupiny, v

-SO₂NR¹⁴R , S(0)o.2R , -O(CH2),.10-COOR¹⁴, -O(CH2)i_i₀CONR¹⁴R ⁵, -(CrC6 alkylén)-COOR , -CH=CH/—/-./-./,14 /r xi/-. -COOR’⁴, -CF3, -CN, -NO₂ a halogén;

R⁸ je vodík, (C,-C₆)alkyl, aryl(C,-C₆)alkyl, -C(O)R¹⁴ alebo -COOR¹⁴;

R⁹ a R¹⁷ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_r-C₆)alkyl, (C,-C₆)alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH alebo halogén;

R¹⁴ a R¹⁵ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C,-C₆)alkyl;

R¹⁶ je (C]-C₆)alkyl, aryl alebo R^I7-substituovaný aryl;

R¹⁸ je vodík alebo (C[-C₆)alkyl a

R¹⁹ je vodík, hydroxy alebo (C_rC₆)alkoxy;

(c) všeobecný vzorec (III):

(III) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo ich izomérov, kde:

Ar¹ je aryl, R¹⁰-substituovaný aryl alebo heteroaryl;

Ar² je aryl alebo R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je aryl alebo R⁵-substituovaný aryl;

X a Y sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C-(di-nižší alkyl)-; R je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ alebo -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo aryl; alebo R a R¹ tvoria spolu =0;

q je 0 alebo 1;

r je 0, 1 alebo 2;

m a n sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; s podmienkou, že súčet m, n a q je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ sú 1 až 5 substituenty nezávisle od seba volené zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸,

-NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2N-R⁶R⁷, S(O)0_2R⁹, -O(CH2)_W()-COOR⁶, -O(CH₂),.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylénjCOOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁵ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶- (CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)₀.₂R⁹, -O(CH2)1.10-COOR⁶, -O(CH2),._l0CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, halogén, -(nižší alkylénjCOOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl;

R⁹ je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; a

R¹⁰ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶-(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)₀.₂R⁹, -O(CH2)Mfl-COOR⁶, -O(CH2),._l0CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

(d) všeobecný vzorec (IV):

Ra

R— (R₂)v / (R₃)uN.

R, '21 (iv) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo ich izomérov, kde:

R¹ je

-CH-, -C(lower alkyl)-, -6f-, -Ó(OH)-, -Ó(C₆H₅)-, -Ó(C₆H₄-R₁₅)-,

- N- alebo —⁺N O !

R² a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej ie -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; alebo

R¹ spolu so susedným R², alebo R¹ spolu so susedným R³ tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-;

u a v sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R² je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, v je 1; s podmienkou, že ak R³ je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, u je 1; s podmienkou, že ak v je 2 alebo 3, R² môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak u je 2 alebo 3, R³ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R⁴ sa volí z B-(CH₂)_mC(O)-, kde mje 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;

B-(CH₂)_q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, kde Zje -O-, -C(O)-, fenylén, -N(R⁸)- alebo S(O)₀.₂-, e je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a r je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet e a r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(C₂-C₆ alkenylén)-;

B-(C₄-C₆ alkadienylén)-;

B-(CH₂),-Z-(C₂-C₆ alkenylén)-, kde Zje podľa definície, a kde t je 0, 1,2 alebo 3, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_rV-(CH₂)_g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_t-V-(C₂-C₆ alkenylén)- alebo

B-(C₂-C₆ alkenylén)-V-(CH₂)_t-, kde V a t sú podľa definície, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)b-V-(CH₂)_d-, kde Z a V boli definované a a, b a d sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo

6, s podmienkou, že súčet a, b a d je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo

T-(CH₂)_S-, kde T je cykloaikyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo

R¹ a R⁴ spolu tvoria skupinu B-CH—C- ;

B je vybrané zo skupiny zahrnujúcej indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tienyl, oxazolyl a furanyl, a pre heteroaryly obsahujúce dusík, ich N-oxidy, alebo ^15 ^Λ— R-I6

W sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižší alkándioyl, alyloxy, -CH₃, -OCF₃, benzyl, R⁷-benzyl, benzyloxy, R⁷-benzyloxy, fenoxy, R⁷-fenoxy, dioxolanyl, NO2, -N(R⁸)(R⁹), N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogén, -CN, -N3, -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, R^hO2SNH-, (R^hO2S₂)N-, S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R⁸, íerc-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R¹², -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -CH=CHC(O)R¹², -nižší alkylén-C(O)R¹², R¹⁰C(O)(nižší

- CH₂~ N r₁₃ alkylenyloxy)-, N(R⁸)(R⁹)-C(O)(nižší alkylenyloxy)- a '-' na substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového jadra, ak sú prítomné, sa volia zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)OR¹⁰, -C(O)-R¹⁰, OH, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižši alkylenyloxy-, -S(O)₂NH₂ a 2-(tri-metylsilyl)-etoxymetyl;

R⁷ sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO₂, -N(R⁸)(R⁹), OH a halogén;

R⁸ a R⁹ sú nezávisle od seba H alebo nižší alkyl;

R¹⁰ je nižší alkyl, fenyl, R⁷-fenyl, benzyl alebo R⁷-benzyl;

R¹¹ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R⁷-fenyl alebo R⁷-benzyl;

^— N Rl3

R¹² je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, '-' , -N(R⁸)(R⁹), nižší alkyl, fenyl alebo R⁷-fenyl;

R¹³ je -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R¹⁹;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H a skupiny definované pre W; alebo R¹⁵ je vodík a R¹⁶ a R¹⁷, spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú napojené, tvoria dioxolanylový kruh;

R¹⁹ je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl nižší alkyl; a

R²⁰ a R²¹ sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzo-dioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzo-kondenzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl a cyklopropyl, kde heteroaryl je definovaný;

(e) všeobecný vzorec (VB):

A •-N

O

R4 (VB) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo jeho izoméry, kde:

A je -CH=CH-, -C=C- alebo -(CH₂)_p, kde p je 0, 1 alebo 2;

B je

Eje Cjo až C₂₀ alkyl alebo -C(O)-(C₉ až Ci₉)-alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby;

R je vodík, C]-Ci₅ alkyl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby, alebo B-(CH₂)_r-, kde r je 0, 1, 2 alebo 3;

R¹, R² a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, -NHC(O)OR⁵, R⁶O2SNH- a -S(O)₂NH₂;

R⁴ je // (OR₅)n kde n je 0, 1, 2 alebo 3;

R⁵ je nižší alkyl; a

R⁶ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO₂, NH₂, OH, halogén, nižší alkylamino a di-nižší alkylamino;

(f) všeobecný vzorec (VI):

Ar¹-R¹-Q.

_?26

120

O-G

O' ^N>r² (vi) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo ich izomérov, kde:

R²⁶jeHalebo OG¹;

G a G¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík,

OR⁵ OR⁴

OR⁵ OR⁴ ; Y'Hor³

CO₂R² >IOR³

CH₂OR⁶ s podmienkou, že ak R²⁶ je H alebo OH, G nie je H;

R, R^a a R^b sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH₂, azido, (Ci-C₆)alkoxy(Ci-C₆)alkoxy alebo -W-R³⁰;

kde W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C,-C₆)alkyl, aryl, aryl(C,-C₆)alkyl;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)alkyl, aryl(C_rC₆)alkyl, -C(O)(C,-C₆)alkyl a -C(O)aryl;

R³⁰ sa volí zo skupiny, v ktorej je R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný-T-(Ci-C6)alkyl, R³²-substituovaný-(C2-C₄)alkenyl, R³²-substituovaný-(Ci-C6)alkyl, R³²-substimovaný-(C3-C₇)cykloalkyl a R³²-substituovaný-(C₃-C₇)cykloalkyl(C₁-C₆)alkyl;

R³¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je H a (C_rC₄)alkyl;

T sa volí zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov nezávisle volených zo skupiny, v ktorej je halogén, (C_rC₄)alkyl,

-OH, fenoxy, -CF₃, -NO₂, (C_rC₄)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (C]-C₄)alkylsulfanyl, (Ci-C₄)alkylsulfinyl, (C_r-C₄)alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH-(C,-C₄)alkyl, -C(O)-N((C,-C₄)alkyl)₂, -C(O)-(C,-C₄)alkyl, -C(O)-(C_rC₄)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo

R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, na ktorý je napojený, a R³² tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, A-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (Ci-C₄)alkoxy-karbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, A-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je väzba, alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je

-(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r-, kde E je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR² - alebo- S(O)₀_₂-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆)alkenylén-; a

-(CH2)f-V-(CH₂)_g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6; R¹² je ^{11 11 1} o, l J

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or -⁺NO’ ;

-CH(C_rC₆ alkyl)-, -C(di-(C,-C₆) alkyl),

R¹³ a R¹⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH_:

-CH=CH- a -C(C_rC₆ alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susedným R¹³, alebo R¹² spolu so susedným R¹ tvorí -CH=CH-, alebo -CH=C(C,-C₆ alkyl)-;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že ani jeden z nich nie je nula; s podmienkou, že ak R¹³ je -CH=CH- alebo -C(C,-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(CrC₆ alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

a ak Q je väzba, R¹ môže tiež byť

-M

M je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(Ci-C₆)alkyl- a -C(di-(Ci-C₆)alkyl);

R¹⁰ a R¹¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v

-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

R¹⁵ a R¹⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O-(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ a R¹⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl a aryl; alebo R¹⁵ a R¹⁶ tvoria spolu =0, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu tvoria =O; d je 1, 2 alebo 3;

h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň jedno s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že ak p je 0 a t je 1, súčet m,sanjelaž5;as podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, ta n je 1 až 5;

v je 0 alebo 1;

j a k je nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, kavje 1 až 5;

R¹⁵

-X_r(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂a ak Q je väzba a R¹ je R^® ,

Ar¹ môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C,-C₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C_r-C₆)alkyl;

R²¹ je (Ci-C₆)alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, (C_rC₆)alkyl, aryl (C_rC₆)alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, (Cr -C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén; a R²⁵je H, -OH alebo (CrC₆)alkoxy;

(g) všeobecný vzorec (VII):

R R

Ar¹-X_m-(C)„-Y_n-(C)_r-Z_pI I \

R¹ R³

Ar r

(VII) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo ich izomérov, kde:

Ar¹ a Ar² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je aryl a R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je aryl alebo R⁵-substituovaný aryl;

X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;

R a R² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O-(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl;

q je 0 alebo 1;

r je 0 alebo 1;

m, n a p sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3 alebo 4; s podmienkou, že aspoň jedno q a r je 1, a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a s podmienkou, že ak p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_b5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶- (CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(0)o.₂R⁹, -O(CH2),.10-COOR⁶, -0(CH2)moCONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

R⁵ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O-(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶-(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)₀.₂R⁹, -O(CH2),.|0-COOR⁶, -O(CH2)i.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl; a

R⁹ je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; a (h) všeobecný vzorec (IX):

(ix)

OR¹ alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo ich izomérov, kde:

R²⁶ sa volí zo skupiny, v ktorej je:

a) OH;

b) OCH₃;

c) fluór a

d) chlór,

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je H,

-SO₃H; prírodné a neprírodné aminokyseliny;

R, R^a a R^b sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH₂, azido, (Ci-C₆)alkoxy(C_r-C₆)-alkoxy a -W-R³⁰;

W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, aryl a aryl(C]-C₆)alkyl;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C)-C₆)alkyl, aryl(C_rC₆)alkyl, -C(O)(Ci-C₆)alkyl a -C(O)aryl;

R³⁰ sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný-T-(Ci-C6)alkyl, R³²-substituovaný-(C2-C₄)alkenyl, R³²-substituovaný-(C[-C6)alkyl, R³²-substituovaný-(C3-C₇)cykloalkyl a R³²-substituovaný -(C₃-C₇)cykloalkyl(C, -C₆)-alkyl;

R³¹ sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je H a (C|-C₄)alkyl;

T sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, halogén, (Cr -C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (C,-C4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (CrC4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfmyl, (CrC4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C,-C4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(C,-C4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, na ktorý je napojený a R³² tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, A-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (Ci-C4)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, iV-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je -(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu, tvorí spiroskupinu R¹² je

R¹?-(R¹³)a

J_| (R )b

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or-⁺NO’ ;

R¹³ a R¹⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(C]-C6 alkyl)-, -C(di-(C]-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(CrC6 alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susedným R¹³, alebo R¹² spolu so susedným R¹⁴ tvorí CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-ovú skupinu;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R¹³ je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(CrC₆ alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R¹⁰ a R¹¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je (CrC6)alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2),.₅OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)- OR²¹, -NR^I9(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2N-R¹⁹R²⁰, S(0)o-2R²¹, -O(CH2)m₀-COOR¹⁹, -O(CH2),.10CONR¹⁹R²⁽⁾, -(C,-C6 alkylén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

Ar¹ môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C_r-C₆)alkyl;

R²¹ je (C_rC₆)alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, (C_rC₆)alkyl, aryl (C_rC₆)alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C,-C6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén; a R²⁵ je H, -OH alebo (Ci-C6)alkoxy;

pričom „alkyl“ alebo „nižší alkyl“ znamená monovalentný priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka;

„alkoxy“ znamená znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy skupine;

„alkenyl“ znamená monovalený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugované alebo nekonjugované;

„alkinyl“ znamená monovalentný priamy alebo rozvetvený jednoväzbový uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci;

„alkylén“ alebo „nižší alkylén“ znamená bivalentný priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka;

„alkenylén“ znamená bivalený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugovaný alebo nekonjugovaný;

„alkinylén“ znamená bivalentný priamy alebo rozvetvený jednoväzbový uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci;

„cykloalkyl“ znamená nasýtený uhlíkový kruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;

„cykloalkylén“ sa vzťahuje na zodpovedajúci bivalentný kruh, v ktorom body pripojenia k iným skupinám zahŕňajú všetky polohové izoméry;

„halogén“ znamená fluórové, chlórové, brómové alebo jódové radikály;

„aryl“ znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl;

„fenylén“ znamená bivalentnú fenylovú skupinu včítane orto-, metá- a //ura-substitúciu;

alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.
2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (I)

R¹

Ar¹-A-Y-C-Ζ_ρχ Ar³ R² —( A -^Nx o 0 Ar²

(i) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo ich izomérov, kde:

Ar¹ je R³-substituovaný aryl;

Ar² je R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je R⁵-substituovaný aryl;

Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej ie -CH₂-, -CHtnižší alkyl)- a -Cfdí-nižší alkyl)-;

A je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷;

R² sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl; alebo R¹ a R² znamenajú spolu =0;

q je 1,2 alebo 3;

p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R⁵ je 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)i_5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2N-R⁶R⁷, S(O)0.2-alkyl, S(O)0.2-aryl, -O(CH2)m0-COOR⁶, -O(CH2),.₁₀CONR⁶R⁷, o-halogén, /«-halogén, o-nižší alkyl, /«-nižší alkyl, -(nižší alkylén)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R³ a R⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je R⁵, vodík, p-nižší alkyl, aryl, -NO₂, -CF₃ a //-halogén;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl; a

R⁹ je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl.
3. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (II) alebo jeho izoméry, farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo ich izomérov, kde:

A sa volí zo skupiny, v ktorej je R²-substituovaný heterocykloalkyl, R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný benzo-kondenzovaný heterocykloalkyl a R²-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl; Ar¹ je aryl alebo R³-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R⁴-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu ^R| — (R⁶)a (R⁷)/ ,

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je:

-(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-, kde G je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR⁸- alebo -S(O)₀.₂-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆ alkenylén)-; a

-(CH₂)f-V-(CH₂)g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je

0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až

6;

R⁵ je

II III |l

-CH-, -C(C_rC₆ alkyi)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-,-N-, or-⁺NO‘

R⁶ a R⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(CrC6 alkyi)-, -C(di-(C,-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(Ci-C6)alkyl)=CH-; alebo R⁵ spolu so susedným R⁶, alebo R⁵ spolu so susedným R⁷ tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(C,-C6 alkyi)-;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba naraz nie sú nula; s podmienkou, že ak R⁶ je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R⁷ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R⁶ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R⁷ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

a ak Q je väzba, R¹ môže byť aj:

R¹⁰

- M-Y_d-C-Z_h11 d10 ľ Ύ ?

-Xm-(C)_s-Y_n-(C)t-Z_p- or -X_f(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂R¹³ R11 R¹¹

M je -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(C,-C₆ alkyi)- a -C(di-(C_rC₆)alkyl); R¹⁰ a R¹² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵; R¹¹ a R¹³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C₆) alkyi a aryl; alebo R¹⁰ a R¹¹ tvoria spolu =0, alebo

R¹² a R¹³ tvoria spolu =O;

d je 1, 2 alebo 3;

h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p znamenajú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň s alebo t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že akp je 0 a tje 1, súčet m, s a nje 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m t a n je 1 až 5;

v je 0 alebo 1;

j a k sú nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R² sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, ktoré sa volia zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C10)alkyl, (C2-Ci0)alkenyl, (C2-C10)alkinyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkenyl, R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl, R¹⁷-substituovaný benzyloxy, R¹⁷-substituovaný aryloxy, halogén, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵- (CrC₆ alkylén)-, NR¹⁴R¹⁵C(O)(CrC6 alkylén)-, -NHC(O)R¹⁶, OH, C,-C6 alkoxy, -O-C(O)R¹⁶, -COR¹⁴, hydroxy(CrC6)alkyl, (C,-C6)alkoxy(C,-C6)alkyl, NO2, -S(O)0.2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -(C,-C₆ alkylén)COOR¹⁴; ak R² je substituent na heterocyklo-alkylovom kruhu, R² je podľa definície alebo je =0, alebo

O' (CH^

U a ak R² je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (C_rC₆)alkyl, aryl, (C_rC₆)alkoxy, aryloxy, (Ci-C₆)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH₂)i_₆-CO-NR¹⁸R¹⁸,

O alebo (CH₂)₀-4 ?18 kde J je -Ο-, -NH-, -NR¹⁸- alebo -CH₂-;

R³ a R⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je (C_rC₆)alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)-OR¹⁶, -O(CH2),.5OR¹⁴-NR¹⁴(CO)R¹⁵, -NR¹⁴(CO)OR¹⁶, -NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO2R¹⁶, -COOR¹⁴.ie _o(CH2),.10CONR¹⁴R¹⁵, -(C,-C6

-COOR¹⁴

Λ S(0)o-₂R¹⁰, -OCCH^.jo-COOR“ CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

O(CO)NR¹⁴R¹⁵, conr¹⁴r¹⁵, alkylén)-COOR¹⁴,

-NR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴,

-CH=CHR⁸ je vodík, (C_rC₆)alkyl, aryl(C_rC₆)alkyl, -C(O)R¹⁴ alebo -COOR

R⁹ a R¹⁷ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C₆)alkyl, (C_rC₆)alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH alebo halogén;

R¹⁴ a R¹⁵ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (C_rC₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C,-C₆)alkyl;

R¹⁶ je (C_rC₆)alkyl, aryl alebo R^l7-substituovaný aryl;

R¹⁸ je vodík alebo (C_rC₆)alkyl a

R¹⁹ je vodík, hydroxy alebo (Ci-C₆)alkoxy.
4. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (III) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo ich izomérov, kde:

Ar¹ je aryl, R¹⁰-substituovaný aryl alebo heteroaryl;

Ar² je aryl alebo R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je aryl alebo R⁵-substituovaný aryl;

X a Y sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C-(di-nižší alkyl)-;

R je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ alebo -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo aryl; alebo R a R¹ tvoria spolu =O; q je 0 alebo 1;

r je 0, 1 alebo 2;

m a n sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; s podmienkou, že súčet m, n a q je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ sú 1 až 5 substituenty nezávisle od seba volené zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2N-R⁶R⁷, S(0)o.₂R⁹, -0(CH2)mo-COOR⁶, -O(CH2),.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁵ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶- (CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)₀.₂R⁹, -O(CH2),.10-COOR⁶, -O(CH2)m₀CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, halogén, -(nižší alkylén)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl;

R⁹ je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; a

R¹⁰ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶-(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0_2R⁹, -O(CH2)₁₁₀-COOR⁶, -O(CH₂),.₁₀CONR⁶R⁷,

-CF₃, -CN, -NO₂ a halogén.
5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (IV) r₄

X- -R₂₀

T¹ (R₃)uR₂)v /

-N ^21 (iv) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo ich izomérov, kde:

R¹ je

-CH-, -C(lower alkyl)-, -6f-, -Ó(OH)-, -Ó(C₆H₅)-, -fc(C₆H₄-R₁₅)-,

I I

- M- alebo —^hN O

I

R² a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; alebo R¹ spolu so susedným R², alebo R¹ spolu so susedným R³ tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-;

u a v sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R² je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, v je 1; s podmienkou, že ak R³ je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, u je 1; s podmienkou, že ak v je 2 alebo 3, R² môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak u je 2 alebo 3, R³ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R⁴ sa volí z B-(CH₂)_mC(O)-, kde m je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;

B-(CH₂)_q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, kde Zje -O-, -C(O)-, fenylén, -N(R⁸)- alebo S(O)₀-₂-, e je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 ar je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet e a r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(C₂-C₆ alkenylén)-;

B-(C₄-C₆ alkadienylén)-;

B-(CH₂)_t-Z-(C₂-C₆ alkenylén)-, kde Zje podľa definície, a kde t je 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_rV-(CH₂)_g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_t-V-(C₂-C₆ alkenylén)- alebo

B-(C₂-C₆ alkenylén)-V-(CH₂)_t-, kde V a t sú podľa definície, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;

B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-, kde Z a V boli definované a a, b a d sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo
6, s podmienkou, že súčet a, b a d je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo

T-(CH₂)_s-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo

I

R¹ a R⁴ spolu tvoria skupinu B-CH⁼C- ;

B je vybrané zo skupiny zahrnujúcej indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tienyl, oxazolyl a furanyl, a pre heteroaryly obsahujúce dusík, ich Noxidy, alebo

W sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižší alkándioyl, alyloxy, -CH₃, -OCF₃, benzyl, R⁷-benzyl, benzyloxy, R⁷-benzyloxy, fenoxy, R⁷-fenoxy, dioxolanyl, NO2, -N(R⁸)(R⁹), N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogén, -CN, -N3, -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, R^llO2SNH-, (R^llO2S₂)N-, S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R⁸, ŕerc-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R¹², -COOR¹⁹, -CON(R⁸)(R⁹), -CH=CHC(O)R¹², -nižší alkylén-C(O)R¹², R¹⁰C(O)(nižší

- ch₂- N R-,3 alkylenyloxy)-, N(R⁸)(R⁹)-C(O)(nižší alkylenyloxy)- a na substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového jadra, ak sú prítomné, sa volia zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)OR¹⁰, -C(O)-R¹⁰, OH, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylén-, N(R⁸)(R⁹)-nižší alkylenyloxy-, -S(O)₂NH₂ a 2-(tri-metylsilyl)-etoxymetyl;

R⁷ sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO₂, -N(R⁸)(R⁹), OH a halogén;

R⁸ a R⁹ sú nezávisle od seba H alebo nižší alkyl;

R¹⁰ je nižší alkyl, fenyl, R⁷-fenyl, benzyl alebo R⁷-benzyl;

R¹¹ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R⁷-fenyl alebo R⁷-benzyl;

^— N R13

R¹² je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, '-' , -N(R⁸)(R⁹), nižší alkyl, fenyl alebo R⁷-fenyl;

R¹³ je -O-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R¹⁹;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H a skupiny definované pre W; alebo R¹⁵ je vodík a R¹⁶ a R¹⁷, spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú napojené, tvoria dioxolanylový kruh;

R¹⁹ je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl nižší alkyl; a

R²⁰ a R²¹ sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzo-dioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzo-kondenzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl a cyklopropyl, kde heteroaryl je definovaný.

6. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (VB)

B

^v A --n

O

R4 (VB) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo ich izomérov, kde:

A je -CH=CH-, -C=C- alebo -(CH₂)_P, kde p je 0, 1 alebo 2;

B je

Ri

Eje Cio až C₂₀ alkyl alebo -C(O)-(C₉ až C]₉)-alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby;

R je vodík, C_rCi5 alkyl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby, alebo B-(CH₂)_r-, kde r je 0, 1, 2 alebo 3;

R¹, R², R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, -NHC(O)OR⁵, R⁶O2SNH- a -S(O)₂NH₂;

R⁴ je (OR₅)_n kde n je 0, 1, 2 alebo 3;

R⁵ je nižší alkyl a

R⁶ je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO₂, NH₂, OH, halogén, nižší alkylamino a di-nižší alkylamino.
7. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (VI) (VI) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo ich izomérov, kde:

R²⁶ je H alebo OG¹;

G a G¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík,

9^jdr⁴

-/>'HOR³

9R⁵ OR⁴

CO₂R² >ilOR³ , -CH₂CH₂OR⁶ ,OR⁷ »HOR⁵

OR

3 OR⁴ or³ r⁴o//^y^u ^₀^CH₂R^a

CH₂R^b ;

s podmienkou, že ak R²⁶ je H alebo OH, G nie je H;

R, R^a a R^b sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH₂, azido, (C_rC₆)alkoxy(Ci-C₆)alkoxy alebo -W-R³⁰;

kde W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, aryl, aryl(C]-C₆)alkyl;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C|-C₆)alkyl, aryl(C]-C₆)alkyl, -C(O)(C,-C₆)alkyl a -C(O)aryl;

R³⁰ sa volí zo skupiny, v ktorej je R³²-substituovaný T, R’²-substituovaný-T-(C|-C6)alkyl, R³²-substituovaný(C2-C₄)alkenyl, R³²-substituovaný-(C1-C6)alkyl, R³²-substituovaný-(C3-C₇)cykloalkyl a R³²-substituovaný(C₃-C₇)cykloalkyl(C,-C₆)alkyl;

R³¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je H a (C_rC₄)alkyl;

T sa volí zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov nezávisle volených zo skupiny, v ktorej je halogén, (Ci-C₄)alkyl, -OH, fenoxy, -CF₃, -NO₂, (C!-C₄)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (C_rC₄)alkylsulfanyl, (Ci-C₄)alkylsulfinyl, (C_r-C₄)alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH-(C_rC₄)alkyl, -C(O)-N((C,-C₄)alkyl)₂, -C(O)-(C,-C₄)alkyl, -C(O)-(C_rC₄)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo

R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, na ktorý je napojený, a R³² tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, /V-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (C]-C₄)alkoxy-karbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, /V-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je

-(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;

-(CH₂)e-E-(CH₂)r-, kde Eje -0-, -C(O)-, fenylén, -NR²²- alebo- S(O)₀.₂-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;

-(C₂-C₆)alkenylén-; a

-(CH₂)rV-(CH₂)_g-, kde V je C₃-C6 cykloalkylén, fjel až5agje0až5,s podmienkou, že súčet f a g je 1 až

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or-⁺NO’ ;

R¹³ a R¹⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(C_rC₆ alkyl)-, -C(di-(C|-C₆) alkyl),

-CH=CH- a -C(C_rC₆ alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susedným R¹³, alebo R ² spolu so susedným R tvorí -CH=CH-, alebo -CH=C(C,-C₆ alkyl)-;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že ani jeden z nich nie je nula; s podmienkou, že ak R¹³ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a ak Q je väzba, R¹ môže tiež byť

M je -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(Ci-C₆)alkyl- a -C(di-(Ci-C₆)alkyl);

R¹⁰ a R¹¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v

-COOR, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

R¹⁵ a R¹⁷ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O-(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰; R¹⁶ a R¹⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl a aryl; alebo R¹⁵ a R¹⁶ tvoria spolu =O, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu tvoria =O;

d je 1, 2 alebo 3;

h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň jedno s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že ak p je 0 a t je 1, súčet m, s a n je 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;

vjeO alebo 1;

j a k je nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;

i a ak Q je väzba a R¹ je

-X_r(C)_v-Y_k-S(O)₀.2, Ar¹ môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C_r

R²³ a R²⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, (C_r

-C₆)alkoxy, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén; a R²⁵je H, -OH alebo (C_rC₆)alkoxy.
8. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (VII)

R R² (VII) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo ich izomérov, kde:

Ar¹ a Ar² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je aryl a R⁴-substituovaný aryl;

Ar³ je aryl alebo R⁵-substituovaný aryl;

X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;

R a R² sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O-(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ a R³ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl;

qje 0 alebo 1;

r je 0 alebo 1;

m, n a p sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3 alebo 4; s podmienkou, že aspoň jedno q a r je 1, a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a s podmienkou, že ak p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR - (CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(0)o.₂R⁹, -0(CH2)mo-COOR⁶, -O(CH2)_W0CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogén;

R⁵ je 1 až 5 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR⁶, -O-(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂),.₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶-(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)₀.₂R⁹, -O(CH2),_10-COOR⁶, -O(CH2),.₁₀CONR⁶R⁷, -(nižší alkylén)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ a R⁸ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl; a

R⁹ je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl.
9. Použitie podľa nároku 1, kde aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je vzorca (VIII) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (VIII).
10. Použitie podľa nároku 9, kde aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je
11. Použitie podľa nároku 1, kde aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (IX)

OR¹ ₁ I

Ar¹—CH—Q,

Ó'

N 'Ar² (IX) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo ich izomérov, kde:

R²⁶ sa volí zo skupiny, v ktorej je:

a) OH;

b) OCH₃;

c) fluór a

d) chlór,

R¹ sa volí zo skupiny, v ktorej je H,

-SO₃H; prírodné a neprírodné aminokyseliny;

R, R^a a R^b sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH₂, azido, (Ci-C₆)alkoxy(C!-C₆)-alkoxy a -W-R³⁰;

W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C₆)alkyl, aryl a aryl(Ci-C₆)alkyl;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, aryl(Ci-C₆)alkyl,

-C(O)(C,-C₆)alkyl a -C(O)aryl;

R³⁰ sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný-T-(CrC6)alkyl, R³²-substituovaný-(C2-C₄)alkenyl, R³²-substituovaný-(CrC6)alkyl, R³²-substituovaný-(C3-C₇)cykloalkyl a R³²-substituovaný -(C₃-C₇)cykloalkyl(Ci-C₆)-alkyl;

R³¹ sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je H a (C_rC₄)alkyl;

T sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, halogén, (Ci-C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (CrC4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (C]-C4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfinyl, (CrC4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(CrC4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2> -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(Ci-C4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R³² je kovalentná väzba a R³¹, dusík, na ktorý je napojený a R³² tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, Λ'-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (C,-C4)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, Λ'-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je -(CH₂)_q-, kde q je 2 až 6, s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu, tvorí spiroskupinu R¹² je ^{11 11} ' I ₊ ¹

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, or-⁺NO’ ;

R¹³ a R¹⁴ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyl)-, -C(di-(Ci-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(Ci-C6 alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susedným R¹³, alebo R¹² spolu so susedným R¹⁴ tvorí -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-ovú skupinu;

a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R¹³ je -CH=CH- alebo -C(C[-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R¹⁴ je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R¹³ môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R¹⁰ a R¹¹ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je (C,-C6)alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2),.₅OR¹⁹,

-COOR¹⁹,

-O(CO)NR¹⁹R²⁰, -CONR¹⁹R²⁰,

-NR^lyR²⁰, -NR^,y(CO)R^2U, -NR¹⁹(CO)- OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹

-COR¹⁹, -SO2N-R¹⁹R²⁰, S(O)0.₂R²¹, -0(CH2)mo-COOR¹⁹, -0(CH2)₁.₁₀CONR^I9R²⁰, -(CrC6 alkylén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO₂ a halogén;

Ar¹ môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C_rC₆)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C_r-C₆)alkyl;

R²¹ je (Ci-C₆)alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, (C_rC₆)alkyl, aryl (C_rC₆)alkyl, -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Cr -C6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén; a R²⁵ je H, -OH alebo (C)-C6)alkoxy.
12. Použitie podľa nároku 11, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (X) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (X), alebo ich izomérov, kde R¹ je určené.
13. Použitie podľa nároku 11, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je vzorca (XI) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (XI), alebo jej izomérov.
14. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítor absorpcie sterolov sa podáva cicavcovi v množstve od 0,1 až 30 mg inhibítora absorpcie sterolov na kilogram hmotnosti cicavca denne.
15. Použitie podľa nároku 1, ktoré ďalej zahŕňa podávanie cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, účinné množstvo aspoň jednej látky na znižovanie lipidov v kombinácii aspoň s jedným inhibítorom absorpcie sterolov.
16. Použitie podľa nároku 15, kde látkou na znižovanie lipidov je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
17. Použitie podľa nároku 16, kde inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybraný zo skupiny zahrnujúcej simvastatín, lovastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín, rosuvastatín, itavastatín a ich zmesi.
18. Použitie podľa nároku 17, kde inhibítorom HMG-CoA reduktázy je simvastatin alebo atorvastatín.
19. Použitie podľa nároku 15, kde inhibítor absorpcie sterolov sa podáva cicavcovi v množstve od 0,1 až 30 mg na kilogram hmotnosti cicavca denne.
20. Použitie podľa nároku 15, kde látka na znižovanie lipidov sa podáva cicavcovi v množstve od 0,1 až 80 mg látky na znižovanie lipidov na kilogram hmotnosti cicavca denne.
21. Použitie podľa nároku 15, kde inhibítor absorpcie sterolov a látka na znižovanie lipidov sú prítomné v oddelených liečebných prostriedkoch.
22. Použitie podľa nároku 15, kde:

a) inhibítorom absorpcie sterolov je zlúčenina vzorca (VIII) (VIII) a

b) látkou na zníženie lipidov je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
23. Použitie podľa nároku 22, kde inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybraný zo skupiny zahrnujúcej lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín, atorvastatín, rosuvastatín, itavastatín a ich zmesi.
24. Použitie podľa nároku 22, kde inhibítorom HMG-CoA reduktázy je atorvastatín a/alebo simvastatín.
25. Použitie podľa nároku 1, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným sekvestrantom žlčových kyselín alebo inej látky na znižovanie lipidov.
26. Použitie podľa nároku ľ, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným inhibítorom biosyntézy sterolov.
27. Použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX), podľa nároku 1, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX), alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX) podľa nároku 1, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX), alebo ich zmesi na výrobu lieku na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi u cicavca.
28. Použitie podľa nároku 27, kde necholesterolovým sterolom je aspoň jeden fytosterol.
29. Použitie podľa nároku 28, kde fytosterol je vybraný zo skupiny zahrnujúcej sitosterol, kampesterol, stigmasterol, avenosterol a ich zmesi.
30. Použitie podľa nároku 29, kde fytosterol je vybraný zo skupiny zahrnujúcej sitosterol a kampesterol.
31. Použitie podľa nároku 27, kde je 5a-stanol vybraný zo skupiny zahrnujúcej cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol a ich zmesi.
32. Použitie podľa nároku 27, kde cicavcom je sitosterolemický cicavec.
33. Použitie podľa nároku 32, kde inhibítorom absorpcie sterolov je zlúčenina vzorca (VIII)
34. Použitie podľa nároku 33, kde prípravok na liečenie ďalej obsahuje aspoň jednu látku na znižovanie lipidov, ktorou je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
35. Použitie podľa nároku 34, kde inhibítorom HMG-CoA reduktázy je simvastatín alebo atorvastatín.
36. Použitie podľa nároku 32, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným sekvestrantom žlčových kyselín.
37. Použitie podľa nároku 27, kde liek je na liečenie vaskulámych chorôb.
38. Použitie podľa nároku 27, kde liek je na prevenciu alebo potlačenie artériosklerózy.
39. Použitie podľa nároku 27, kde liek je na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody.
40. Použitie podľa nároku 1, kde liek je na zníženie plazmatickej koncentrácie aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z fytosterolov, 5a-stanolov a ich zmesi u cicavca.
41. Použitie podľa nároku 40, kde cicavcom je sitosterolemický cicavec.
42. Použitie podľa nároku 40, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jednou látkou na znižovanie lipidov.
43. Použitie podľa nároku 40, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným sekvestrantom žlčových kyse-