SK287746B6 - Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín na liečenie sitosterolémie - Google Patents
Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín na liečenie sitosterolémie Download PDFInfo
- Publication number
- SK287746B6 SK287746B6 SK946-2003A SK9462003A SK287746B6 SK 287746 B6 SK287746 B6 SK 287746B6 SK 9462003 A SK9462003 A SK 9462003A SK 287746 B6 SK287746 B6 SK 287746B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- substituted
- independently selected
- Prior art date
Links
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 213
- -1 cholesterol sterol Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 129
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 78
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 34
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 282
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 144
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 138
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 138
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 131
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 130
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 116
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 82
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 59
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims description 36
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 claims description 21
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 claims description 20
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 claims description 20
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims description 20
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 claims description 20
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 12
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 10
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 10
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 10
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims description 8
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 6
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 claims description 5
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical class O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 claims description 5
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 claims description 2
- ARYTXMNEANMLMU-GOMFITQMSA-N 5-alpha-Campestanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC2)CC1 ARYTXMNEANMLMU-GOMFITQMSA-N 0.000 claims description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 claims description 2
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 claims description 2
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 51
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 18
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 12
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 10
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 10
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 9
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 8
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 8
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 8
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 229940077672 Ileal bile acid transport inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 4
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 3
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- HFFGOURGAIOQBU-FOWHCLFSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 HFFGOURGAIOQBU-FOWHCLFSSA-N 0.000 description 2
- GEONECATAKDDLT-JDSZYESASA-N (8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GEONECATAKDDLT-JDSZYESASA-N 0.000 description 2
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZTHSAEXVSBEBHE-BDQAORGHSA-N 2-[(2s)-4-methyl-3-oxo-7-(4-piperidin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H](CC(O)=O)NC1=CC=2)N(C)CC1=CC=2C(=O)N(CC1)CCC1C1CCNCC1 ZTHSAEXVSBEBHE-BDQAORGHSA-N 0.000 description 2
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXOXGBTADZYCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfanyl]pentyl]-1-heptylurea Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCCCCSC(N1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 TVXOXGBTADZYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000721047 Danaus plexippus Species 0.000 description 2
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- LNXBEIZREVRNTF-UHFFFAOYSA-N Lifibrol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CCC(O)COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LNXBEIZREVRNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 2
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N Nitidine Chemical compound C1=C2C3=[N+](C)C=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETPFDTUCPKFEC-UHFFFAOYSA-N Primidolol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNCCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 RETPFDTUCPKFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBNUCLPUOSXSNJ-ZDUSSCGKSA-N Sibrafiban Chemical compound C1CC(OCC(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 WBNUCLPUOSXSNJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 2
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 2
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVMJTTTTYFMATC-QSGPNNMYSA-N acetic acid;ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1.O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1.O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1.O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SVMJTTTTYFMATC-QSGPNNMYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical class O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 2
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 2
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 2
- FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N bevantolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[NH2+]CC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N binifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- WQVZLXWQESQGIF-WJKBNZMCSA-N dilevalol hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 WQVZLXWQESQGIF-WJKBNZMCSA-N 0.000 description 2
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N estropipate Chemical compound C1CNCCN1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N ethyl (3s)-3-[[4-(4-carbamimidoylanilino)-4-oxobutanoyl]amino]pent-4-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](C#C)NC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 2
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 2
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229950003568 primidolol Drugs 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 2
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 description 2
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical class 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229950005747 sibrafiban Drugs 0.000 description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 229940064689 tinzaparin sodium Drugs 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229950004893 xemilofiban Drugs 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- QRGQONAZHIKMGC-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl) 4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)OC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QRGQONAZHIKMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N 0.000 description 1
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-LMOVPXPDSA-N (S)-betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC[C@@H](O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JDZOTSLZMQDFLG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JDZOTSLZMQDFLG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FTUXVMVEKYLKGE-WECFPGDBSA-N (z)-but-2-enedioic acid;[(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 FTUXVMVEKYLKGE-WECFPGDBSA-N 0.000 description 1
- URWISVHSKBDRKE-GVTSEVKNSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl 2-[4-[(e)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]piperazin-1-yl]acetate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CN(CC(=O)OCC)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 URWISVHSKBDRKE-GVTSEVKNSA-N 0.000 description 1
- RCNHFUDTRRGRGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=NSC2=C1 RCNHFUDTRRGRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJGWTIQYUPOAF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-oxazaborole Chemical compound O1B=NC=C1 XNJGWTIQYUPOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CSC(=O)N1 JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXZMXQBDEIBF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclohexylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 ODWXZMXQBDEIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILWEASNBDKGSA-AWEZNQCLSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-[(2s)-1-phenylpropan-2-yl]urea Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=CC=C1 XILWEASNBDKGSA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- CAEGSEJNBXUDOD-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[2-(2,6-dichloroanilino)-2-oxoethyl]piperazine-2-carboxamide;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1CN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)N)CN1CC(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl CAEGSEJNBXUDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical class S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OICPCODTYMAQOE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3-dihydropyrrole-5-carboximidamide Chemical class NC(=N)C1=CCCN1C1=CC=CC=C1 OICPCODTYMAQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJRRJMEMYTWRC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidine-2-carboximidamide Chemical class NC(=N)C1CCCN1C1=CC=CC=C1 CVJRRJMEMYTWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNNXIYZWIZFRH-UHFFFAOYSA-N 2-(pentylamino)acetamide Chemical compound CCCCCNCC(N)=O GJNNXIYZWIZFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVYOGLFOPNPDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)phenoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 KGVYOGLFOPNPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYDKEYCXCIVOOV-JTSKRJEESA-N 2-[[(2s)-4-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]-cyclopropylamino]acetic acid Chemical compound C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 BYDKEYCXCIVOOV-JTSKRJEESA-N 0.000 description 1
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWNMUBBANQCKS-UHFFFAOYSA-N 2-imidazolidin-1-ylpyrimidine Chemical class C1NCCN1C1=NC=CC=N1 MOWNMUBBANQCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical class COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLJEMQEPGCCJA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2-oxazolidine-3-carboximidamide Chemical class NC(=N)C1CCON1C1=CC=CC=C1 ZBLJEMQEPGCCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC=NC2=C1 SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQVZSJNEOWJIY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(S(=O)(=O)O)CCC2=C1 IIQVZSJNEOWJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTIPJFUWHYQON-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinoxalin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CNC2=C1 HYTIPJFUWHYQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UERHIZBSLAGDLU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,5-diium-2-yl)-1-(2-chlorophenothiazin-10-yl)propan-1-one;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN2CCCC2CN1CCC(=O)N1C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C21 UERHIZBSLAGDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CIPBQTCSXVEDSG-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC(C(F)(F)F)=N1 CIPBQTCSXVEDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKQDKFOTIPJUSV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-hydroxy-3-(2-methylphenoxy)propyl]amino]ethoxy]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNCCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 SKQDKFOTIPJUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUQQWZFFAVRLG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[[3-(aminomethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound NCC1=CC=CC(CN2C(CC(N)C2)=O)=C1 RIUQQWZFFAVRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTKEUQYHVFBHM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-morpholin-4-ylpropyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCCN1CCOCC1 BZTKEUQYHVFBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTDOBSIBZKFCP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C DNTDOBSIBZKFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCBr KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZRKEDHJXXLVSK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;6-phenylpteridine-2,4,7-triamine Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 XZRKEDHJXXLVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 7,8-didehydro-17beta-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- MPKMQPYYLNWUHX-UHFFFAOYSA-N CCC(N1CCC1=O)O Chemical compound CCC(N1CCC1=O)O MPKMQPYYLNWUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- KSQIAZKOUOEHSA-UHFFFAOYSA-N Carbocromen hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CC[NH+](CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KSQIAZKOUOEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- VKJHTUVLJYWAEY-UHFFFAOYSA-N Celiprolol hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 VKJHTUVLJYWAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical class IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXRXBIGGYUEAX-SFHVURJKSA-N Evodiamine Natural products CN1[C@H]2N(CCc3[nH]c4ccccc4c23)C(=O)c5ccccc15 HMXRXBIGGYUEAX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004864 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical compound C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVZLXWQESQGIF-UHFFFAOYSA-N Labetalol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 WQVZLXWQESQGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- JXRAXHBVZQZSIC-JKVLGAQCSA-N Moexipril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JXRAXHBVZQZSIC-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- ZDZXCYHMVFLGMT-BTJKTKAUSA-N Monatepil maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)NC2C3=CC=CC=C3SCC3=CC=CC=C32)CC1 ZDZXCYHMVFLGMT-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMQSYXGQFKQPR-BOXHHOBZSA-N OC(=O)C(F)(F)F.NN=CC1=CC=CC(CN2C([C@@H](NS(=O)(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC2)=O)=C1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NN=CC1=CC=CC(CN2C([C@@H](NS(=O)(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC2)=O)=C1 BIMQSYXGQFKQPR-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- RKSMVPNZHBRNNS-UHFFFAOYSA-N Succinobucol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OC(=O)CCC(O)=O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 RKSMVPNZHBRNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 244000186561 Swietenia macrophylla Species 0.000 description 1
- RNGHAJVBYQPLAZ-UHFFFAOYSA-N Terodiline hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RNGHAJVBYQPLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HGWPFSBHDACWNL-GFBLOWMDSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-oxido-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1([O-])C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HGWPFSBHDACWNL-GFBLOWMDSA-N 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- STZJJZZLAXIFHB-DIRPKPHOSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyloxy-17-ethynyl-13-methyl-2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dio Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 STZJJZZLAXIFHB-DIRPKPHOSA-N 0.000 description 1
- OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate;[(8r,9 Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-RDGXISEISA-N [14C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C Chemical compound [14C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-RDGXISEISA-N 0.000 description 1
- LXLYXCFZXXKURC-UHFFFAOYSA-N [2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CC(=O)NS(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 LXLYXCFZXXKURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXHWOBBGGCYHNV-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 DXHWOBBGGCYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBMDDQRDDABNC-UHFFFAOYSA-N [4-dibutoxyphosphoryl-3-(dibutoxyphosphorylmethyl)butoxy]benzene Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)CC(CP(=O)(OCCCC)OCCCC)CCOC1=CC=CC=C1 QTBMDDQRDDABNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N acebutolol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003830 acebutolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N acetic acid;methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]propanoate Chemical compound CC(O)=O.O1[C@@H](CC(=O)NC[C@H](NC(=O)OCCCC)C(=O)OC)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000852 alprenolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HFQMYSHATTXRTC-JTQLQIEISA-N amiflamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=C(N(C)C)C=C1C HFQMYSHATTXRTC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950004939 amiflamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N amlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000562 amlintide Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSISA-N ascofuranone Chemical class OC=1C(Cl)=C(C)C(C=O)=C(O)C=1C\C=C(/C)CC\C=C(/C)[C@@H]1CC(=O)C(C)(C)O1 VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSISA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 229940058139 aygestin Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KRNDIPHOJLIHRI-UHFFFAOYSA-N bazinaprine Chemical compound N#CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 KRNDIPHOJLIHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005683 bazinaprine Drugs 0.000 description 1
- IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N befloxatone Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@@H](O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 229950000017 befloxatone Drugs 0.000 description 1
- 229950000537 belfosdil Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960004347 betaxolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- 229950004495 binifibrate Drugs 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRHKPCWTGYGIN-UHFFFAOYSA-K bis[(4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)oxy]bismuthanyl 4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Bi+3].C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C UKRHKPCWTGYGIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N borane;methylsulfanylmethane Chemical compound B.CSC RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N brofaromine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCNCC1 WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004068 brofaromine Drugs 0.000 description 1
- OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N caroxazone Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CC(=O)N)CC2=C1 KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006044 caroxazone Drugs 0.000 description 1
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002165 carteolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000384 celiprolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940062399 cenestin Drugs 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FLASNYPZGWUPSU-SICDJOISSA-N chitosan Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)N)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)N)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)N)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)N)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)N)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]([C@@H](O[C@@H]1CO)O[C@@H]1[C@H](O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]2O)CO)[C@H](N)[C@H]1O)CO)NC(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N FLASNYPZGWUPSU-SICDJOISSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940008062 chromonar hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JNDJPKHYZWRRIS-UHFFFAOYSA-N cicloprolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1OCCOCC1CC1 JNDJPKHYZWRRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003775 cicloprolol Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 229960000352 cinepazet Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004347 clonitrate Drugs 0.000 description 1
- SUAJWTBTMNHVBZ-UHFFFAOYSA-N clonitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CCl)O[N+]([O-])=O SUAJWTBTMNHVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960000296 desirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021373 diet component Nutrition 0.000 description 1
- VMZCXIGDNRMWGI-GEEYTBSJSA-N diethyl 2-[(dimethylamino)methyl]-6-methyl-4-[2-[(e)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=C(C)NC(CN(C)C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C VMZCXIGDNRMWGI-GEEYTBSJSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229950011072 droprenilamine Drugs 0.000 description 1
- HTAFVGKAHGNWQO-UHFFFAOYSA-N droprenilamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1CCCCC1 HTAFVGKAHGNWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003013 epoprostenol sodium Drugs 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 229960005450 eritrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- SNFOERUNNSHUGP-ZXZARUISSA-N erythrityl tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNFOERUNNSHUGP-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229960001015 esmolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- 229940081345 estropipate Drugs 0.000 description 1
- CHDGAVDQRSPBTA-UHFFFAOYSA-N esuprone Chemical compound CC1=C(C)C(=O)OC2=CC(OS(=O)(=O)CC)=CC=C21 CHDGAVDQRSPBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007673 esuprone Drugs 0.000 description 1
- FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C)=C1OC1=CC=C(O)C(C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940006346 femhrt Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N fostedil Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FVYRUSCZCWSFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006562 fostedil Drugs 0.000 description 1
- IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N fradafiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)C1 IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229950008851 fradafiban Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004153 gliamilide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 1
- 229950004274 ifetroban Drugs 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229950010270 itazigrel Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003091 labetalol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N lamifiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)OCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003178 lamifiban Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 description 1
- 229950005959 lecimibide Drugs 0.000 description 1
- 229960000236 levobetaxolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DNTDOBSIBZKFCP-YDALLXLXSA-N levobunolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)C[NH2+]C(C)(C)C DNTDOBSIBZKFCP-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 229960004834 levobunolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- HTDFEXRUDGWNHA-UHFFFAOYSA-N lifarizine Chemical compound CC=1NC(C=2C=CC(C)=CC=2)=NC=1CN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HTDFEXRUDGWNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003413 lifarizine Drugs 0.000 description 1
- 229950000716 lifibrol Drugs 0.000 description 1
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940063720 lopid Drugs 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940098490 lyapolate Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMQVDVJKPMGHDO-UHFFFAOYSA-K magnesium;potassium;chloride;sulfate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O BMQVDVJKPMGHDO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940101513 menest Drugs 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- CMUHZRATLMUDJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CC=CC=C1 CMUHZRATLMUDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(Cl)=O JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OUXGIOLQOYAZLS-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]ethyl]carbamate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC(=O)NCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COC(=O)NCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 OUXGIOLQOYAZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229950000928 milacemide Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004185 moexipril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQJZPWSYVPWPF-QYZOEREBSA-N n-[2-[1-[[(1r,4r,5r)-5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methylcarbamoylsulfamoyl]piperidin-4-yl]ethyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(=O)NCCC1CCN(S(=O)(=O)NC(=O)NC[C@H]2[C@@H]3C[C@@H](C=C3)C2)CC1 MQQJZPWSYVPWPF-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- RRLYGXRMVLYFNX-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C(C)=O RRLYGXRMVLYFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGYZLAJZAMSKO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-hydroxy-2-(methylamino)propyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C)C(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 OMGYZLAJZAMSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYLULHOYZNWPC-UHFFFAOYSA-N n-[[4,5-dimethyl-1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazol-2-yl]methyl]-2,4-dimethoxy-n-(3-methylbutyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N(CCC(C)C)CC1=NC(C)=C(C)N1CC1=CC=CC=C1C BFYLULHOYZNWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229950005835 napsagatran Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 229940033757 niaspan Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- FUWFSXZKBMCSKF-ZASNTINBSA-N nicofuranose Chemical compound C([C@]1(O)[C@H]([C@H](OC(=O)C=2C=NC=CC=2)[C@@H](COC(=O)C=2C=NC=CC=2)O1)OC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CN=C1 FUWFSXZKBMCSKF-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- 229960004552 nicofuranose Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229950002383 orbofiban Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- DUQOOLBWGUKRAJ-UHFFFAOYSA-N oxagrelate Chemical compound OCC1=NNC(=O)C2=C(C)C(C(=O)OCC)=C(C)C=C21 DUQOOLBWGUKRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004599 oxagrelate Drugs 0.000 description 1
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N penbutolol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960004493 penbutolol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 229960004803 perhexiline maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229950008282 poliglusam Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940087667 prometrium Drugs 0.000 description 1
- 229960003402 propatylnitrate Drugs 0.000 description 1
- YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N propatylnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 1
- 230000012762 regulation of cholesterol biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOHSQDNIXPEQAE-QBKVZTCDSA-M sodium;3-[2-[[(1s,2r,3s,4r)-3-[4-(pentylcarbamoyl)-1,3-oxazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC([O-])=O)=N1 WOHSQDNIXPEQAE-QBKVZTCDSA-M 0.000 description 1
- LMJQCTISQYSLPF-CMZLOHJFSA-M sodium;[(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LMJQCTISQYSLPF-CMZLOHJFSA-M 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003959 terodiline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229950003004 tolamolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 1
- 229950005772 tosifen Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940055755 tricor Drugs 0.000 description 1
- 229950001407 trifenagrel Drugs 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- GOWCWQHQMNLGEB-UHFFFAOYSA-M zinc;fluorobenzene;chloride Chemical compound [Zn+]Cl.FC1=CC=[C-]C=C1 GOWCWQHQMNLGEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín, ako je napríklad ezetimib, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov, na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5alfa-stanolu alebo plazmatickej koncentrácie aspoň jednej zlúčeniny vybranej z fytosterolov a 5alfa-stanolov a ich zmesi. Liek je možné kombinovať s účinným množstvom aspoň jednej látky na znižovanie lipidov.
Description
Predkladaný vynález poskytuje použitie jedného alebo viacerých inhibítorov absorpcie sterolov a voliteľne aspoň jedného sekvestranta žlčových kyselín alebo inej terapeutickej látky na znižovanie lipidov, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavca, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Táto prihláška nárokuje výhody predbežnej US prihlášky č. 60/264,645 podanej 26. januára 2001.
Doterajší stav techniky
Sitosterolémia je genetická porucha skladovania lipidov vyznačujúca sa zvýšenými hladinami sitosterolu a iných rastlinných sterolov v plazme a v iných tkanivách v dôsledku zvýšenej neselektívnej črevnej absorpcie sterolov a zníženého odstraňovania pečeňou. Osoby so sitosterolémiou môžu mať jeden alebo viaceré z nasledujúcich stavov: šľachové a tuberózne xantómy, artritídu, hemolytické príhody, akcelerovanú aterosklerózu a infarkty myokardu, a môžu umrieť vo veľmi mladom veku v dôsledku extenzívnej koronárnej aterosklerózy. Pozri štúdiu Nguyen a spol., „Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction“, ročník 32, Journal of Lipid Research, strany 1941-1948 (1991), ktorá je tu referenčne včlenená.
Sitosterolémiu možno liečiť sekvestrantmi žlčových kyselín (ako je napríklad cholestyramín, kolesevelam hydrochlorid a kolestipol), ale tieto zlúčeniny majú tendenciu spôsobovať u pacientov zápchy a preto kompliancia s touto liečbou je obtiažna. Sekvestranty žlčových kyselín (nerozpustné živice na výmenu aniónov) viažu v čreve žlčové kyseliny, čím prerušia enterohepatickú cirkuláciu žlčových kyselín a spôsobia zvýšenie fekálnu exkréciu steroidov. Použitie sekvestrantov žlčových kyselín je žiaduce kvôli nesystémovému spôsobu ich účinku. Sekvestranty žlčových kyselín môžu znížiť obsah vnútropečeňového cholesterolu a podporiť syntézu apo B/E (LDL) receptorov, ktoré viažu LDL z plazmy a ďalej redukujú hladinu cholesterolu v krvi.
Alternatívne spôsoby liečenia zahŕňajú ileálny chirurgický bypass a selektívnu plazmaferézu lipoproteínov s nízkou hustotou, ktoré sú pre pacienta fyzicky nežiaduce.
Je potrebné zlepšené liečenie sitosterolémie, ktoré by mohlo zredukovať koncentráciu sterolov v plazme a tkanivách a potláčať sprievodné oslabujúce fyzické účinky. Potrebné sú tiež liečenia, ktoré v plazme alebo v tkanivách znižujú koncentráciu necholesterolových sterolov, ako sú napríklad fytosteroly a 5a-stanoly.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolu, alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo ich zmesi; a použitie aspoň jedného sekvestranta žlčových kyselín alebo inej terapeutickej látky na znižovanie lipidov na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo ich zmesi; a použitie aspoň jedného inhibítora biosyntézy sterolov na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.
Ďalším uskutočnením vynálezu je použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu (ako je napríklad fytosterol), 5a-stanolu alebo ich zmesi u cicavcov.
Ďalším uskutočnením vynálezu je použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu (ako je napríklad fytosterol), 5a-stanolu alebo ich zmesi u sitosterolemických cicavcov.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi, na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie vaskulámej choroby, artériosklerózy a/alebo aterosklerózy u cicavcov.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi na výrobu lieku na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody u cicavcov.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku podľa opisu na výrobu lieku na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi cicavcovi bez predchádzajúcej klinicky zjavnej koronárnej srdcovej choroby pred prvým podaním lieku.
Inde ako v pracovných príkladoch, alebo tam, kde sa uvádza inak, všetky čísla vyjadrujúce množstvá jednotlivých zložiek, reakčné podmienky atď., použité v špecifikáciách a nárokoch, sa majú chápať tak, že vo všetkých prípadoch sú modifikované výrazom „približne“.
Vynález poskytuje použitie farmaceutických prostriedkov a kombinácií na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie a stavov alebo symptómov spojených so sitosterolémiou, ako napríklad tie, ktoré sú uvedené. Ďalší aspekt vynálezu poskytuje použitie farmaceutických prostriedkov a kombinácií na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie necholesterolových sterolov, ako je napríklad fytosterol (fytosteroly) a/alebo 5a-stanol (stanoly), alebo ich zmesi, u cicavca, ktoré môžu byť užitočné pri liečení a/alebo prevencii vaskulámych stavov alebo choroby, ako je napríklad vaskulárny zápal, artérioskleróza, ateroskleróza, hypercholesterolémia a sitosterolémia a kardiovaskulárne príhody, mŕtvica a/alebo obezita.
Užitočné liečebné prostriedky zahŕňajú jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov, aké znamenajú napríklad uvedené vzorce (I) až (XI).
V jednom z uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (I)
R1
I
Ar1-A-YrC-ZpX zArJ R2
-N
A r2 (i) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
Ar1 je R3-substituovaný aryl;
Ar2 je R4-substituovaný aryl;
Ar3 je R5-substituovaný aryl;
Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, ktorá zahrnuje -CH2-, -CH(nižší alkyi)- a -C(di-nižší alkyi)-;
A je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;
R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7;
R2 sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi a aryl; alebo R1 a R2 znamenajú spolu =O;
q je 1, 2 alebo 3;
p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
R5 je 1 až 3 substituenty zvolené nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)b5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-nižší alkyi, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2N-R6R7, S(0)o.2-alkyl, S(O)0.2-aryl, -O(CH2),.10-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, o-halogén, /«-halogén, o-nižší alkyi, «/-nižší alkyi, -(nižší alkylén)-COOR6, a -CH=CH-COOR6;
R3 a R4 sú nezávisle od seba 1 až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je R5, vodík, p-nižší alkyi, aryl, -NO2, -CF3 a p-halogén;
R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi, aryl a arylom substituovaný nižší alkyi; a
R9 je nižší alkyi, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyi.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých Ar1 je R3-substituovaný fenyl, osobitne (4-R3)-substituovaný fenyl. Ar2 je výhodne R4-substituovaný fenyl, osobitne (4-R4)-substituovaný fenyl. Ar3 je výhodne R5-substituovaný fenyl, osobitne (4-R5)-substituovaný fenyl. Výhodná je monosubstitúcia každého z Ar1, Ar2 a Ar3.
V aj Z sú výhodne -CH2-. R2 je výhodne vodík. R1 je výhodne -OR6, kde R6 je vodík alebo skupina ľahko metabolizovateľná na hydroxyl (napríklad -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7 podľa definície). Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých R1 a R2 spolu znamenajú =0.
Súčet q a p je výhodne 1 alebo 2, výhodnejšie 1. Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých p je nula a q je 1. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých p je nula, q je 1, Y je -CH2- a R1 je -OR6, osobitne ak R6 je vodík.
V ďalšej skupine výhodných zlúčenín Ar1 je R3-substituovaný fenyl, Ar2 je R4-substituovaný fenyl a Ar3 je R5-substituovaný fenyl.
Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých Ar1 je R3-substituovaný fenyl, Ar2 je R4-substituovaný fenyl, Ar3 je R5-substituovaný fenyl, a súčet p a q je 1 alebo 2, osobitne 1. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých Ar1 je R3-substituovaný fenyl, Ar2 je R4-substituovaný fenyl, Ar3 je Rs-substituovaný fenyl, p je nula a q je 1.
A je výhodne -O-.
R3 je výhodne -COOR6, -CONRĎR7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2-alkyl, S(O)0.2-aryl, NO2 alebo halogén. Výhodnejšia definícia R3 je halogén, najmä fluór- alebo chlór-.
R4 je výhodne vodík, nižší alkyi, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, COR6 alebo halogén, kde R6 a R7 sú výhodne nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyi a R9 je výhodne nižší alkyi. Výhodnejšia definícia R4 je vodík alebo halogén, osobitne fluór- alebo chlór-.
R5 je výhodne -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -(nižší alkylén)-COOR6 alebo -CH=CH-COOR6, kde R6 a R7 sú výhodne nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyi a R9 je výhodne nižší alkyl. Výhodnejšia definícia R5 je -OR6, -(nižší alkylén)-COOR6 alebo -CH=CH-COOR6, kde R6 je výhodne vodík alebo nižší alkyi.
V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (II)
(Π) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín vzorca všeobecného (II), kde
A sa volí zo skupiny, v ktorej je R2-substituovaný heterocykloalkyl, R2-substituovaný heteroaryl, R2-substituovaný benzo-kondenzovaný heterocykloalkyl a R2-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl; Ar1 je aryl alebo R3-substituovaný aryl;
Ar2 je aryl alebo R4-substituovaný aryl;
Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu vzorca
R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je:
-(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;
-(CH2)e-G-(CH2)r-, kde G je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR - alebo -S(0)o_2-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;
-(C2-C6 alkenylén)- a
-(CH2)rV-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6;
-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R9)-,-N-, or-+NO' ;
R6 a R7 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(CrC6 alkyl)-, -C(di-(CrC6)alkyl), -CH=CH- a -C(C1-C6)alkyl)=CH-; alebo R5 spolu so susedným R6, alebo R5 spolu so susedným R7 tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(CrC6 alkyl)-;
a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba naraz nie sú nula; s podmienkou, že ak R6 je -CH=CH- alebo -C(Cj-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R7 je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R6 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R7 môžu byť rovnaké alebo rôzne;
a ak Q je väzba, R1 môže byť aj:
M je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;
X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(CrC6 alkyl)- a -C(di-(Ci-C6)alkyl);
R10 a R12 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16 a -O(CO)NR14R15; R11 a R13 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (CrC6) alkyl a aryl; alebo R10 a R11 tvoria spolu =0, alebo R12 a R13 tvoria spolu =0;
d je 1, 2 alebo 3;
h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p znamenajú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň s alebo t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že akp je 0 a t je 1, súčet m, sa n je 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;
v je 0 alebo 1;
j a k sú nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;
R2 sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, ktoré sa volia zo skupiny, v ktorej je vodík, (Cr -C10)alkyl, (C2-C10)alkenyl, (C2-Ci0)alkinyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkenyl, R17-substituovaný aryl,
lén)COOR14; ak R2 je substituent na heterocyklo-alkylovom kruhu, R2 je podľa definície skôr, alebo je =O alebo a ak R2 je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (Ci-C6)alkyl, aryl, (Ci-C6)alkoxy, aryloxy, (Ci-C6)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH2)i.6-CONR18R18, aCH2)0-4
Xo· kde J je -Ο-, -NH-, -NR18- alebo -CH2-;
R3 a R4 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty nezávisle volené zo skupiny, ktorej je (C,-C6)alkyl, -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)-OR16
-NR14(CO)OR16, -NR14(CO)NR15R19
-O(CO)NR14R15, -nr14so2r16, -COOR14, -conr14r15,
-O(CH2),.5OR“
-nr14r v
-COR14,
-CH=CH-NR (CO)R
-SO2NR14R15, S(0)o-2R10, -O(CH2),.10-COOR -COOR14, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;
R8 je vodík, (CrC6)alkyl, aryl(C,-C6)alkyl, -C(O)R14 alebo -COOR14;
R9 a R17 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (CrC6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR14R15, OH alebo halogén;
R14 a R15 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (CrC6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C,-C6)alkyl;
R16 je (Ci-C6)alkyl, aryl alebo Rl7-substituovaný aryl;
R18 je vodík alebo (Ci-C6)alkyl a
R19 je vodík, hydroxy alebo (CrCejalkoxy.
Podľa všeobecného vzorca (II), „A“ je výhodne R2-substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka. Výhodné heterocykloalkylové kruhy sú piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Kruh „A“ sa výhodne pripája k fenylovému jadru cez dusík kruhu. Výhodné R2 substituenty sú vodík a nižší alkyl. R19 je výhodne vodík.
Ar2 je výhodne fenyl alebo R4-fenyl, osobitne (4-R4)-substituovaný fenyl. Výhodná definícia R4 je nižší alkoxy, osobitne metoxy, a halogén, osobitne fluór.
Ar1 je výhodne fenyl alebo R3-substituovaný fenyl, osobitne (4-R3)-substituovaný fenyl.
Existuje niekoľko výhodných definícií pre -R'-Q- kombinácie premenných:
Q je väzba a R1 je nižší alkylén, výhodne propylén;
Q je spiroskupina podľa definície, kde výhodne R6 aj R7 je etylén a R5 je I I
-CH- alebo -C(OH)-;
O(CH2)m0CONR14R15,
-(CrC6 alkylén)-COOR14,
Q je väzba a R1 je
Qje väzba a R1 je
R10
-M-Yd-C-Zh—
R11 , kde premenné sa volia tak, že R1 je-O-CH2-CH(OH)-;
R12 R10
-Xm-(C)s-Y-(C)t-ZpR13 R11 i , kde premenné sa volia tak, že R je -CH(OH)-(CH2)2- a
R10
-Xf(C)v-Yk-S(O)0.2r1 1
Qje väzba a R je , kde premenné sa volia tak, že R je -CH(OH)-CH2-S(O)0.2-.
V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie etanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (III)
Ar1·
X, .(C)q^ S(O)r
L YrT
R1
Ar2 xAr3 (III) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde
Ar1 je aryl, R10-substituovaný aryl alebo heteroaryl;
Ar2 je aryl alebo R4-substituovaný aryl;
Ar3 je aryl alebo R5-substituovaný aryl;
X a Y sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;
R je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 alebo -O(CO)NR6R7;
R1 je vodík, nižší alkyl alebo aryl; alebo R a R1 tvoria spolu =0; q je 0 alebo 1;
r je 0, 1 alebo 2;
m a n sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; s podmienkou, že súčet m, n a q je 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R4 sú 1 až 5 substituenty nezávisle od seba volené zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1_5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2N-R6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)m0-COOR6, -O(CH2)m0CONR6R7, -(nižší alkylén)COOR6 a -CH=CH-COOR6;
R5 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6- (CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2),.10-COOR6, -O(CH2)m0CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, halogén, -(nižší alkylén)COOR6 a -CH=CH-COOR6;
R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl;
R9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; a
R10 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6- (CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)1.10-COOR6, -O(CH2)M0CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2 a halogén.
V rámci všeobecného vzorca (III) sú dve výhodné štruktúry. Vo všeobecnom vzorci (IIIA) q je nula a ostatné premenné sú podľa definície, a vo všeobecnom vzorci (IIIB) q je 1 a ostatné premenné sú podľa definície:
R4, R5 a R10 sú výhodne 1 až 3 nezávisle od seba volené substituenty podľa opisu skôr. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Ar1 je fenyl, Rw-substituovaný fenyl alebo tienyl, osobitne (4-R10)-substituovaný fenyl alebo tienyl. Ar2 je výhodne R4-substituovaný fenyl, osobitne (4-R4)-substituovaný fenyl. Ar3 je výhodne fenyl alebo R5-substituovaný fenyl, osobitne (4-R5)-substituovaný fenyl. Ak Ar1 je R10-substituovaný fenyl, R10 je výhodne halogén, osobitne fluór. Ak Ar2 je R4-substituovaný fenyl, R4 je výhodne -OR6, osobitne ak R6 je vodík alebo nižší alkyl. Ak Ar3 je R5-substituovaný fenyl, R5 je výhodne halogén, osobitne fluór. Osobitne vhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Ar1 je fenyl, 4-fluórfenyl alebo tienyl, Ar2je 4-(alkoxy alebo hydroxy)fenyl a Ar3 je fenyl alebo 4-fluórfenyl.
X aj Y sú výhodne -CH2-. Súčet m, n a q je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 2. Ak q je 1, n je výhodne 1 až 5.
Preferencie pre X, Y, Ar1, Ar2 a Ar3 sú rovnaké vo všeobecnom vzorci (IIIA) aj (IIIB).
V zlúčeninách vzorca (IIIA) súčet m a n je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 2. Výhodné sú aj zlúčeniny, kde súčet m a n je 2, a r je 0 alebo 1.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (IIIB) súčet m a n je výhodne 1, 2 alebo 3, výhodnejšie 1. Osobitne výhodné sú zlúčeniny, kde m je nula a n je 1. R1 je výhodne vodík a R je výhodne -OR6, kde R6 je vodík alebo skupina, ktorá sa dá ľahko metabolizovať na hydroxyl (ako napríklad -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)-NR6R7 podľa definície skôr) alebo R a R1 spolu tvoria skupinu =O.
V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (IV)
R,
R— (R2)v / (R3)uo R21 (IV) alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IV,) alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde
R1 je
-CH-, -C(lower alkyl)-, -6f-, -Ó(OH)-, -Ó(C6H5)-, -t(C6H4-R15)-,
I I
- N— alebo -^N O i
R2 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je:
-CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; alebo R1 spolu so susedným R2, alebo R1 spolu so susedným R3 tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-; u a v sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R2 je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, v je 1; s podmienkou, že ak R3 je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, u je 1; s podmienkou, že ak v je 2 alebo 3, R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak u je 2 alebo 3, R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne;
R4 sa volí z B-(CH2)mC(O)-, kde m je 0, 1, 2, 3,4 alebo 5;
B-(CH2)q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;
B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, kde Zje -O-, -C(O)-, fenylén, -N(R8)- alebo S(O)0.2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a r je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet e a r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
B-(C2-C6 alkenylén)-;
B-(C4-C6 alkadienylén)-;
B-(CH2)t-Z-(C2-C6 alkenylén)-, kde Z bolo definované, a kde t je 0, 1,2 alebo 3, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;
B-(CH2)rV-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
B-(CH2),-V-(C2-C6 alkenylén)- alebo
B-(C2-C6 alkenylén)-V-(CH2)t-, kde V a t sú podľa definície, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;
B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, kde Z a V boli definované a a, b a d sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo
6, s podmienkou, že súčet a, b a d je 0, 1, 2, 3,4, 5 alebo 6; alebo
T-(CH2)S-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; alebo
I
R1 a R4 spolu tvoria skupinu B-CH=C- ;
B je indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tienyl, oxazolyl a furanyl, a pre heteroaryly obsahujúce dusík, ich N-oxidy, alebo
W sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižší alkándioyl, alyloxy, -CF3, -OCF3, benzyl, R'-benzyl, benzyloxy, R7-benzyloxy, fenoxy, R7-fenoxy, dioxolanyl, NO2, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-nižší alkylén-, N(R8)(R9)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogén,
-CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RhO2SNH-, (RhO2S2)N-, S(O)2NH2, -S(0)o-2R8, Zerc-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8)(R9),-CH=CHC(O)R12, -nižší alkylén-C(O)R12, R10C(O)(nižší
CH2 — N R-,3 alkylenyloxy)-, N(R8)(R9)-C(O)(nižší alkylenyloxy)- a f na substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového jadra, ak sú prítomné, sa volia zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N(R8)(R9)-nižší alkylén-, N(R8)(R9)-nižší alkylenyloxy-, -S(O)2NH2 a 2-(trimetylsilyl)-etoxymetyl;
R7 sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH a halogén;
R8 a R9 sú nezávisle od seba H alebo nižší alkyl;
R10 je nižší alkyl, fenyl, R7-fenyl, benzyl alebo R7-benzyl;
R11 je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R7-fenyl alebo R7-benzyl;
- N ^Rl3
R12 je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, '—, , -N(R8)(R9), nižší alkyl, fenyl alebo R7-fenyl;
R13 je -O-, -CH2-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R19;
R15, R16 a R17 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H a skupiny definované pre W; alebo R15 je vodík a R16 a R17, spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú napojené, tvoria dioxolanylový kruh;
R19 je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl nižší alkyl; a
R20 a R21 sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzo-dioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzo-kondenzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl a cyklopropyl, kde heteroaryl je definovaný skôr.
V jednej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) R21 je fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl alebo cyklopropyl, kde W je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogén, -N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(nižší alkyl), -COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, fenoxy, benzyloxy, -OCF3, -CH=C-(O)R12 alebo íerc-butyldimetylsilyloxy, kde R8, R9, R10, R12 a R19 boli definované pre všeobecný vzorec (IV). Ak W je 2 alebo 3 substituenty, substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne.
V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) R20 je fenyl alebo W-substituovaný fenyl, kde výhodné významy W boli definované pre výhodné definície R21.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R20 je fenyl alebo W-substituovaný fenyl a R21 je fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl alebo cyklo-propyl;
kde W je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogén,
-N(R8)(R9), -NHC(O)ORw, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(0)o.2-(nižší alkyl), -COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, fenoxy, benzyloxy, -CH=CHC(O)R12, OCF3 alebo terobutyldimetylsilyloxy, kde ak W je 2 alebo 3 substituenty, substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, a kde R8, R9, R10, R12 a R19 boli definované vo všeobecnom vzorci (IV).
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca (IV), kde R1 je -CH- alebo -Ó(OH)- .
V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) R2 a R3 je -CH2- a súčet u a v je 2, 3 alebo 4, pričom kombinácia u=v=2 je výhodnejšia.
R4 je výhodne B-(CH2)q- alebo B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, kde B, Z, q, e a r boli definované. B je výhodne
715
R17 , kde R16 a R17 je vodík a kde R15 je výhodne H, OH, nižší alkoxy, osobitne metoxy, alebo halogén, osobitne chlór.
Výhodne Zje -O-, ejeOarjeO.
Výhodne q je 0 až 2.
R20 je výhodne fenyl alebo W-substituovaný fenyl.
Výhodne W substituenty za R20 sú nižšie alkoxy, osobitne metoxy a etoxy, OH a -C(O)R12, kde R12 je výhodne nižšia alkoxyskupina.
Výhodné definície R21 sú fenyl, nižší alkoxy-substituovaný fenyl a F-fenyl.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R1 je -CH- alebo -t(OH)- , R2 a R3 je -CH2-, u=v=2, R4 je B-(CH2)q-, kde B je fenyl alebo fenyl substituovaný nižším alkoxylom alebo chlórom, q je 0 až 2, R20 je fenyl, OH-fenyl, nižšou alkoxyskupinou substituovaný fenyl alebo nižším alkoxykarbonylom substituovaný fenyl, a R21 je fenyl, nižšou alkoxyskupinou substituovaný fenyl alebo F-fenyl.
V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítor,y a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (VB)
B
A | |
--N |
O R4 (VB) alebo ich izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo izomérov, solí alebo solvátov všeobecného vzorca (VB), kde
A je -CH=CH-, -C=C- alebo -(CH2)P, kde p je 0, 1 alebo 2;
B je
E je Cio až C20 alkyl alebo -C(O)-(C9 až Ci9)-alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby;
R je vodík, Ci-C,5 alkyl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby, alebo B-(CH2)r-, kde r je 0, 1, 2 alebo 3;
R1, R2 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino, nižší di-alkylamino, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- a -S(O)2NH2;
R4 je (OR5)n kde n je 0, 1, 2 alebo 3;
R5 je nižší alkyl; a
R6 je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižšie alkylamino a nižšie di-alkylamino.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VB) sú tie, v ktorých R je vodík, metyl, etyl, fenyl alebo fenylpropyl. V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VB) R4 je p-metoxyfenyl alebo 2,4,6-trimetoxyfenyl. V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VB) A je etylén alebo väzba. V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VB) E je decyl, oleoyl alebo 7-Z-hexadecenyl. R1, R2 a R3 znamenajú výhodne vodík.
Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VB) sú také, v ktorých R je vodík, metyl, etyl, fenyl alebo fenylpropyl; R4 je p-metoxyfenyl alebo 2,4,6-trimetoxy-fenyl; A je etylén alebo väzba; E je decyl, oleoyl alebo 7-Z-hexadecenyl; a R1, R2 a R3 znamenajú vodík.
Osobitne výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (VB) je taká, v ktorej E je decyl, R je vodík, B-Aje fenyl a R4 je p-metoxyfenyl.
V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (VI) (VI)
alebo ich izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (VI), kde
R26jeHalebo OG1;
G a G1 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík,
s podmienkou, že ak R26 je H alebo OH, G nie je H;
R, Ra a Rb sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkoxy alebo -W-R30;
kde W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- a -O-C(S)-N(R31)-;
R2 a R6 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)alkyl, aryl, aryl(CrC6)alkyl;
R3, R4, R5, R7, R3a a R4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)alkyl, aryl(C]-C6)alkyl, -C(O)(C,-C6)alkyl a -C(O)aryl;
R30 sa volí zo skupiny, v ktorej je R32-substituovaný T, R32-substituovaný-T-(Ci-C6)-alkyl, R32-substituovaný-(C2-C4)alkenyl, R32-substituovaný-(Ci-C6)alkyl, R32-substituovaný-(C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný-(C.3-C7)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl;
R31 sa volí zo skupiny, v ktorej je H a (CrC4)alkyl;
T sa volí zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;
R32 sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov nezávisle volených zo skupiny, v ktorej je halogén, (Ci-C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (C,-C4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (CrC4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfmyl, (Ci_ -C4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH-(C1-C4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(C,-C4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R32 je kovalentná väzba a R31, dusík, na ktorý je napojený, a R32 tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, iV-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (Ci-C4)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, A-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;
Ar1 je aryl alebo R10-substituovaný aryl;
Ar2 je aryl alebo R1'-substituovaný aryl;
Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu
R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je
-(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;
-(CH2)e-E-(CH2)r-, kde E je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR22- alebo- S(O)0-2-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;
-(C2-C6)alkenylén-; a
-(CH2)rV-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6; R12 je 11 11 1 o, I J
-CH-, -C(CrC6 alkyi)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or -+NO’ ;
R13 a R14 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyi)-, -C(di-(CrC6) alkyi), -CH=CH- a -C(CrC6 alkyl)=CH-; alebo R12 spolu so susedným R13, alebo R12 spolu so susedným R14 tvorí -CH=CH-, alebo -CH=C(C,-C6 alkyi)-;
a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula;
s podmienkou, že ak R13 je -CH=CH- alebo -C(C]-C6 alkyl)=CH-, a je 1;
s podmienkou, že ak R14 je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1;
s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R13 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne;
a ak Q je väzba, R1 môže tiež byť:
R1= R17 R15 R15
-M-Yd-é-Z„—,-Xm-(C)s-Yn-(0)t-Zp- alebo -Xj-(C)v-Yk-S(O)0.2—;
R'6 R18 R16 Ŕ18
M je -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;
X, Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(CrC6)alkyl- a -C(di-(C,-Cň)alkyl);
R10 a R11 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v O(CH2),.5OR
-NR19SO2R21, -COOR
-O(CH2)m0CONR19R20, -(C[-C6 alkylén)-COOR19 ktorej je (C,-C6)alkyl, -OR19, -O(CO)Ŕ19, -O(CO)-OR -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25
-O(CO)NR19R20
-NRI9R20,
-CONR19R20, -COR
-CH=CH-SO2NRI9R2U, S(0)o.2R , -(CH2),.I0-COOR -COOR19, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;
R15 a R17 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21 a -O(CO)NR19R20; R16 a R18 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C]-C6)alkyl a aryl; alebo R15 a R16 tvoria spolu =0, alebo R17 a R18 spolu tvoria =0; d je 1,2 alebo 3;
h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; ηχ n a p sú nezávisle od seba 0 až 4;
s podmienkou, že aspoň jedno s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6;
s podmienkou, že ak p je 0 a t je 1, súčet m, sa n je 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, t a nje 1 až 5;
v je 0 alebo 1;
j a k je nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;
-Xj-(C)v-Yk-S(O)0.2a ak Q je väzba a R1 je R16 , Ar1 môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;
R19 a R20 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (Cr -C6)alkyl;
R21 je (Ci-C6)alkyl, aryl alebo R24-substituovaný aryl;
R22 je H, (CrC6)alkyl, aryl (C,-C6)alkyl, -C(O)R19 alebo -COOR19;
R23 a R24 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH a halogén; a R25 je H, -OH alebo (Ct-C6)alkoxy.
Ar2 je výhodne fenyl alebo Rn-fenyl, osobitne (4-R11 (-substituovaný fenyl. Výhodné definície R11 sú nižšie alkoxy, osobitne metoxy, a halogén, osobitne fluór.
Ar1 je výhodne fenyl alebo R10-substituovaný fenyl, osobitne (4-R10)-substituovaný fenyl. Výhodná definícia R10 je halogén, osobitne fluór.
Existuje niekoľko výhodných definícií pre kombináciu -R‘-Q- premenných:
Q je väzba a R1 je nižší alkylén, výhodne propylén;
Q je spiroskupina podľa definície, kde R13 aj R14 je etylén a R12 je
I I
-CH- alebo -C(OH)- a R1 je -(CH2)q, kde q je 0 až 6;
R15 —M-Yd—C-Zh—
Q je väzba a R1 je R16 , kde premenné sa volia tak, že R1 je -O-CH2-CH(OH)-;
R17 R15
-Xm-(C)s-Yn-(C)t-ZpQ je väzba a R1 R16 , kde premenné sa volia tak, aby R1 bol -CH(OH)-(CH2)2; a
R15
-Xr(C)v-Yk-S(0)o.2Q je väzba a R1 R16 , v ktorom sa premenné volia tak, aby R1 bol -CH(OH)-CH2-S(O)0.2-.
Výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) je preto zlúčenina, kde G a G' boli definované, a v ktorých zostávajúce premenné majú nasledovné definície:
Ar1 je fenyl alebo R10-substituovaný fenyl, kde R10 je halogén;
Ar2 je fenyl alebo Rn-fenyl, kde R11 je 1 až 3 substituenty volený nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je CrC6 alkoxy alebo halogén;
R1|-(R13)a
Q je väzba, R1 je nižší alkylén; Q s dusíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí skupinu (R )b , kde výhodne R13 a R14 je etylén aaabje 1, a kde R12 je
I I
-CH- alebo -C(OH)-; Q je väzba a R1 je -O-CH2CH(OH)-; Q je väzba a R1 je -CH(OH)-(CH2)2; alebo Q je väzba a R1 je -CH(OH)-CH2-S(O)0.2-.
Výhodné premenné pre G a G1 skupiny zo vzorcov
sú nasledujúce:
R2, R3, R4, Rs, R6 a R7 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)-alkyl, benzyl a acetyl. Výhodné premenné pre skupiny G alebo G1 zo vzorca
sú nasledovné:
R3, R3a, R4 a R4“ sa volia zo skupiny, v ktorej je H, (C]-C6)alkyl, benzyl a acetyl;
R, Ra a Rbsa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (CrC6)alkoxy(Ci-C6)alkoxy a -W-R30, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)- NR31-, R31 je H a R30 je (C,-C6)alkyl, -C(O)-(C,13
-C6)alkoxy-(CrC6)alkyl, T, T-(Ci-C6)-alkyl, alebo T alebo T-(CrC6)alkyl, kde T je substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi alebo (Ci-C6)alkylmi.
Výhodné R30 substituenty sa volia zo skupiny, v ktorej je 2-fluórfenyl, 2,4-difluór-fenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 2-tienylmetyl, 2-metoxy-karbonyletyl, tiazol-2-yl-metyl, 2-furyl, 2-metoxykarbonylbutyl a fenyl.
Výhodné kombinácie R, Raa Rb sú nasledovné:
(1) R, Ra a Rb sú nezávisle od seba -OH alebo -O-C(O)-NH-R30, osobitne ak Ra je -OH a R a Rb sú -O-C(O)-NH-R30 a R30 sa volí z definovaných výhodných substituentov, alebo kde R a Ra je -OH a Rb je -O-C(O)-NH-R30, kde R30 je 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl;
(2) Ra je -OH, halogén, azido alebo (C1-C6)-alkoxy(CrC6)alkoxy, Rb je H, halogén, azido alebo (Cr -C6)alkoxy(C]-C6)-alkoxy, a R je -O-C(O)-NH-R30, osobitne zlúčenín, kde Ra je -OH, Rb je H a R30 je 2-fluórfenyl;
(3) R, Ra a Rb sú nezávisle od seba -OH alebo -O-C(O)-R30 a R30 je (CrC6)alkyl, T alebo T substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi, alebo (CrC6)alkylom, osobitne zlúčeniny, kde R je -OH a Ra a Rb je -O-C(O)-R30, kde R30 je 2-furyl; a (4) R, Ra Rb je nezávisle od seba -OH alebo halogén. Tri ďalšie skupiny výhodných zlúčenín sú také, v ktorých C1 anomémy oxy je beta, kde C2 anomémy oxy je beta, a kde R skupina je alfa.
G a G1 sa výhodne volia z:
^oh 25 >°H >°H 2B >0Ac
-Y”2'Ί°Η >—6~5'ΊθΗ , ~ΟΗ2-ς ΛΙ°Η >—^~S'llOAc ° *co2h ----- V
CH2OH
OH
CO2CH3 ►OCH3 ,|OCH2Ph .-CHz-Q.loCH.Ph ,
OH
PhCH2Qz >OCH2Ph PhCH2(> .ΟΟΗ2Ρή O-Λ —( )'l|OCH2Ph , °V
CO2CH2Ph o-< v>z
CH2OCH2Ph OCH2Ph
OCH2Ph
OH .och3 —ch2—( YiIoh >0AC j-f —ý”\l|OAc S'l|OH VCH2OAc vco2ch3 oh
OH
HQ>, AäOH
OH ^Bo>*CH2OH OAc AqJ<ch2OAc
HO/, ΧΛΡ U , AcO/,X ΛΡ
JDH
OH
OAc
AcO^, X.\\OAc
Vi
O^CH2OH
CH2OAc
H<>
OH
Ά 0 F\_ -O-N^^
OH oA0XCH20H ho,,xA>
ch2oh kde Ac je acetyl a Ph je fenyl.
Výhodne, R26 je H alebo OH, výhodnejšie H. -O-G substituent je výhodne v polohe 4 fenylového jadra, na ktorý je napojený.
V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie etanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (VII) (VII)
R Rz
ArfXUClq-Yn-ťClr-Zp I I
R1 R3 íp Ar n
-N o \Δ;
Ar2 alebo ich izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VII, alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (VII), kde
Ar1 a Ar2 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je aryl a R4-substituovaný aryl;
Ar3 je aryl alebo R5-substituovaný aryl;
X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;
R a R2 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7;
R1 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl;
q je 0 alebo 1; r je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3 alebo 4; s podmienkou, že aspoň jedno q a r je 1, a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a s podmienkou, že ak p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R4 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, - NR6- (CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONRfiR7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)140-COOR6, -O(CH2),.l0CONR6R7, -(nižší alkylén)-COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;
R5 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O-(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.50R6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6- (CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)m0-COOR6, -O(CH2)i.10CONR6R7, -(nižší alkylén)COOR6 a -CH=CH-COOR6;
R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a ary lom substituovaný nižší alkyl; a
R9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl.
R4 je výhodne 1 až 3 nezávisle volené substituenty a R5 je výhodne 1 až 3 nezávisle volené substituenty.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú také, v ktorých Ar1 je fenyl alebo R4-substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R4)-substituovaný fenyl. Ar2 je výhodne fenyl alebo R4-substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R4)-substituovaný fenyl. Ar3 je výhodne R5-substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R5)-substituovaný fenyl. Ak Ar1 je (4-R4)-substituovaný fenyl, R4 je výhodne halogén. Ak Ar2 a Ar3 je R4- a R5-substituovaný fenyl, R4 je výhodne halogén alebo -OR6 a R5 je výhodne -OR6, kde R6 je nižší alkyl alebo vodík. Osobitne výhodné sú zlúčeniny, v ktorých Ar1 aj Ar2 je 4-fluórfenyl a Ar3 je 4-hydroxyfenyl alebo 4-metoxyfenyl.
X, Y a Z je výhodne -CH2-. R1 a R3 je výhodne vodík. R a R2 je výhodne -OR6, kde R6 je vodík alebo skupina, ktorú možno ľahko metabolizovať na hydroxyl (napríklad -O(CO)R6, -O(CO)OR6 a -O(CO)NR6R7 definované skôr).
Súčet m, n, p, q a r je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 3. Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých m, n a r je nula, q je 1 a p je 2.
Výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorých p, q a n je nula, r je 1 a mje 2 alebo 3. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých m, n a r je nula, q je 1, p je 2, Zje -CH2- a R je -OR6, osobitne ak R6 je vodík.
Výhodnejšie sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorých p, q a n je nula, r je 1, m je 2, X je -CH2- a R2 je -OR6, osobitne ak R6 je vodík.
V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (VII) Ar1 je fenyl alebo R4-substituovaný fenyl, Ar2 je fenyl alebo R4-substituovaný fenyl a Ar3 je R5-substituovaný fenyl. Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých Ar1 je fenyl alebo R4-substituovaný fenyl, Ar2 je fenyl alebo R4-substituovaný fenyl, Ar3 je R5-substituovaný fenyl, a súčet m, n, p, q a r je 2, 3 alebo 4, osobitnejšie 3. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých Ar1 je fenyl alebo R4-substituovaný fenyl, Ar2 je fenyl alebo R4-substituovaný fenyl, Ar3 je R5-substituovaný fenyl, a v ktorých m, n a r je nula, q je 1 a p je 2, alebo v ktorých p, q a n je nula, r je 1, a m je 2 alebo 3.
Vo výhodnom uskutočnení inhibítor absorpcie sterolov a/alebo inhibítor absorpcie stanolov všeobecného vzorca (VII) použité v tomto vynáleze má vzorec (VIII) (ezetimibe):
(VIII) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín vzorca (VIII), alebo prekurzory zlúčeniny vzorca (VIII) alebo solí, alebo solvátov zlúčeniny vzorca (VIII).
V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (IX)
OR1
Ar1—CH—
(ix) alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo prekurzorov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (IX), kde
R26 sa volí zo skupiny, v ktorej je:
a) OH;
b) OCH3;
c) fluór a
d) chlór,
R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je H,
-SO3H; prírodné a neprírodné aminokyseliny;
R, Ra a Rb sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)-alkoxy a -W-R30;
W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- a -O-C(S)-N(R31)-;
R2 a R6 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)alkyl, aryl a aryl(Ci-C6)alkyl;
R3, R4, R5, R7, R3a a R4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, aryl(CrC6)alkyl, -C(O)(C,-C6)alkyl a -C(O)aryl;
R30 sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je R32-substituovaný T, R32-substituovaný-T-(Ci-C6)alkyl, R32-substituovaný-(C2-C4)alkenyl, R32-substituovaný-(Ci-C6)alkyl, R32-substituovaný-(C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný -(C3-C7)cykloalkyl(C, -C6)alkyl;
R31 sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je H a (CrC4)alkyl;
T sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;
R32 sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, halogén, (Cr -C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (CrC4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (CrC4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfmyl, (CrC4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(CrC4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(CrC4)aíkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R32 je kovalentná väzba a R31, dusík, na ktorý je napojený a R32 tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, TV-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (CrC4)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, V-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;
Ar1 je aryl alebo R10-substituovaný aryl;
Ar2 je aryl alebo R1'-substituovaný aryl;
Q je -(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu, tvorí spiroskupinu R12 je
11 11 1 oo I + 1
-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or-+NO' ;
R13 a R14 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyl)-, -C(di-(Ci-C6) alkyl), -CH=CH- a -C(C!-C6 alkyl)=CH-; alebo R12 spolu so susedným R13, alebo R12 spolu so susedným R14 tvorí -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-skupinu;
a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R13 je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R14 je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R13 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne;
R10 a R11 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je (CrC6)alkyl, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2),.5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20,
-conr19r20, -cor19,
NRiy(CO)NR20R25, -NR'9SO2R21, -COOR1
-NR19(CO)R2°
-NR19-(CO)OR21
-SO2NR19R20, S(0)o_2R21, -O(CH2),_10-COOR19, -O(CH2),.10CONR19R20, -(CrC6 alkylén)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;
Ar1 môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;
R19 a R20 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (Cr -C6)alkyl;
R21 je (C]-Cf,)alkyl, aryl alebo R24-substituovaný aryl;
R22je H, (C,-C6)alkyl, aryl (C,-C6)alkyl, -C(O)R19 alebo -COOR19;
R23 a R24 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Cr -C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH a halogén; a R25 je H, -OH alebo (CrC6)alkoxy.
Ar2 je výhodne fenyl alebo R1'-fenyl, osobitne (4-R)-substituovaný fenyl. Výhodné definície R11 sú nižší alkoxy, osobitne metoxy, a halogén, osobitne fluór.
Ar1 je výhodne fenyl alebo R10-substituovaný fenyl, osobitne (4-Rl0)-substituovaný fenyl. Výhodná definícia R10 je halogén, osobitne fluór.
Q je výhodne nižší alkyl alebo spiroskupina podľa definície, kde výhodne R13 a R14 je etylén a R12 je
I I
-CH- alebo -C(OH)-.
Výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (IX) je preto taká, v ktorej R1 je podľa definície a v ktorej ostatné premenné sú definované nasledovne:
Ar1 je fenyl alebo R10-substituovaný fenyl, v ktorom R10 je halogén;
Ar2 je fenyl alebo R”-fenyl, v ktorom R11 je 1 až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je CrC6 alkoxy a halogén;
Q je nižší alkyl (t. j. C[ až C2), pričom výhodný je Q = C2, alebo Q s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu
R1f-(R13)a / D14 \ ' | tvorí skupinu V1' /b , v ktorom R13 a R14 je etylén a a a b je 1, a v ktorom R12 je
I I
-CH- alebo -C(OH)-.
Výhodné premenné skupín R1 vzorca
sú nasledujúce:
R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)-alkyl, benzyl a acetyl. Výhodné premenné skupiny R1 vzorca
sú nasledujúce:
R3, R3a, R4 a R4a sa volia nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, (Ct-C6)alkyl, benzyl a acetyl;
R, Ra a Rb sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (CrC6)alkoxy(Ci-C6)alkoxy a -W-R30, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)-N-R31-, R31 je H a R30 je (CrC6)alkyl, -C(O)-(Cr -C4)alkoxy-(Ci-C6)alkyl, T, T-(C]-C6)-alkyl alebo T, alebo T-(CrC6)alkyl, kde T je substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi alebo (CrCf))alkylovou skupinou.
Výhodné R30 substituenty sú 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 2-tienylmetyl, 2-metoxy-karbonyletyl, tiazol-2-yl-metyl, 2-furyl, 2-metoxy-karbonylbutyl a fenyl. Výhodné kombinácie R, Ra a Rb sú: (1) R, Ra a Rb sú nezávisle od seba OH alebo -O-C(O)-NH-R30, osobitne ak Ra je -OH a R a Rb je -O-C(O)-NH-R30 a R30 sa volí z definovaných výhodných substituentov, alebo v ktorých R a Ra je -OH a Rb je -O-C(O)-NH-R30, kde R30 je 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl; (2) Ra je -OH, halogén, azido alebo (Ci-C6)-alkoxy(CrC6)alkoxy, Rb je H, halogén, azido alebo (CrC6)alkoxy(Ci-C6)-alkoxy, a R je -O-C(O)-NH-R30, osobitne zlúčeniny, v ktorých Ra je -OH, Rb je H a R30 je 2-fluórfenyl; (3) R, Ra a Rb sú nezávisle od seba -OH alebo -O-C(O)-R30 a R30 je (C[.C6)alkyl, T alebo T-substituovaný jedným alebo dvomi halogénmi, alebo (C[-C6)alkylovou skupinou, osobitne zlúčeniny, v ktorých R je -OH a Ra a Rb je -O-C(O)-R30, kde R30 je 2-furyl; a (4) R, Ra a R sú nezávisle od seba -OH alebo halogén. Tri ďalšie skupiny výhodných zlúčenín sú tie, v ktorých C1 anoméme oxy je beta, v ktorých C2 anomérne oxy je beta, a v ktorých skupina R je alfa.
R1 sa výhodne volí z:
°Ac CAc >'il0Ac *0020H 3
PhCH2Q,OCH2Ph PhCH2Q- JDCH2Ph o-ŕ
OCH3 <).,|OCH2Ph , _Γ\„|OCH2Ph -Clfe-Q'IOCH.Ph .
CO2CH2Ph
CH2OCH2Ph
OCH2Ph
OCH2Ph
OH
OAc OAC —{ \· l| OAc \·Ι|ΟΗ <3H2OAc OO2CH3
JDH
OH
HQ>, JCx0H
OH ηΛ0^ΟΗ2ΟΗ
O >0CH3 ch2-( YiIoh ?H 0H OAc AcQ>, lx\OAc ηο/ζΛλ°
0^»ΟΗ2ΟΗ
OAc Áo>»CH2OAc AcO/z X ,N°
Ao ^CH2OAc Hy±
OH 0 \
OH H >=\
0-C-N-O
HO o^o^»ch2oh o z^ch2oh v ktorých Ac je acetyl a Ph je fenyl.
Výhodná zlúčenina podľa vynálezu má všeobecný vzorec (X)
(X) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny všeobecného vzorca (X), alebo prekurzory zlúče niny všeobecného vzorca (X) alebo solí a solvátov zlúčeniny všeobecného vzorca (X), v ktorých R1 bolo de fínované.
Výhodnejšia zlúčenina má vzorec (XI)
(xi) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (XI), alebo prekurzory zlúčeniny vzorca (XI), alebo solí alebo solvátov zlúčeniny vzorca (XI).
Spôsoby prípravy opísaných zlúčenín a iné nelimitujúce príklady vhodných zlúčenín užitočných podľa vynálezu sú uvedené v US patentoch č. 5,767,115; 5,846,966; 5,756,470; 5,698,548; 5,624,920; 5,656,624; 5,688,787; 5,688,990; 5,631,365; 6,207,822 a WO 97/16455 a v US predbežnej patentovej prihláške 60/279,288 podanej 28. marca 2001, z ktorých všetky sú tu referenčne včlenené.
Zlúčeniny vzorcov (I) až (XI) možno všeobecne pripraviť známymi spôsobmi, napríklad patent WO 93/02048 opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých -R'-Q- je alkylén, alkenylén alebo alkylén prerušený heteroatómom, fenylén alebo cyklo-alkylén; WO 94/17038 opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých Q je spirocyklická skupina; WO 95/08532 opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých -R’-Q-je hydroxy-skupinou substituovaná alkylénová skupina; PCT/US95/03196 opisuje zlúčeniny, v ktorých -R’-Q-je hydroxyskupinou substituovaný alkylén pripojený k Ar1 časti cez -O- alebo S(O)0-2-skupinu; a US patent číslo 08/463,619, podaný 5. júna 1995, opisuje prípravu zlúčenín, v ktorých -R’-Q-je hydroxyskupinou substituovaná alkylénová skupina pripojená k azetidinónovému kruhu -S(O)0.2 skupinou; každý z týchto patentov je tu referenčne včlenený.
V tejto prihláške výraz „alkyi“ alebo „nižší alkyi“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, a „alkoxy“ sa podobne vzťahuje na alkoxyskupiny, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka. Nelimitujúce príklady vhodných nižších alkylových skupín zahŕňajú metyl, etyl, propyl a butyl.
„Alkenyl“ znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugované alebo nekonjugované. Podobne „alkinyl“ znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci. Tam, kde alkylový, alkenylový alebo alkinylový reťazec spája dve iné premenné a je preto bivalentný, sa používajú výrazy alkylén, alkenylén a alkinylén.
„Cykloalkyl“ znamená nasýtený uhlíkový kruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, pričom „cykloalkylén“ sa vzťahuje na zodpovedajúci bivalentný kruh, v ktorom body pripojenia k iným skupinám zahŕňajú všetky polohové izoméry.
„Halogén“ sa vzťahuje na fluórové, chlórové, brómové alebo jódové radikály.
„Aryl“ znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl.
„Fenylén“ znamená bivalentnú fenylovú skupinu včítane orto-, metá- a raara-substitúciu.
Tvrdenie, že napríklad R , R a R sa volia nezávisle od seba zo skupiny substituentov, znamená, že R19, R20 a R25 sa volia nezávisle od seba, ale aj to, že tam, kde premenná R19, R20 alebo R25 sa vyskytne v molekule viac ako jedenkrát, takýto výskyt sa volí nezávisle (napríklad ak R10 je -OR19, kde R19 je vodík, R11 môže byť -OR19, kde R19 je nižší alkyi). Osoby oboznámené s problematikou budú vedieť, že veľkosť a povaha substituentu (substituentov) bude mať vplyv na počet substituentov, ktoré môžu byť prítomné.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, preto všetky izoméry včítane enantiomérov, stereoizomérov, rotamérov, tautomérov, racemátov zlúčenín vzorca (I) až (XI) (ak existujú) sú považované za súčasť vynálezu. Vynález zahŕňa d a 1 izoméry jednak v čistej forme, jednak aj v zmesi včítane racemických zmesí. Izoméry možno pripraviť s použitím konvenčných spôsobov, buď reakciou opticky čistých alebo opticky obohatených počiatočných materiálov, alebo separáciou izomérov zlúčeniny vzorca (I) až XI. Izoméry môžu zahŕňať aj geometrické izoméry, napríklad ak je prítomná dvojitá väzba.
Osoby oboznámené s problematikou ocenia, že pri niektorých zlúčeninách vzorca (I) až (XI) jeden izomér bude mať väčšiu farmakologickú aktivitu ako iné izoméry.
Zlúčeniny podľa vynálezu s aminoskupinou môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príklady takýchto vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny, ktoré sú osobám oboznámeným s problematikou známe. Soľ sa pripravuje kontaktom voľnej zásady s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby sa vytvorila soľ. Voľnú zásadu možno regenerovať vystavením soli pôsobeniu vhodného zriedeného vodného roztoku zásady, ako je napríklad zriedený vodný hydrogenuhličitan sodný. Voľná zásada sa od svojej zodpovedajúcej soli trochu líši svojimi fyzikálnymi vlastnosťami, ako je napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale na účely vynálezu je soľ inak ekvivalentná so svojou zodpovedajúcou voľnou zásadou.
Určité zlúčeniny podľa vynálezu sú kyslé (napríklad tie zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria s anorganickými a organickými zásadami farmaceutický prijateľné soli. Príklady takých solí sú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a strieborné soli. Zahrnuté sú aj soli vytvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je napríklad amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, A-metylglukamín a podobne.
V tejto prihláške „prekurzor“ znamená zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi liekov, ktoré po podaní pacientovi uvoľnia liečivo in vivo prostredníctvom chemického alebo fyziologického procesu (napríklad prekurzor po úprave na fyziologické pH alebo prostredníctvom enzymatickej reakcie sa prekonvertuje na požadovanú liekovú formu).
V tejto prihláške „solvát“ znamená molekulový alebo iónový komplex molekúl alebo iónov rozpúšťadla s molekulami rozpúšťanej látky (napríklad s jednou alebo viacerými zlúčeninami vzorca (I) až (XI), s izomérmi zlúčenín vzorca (I) až (XI) a s prekurzormi zlúčenín vzorca (I) až (XI)). Nelimitujúce príklady užitočných rozpúšťadiel zahŕňajú poláme, protické rozpúšťadlá, ako je napríklad voda a alkoholy (napríklad metanol).
V alternatívnom uskutočnení liečebný prostriedok môže okrem toho obsahovať jeden alebo viaceré sekvestranty žlčových kyselín spolu s podaním alebo v kombinácii spolu s jedným alebo viacerými inhibítormi absorpcie sterolov.
Nelimitujúce príklady vhodných sekvestrantov žlčových kyselín zahŕňajú cholestyramín (kopolymér styrén-divinylbenzénu obsahujúci kvartérne amónne katiónové skupiny schopné viazať žlčové kyseliny, ako je napríklad QUESTRAN® alebo QUESTRAN LIGHT® firmy Bristol-Myers Squibb), kolestipol (kopolymér dietyléntriamínu a l-chlór-2,3-epoxypropánu, ako sú napríklad tablety COLESTID® firmy Pharmacia), kolese velam hydrochlorid (ako sú napríklad tablety WelChol® (poly(alylamín hydrochlorid) zosieťovaný epichlórhydrínom a alkylovaný 1-bróm-dekánom a (6-brómhexyl)-trimetylamóniumbromidom) firmy Sankyo), deriváty rozpustné vo vode, ako je napríklad 3,3-ioén, V-(cykloalkyl) alkylamínu a poliglusam, nerozpustné kvatemizované polystyrény, saponíny a ich zmesi. Iné užitočné sekvestranty žlčových kyselín sú opísané v patentových prihláškach PCT číslo WO 97/11345 a WO 9857652, a v U. S. patentoch číslo 3,692,895 a 5,703,188, ktoré sú tu referenčne včlenené. Vhodné anorganické sekvestranty cholesterolu zahŕňajú bizmutsalicylát a montmorillonitovú hlinku, hydroxid hlinitý a antacidy uhličitanu vápenatého.
Sekvestrant(y) žlčových kyselín sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve na liečenie špecifického stavu, napríklad v dennej dávke v rozpätí výhodne približne 1 až približne 50 gramov denne, a výhodnejšie približne 2 až približne 16 gramov denne, podávané v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a závisí od takých faktorov, ako je účinnosť podávanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odpoveď pacienta.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení liečebný prostriedok môže ďalej obsahovať jeden alebo viaceré látky na znižovanie lipidov, ako sú napríklad inhibítory biosyntézy sterolov s podaním alebo v kombinácii spolu s jedným alebo viacerými inhibítormi absorpcie sterolov.
Nelimitujúce látky na znižovanie lipidov na použitie v liečebných prostriedkoch podľa vynálezu zahŕňajú inhibítory HMG-CoA reduktázy, ako je napríklad lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatin, atorvastatín, rozuvastatín a itavastatín. Výhodné inhibítory HMG-CoA reduktázy zahŕňajú lovastatín, atorvastatín a simvastatin. Najvýhodnejšie inhibítory HMG-CoA reduktázy sú atorvastatín a simvastatin.
V ďalšom výhodnom uskutočnení liečebný prostriedok zahŕňa zlúčeninu vzorca (VIII) v kombinácii so sekvestrantmi žlčových kyselín. V tomto uskutočnení sa výhodný sekvestrant žlčových kyselín volí z cholestyramínu, kolesevelam hydrochloridu a kolestipolu. Liečebný prostriedok výhodne zahŕňa jeden alebo viaceré sekvestranty žlčových kyselín, ako je napríklad cholestyramín, kolesevelam hydrochlorid a kolestipol v kombinácii so zlúčeninou vzorca (VIII)
(VIII).
V ďalšom výhodnom uskutočnení liečebný prostriedok zahŕňa zlúčeninu vzorca (VIII) v kombinácii s inou látkou na znižovanie lipidov. V tomto uskutočnení látka na znižovanie lipidov výhodne zahŕňa jeden alebo viaceré inhibítory HMG-CoA reduktázy. Liečebný prostriedok výhodne zahŕňa jeden alebo viaceré inhibítory HMG-CoA reduktázy, ako napríklad lovastatín, atorvastatín a simvastatin v kombinácii so zlúčeninou vzorca (VIII)
Ešte výhodnejšie, liečebný prostriedok zahŕňa zlúčeninu vzorca (VIII) v kombinácii s atorvastatínom a/alebo simvastatínom.
V jednom uskutočnení vynálezu prostriedky alebo terapeutické kombinácie môžu ďalej obsahovať jeden alebo viaceré farmakologické alebo terapeutické látky alebo liečivá, ako sú napríklad inhibítory biosyntézy cholesterolu a/alebo opísané látky na znižovanie lipidov.
Podľa vynálezu sú užitočné aj prostriedky alebo terapeutické kombinácie, ktoré môžu ďalej obsahovať aspoň jeden (jeden alebo viaceré) aktivátor receptorov aktivovaných peroxizómovými proliferátormi (PPAR). Aktivátory pôsobia ako agonisty receptorov aktivovaných peroxizómovými proliferátormi. Boli zistené tri podtypy PPAR a boli označené ako receptor aktivovaný peroxizómovými proliferátormi alfa (PPARa), receptor aktivovaný peroxizómovými proliferátormi gama (PPARy) a receptor aktivovaný peroxizómovými proliferátormi delta (PPARó). Je potrebné si všimnúť, že PPARó je v literatúre označovaný aj ako PPAR/3 a ako NUC1, a že všetky tieto označenia sa týkajú toho istého receptora.
PPARa reguluje metabolizmus lipidov. PPARa sa aktivuje fibrátmi a mnohý mastnými kyselinami so stredným a dlhým reťazcom, a zúčastňuje sa na stimulácii /3-oxidácie mastných kyselín. Podtypy receptora PPARy sa zúčastňujú na aktivácii programu diferenciácie adipocytov a nezúčastňujú sa na stimulácii proliferácie peroxizómov v pečeni. Zistilo sa, že PPARó je u ľudí užitočný pri zvyšovaní hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). Pozri napríklad aj WO 97/28149.
Aktivátorové zlúčeniny PPARa sú užitočné okrem iných na znižovanie triglyceridov, mierne znižovanie hladín LDL a zvyšovanie hladín HDL. Užitočné príklady aktivátorov PPARa zahŕňajú deriváty kyseliny fibrovej alebo fibráty.
Nelimitujúce príklady vhodných derivátov kyseliny fibrovej („fibrátov“) zahŕňajú klofíbrát (napríklad etyl 2-(p-chlórfenoxy)-2-metylpropionát, napríklad kapsuly ATROMID-S® komerčne vyrábané firmou Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (ako napríklad kyselina 5-(2,5-dimetylfenoxy)-2,2-dimetylpentánová, napríklad tablety LOPID®, ktoré komerčne vyrába firma Parke Davis); ciprofibrát (C.A.S. register číslo 52214-84-3, pozri US patent číslo 3,948,973, ktorý je tu referenčne včlenený); bezafibrát (C.A.S. register číslo 41859-67-0, pozri US patent číslo 3,781,328, ktorý je tu referenčne včlenený); klinofibrát (C.A.S. register číslo 30299-08-2, pozri US patent číslo 3,716,583, ktorý je tu referenčne včlenený); binifibrát (C.A.S. register číslo 69047-39-8, pozri aj BE 884722, ktorý je tu referenčne včlenený); lifibrol (C.A.S. register číslo 96609-16-4); fenofibrát (ako je napríklad mikronizovaný fenofibrát TRICOR®, 1-metyletylester kyseliny (2-[4-(4-chlórbenzoyl) fenoxy]-2-metylpropánovej), ktorý komerčne vyrába firma Abbott Laboratories alebo mikronizovaný fenofibrát LIPANTHYL®, ktorý komerčne vyrába firma Laboratoire Founier, Francúzsko) a ich zmesi. Tieto zlúčeniny možno použiť v mnohých rôznych formách včítane ale neobmedzujúc sa na kyslú formu, soľnú formu, racemáty, enantioméry, zwitterióny a tautoméry.
Iné príklady aktivátorov PPARa užitočných podľa praxe vynálezu zahŕňajú vhodné fluórfenylové zlúčeniny opísané v US patente číslo 6,028,109, ktorý je tu referenčne včlenený; určité substituované fenylpropiónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/75103, ktorý je tu referenčne včlenený; a aktivátorové zlúčeniny PPARa podľa opisu v patente WO 98/43081, ktorý je tu referenčne včlenený.
Nelimitujúce príklady vhodných aktivátorov PPARy zahŕňajú deriváty glitazónov alebo tiazolidíndiónov, ako je napríklad troglitazón (ako napríklad REZULIN® troglitazón (-5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzo-pyrán-2-yl)metoxy]fenyl] metyl]-2,4-tiazolidíndión) komerčne vyrábaný firmou Parke-Davis); rosiglitazón (napríklad AVANDIA® rosiglitazón maleát (-5-[[4-[2-(metyl-2-pyridinylamino)etoxy] fenyl] metyl]-2,4-tiazolidíndión, (Z)-2-buténdioát) komerčne vyrábaný firmou SmithKline Beecham) a pioglitazón (napríklad ACTOS pioglitazón hydrochlorid (5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridinyl)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-]tiazolidíndión mono-hydrochlorid) komerčne vyrábaný firmou Takeda Pharmaceuticals). Iné užitočné tiazolidíndióny zahŕňajú ciglitazón, englitazón, darglitazón a BRL 49653 podľa opisu vo WO 98/05331, ktorý je tu referenčne včlenený; aktivátorové zlúčeniny PPARy opísané v patente WO 00/76488, ktorý je tu referenčne včlenený; a aktivátorové zlúčeniny PPARy opísané v U.S. patente číslo 5,994,554, ktorý je tu referenčne včlenený.
Iné užitočné aktivátorové zlúčeniny PPARt zahŕňajú určité acetylfenoly podľa opisu v US patente číslo 5,859,051, ktorý je tu referenčne včlenený; určité chinolín-fenylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/20275, ktorý je tu referenčne včlenený; arylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/38845, ktorý je tu referenčne včlenený; určité 1,4-disubstituované fenylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/63161; určité arylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/00579, ktorý je tu referenčne včlenený; zlúčeniny kyseliny benzoovej podľa opisu v patente WO 01/12612 a WO 01/12187, ktoré sú tu referenčne včlenené; a substituované zlúčeniny kyseliny 4-hydroxy-fenylalkónovej podľa opisu v patente WO 97/31907, ktorý je tu referenčne včlenený.
Zlúčeniny PPARy sú užitočné, okrem iných, na znižovanie hladín triglyceridov, alebo na zvyšovanie hladín HDL. Nelimitujúce príklady aktivátorov PPARt zahŕňajú vhodné deriváty tiazolu a oxazolu, ako je napríklad C.A.S. register číslo 317318-32-4 podľa opisu v patente WO 01/00603, ktorý je tu referenčne včlenený; určité kyseliny fluór-, chlór- alebo tiofenoxy fenyloctové podľa opisu v patente WO 97/28149, ktorý je tu referenčne včlenený; vhodné analógy non-/3-oxido vate ľných mastných kyselín podľa opisu v US patente číslo 5,093,365, ktorý je tu referenčne včlenený; a zlúčeniny PPARy podľa opisu v patente WO 99/04815, ktorý je tu referenčne včlenený.
Okrem toho zlúčeniny s viacnásobnou funkčnosťou na aktivovanie rôznych kombinácií PPARo, PPARy a PPARô sú tiež užitočné s praxou podľa vynálezu. Nelimitujúce príklady zahŕňajú určité substituované arylové zlúčeniny podľa opisu v US patente číslo 6,248,781; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451 a WO 00/63153, všetky tieto patenty sú tu referenčne včlenené, sú opísané ako užitočné aktivátorové zlúčeniny PPARa a/alebo PPARy Iné nelimitujúce príklady užitočných aktivátorových zlúčenín PPARa a/alebo PPARy zahŕňajú aktivátorové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 97/25042, ktorý je tu referenčne včlenený; aktivátorové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/63190, ktorý je tu referenčne včlenený; aktivátorové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/21181, ktorý je tu referenčne včlenený; biaryl-oxa(tia)zólové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/16120, ktorý je tu referenčne včlenený; zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/63196 a WO 00/63209, ktoré sú tu referenčne včlenené; substituované 5-aryl-2,4-tiazolidíndiónové zlúčeniny podľa opisu v US patente číslo 6,008,237, ktorý je tu referenčne včlenený; aryltiazolidíndiónové a aryloxa-zolidíndiónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/78312 a WO 00/78313G, ktoré sú tu referenčne včlenené; GW2331 alebo (2-(4-[difluórfenyl]-l-heptyl-ureido)etyl]fenoxy)-2-metylbutyrové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 98/05331, ktorý je tu referenčne včlenený; arylové zlúčeniny podľa opisu v US patente číslo 6,166,049, ktorý je tu referenčne včlenený; oxazólové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/17994, ktorý je tu referenčne včlenený; a ditiolánové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/ 25225 a WO 01/25226, ktoré sú tu referenčne včlenené.
Iné užitočné aktivátorové zlúčeniny PPAR zahŕňajú substituované benzyltiazolidín-2,4-diónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/14349, WO 01/14350 a WO 01/04351, ktoré sú tu referenčne včlenené; merkaptokarboxylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/50392, ktorý je tu referenčne včlenený; askofuranónové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 00/53563, ktorý je tu referenčne včlenený; karboxylové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/46232, ktorý je tu referenčne včlenený; zlúčeniny podľa opisu v patente WO 99/12534, ktorý je tu referenčne včlenený; benzénové zlúčeniny podľa opisu v patente 99/15520, ktorý je tu referenčne včlenený; o-anizamidové zlúčeniny podľa opisu v patente WO 01/21578, ktorý je tu referenčne včlenený; a aktivátorové zlúčeniny PPAR opísané v patente WO 01/40192, ktorý je tu referenčne včlenený.
Aktivátor(y) receptora (receptorov) aktivovaných peroxizómovými proliferátormi sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve na liečenie špecifického stavu, napríklad v dennej dávke výhodne približne 50 až približne 3000 mg denne, a výhodnejšie približne 50 až približne 2000 mg denne, podávané v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a závisí od takých faktorov, ako je účinnosť podávanej zlúčeniny, vek, hmotnosť, stav a odpoveď pacienta.
V alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať jeden alebo viaceré inhibítory ileálneho transportu žlčových kyselín (IBAT) alebo inhibítory apikálneho sodíkového závislého transportu žlčových kyselín (ASBT) podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. IBAT inhibítory môžu potláčať transport žlčových kyselín na znižovanie hladín LDL cholesterolu. Nelimitujúce príklady vhodných IBAT inhibítorov zahŕňajú benzotiepíny, ako sú napríklad terapeutické zlúčeniny zahŕňajúce 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzotiepm 1,1-dioxidovú štruktúru podľa opisu v PCT patentovej prihláške WO 00/38727, ktorá je tu referenčne včlenená.
Všeobecne, celková denná dávka IBAT inhibítoru (inhibítorov) môže byť približne 0,01 až približne 1000 mg/deň a výhodne približne 0,1 až približne 50 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať kyselinu nikotínovú (niacín) a/alebo jej deriváty podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr.
V tejto prihláške „derivát kyseliny nikotínovej“ znamená zlúčeninu, ktorá obsahuje pyridín-3-karboxylátovú štruktúru alebo pyrazín-2-karboxylátovú štruktúru včítane kyslých foriem, solí, esterov, zwitteriónov a tautomérov, ak existujú. Príklady derivátov kyseliny nikotínovej zahŕňajú niceritrol, nikofuranózu a acipimox (4-oxid kyseliny 5-metyl-pyrazín-2-karboxylovej). Kyselina nikotínová a jej deriváty potláčajú pečeňovú produkciu VLDL a jeho metabolitu LDL a zvyšuje hladiny HDL a apo A-l. Príklad vhodného produktu kyseliny nikotínovej je NIASPAN® (niacínové tablety s oneskoreným uvoľňovaním), ktorý vyrába firma Kos.
Všeobecne, celková denná dávka kyseliny nikotínovej alebo jej derivátu môže byť približne 500 až približne 10 000 mg/deň, výhodne približne 1000 až približne 8000 mg/deň, a výhodnejšie približne 3000 až približne 6000 mg/deň v jednej dávke alebo v delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať jeden alebo viaceré inhibítory AcylCoA:cholesterol O-acyltransferázy („ACAT“), ktoré môžu redukovať hladiny LDL a VLDL podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. ACAT je enzým zodpovedný za esterifikáciu nadbytočného vnútrobunkového cholesterolu a môže zredukovať syntézu VLDL, ktorý je produktom esterifikácie cholesterolu, a nadprodukciu lipoproteínov obsahujúcich B-100.
Nelimitujúce príklady užitočných ACAT inhibítorov zahŕňajú avasimibe (kyselina [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfámová, 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl-ester, predtým známy ako Cl-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) a CL-27782 (/V-(2,4-difluórfenyl)-/V-[[4-(2,2-dimetylpropyl)fenyl]metyl]-/V-heptylmočovina). Pozri aj štúdiu P. Chang a spol., „Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis“. Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93, ktorá je tu referenčne včlenená.
Všeobecne, celková denná dávka inhibítora (inhibítorov) ACAT môže byť približne 0,1 až približne 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môže ďalej obsahovať jeden alebo viaceré inhibítory proteínov prenosu cholesteryl esteru (CETP) podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. CETP je zodpovedný za výmenu alebo prenos cholesterol esteru nesúceho HDL a triglyceridy v VLDL.
Nelimitujúce príklady vhodných inhibítorov CETP sa opisujú v patentovej prihláške PCT číslo WO 00/38721 a v US patente číslo 6,147,090, ktoré sú tu referenčne včlenené. Inhibítory pankreatickej cholesteryl esterovej hydrolázy (pCEH), ako je napríklad WAY-121898, sa môže tiež podávať spolu alebo v kombinácii s aktivátorom receptora (receptorov) aktivovaných peroxizómovými proliferátormi a inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr.
Všeobecne, celková denná dávka CETP inhibítora (inhibítorov) môže byť približne 0,01 až približne 1000 mg/deň a výhodne približne 0,5 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v jednej dávke alebo v delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať probukol alebo jeho deriváty (napríklad AGI-1067 a iné deriváty opísané v US patentoch číslo 6,121,319 a 6,147,250, ktoré môžu znížiť hladinu LDL, podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr.
Všeobecne, celková denná dávka probukolu alebo jeho derivátov môže byť približne 10 až približne 2000 mg/deň a výhodne približne 500 až približne 1500 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo liečenia podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať aktivátory receptorov lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Nelimitujúce príklady vhodných aktivátorov LDL-receptorov zahŕňajú HOE-402, derivát imidazolidinyl-pyrimidínu, ktorý priamo stimuluje aktivitu LDL receptorov. Pozri aj M. Huettinger a spol., „Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway“, Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12.
Všeobecne, celková denná dávka aktivátora (aktivátorov) receptorov LDL môže byť približne 1 až približne 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať rybí olej, ktorý obsahuje mastné kyseliny Omega 3 (3-PUFA), ktoré môžu znížiť hladinu VLDL a triglyceridov, podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka rybieho oleja alebo mastných kyselín Omega 3 môže byť približne 1 až približne 30 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať prírodné vlákniny rozpustné vo vode, ako je napríklad psyllium, guar, ovos a pektín, ktoré môžu znížiť hladiny cholesterolu, podávané spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka prírodných vláknin rozpustných vo vode môžu byť približne 0,1 až približne 10 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať rastlinné steroly, rastlinné stanoly a/alebo estery mastných kyselín rastlinných stanolov, ako je napríklad ester sitostanolu používaný v margaríne BENECOL®, ktorý môže znížiť hladiny cholesterolu, podávaný spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka rastlinných sterolov, rastlinných stanolov a/alebo esterov mastných kyselín rastlinných stanolov môže byť približne 0,5 až približne 20 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať antioxidanty, ako je napríklad probukol, tokoferol, kyselina askorbová, /3-karotén a selén, alebo vitamíny, ako je napríklad vitamín B6 alebo vitamín Bi2, podávaný spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka antioxidantov alebo vitamínov môže byť približne 0,05 až približne 10 gramov denne v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení prostriedky alebo terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu ďalej zahŕňať inhibítory monocytov a makrofágov, ako sú napríklad polynenasýtené mastné kyseliny (PUFA), tyreoidálne hormóny včítane analógov tyroxínu, ako je napríklad CGS-26214 (tyroxínová zlúčenina s fluórovaným kruhom), génová terapia a použitie rekombinantných proteínov, ako je napríklad rekombinantný apo E podávaný spolu alebo v kombinácii s inhibítorom (inhibítormi) absorpcie sterolov uvádzanými skôr. Všeobecne, celková denná dávka týchto látok môže byť približne 0,01 až 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
Taktiež užitočné podľa vynálezu sú prostriedky alebo terapeutické kombinácie, ktoré ďalej zahŕňajú látky a zmesi ako hormonálne náhrady. Užitočné hormonálne látky a zmesi na liečenie hormonálnymi náhradami podľa vynálezu zahŕňajú androgény, estrogény, progestíny ich farmaceutický prijateľné soli a deriváty. Kombinácie týchto látok a zmesí sú tiež užitočné.
Dávkovanie kombinácií androgénu a estrogénu môže byť rôzne, výhodne približne 1 mg až približne 4 mg androgénu a približne 1 mg až približne 3 mg estrogénu. Príklady zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na kombinácie androgénu a estrogénu, ako je napríklad kombinácia esterifíkovaných estrogénov (estrón sulfát sodný a ekvilín sulfát sodný) a metyltestosterónu (17-hydroxy-17-metyl-, (17B)-androst-4-én-3-ón), ktorú vyrába firma Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod názvom Estratest.
Estrogény a estrogénové kombinácie môžu mať rôzne dávkovanie, približne 0,01 až približne 8 mg, výhodne približne 0,3 mg až približne 3,0 mg. Príklady užitočných estrogénov a estrogénových kombinácií zahŕňajú:
a) zmes deviatich (9) syntetických estrogénových látok včítane estrónsulfátu sodného, ekvilínsulfátu sodného, 17a-dihydroekvilínsulfátu sodného, 17a-estradiol-sulfátu sodného, 17/3-dihydroekvilínsulfátu sodného,
17a-dihydroekvilínsulfátu sodného, 17/3-dihydroekvilenínsulfátu sodného, ekvilenínsulfátu sodného a 17/3-estradiolsulfátu sodného; vyrába firma Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, pod názvom Cenestin;
b) etinylestradiol (19-nor-17o:-pregna-l,3,5(10)-trién-20-ín-3,17-diol; vyrába firma Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, pod názvom Estinyl;
c) esterifikované estrogénové kombinácie, ako je napríklad estrónsulfát sodný a ekvilínsulfát sodný; vyrába firma Solvay pod názvom Estratab a Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, pod názvom Menest;
d) estropipát (piperazín estra-l,3,5(10)-trién-17-ón, 3-(sulfooxy)-estrónsulfát); vyrába firma Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod názvom Ogen, a firma Women First Health Čare, Inc., San Diego, CA, pod názvom Ortho-Est; a
e) skonjugované estrogény (17a-dihydroekvilín, 17a-estradiol a 17/3-dihydro-ekvilín); vyrába Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, pod názvom Premarin.
Progestíny a estrogény možno podať v mnohých rôznych dávkach, všeobecne približne 0,05 až približne 2,0 mg progestínu a približne 0,001 mg až približne 2 mg estrogénu, výhodne približne 0,1 mg až približne 1 mg progestínu a približne 0,01 mg až približne 0,5 mg estrogénu. Príklady kombinácií progestínu a estrogénu, ktoré sa môžu líšiť v dávkovaní a režime, zahŕňajú:
a) kombináciu estradiolu (estra-l,3,5(10)-trién-2,17/3-diol hemihydrát) a noretin-drónu (17/3-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3-ón); vyrába firma Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod názvom Activella;
b) kombináciu levonorgestrelu (d(-)-13/3-etyl-17a-etinyl-17/3-hydroxygon-4-én-3-ón) a etinylestradiolu; vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Alesse, a firma Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, pod názvom Levora a Trivora, a firma Monarch Pharmaceuticals pod názvom Nordette, a firma Wyeth-Ayerst pod názvom Triphasil;
c) kombináciu etinodioldiacetátu (19-nor-17a-pregn-4-én-20-ín-3/3,17-dioldiacetát) a etinylestradiolu; vyrába firma G.D. Searle & Co., Chicago, II, pod názvom Demulen, a firma Watson pod názvom Zovia;
d) kombináciu desogestrelu (13-etyl-l l-metylén-18,19-dinor-17a-pregn-4-én-20-ín-17-ol) a etinylestradiolu; vyrába firma Organon pod názvom Desogen a Mircette, a firma Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, pod názvom Ortho-Cept;
e) kombináciu noretindrónu a etinylestradiolu; vyrába firma Parke-Davis, Morris Plains, NJ, pod názvom Estrostep a femhrt, firma Watson pod názvom Microgestin, Necon a Tri-Norinyl, firma Ortho-McNeil pod názvom Modicon a Ortho-Novum, a firma Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pod názvom Ovcon;
f) kombináciu norgestrelu ((±)-13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17cŕ-preg-4-én-20-ín-3-ón) a etinylestradiolu; vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Ovral a Lo/Ovral, a firma Watson pod názvom Ogestrel a LowOgestrel;
g) kombináciu noretindrónu, etinylestradiolu a mestranolu (3-metoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trién-20-ίη-17-ol); vyrába firma Watson pod názvom Brevicon a Norinyl;
h) kombináciu 17/3-estradiolu (estra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol)a mikronizovaného norgestimátu (17a-17-(acetyloxy)-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-én-20-ín-3-ón3-oxím); vyrába firma Ortho-McNeil pod názvom Ortho-Prefest;
i) kombináciu norgestimátu (18,19-dinor-17-pregn-4-én-20-ín-3-ón, 17-(acetyloxy)-13-etyl-oxím, (17(a)-(+)-) a etinylestradiolu; vyrába firma Ortho-McNeil pod názvom Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen; a
j) kombináciu konjugovaných estrogénov (estrónsulfátu sodného a ekvilínsulfátu sodného) a medroxyprogesterón acetátu (20-dión, 17-(acetyloxy)-6-metyl-, (6(o))-pregn-4-én-3); vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Premphase a Prempro.
Všeobecne, dávkovanie progestínov môže byť rôzne, približne 0,05 mg až približne 10 mg alebo až približne 200 mg ak sa podáva mikronizovaný progesterón. Príklady progestínov zahŕňajú noretindrón; vyrába firma ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod názvom Aygestin, firma Ortho-McNeil pod názvom Micronor, a firma Watson pod názvom Nor-QD; norgestrel; vyrába firma Wyeth-Ayerst pod názvom Ovrette; mikronizovaný progesterón (pregn-4-én-3,20-dión); vyrába firma Solvay pod názvom Prometrium; a medroxyprogesterón acetát; vyrába firma Pharmacia & Upjohn pod názvom Provera.
Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré lieky na kontrolu obezity. Užitočné lieky na kontrolu obezity zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na lieky, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, lieky, ktoré zvyšujú výdaj energie a látky na oddeľovanie živín. Vhodné lieky na kontrolu obezity zahŕňajú, ale sa neobmedzujú iba na nasledujúce látky: noradrenergné látky (ako napríklad dietylpropión, mazindol, fenylpropanolamín, fentermín, fendimetrazín, fendamín vínan, metamfetamín, fendimetrazín a vínan); serotonergné látky (ako napríklad sibutramín, fenfluramín, dexfenfluramín, fluoxetín, fluvoxamín a paroxtín); termogénne látky (ako napríklad efedrín, kofeín, teofylín a selektívne /33-adrenergné agonisty); alfa-blokátorové látky; kainit alebo antagonisty AMPA receptorov; leptín-lipolýzou stimulované receptory; inhibítory enzýmu fosfodiesterázy; zlúčeniny s nukleotidovou sekvenciou génu mahogany; polypeptidy fibroblastového rastového faktora-10; inhibítory monoaminoxidázy (ako napríklad befloxatón, moklobemid, brofaromín, fenoxantín, esuprón, befol, toloxatón, pirlindol, amiflamín, serkloremín, bazinaprín, lazabemid, milacemid a karoxazón); zlúčeniny na zvýšenie metabolizmu lipidov (ako napríklad evodiamínové zlúčeniny); a inhibítory Iipázy (ako napríklad orlistat). Všeobecne, celková dávka opísaných liekov na kontrolu obezity môže byť 1 až 3000 mg/deň, výhodne približne 1 až 1000 mg/deň, a výhodnejšie približne 1 až 200 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach.
Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré krvné modifikátory, ktoré sa chemicky líšia od substituovaného azetidinónu a substituovaných (3-laktámových zlúčenín uvedených skôr. Užitočné krvné modifikátory zahŕňajú, ale sa neobmedzujú na anti-koagulačné látky (argatroban, bivalirudín, dalteparín sodný, desirudín, dikumarol, lyapolát sodný, nafamostat mesylát, fenprokumon, tinzaparín sodný, warfarín sodný); antitrombotické látky (anagrelid hydrochlorid, bivalirudín, cilostazol, dalteparín sodný, danaparoid sodný, dazoxiben hydrochlorid, efegatran sulfát, enoxaparín sodný, fluretofen, ifetroban, ifetroban sodný, lamifiban, lotrafiban hydrochlorid, napsagatran, orbofiban acetát, roxifiban acetát, sibrafiban, tinzaparín sodný, trifenagrel, abciximab, zolimobab aritox); antagonisty fibrinogénových receptorov (roxifiban acetát, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoklonálna protilátka 7E3, sibrafiban); inhibítory trombocytov (cilostazol, klopidogrel bisulfát, epoprostenol, epoprostenol sodný, tiklopidín hydrochlorid, aspirín, ibuprofén, naproxén, sulindae, idometacín, mefenamát, droxikam, diklofenak, sulfínpyrazón, piroxikam, dipyridamol); inhibítory agregovania trombocytov (akadesín, beraprost, beraprost sodný, ciprosten kalcium, itazigrel, lifarizín, lotrafiban hydrochlorid, orbofiban acetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); hemoreologické látky (pentoxifylín); inhibítory koagulácie asociovanej s lipoproteínmi; inhibítory Faktora Vila (4H-3,l-benzoxazín-4-óny, 4H-3,l-benzoxazín-4-tióny, chinazolín-4-óny, chinazolín-4-tióny, benzotiazín-4-óny, peptidové analógy odvodené z kyseliny boritej-imidazolylu, peptidy odvodené z TFPI, kyselina naftalén-2-sulfónová {l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-2-oxo-pyrolidín-3-(S)-yl}amid trifluóracetát, kyselina dibenzofurán-2-sulfónová {l-[3-(aminometyl)-benzyl]-5-oxopyrolidín-3-yl}-amid, kyselina tolulén-4-sulfónová {l-[3-(aminoiminometyl)-benzyl]-226
-oxo-pyrolidín-3-(5)-yl}-amid trifluóracetát, kyselina 3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-sulfónová {l-[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oxo-pyrolín-3-(ď)=yl}-amid trifluóracetát); inhibítory Faktora Xa (disubstituované pyrazolíny, disubstituované triazolíny, substituované «-[aminoiminometyl)fenyl]propylamidy, substituované »-[(aminometyl)fenyl]propylamidy, inhibítor cesty tkanivového faktora (TFPI), heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, heparinoidy, benzimidazolíny, benzoxazolinóny, benzopiperazinóny, indanóny, deriváty dvojbázovej (amidínaryl) kyseliny propánovej, amidínfenyl-pyrolidíny, amidínfenyl-pyrolíny, amidínfenylizoxazolidíny, amidínindoly, amidínazoly, bis-arylsulfonylaminobenzamidové deriváty, peptidické inhibítory Faktora Xa).
Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré kardiovaskulárne látky, ktoré sú chemicky odlišné od substituovaného azetidinónu a substituovaných (3-laktámových zlúčenín (napríklad zlúčenín I až XI) uvedených skôr. Užitočné kardiovaskulárne látky zahŕňajú, ale sa neobmedzujú na blokátory kalciových kanálov, (klentiazem maleát, amlodipín besylát, isradipín, nimodipín, felodipín, nilvadipín, nifedipín, teludipín hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, belfosdil, verapamil hydrochlorid, íistedil); adrenergné blokátory (fenspirid hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, proroxan, alfuzosín hydrochlorid, acebutolol, acebutolol hydrochlorid, alprenolol hydrochlorid, atenolol, bunolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, cetamolol hydrochlorid, cikloprolol hydrochlorid, dexpropanolol hydrochlorid, diacetolol hydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, esmolol hydrochlorid, exaprolol hydrochlorid, ílestolol sulfát, labetalol hydrochlorid, levobetaxolol hydrochlorid, levobunolol hydrochlorid, metalol hydrochlorid, metoprolol, metoprolol tartarát, nadolol, pamatolol sulfát, penbutolol sulfát, praktolol, propranolol hydrochlorid, sotalol hydrochlorid, timolol, timolol maleát, tiprenolol hydrochlorid, tolamolol, bisoprolol, bisoprolol fumarát, nebivolol); adrenergné stimulátory; inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (benazepril hydrochlorid, benazeprilát, kaptopril, delapril hydrochlorid, fosinopril sodný, libenzapril, moexipril hydrochlorid, pentopril, perindopril, chinapril hydrochlorid, chinaprilát, ramipril, spirapril hydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enalapril maleát, lisinopril, zofenopril kalcium, perindopril erbumín); antihypertenzné látky (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvedilol, chlórtiazid sodný, klonidín hydrochlorid, cyklotiazid, delapril hydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, doxazosin mesylát, fosinopril sodný, guanfacín hydrochlorid, metyldopa, metoprolol sukcinát, moexipril hydrochlorid, monatepil maleát, pelanserín hydrochlorid, fenoxybenzamín hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, primidolol, chinapril hydrochlorid, chinaprilát, ramipril, terazosin hydrochlorid, kandesartan, kandesartan cilexetil, telmisartan, amlodipín besylát, amlodipín maleát, bevantolol hydrochlorid); antagonisty receptorov angiotenzínu II (kandesartan, irbesartan, losartan draselný, kandesartan cilexetil, telmisartan); protiangínové látky (amlodipín besylát, amlodipín maleát, betaxolol hydrochlorid, bevantolol hydrochlorid, butoprozín hydrochlorid, karvedilol, cinepazet maleát, metoprolol sukcinát, molsidomín, monatepil maleát, primidolol, ranolazín hydrochlorid, tosifen, verapamil hydrochlorid); koronárne vazodilatátory (fostedil, azaklorzín hydrochlorid, chromonar hydrochlorid, klonitrát, diltiazem hydrochlorid, dipyridamol, droprenilamín, erytrityl tetranitrát, izosorbid dinitrát, izosorbid mononitrát, lidoflazín, mioflazín hydrochlorid, mixidín, molsidomín, nikorandil, nifedipín, nisoldipín, nitroglycerín, oxprenolol hydrochlorid, pentrinitrol, perhexilín maleát, prenylamín, propatyl nitrát, terodilín hydrochlorid, tolamolol, verapamil); diuretiká (kombinačný produkt hydrochlórtiazidu a spironolaktónu a kombinačný produkt hydrochlórtiazidu a triamterénu).
Prostriedky a terapeutické kombinácie použité vo vynáleze môžu ďalej zahŕňať jeden alebo viaceré antidiabetické liečivá na zníženie hladiny krvného cukru u človeka. Užitočné antidiabetické liečivá zahŕňajú, ale sa neobmedzujú na liečivá, ktoré znižujú príjem energie alebo potláčajú chuť do jedla, liečivá, ktoré zvyšujú výdaj energie a látky na oddeľovanie živín. Vhodné antidiabetické liečivá ale sa neobmedzujú na sulfonylmočovinu (ako napríklad acetohexamid, chlórpropamid, gliamilid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenklamid, tolazamid a tolbutamid), meglitidín (ako napríklad repaglinid a nateglinid), biguanid (ako napríklad metformín a buformín), inhibítor alfa-glukozidázy (ako napríklad acarbóza, miglitol, kamiglibóza a voglibóza), určité peptidy (ako napríklad amlintid, pramlintid, exendín a GLP-1 antagonistické peptidy) a ústne podávaný inzulín alebo inzulínový prípravok na jeho uvoľnenie v čreve. Všeobecne, celková dávka opísaných antidiabetických liečiv môže byť 0,1 až 1000 mg/deň v jednej dávke alebo v 2 až 4 dávkach.
Zmesi ktorýchkoľvek farmakologických alebo terapeutických látok opísaných skôr možno použiť v prostriedkoch a terapeutických kombináciách podľa vynálezu.
Liečebné prostriedky podľa vynálezu okrem toho všeobecne zahŕňajú farmaceutický prijateľné nosičové riedidlo, excipient alebo nosič (v tejto prihláške súhrnne nazývané ako nosičové materiály). Pre ich inhibičnú aktivitu absorpcie sterolov takéto farmaceutické prostriedky nachádzajú uplatnenie v liečení sitosterolémie a podobných chorôb.
V liečebných prostriedkoch použitých vo vynáleze sa účinné látky typicky podávajú v zmesi s vhodnými nosičovými materiálmi, ktoré sa ohľadne zamýšľanej formy podávania vhodne volia, t. j. ústne tablety, kapsuly (plnené tuhou, polotuhou alebo tekutou látkou), prášky na rekonštituovanie, ústne gély, elixíry, dispergovateľné granuly, sirupy, suspenzie a podobne, a sú v súlade s konvenčnou farmaceutickou praxou. Napríklad na ústne podanie vo forme tabliet alebo kapsúl možno účinnú látku skombinovať s akýmkoľvek ústnym netoxickým farmaceutický prijateľným nosičom, ako je napríklad laktóza, škrob, sacharóza, celulóza, stearan horečnatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mastenec, manitol, etylalkohol (tekuté formy) a podobne. Okrem toho, v prípade potreby možno do zmesi pridať vhodné spojivá, mazadlá, dezintegračné činidlá a farbivá. Prášky a tablety môžu zahŕňať približne 5 až približne 95 percent prostriedku podľa vynálezu.
Vhodné spojivá zahŕňajú škrob, želatínu, prírodné cukry, kukuričné sladidlá, prírodné a syntetické gumy, ako je napríklad arabská guma, alginát sodný, karboxy-metylcelulózu, polyetylénglykol a vosky. Medzi mazadlami možno spomenúť na použitie v týchto dávkových formách kyselinu boritú, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobne. Dezintegračné činidlá zahŕňajú škrob, metylcelulózu, guarovú gumu a podobne. Tam, kde je to vhodné, možno pridať aj sladidlá, dochucovadlá a ochranné činidlá. Niektoré z uvedených výrazov, ako napríklad dezintegrátory, riedidlá, mazadlá, spojivá a podobne sú opísané podrobnejšie neskôr.
Okrem toho prostriedky podľa vynálezu možno naformulovať vo forme s oneskorený účinkom, aby sa poskytlo kontrolované uvoľňovanie ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek zo zložiek alebo účinných látok s cieľom optimalizovať terapeutické účinky, t. j. inhibičnú aktivitu absorpcie sterolov a podobne. Vhodné dávkové formy na oneskorené uvoľňovanie zahŕňajú vrstvené tablety obsahujúce vrstvy s rôznou rýchlosťou rozpadu alebo polyméme matrice s riadeným uvoľňovaním impregnované účinnými látkami a vytvarované do tvaru tabliet alebo kapsúl obsahujúce takéto impregnované alebo obaľované pórovité polyméme matrice.
Prostriedky v tekutej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodné alebo vodné-propylénglykolové roztoky na parenterálne injekcie alebo pridanie sladidiel a trankvilizérov na ústne roztoky, suspenzie a emulzie. Tekuté prostriedky môžu obsahovať aj roztoky na vnútronosové podávanie.
Aerosólové prostriedky vhodné na inhaláciu môžu zahŕňať roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je napríklad inertný plyn, napríklad dusík.
Na prípravu čapíkov sa najprv roztopí vosk s nízkou teplotou topenia ako napríklad zmes glyceridov mastných kyselín, napríklad kakaové maslo, a účinná látka sa v ňom homogénne rozptýli miešaním a podobnou homogenizáciou. Roztopená homogénna zmes sa potom vyleje do formičiek vhodnej veľkosti, nechá sa vychladnúť a tým stuhnúť.
Zahrnuté sú aj prípravky v tuhej forme, ktoré sa majú tesne pred použitím prekonvertovať na tekuté prostriedky určené buď na ústne, alebo na parenterálne podávanie. Takéto tekuté formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať aj transdermálne. Transdermálne prostriedky môžu mať formu krémov, suspenzií, aerosólov a/alebo emulzií a možno ich zahrnúť do transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu podľa účelu použitia.
Zlúčenina sa výhodne podáva ústne, intravenózne alebo podkožné.
Farmaceutický prostriedok je výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme sa prostriedok ďalej rozdelí do jednotkových dávok vhodnej veľkosti obsahujúcich vhodné množstvá účinných látok, napríklad účinného množstva na dosiahnutie požadovaného cieľa.
Farmaceutické liečebné prostriedky podľa vynálezu možno podať cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, vo farmaceutický alebo terapeuticky účinnom množstve na liečenie sitosterolémie a/alebo na zníženie hladiny sterolu (sterolov) v plazme a tkanivách.
Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená, že množstvo terapeutickej látky v prostriedku, ako je napríklad sekvestrant(y), inhibítor(y) absorpcie sterolov a iné farmakologické alebo terapeutické látky opísané neskôr, ktoré vyvolajú biologickú alebo medicínsku odpoveď tkaniva, systému, živočícha alebo cicavca, ktorú podávajúca osoba očakáva (napríklad výskumník, lekár alebo veterinár), ktorá zahŕňa zmiernenie symptómov liečeného sitosterolemického stavu alebo choroby, a prevencia, spomalenie alebo zastavenie progresie sitosterolemického stavu, zníženie koncentrácie sterolu (sterolov) a/alebo 5a-stanolu (stanolov) v plazme a/alebo tkanivách, a/alebo prevencia, alebo zníženie rizika výskytu biologickej alebo medicínskej príhody (ako napríklad koronárnej príhody).
V tejto prihláške „kombinovaná terapia“ alebo „terapeutická kombinácia“ znamená podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok, ako napríklad inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov a sekvestrantu (sekvestrantov) žlčových kyselín alebo iných terapeutických vaskulámych látok na prevenciu alebo liečenie sitosterolémie a/alebo zníženie hladiny sterolu (sterolov) v plazme a v tkanivách. V tejto prihláške „vaskulárny“ zahŕňa kardiovaskulárny, cerebrovaskulámy a ich kombinácie. Takéto podávanie zahŕňa podávanie týchto terapeutických látok v podstate simultánnym spôsobom, ako napríklad v jedinej tablete alebo kapsule s pevným pomerom účinných látok, alebo vo viacerých, samostatných kapsulách pre každú terapeutickú látku. Takéto podávanie zahŕňa aj použitie každého typu terapeutického prostriedku sekvenčným spôsobom. V oboch prípadoch liečenie zahŕňajúce kombinovanú terapiu poskytne pozitívne účinky v liečení sitosterolemického stavu a/alebo v znižovaní hladiny sterolu/sterolov v plazme a tkanivách. Potenciálna výhoda kom28 binovanej terapie, ktorá sa opisuje v tejto prihláške, môže byť zníženie požadovaného množstva jednotlivej terapeutickej zlúčeniny alebo celkového množstva terapeutických zlúčenín, ktoré sú účinné v liečení sitosterolemického stavu a/alebo v znižovaní hladiny sterolu (sterolov) v plazme a tkanivách. Terapeutické prostriedky možno zvoliť tak, aby poskytovali širší rozsah komplementárnych účinkov alebo komplementárnych spôsobov účinku.
Denná dávka inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov je výhodne približne 0,1 až približne 30 mg/kg telesnej hmotnosti denne a výhodnejšie približne 0,1 až približne 15 mg/kg. Pre priemernú telesnú hmotnosť 70 kg dávková hladina sa preto pohybuje približne medzi 1 mg a približne 1000 mg inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov denne podávaná v jednej dávke alebo v 2 až 4 delených dávkach. Presnú dávku však určí ošetrujúci lekár a závisí od účinnosti podávanej zlúčeniny, od veku, hmotnosti, stavu a odpovede pacienta.
Pre farmaceutické liečebné prostriedky podľa vynálezu, v ktorých inhibítor(y) absorpcie sterolov sú podávané súčasne alebo v kombinácii so sekvestrantom žlčových kyselín, typická denná dávka sekvestrantu je výhodne približne 0,1 až približne 80 mg/kg telesnej hmotnosti denne podávaná v jednej dávke alebo v delených dávkach, obyčajne raz alebo dvakrát denne. Napríklad výhodne približne 10 až približne 40 mg v jednej dávke sa podáva jeden- až dvakrát denne, pričom celková denná dávka je približne 10 až približne 80 mg denne. Presnú dávku podávaného inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov a sekvestrantu (sekvestrantov) určí ošetrujúci lekár a závisí od účinnosti podávanej zlúčeniny, od veku, hmotnosti, stavu a odpovede pacienta.
Ak sa inhibítor(y) absorpcie sterolov a sekvestrant(y) žlčových kyselín podávajú v samostatných dávkach, počet dávok každej zložky podávanej denne nemusí byť nevyhnutne rovnaký, napríklad aktivita jednej zložky môže mať dlhšie trvanie, bude preto musieť byť podávaná menej často.
Pre farmaceutické liečebné prostriedky podľa vynálezu, v ktorých inhibítor(y) absorpcie sterolov sa podávajú súčasne alebo v kombinácii s látkou na znižovanie lipidov, typická denná dávka látky na znižovanie lipidov je približne 0,1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti denne podávaná v jednej dávke alebo v delených dávkach, obyčajne raz alebo dvakrát denne. Napríklad pre inhibítory HMG-CoA reduktázy sa podáva výhodne približne 10 až približne 40 mg v jednej dávke jeden- až dvakrát denne v celkovej dennej dávke približne 10 až približne 80 mg denne. Pre iné látky na znižovanie lipidov sa podáva výhodne približne 1 až približne 1000 mg v jednej dávke jeden- až dvakrát denne v celkovej dennej dávke približne 1 mg až približne 2000 mg denne. Presnú dávku podávaného inhibítora (inhibítorov) absorpcie sterolov a látky (látok) na znižovanie lipidov určí ošetrujúci lekár a závisí od účinnosti podávanej zlúčeniny, od veku, hmotnosti, stavu a odpovede pacienta.
Ak sa inhibítor(y) absorpcie sterolov a látka (látky) na znižovanie lipidov podávajú v samostatných dávkach, počet dávok každej zložky podávanej denne nemusí byť nevyhnutne rovnaký, napríklad aktivita jednej zložky môže mať dlhšie trvanie, bude preto musieť byť podávaná menej často.
Formulácie a farmaceutické prostriedky možno pripraviť s použitím konvenčných farmaceutický prijateľných a konvenčných spôsobov. Nasledujúce formulácie sú príkladom niektorých dávkových foriem podľa vynálezu. V každej formulácii výraz „účinná zlúčenina“ označuje substituovanú azetidinónovú zlúčeninu, β-laktámovú zlúčeninu, alebo zlúčeninu ktoréhokoľvek vzorca (I) až (XI) opísanú skôr.
Príklad A Tablety
Číslo | Zložka | mg/tableta | mg/tableta |
1 | Účinná látka | 100 | 500 |
2 | Laktóza USP | 122 | 113 |
3 | Kukuričný škrob potravinársky ako 10%-ná pasta v čistenej vode | 30 | 40 |
4 | Kukuričný škrob potravinársky | 45 | 40 |
5 | Stearan horečnatý | 3 | 7 |
Celkom 300 700
Spôsob výroby
Miešajte zložky č. 1 a 2 10 až 15 minút vo vhodnom mixéri. Pripravte zo zmesi granulát pridaním zložky č. 3. V prípade potreby pretlačte vlhký granulát cez hrubé sito (napríklad Ά, 0,63 cm). Vlhké granuly vysušte. V prípade potreby preosejte suché granuly a zmiešajte ich so zložkou č. 4 a miešajte 10 až 15 minút. Pridajte položku č. 5 a miešajte 1 až 3 minúty. Zmes vylisujte na vhodnom tabletovacom stroji na primeranú veľkosť a hmotnosť.
Príklad B Kapsuly
Číslo | Zložka | mg/tableta | mg/tableta |
1 | Účinná zlúčenina | 100 | 500 |
2 | Laktóza USP | 106 | 123 |
3 | Kukuričný škrob potravinársky | 40 | 70 |
4 | Stearan horečnatý NF | 4 | 7 |
Celkom | 250 | 700 |
Spôsob výroby
Miešajte zložky č. 1, 2 a 3 vo vhodnom miešači 10 až 15 minút. Pridajte zložku č. 4 a miešajte 1 až 3 minúty. Vyplňte zmes do vhodných dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny s použitím vhodného kapsulačného zariadenia.
Príklad C Tablety
Číslo | Zložka | mg/tableta |
1 | Účinná zlúčenina | 10 |
2 | Monohydrát laktózy NF | 55 |
3 | Mikrokryštalická ceklulóza NF | 20 |
4 | Povidón (K29-32) USP | 4 |
5 | Sodná kroskaramelóza NF | 8 |
6 | Laurylsulfát sodný | 2 |
7 | Stearan horečnatý NF | 1 |
Celkom | 100 |
Spôsob výroby
Vo vhodnom mixéri zmiešajte zložku č. 4 s vyčistenou vodou, čím vznikne roztok spojiva. Rozstriekajte roztok spojiva a potom vodu na zložky 1, 2, 6 a časť zložky 5 vo fluidizovanom lôžkovom procesore na granulovanie zložiek. Pokračujte s fluidizáciou, až kým sa vlhké granuly nevysušia. Preosejte suché granuly a zmiešajte ich so zložkou č. 3 a so zvyškom zložky č. 5. Pridajte zložku č. 7 a zmes zmiešajte. Vylisujte zmes na vhodnom tabletovacom zariadení do primeranej veľkosti a hmotnosti.
Podľa súčasného vynálezu opísaná tableta sa môže podať spolu s tabletou, kapsulou atď., obsahujúcou dávku ďalšej terapeutickej látky, napríklad takej, aké sú opísané, napríklad sekvestrant žlčových kyselín podľa opisu skôr.
Reprezentatívne formulácie zahŕňajúce iné látky na znižovanie lipidov sú v problematike dobre známe. Uvažuje sa o tom, že ak dve účinné zložky sa podávajú ako jeden prostriedok, dávkové formy opísané pre substituované azetidinónové zlúčeniny možno ľahko modifikovať s využitím vedomostí osoby oboznámenej s problematikou.
Liečebné prostriedky podľa vynálezu môžu potlačiť črevnú absorpciu sitosterolu v zvieracom modeli podľa opísaných príkladov. Liečebné prostriedky podľa vynálezu sú hypositosterolemické látky pre ich schopnosť potláčať črevnú absorpciu sitosterolu a môžu byť užitočné v liečení a/alebo prevencii vaskulámej choroby, artériosklerózy, aterosklerózy a sitosterolémie u cicavcov, osobitne u ľudí.
V iných uskutočneniach vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku, ktorý obsahuje aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov a/alebo stanolov na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, ako je napríklad fytosterol, 5a-stanol a ich zmesi, na výrobu lieku na liečenie vaskulámej choroby, artériosklerózy a/alebo aterosklerózy.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, alebo prekurzora na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.
Normálne koncentrácie alebo hladiny sitosterolu v plazme ľudí je všeobecne menej ako 0,2 miligramov v 1 decilitri (mg/dl). U homozygotných sitosterolemických osôb hladiny sitosterolu môžu byť vyššie ako 0,2 mg/dl, typicky približne 7 až približne 60 mg/dl alebo vyššie. U heterozygotných sitosterolemických osôb hladiny sitosterolu môžu byť vyššie ako 0,2 mg/dl, typicky približne 0,3 až približne 1 mg/dl alebo vyššie.
V ďalšom uskutočnení vynálezu prostriedky a terapeutické kombinácie podľa vynálezu môžu znížiť plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu aspoň jedného sterolu (včítane, však neobmedzujúc sa na fytosteroly, ako je napríklad sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol) a/alebo aspoň jedného stanolu (včítane, ale neobmedzujúc sa na 5a-stanoly, ako je napríklad cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol) a ich zmesí, voliteľne v kombinácii s cholesterolom. Plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu možno znížiť podávaním účinného množstva aspoň jedného liečebného prostriedku alebo terapeutickej kombinácie zahŕňajúcej aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo aspoň jeden inhibítor absorpcie stanolov opísaný skôr cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje. Zníženie plazmatickej a/alebo tkanivovej koncentrácie sterolov môže byť približne 1 až približne 70 percent, a výhodne približne 10 až približne 50 percent koncentrácie nameranej pred podaním aspoň jedného liečebného prostriedku alebo terapeutickej kombinácie zahŕňajúcej aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov a/alebo stanolov opísaný skôr. Spôsoby merania sérového celkového cholesterolu a celkového LDL cholesterolu sú osobám oboznámeným s problematikou dobre známe a zahŕňajú napríklad spôsoby opísané v patente PCT WO 99/38498 na strane 11, ktorý je tu referenčne včlenený. Spôsoby určovania hladín iných sterolov v sére sú opísané v štúdiu autorov H. Gylling a spol., „Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population“, J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), ktorá je tu referenčne včlenená.
V alternatívnom uskutočnení plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu sterolov možno znížiť podaním účinného množstva aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo stanolov a účinného množstva aspoň jedného sekvestrantu žlčových kyselín cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
V ďalšom uskutočnení plazmatickú a/alebo tkanivovú koncentráciu sterolov možno znížiť podaním účinného množstva aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov alebo stanolov a účinného množstva aspoň jednej inej látky na zníženie lipidov cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie necholesterolových sterolov, ako je (sú) napríklad fytosterol(y) a/alebo 5a-stanol(y) u cicavca, môže byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu vaskulámych stavov alebo choroby, ako je napríklad zápal ciev, artérioskleróza, ateroskleróza, hypercholesterolémia a sitosterolémia, a kardiovaskulárne príhody, mŕtvica a obezita.
Vaskuláma choroba je výraz, ktorý široko zahŕňa všetky poruchy krvných ciev včítane malých a veľkých tepien a žíl a krvného toku. Najbežnejšou formou cievnej choroby je artérioskleróza, stav spojený so zhrubnutím a stvrdnutím arteriálnej steny. Artérioskleróza veľkých ciev sa označuje ako ateroskleróza. Ateroskleróza je prevažujúcim faktorom pri vaskulámych poruchách, ako je napríklad koronárna arteriálna choroba, aortálna aneuryzma, arteriálna choroba dolných končatín a cerebro-vaskuláma choroba.
Použitia podľa vynálezu možno využiť na prevenciu alebo zníženie rizika výskytu fatálnej alebo nefatálnej kardiovaskulárnej príhody u pacientov bez predchádzajúceho výskytu klinicky evidentnej koronárnej srdcovej choroby pred prvým podaním zlúčenín a liečenia podľa vynálezu, ako aj u pacientov, u ktorých sa predtým klinicky evidentná koronárna srdcová choroba už vyskytla. Výraz „kardiovaskulárna príhoda“ zahŕňa, ale sa neobmedzuje iba na veľké fatálne alebo nefatálne akútne koronárne príhody, koronárne revaskularizačné postupy, periférnu vaskulámu chorobu, stabilnú angínu a cerebrovaskulámu nedostatočnosť, ako je napríklad porážka.
Výraz „akútna veľká koronárna príhoda“ zahŕňa fatálny infarkt myokardu, kardiálnu smrť a náhlu smrť, ktorá sa dostaví 1 hodinu až 24 hodín po kolapse, nefatálny infarkt myokardu včítane akútneho Q-kmitového infarktu myokardu, ne-Q-kmitového infarktu myokardu a silentného subklinického (vzdialeného) infarktu myokardu a nestabilnej angíny pectoris. V tomto patente „infarkt myokardu“ zahŕňa Q-kmitový, ne-Q-kmitový infarkt myokardu, ako aj silentný subklinický (vzdialený) infarkt myokardu.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov a/alebo stanolov na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, ako sú napríklad fytosteroly, aspoň jedného stanolu, ako sú napríklad 5a-stanoly, a ich zmesi na výrobu lieku na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku zahŕňajúceho aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, ako sú napríklad fytosteroly, aspoň jedného stanolu, ako sú napríklad 5a-stanoly a ich zmesí cicavcovi, ktorý pred prvým podaním nemal predtým klinicky evidentnú koronárnu srdcovú chorobu, na výrobu lieku na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody .
Ilustráciami vynálezu sú nasledujúce príklady, ktoré však nelimitujú detaily vynálezu. Pokiaľ sa neuvádza inak, všetky časti a percentá v nasledujúcich príkladoch, ako aj v celej špecifikácii, sú podľa hmotnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
In vivo vyhodnotenie na myšiach
In vivo aktivita zlúčeniny VIII v myšiach sa stanovila nasledujúcim spôsobom:
Samce kmeňa ApoE knockout, 6 týždňov staré, sa získali z Jackson Laboratory spolu s rovnako starým myšami kmeňa C57BL/J. Myši sa chovali po 5 v klietke pri normálnom svetelnom cykle a normálnej potrave.
Odvážilo sa dvadsaťšesť myší z každej variety a uložili sa po jednej myši do suspendovaných drôtených klietok s normálnym svetelným cyklom a normálnou potravou. Po troch dňoch sa myši opäť odvážili. Podľa telesnej hmotnosti sa myši rozdelili do 5 skupín pre každý typ liečenia.
Kontrola (kukuričný olej) a prostriedky včítane zlúčenín VIII pri 0,3, 1, 3 a 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne.
Príprava prostriedkov včítane zlúčeniny VIII vychádzajúc z priemernej telesnej hmotnosti myši 22 g:
Dávkovanie zlúčeniny VIII (mg/ml/deň) 10 mg/kg/deň v 0,1 ml kukuričného oleja 3 mg/kg:
mg/kg:
0,3 mg/kg
Zlúčenina VIII (ml) + kukuričný olej (ml)
2,2 mg/ml* 10 ml = 22 mg v 10 ml kukuričného oleja 3 ml 10 mg/kg + 7 ml kukuričného oleja;
ml 3 mg/kg + 6 ml kukuričného oleja;
ml 1 mg/kg + 4,67 ml kukuričného oleja.
Do myší sa zaviedli žalúdočné sondy s použitím kŕmiacej ihly 30 min. pred podaním 14C-cholesterolu (NEN, NEC 018) a 3H-sitosterolu (NEN, CUS 030T). Rádioaktívna dávka sa pripravila z:
114 μΐ zásob 3H-sitosterolu (1 μΟί/μΙ v etanole);
1,425 ml l4C cholesterolu v zásobe (40 gCi/ml v etanole);
5,7 mg cholesterolu, Sigma C 8867;
5,7 mg /3-sitosterol, Sigma, S 1270;
etanol sa odstránil v dusíkovej atmosfére;
pridalo sa 5,7 ml kukuričného oleja, zmes sa ohrievala na 60 °C a trepala sa 1 hodinu.
Jedna 0,1 ml dávka obsahovala 2 gCi 3H-sitosterolu, 0,1 mg studeného (nerádioaktívneho) sitosterolu; 1 gCi l4C-cholesterolu a 0,1 mg studeného (nerádioaktívneho) cholesterolu. Overil sa rádioaktívny obsah: spočítalo sa 5 x 10 μΐ v kvapalnom simulačnom počítači Beckman LSC. Tríciovaný sitosterol sa použil ako „neabsorbovateľný“ marker na porovnanie absorpcie [l4C]-cholesterolu v myšacom fekálnom izotopovom modeli pomeru absorpcie cholesterolu.
Na 4., 5. a 6. deň sa pozbierali výkaly a skladovali sa pri -20 °C vo fľaštičkách tesne pred podaním dávky kontroly alebo zlúčeniny VIII neskôr v daný deň. Ukončenie experimentu na 7. deň znamenalo zabitie zvierat exsangvináciou a odstránenie a zváženie pečene. Vzorky pečene 3 x ~250 mg sa uložili do fľaštičiek. Vzorky pečene sa natrávili s 1 ml IN NaOH pri 60 °C cez noc, zneutralizovali sa s 0,1 ml 12N HC1 a spočítali sa na 14C a 3H. Vzorky krvi sa nechali zraziť 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa cenrifugovali pri 1000 x g 15 minút. Sérum bolo analyzované na celkový cholesterol (pozri Wako CII; pozri štúdiu Allain CC, Poon LS, Xhan CSG, Richmond W, Fu PC: Enzymatic Determination of Total Sérum Cholesterol. Clin. Chem. 1974; 20: 470-475, ktorá je tu referenčne včlenená) a rádioaktivitu (2 x 50 μΐ). Vzorky výkalov sa analyzovali na rádioaktivitu spálením v oxidátore Packard a potom stanovením v Beckman LSC.
V tomto experimente sa zistilo, že myši divého typu (C57BL/6J) a myši deficientné na apoproteín E (Apo E KO) absorbovali 0,15 až 0,38 % pôvodnej dávky [3H]-sitosterolu podanej do ich pečene. Ak sa podala zlúčenina VIII, zistilo sa, že v závislosti od dávky potláča absorpciu a pečeňovú akumuláciu sitosterolu, ako sa uvádza v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Účinok zlúčeniny VIII na absorpciu sitosterolu pri myšiach | ||||
Kmeň myší | Liečenie | % podanej dávky absorbovaného [JH]-sitosterolu v pečeni (celková pečeň zvierat) | ||
priemer ± smerodajná odchýlka | P = | |||
C57BL/6J | Kontrola | 0,1479 | ± 0,0337 | |
Zlúčenina VIII 0,3 mg/kg | 0,1093 | ±0,0143 | ||
Zlúčenina VIII 1 mg/kg | 0,0588 | ±0,0115 | (0,046) | |
Zlúčenina VIII 3 mg/kg | 0,0489 | ± 0,0067 | (0,024) | |
Zlúčenina VIII 10 mg/kg | 0,0552 | ±0,0151 | (0,040) | |
ApoE KO | Kontrola | 0,3773 | ± 0,0525 | |
Účinok zlúčeniny VIII na absorpciu sitosterolu pri myšiach | ||||
Kmeň myší | Liečenie | % podanej dávky absorbovaného [3H]-sitosterolu v pečeni (celko- vá pečeň zvierat) | ||
priemer ± smerodajná odchýlka | P = | |||
Zlúčenina VIII 0,3 mg/kg | 0,1863 | ± 0,0246 | 0,013 | |
Zlúčenina VIII 1 mg/kg | 0,1019 | ± 0,0225 | 0,0019 | |
Zlúčenina VIII 3 mg/kg | 0,0772 | ± 0,0050 | 0,0023 | |
Zlúčenina VIII 10 mg/kg | 0,0780 | ±0,0179 | 0,0017 | |
N = 4 až 6 myší na jedno liečenie p = pravdepodobnosť |
Príklad 2
In vivo vyhodnotenie u ľudí
V randomizovanej, multicentrickej, dvojnásobne slepej, placebom kontrolovanej 8-týždňovej štúdii sa 37 ľudských pacientov, u ktorých bola predtým diagnostikovaná homozygotná sitosterolémia, randomizovalo v dostávaní zlúčeniny VIII (n = 30) alebo placeba (n = 7):
Liečenie A - zlúčenina VIII podávaná ústne vo forme jednej dávky (10 mg) denne,
Liečenie B - placebo (napodobňujúce zlúčeninu VIII 10 mg) podávané ústne vo forme jednej dávky denne, každé ráno počas 8 po sebe idúcich týždňov.
Počas skúšky zúčastnené osoby boli požiadané, aby dodržiavali (ako minimum) diétu podľa Národného cholesterolového vzdelávacieho programu (National Cholesterol Education Program, NCEP), krok 1.
Pacienti boli požiadaní, aby si viedli denník príjmu stravy a boli monitorovaní ešte pred randomizáciou na základnej úrovni, a počas terapie. Výsledky centrálnej analýzy stravy pre každého pacienta boli vyhodnotené ako skóre RISCC (Ratio of Ingested Saturated Fat and Cholesterol to Calories) a ako stravné komponenty. RISCC skóre ukazujú schopnosť stravy ovplyvňovať hladiny lipidov v plazme. Skóre v rozmedzí od 14 do 20 korelujú so stravou NCEP krok 1.
Stanovenia lipidov/lipoproteínov
Výsledky chlesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C) sa zisťovali ako priamy LDL-C (plazmatická koncentrácia sa určovala po štandardnej ultracentrifugácii/precipitácii; analýzu lipidov a lipoproteínov pozri Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC: US Department of Health, Education and Welfare publícation; 1974. NIH 75-628, zväzok 1, ktorý je tu referenčne včlenený alebo beta-kvantifikácia) a vypočítaný LDL-C (plazmatická koncentrácia, založená na Freidevaldovej rovnici: LDL-C = celkový cholesterol mínus (triglyceridy delené 5) mínus cholesterol s lipoproteinmi s vysokou hustotou (HDL-C)).
Celkový cholesterol a triglyceridy boli stanovené enzymaticky s použitím analyzátora Hitachi 747, pozri Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardization of micromethods foe plasma cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics' methodology [abstrakt], J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1981; 19: 850, ktorý je tu referenčne včlenený.
HDL-C sa stanovil enzymaticky po precipitácii heparínom a horčíkom; pozri štúdiu Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation technique. Clin. Chem. 1976; 22: 98-101, ktorá je tu referenčne včlenená.
Plazmatické rastlinné steroly (sitosterol a kampesterol) a LDL-C boli stanovené na základnej línii (1. deň) a na konci (priemerne 6 týždňov a 8 hodnôt). Pozri aj Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, T; Shefer, S; Horák, I; Horák, E; Dayal, B; Nguyen, L.; Batta, AK; Lindgren, FT; Kwiterovich, Jr., PO, „Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolémia with xanthomatosis“, J. Lipid Res., ročník 30, strany 1319-1330 (1989) a Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF a von Bergmann, K, „Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitosterol treatment“, J. Lipid Res., ročník 36 (8), strany 1763-1773 (1995), obe štúdie sú tu referenčne včlenené.
Výsledky
Priemerné (smerodajná odchýlka) percento (%) zmeny medzi základnou líniou a na konci experimentu pri rastlinných steroloch a LDL-C (priemer, interval spoľahlivosti 95 %) sú uvedené v tabuľke 2:
Tabuľka 2
Liečenie | Sitosterol | Kampesterol | LDL-C |
A | -21,0 % (2,8 %) | -24,3 % (2,9 %) | -13,6% (-21,7%, -5,5%) |
B (kontrola) | 4,0 % (5,3 %) | 3,2 % (5,5 %) | 16,7 % (31,6 %, 64,9 %) |
Podávanie 10 mg zlúčeniny VIII bolo dobre tolerované a spôsobilo významné (p < 0,001) zníženie sitosterolu a kampesterolu v porovnaní s placebom.
Príprava zlúčeniny VIII
Krok 1
Do roztoku (S)-4-fenyl-2-oxazolidinónu (41 g, 0,25 mol) v CH2C12 (200 ml) sa pridal 4-dimetylaminopyridín (2,5 g, 0,02 mol) a trietylamín (84,7 ml, 0,61 mol) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Po kvapkách sa počas 1 hodiny pridal metyl-4-(chlórformyl)butyrát (50 g, 0,3 mol) vo forme roztoku v CH2C12 (375 ml) a reakčná zmes sa nechala ohriať na 22 °C. Po 17 hod. sa pridala voda a H2SO4 (2N, 100 ml), vrstvy sa odseparovali a organická vrstva sa premyla s NaOH (10 %), NaCl (nasýtený roztok) a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a skoncentrovala sa, čím sa získal semikryštalický produkt.
Krok 2
Do roztoku TiCl4 (18,2 ml, 0,165 mol) v CH2C12 (600 ml) pri 0 °C sa pridal titánizopropoxid (16,5 ml, 0,055 mol). Po 15 min. sa pridal produkt z kroku 1 (49,0 g, 0,17 mol) vo forme roztoku v CH2C12 (100 ml). Po 5 min. sa pridal diizo-propyletylamín (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) a reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri 0 °C, ochladila sa na -20 °C a pridal sa 4-benzyloxybenzylidín(4-fluór)anilín (114,3 g, 0,37 mol) vo forme tuhej látky. Reakčná zmes sa prudko miešala 4 hod. pri -20 °C, potom sa počas 15 min. po kvapkách pridala kyselina octová vo forme roztoku v CH2C12, reakčná zmes sa nechala ohriať na 0 °C a pridala sa H2SO4 (2N). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 hod., vrstvy sa odseparovali, premyli vodou, odseparovali sa a organická vrstva sa vysušila. Surový produkt sa vykryštalizoval z etanolu/vody, čím sa získal čistý medziprodukt.
Krok 3
Do roztoku produktu z kroku 2 (8,9 g, 14,9 mmol) v toluéne (100 ml) sa pri 50 °C pridal A,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po 0,5 hod. sa pridal tuhý TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa miešala ešte 3 hod. pri 50 °C. Reakčná zmes sa ochladila na 22 °C a pridal sa CH3OH (10 ml). Reakčná zmes sa premyla s HC1 (IN), NaHCO3 (IN) a NaCl (nasýtený roztok) a organická vrstva sa vysušila nad MgSO4.
Krok 4
Do roztoku produktu z kroku 3 (0,94 g, 2,2 mmol) v CH3OH (3 ml) sa pridala voda (1 ml) a LiOH H2O (102 mg, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri 22 °C a opäť sa pridal LiOHH2O (54 mg, 1,3 mmol). Po 2 hod. sa pridala HC1 (IN) a EtOAc, vrstvy sa odseparovali, organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala vo vákuu. Do roztoku výsledného produktu (0,91 g, 2,2 mmol) v CH2C12 pri 22 °C sa pridal C1COCOC1 (0,29 ml, 3,3 mmol) a zmes sa miešala 16 hod. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu.
Krok 5
Do výdatne miešanej suspenzie 4-fluórfenylzinkchloridu (4,4 mmol) pripraveného zo 4-fluórfenylmagnéziumbromidu (IM v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) a ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) pri 4 °C sa pridalo tetrakis(trifenylfosfmjpaládium (0,25 g, 0,21 mmol) a potom produkt z kroku 4 (0,94 g, 2,2 mmol) vo forme roztoku v THF (2 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri 0 °C a potom 0,5 hod. pri 22 °C. Pridala sa HC1 (IN, 5 ml) a zmes sa vyextrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa skoncentrovala na olej a vyčistila sa silikagélovou chromatografiou, čím sa získal l-(4-fluórfenyl)-4(5)-(4-hydroxyfenyl-3(/?)-(3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinón.
HRMS vypočítaná pre C24Hi9F2NO3 = 408,1429, zistené 408,1411.
Krok 6
Do produktu z kroku 5 (0,95 g, 1,91 mmol) v THF (3 ml) sa pridal (7?)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3//-pyrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) a zmes sa ochladila na -20 °C. Po 5 min. sa počas 0,5 hod. po kvapkách pridal komplex bórhydridu-dimetylsulfidu (2M v THF, 0,85 ml, 1,7 mmol). Po 1,5 hod. sa pridal CH3OH a potom HC1 (IN) a reakčná zmes sa vyextrahovala s EtOAc, čím sa získal l-(4-fluórfenyl)-3(/?)-[3(5)-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(5)-[4-(fenyl-metoxy)fenyl]-2-azetidinón (zlúčenina 6A-1) vo forme oleja. ’H v CDC13 d H3 = 4,68, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.
Použitím (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-l/7,3/7-pyrolo-[l,2-c][l,3,2]oxaza-borolu sa získa zodpovedajúci 3(Ä)-hydroxypropylazetidinón (zlúčenina 6B-1). *H v CDC13 d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.
Do roztoku zlúčeniny 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10 %-né Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa miešala 16 hod. pod tlakom (413 kPa (60 psi)) H2. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, čím sa získala zlúčenina 6A. Teplota topenia 164 až 166 °C; Cl (M+H) 410.
[a]D 25 = -28,l°(c 3, CH3OH). Elementárna analýza vypočítaná pre C24H2iF2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; zistené C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Podobne postupujte so zlúčeninou 6B-1, aby ste získali zlúčeninu 6B.
Teplota topenia 129,5 až 132,5 °C; Cl (M+H) 410. Elementárna analýza vypočítaná pre C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; zistené C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Krok 6 (alternatívny)
Do roztoku produktu z kroku 5 (0,14 g, 0,3 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10%-né Pd/C (0,03 g) a reakcia sa miešala 16 hodín pod tlakom (60 psí) plynného H2. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, čím sa získala zmes 1 : 1 zlúčeniny 6A a 6B.
Osoby oboznámené s problematikou ocenia, že v opísaných uskutočneniach by sa mohli vykonať zmeny bez opustenia širokého invenčného konceptu vynálezu. Chápe sa preto, že vynález sa neobmedzuje len na jednotlivé opísané uskutočnenia, ale je určený aj na pokrytie modifikácií, ktoré sú v rámci ducha a záberu vynálezu podľa definícií priložených nárokov.
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie najmenej jedného inhibítora absorpcie sterolov, vybraného zo skupiny zlúčenín vzorca (I-IX):(a) všeobecný vzorec (I):(I) alebo izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo ich izomérov, kde:Ar1 je R3-substituovaný aryl;Ar2 je R4-substituovaný aryl;Ar3 je R5-substituovaný aryl;Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyi)- a -C(di- nižší alkyi)-;A je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7;R2 sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi a aryl; alebo R1 a R2 znamenajú spolu =0; q je 1, 2 alebo 3;p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;«λ 1 nri Ώ rti «λατλιτ, λ!/, »» 1τ4λ^λ» Ιλ ť~\í ZN/f^TT \ CXO 9R5 je l až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),_5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7Rs, -NR6SO2-nižší alkyi, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2N-R6R7, S(0)o.2-alkyl, S(O)0.2-aryl, -O(CH2),.l0-COOR6, -O(CH2),_l0CONR6R7, o-halogén, w-halogén, o-nižší alkyi, w-nižší alkyi, -(nižší alkylén)-COOR6 a -CH=CH-COOR6;R3 a R4 sú nezávisle od seba l až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je R5, vodík, p-nižší alkyi, aryl, -NO2, -CF3 a p-halogén;R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyi, aryl a arylom substituovaný nižší alkyi; aR9 je nižší alkyi, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyi;(b) všeobecný vzorec (II):(Π) alebo jeho izoméry, farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo ich izomérov, kde:A sa volí zo skupiny, v ktorej je R2-substituovaný heterocykloalkyl, R2-substituovaný heteroaryl, R2-substituovaný benzo-kondenzovaný heterocykloalkyl a R2-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl; Ar1 je aryl alebo R3-substituovaný aryl;Ar2 je aryl alebo R4-substituovaný aryl;Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinuR1 sa volí zo skupiny, v ktorej je:-(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;-(CH2)e-G-(CH2)r-, kde G je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR8- alebo -S(O)0-2-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;-(C2-C6 alkenylén)- a-(CH2)rV-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6;R6 a R7 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyl)-, -C(di-(C!-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(C!-C6)alkyl)=CH-; alebo R5 spolu so susedným R6, alebo R5 spolu so susedným R7 tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(CrC6 alkyl)-;a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba naraz nie sú nula; s podmienkou, že ak R6 je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R7 je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R6 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R7 môžu byť rovnaké alebo rôzne;a ak Q je väzba, R1 môže byť aj:M je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(C]-C6 alkyl)- a -C(di-(Ci-C6)alkyl); R10 a R12 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16 a -O(CO)NR14R15; R11 a R13 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (CrC6) alkyl a aryl; alebo R10 a R11 tvor spolu =O, aleboR12 a R13 tvoria spolu =O;d je 1, 2 alebo 3;h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p znamenajú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň s alebo t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že akp je 0 a t je 1, súčet m, s a nje 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, ta nje 1 až 5;v je 0 alebo 1;j a k sú nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;R2 sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, ktoré sa volia zo skupiny, v ktorej je vodík, (CrCi0)alkyl, (C2-Ci0)alkenyl, (C2-Ci0)alkinyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkenyl, R17-substituovaný aryl, R17- lénjCOOR14; ak R2 je substituent na heterocyklo-alkylovom kruhu, R2 je podľa definície alebo je -O, alebo o^I (CH2)i-2 a ak R2 je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (CrC6)alkyl, aryl, (CrC6)alkoxy, aryloxy, (Ci-C6)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH2)].6-CO-NR18R18,O jor (C H 2) 0-4 kde J je -Ο-, -NH-, -NR18- alebo -CH2-;R3 a R4 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty nezávisle volené zo skupiny, v-SO2NR14R , S(0)o.2R , -O(CH2),.10-COOR14, -O(CH2)i_i0CONR14R 5, -(CrC6 alkylén)-COOR , -CH=CH/—/-./-./,14 /r xi/-. -COOR’4, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;R8 je vodík, (C,-C6)alkyl, aryl(C,-C6)alkyl, -C(O)R14 alebo -COOR14;R9 a R17 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Cr -C6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR14R15, OH alebo halogén;R14 a R15 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C,-C6)alkyl;R16 je (C]-C6)alkyl, aryl alebo RI7-substituovaný aryl;R18 je vodík alebo (C[-C6)alkyl aR19 je vodík, hydroxy alebo (CrC6)alkoxy;(c) všeobecný vzorec (III):(III) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo ich izomérov, kde:Ar1 je aryl, R10-substituovaný aryl alebo heteroaryl;Ar2 je aryl alebo R4-substituovaný aryl;Ar3 je aryl alebo R5-substituovaný aryl;X a Y sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyl)- a -C-(di-nižší alkyl)-; R je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 alebo -O(CO)NR6R7;R1 je vodík, nižší alkyl alebo aryl; alebo R a R1 tvoria spolu =0;q je 0 alebo 1;r je 0, 1 alebo 2;m a n sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; s podmienkou, že súčet m, n a q je 1, 2, 3, 4 alebo 5;R4 sú 1 až 5 substituenty nezávisle od seba volené zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8,-NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2N-R6R7, S(O)0_2R9, -O(CH2)W()-COOR6, -O(CH2),.10CONR6R7, -(nižší alkylénjCOOR6 a -CH=CH-COOR6;R5 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6- (CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)1.10-COOR6, -O(CH2),.l0CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, halogén, -(nižší alkylénjCOOR6 a -CH=CH-COOR6;R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl;R9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; aR10 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6-(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)Mfl-COOR6, -O(CH2),.l0CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;(d) všeobecný vzorec (IV):RaR— (R2)v / (R3)uN.R, '21 (iv) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo ich izomérov, kde:R1 je-CH-, -C(lower alkyl)-, -6f-, -Ó(OH)-, -Ó(C6H5)-, -Ó(C6H4-R15)-,- N- alebo —+N O !R2 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej ie -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; aleboR1 spolu so susedným R2, alebo R1 spolu so susedným R3 tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-;u a v sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R2 je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, v je 1; s podmienkou, že ak R3 je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, u je 1; s podmienkou, že ak v je 2 alebo 3, R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak u je 2 alebo 3, R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne;R4 sa volí z B-(CH2)mC(O)-, kde mje 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;B-(CH2)q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, kde Zje -O-, -C(O)-, fenylén, -N(R8)- alebo S(O)0.2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a r je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet e a r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(C2-C6 alkenylén)-;B-(C4-C6 alkadienylén)-;B-(CH2),-Z-(C2-C6 alkenylén)-, kde Zje podľa definície, a kde t je 0, 1,2 alebo 3, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)rV-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)t-V-(C2-C6 alkenylén)- aleboB-(C2-C6 alkenylén)-V-(CH2)t-, kde V a t sú podľa definície, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, kde Z a V boli definované a a, b a d sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo6, s podmienkou, že súčet a, b a d je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; aleboT-(CH2)S-, kde T je cykloaikyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; aleboR1 a R4 spolu tvoria skupinu B-CH—C- ;B je vybrané zo skupiny zahrnujúcej indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tienyl, oxazolyl a furanyl, a pre heteroaryly obsahujúce dusík, ich N-oxidy, alebo ^15 Λ— R-I6W sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižší alkándioyl, alyloxy, -CH3, -OCF3, benzyl, R7-benzyl, benzyloxy, R7-benzyloxy, fenoxy, R7-fenoxy, dioxolanyl, NO2, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-nižší alkylén-, N(R8)(R9)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogén, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RhO2SNH-, (RhO2S2)N-, S(O)2NH2, -S(0)o-2R8, íerc-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -nižší alkylén-C(O)R12, R10C(O)(nižší- CH2~ N r13 alkylenyloxy)-, N(R8)(R9)-C(O)(nižší alkylenyloxy)- a '-' na substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového jadra, ak sú prítomné, sa volia zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)OR10, -C(O)-R10, OH, N(R8)(R9)-nižší alkylén-, N(R8)(R9)-nižši alkylenyloxy-, -S(O)2NH2 a 2-(tri-metylsilyl)-etoxymetyl;R7 sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH a halogén;R8 a R9 sú nezávisle od seba H alebo nižší alkyl;R10 je nižší alkyl, fenyl, R7-fenyl, benzyl alebo R7-benzyl;R11 je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R7-fenyl alebo R7-benzyl;— N Rl3R12 je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, '-' , -N(R8)(R9), nižší alkyl, fenyl alebo R7-fenyl;R13 je -0-, -CH2-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R19;R15, R16 a R17 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H a skupiny definované pre W; alebo R15 je vodík a R16 a R17, spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú napojené, tvoria dioxolanylový kruh;R19 je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl nižší alkyl; aR20 a R21 sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzo-dioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzo-kondenzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl a cyklopropyl, kde heteroaryl je definovaný;(e) všeobecný vzorec (VB):
A •-N OR4 (VB) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo jeho izoméry, kde:A je -CH=CH-, -C=C- alebo -(CH2)p, kde p je 0, 1 alebo 2;B jeEje Cjo až C20 alkyl alebo -C(O)-(C9 až Ci9)-alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby;R je vodík, C]-Ci5 alkyl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby, alebo B-(CH2)r-, kde r je 0, 1, 2 alebo 3;R1, R2 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- a -S(O)2NH2;R4 je // (OR5)n kde n je 0, 1, 2 alebo 3;R5 je nižší alkyl; aR6 je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino a di-nižší alkylamino;(f) všeobecný vzorec (VI):Ar1-R1-Q.?26120O-GO' N>r2 (vi) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo ich izomérov, kde:R26jeHalebo OG1;G a G1 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík,OR5 OR4OR5 OR4 ; Y'Hor3CO2R2 >IOR3CH2OR6 s podmienkou, že ak R26 je H alebo OH, G nie je H;R, Ra a Rb sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkoxy alebo -W-R30;kde W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- a -O-C(S)-N(R31)-;R2 a R6 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C,-C6)alkyl, aryl, aryl(C,-C6)alkyl;R3, R4, R5, R7, R3a a R4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)alkyl, aryl(CrC6)alkyl, -C(O)(C,-C6)alkyl a -C(O)aryl;R30 sa volí zo skupiny, v ktorej je R32-substituovaný T, R32-substituovaný-T-(Ci-C6)alkyl, R32-substituovaný-(C2-C4)alkenyl, R32-substituovaný-(Ci-C6)alkyl, R32-substimovaný-(C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný-(C3-C7)cykloalkyl(C1-C6)alkyl;R31 sa volí zo skupiny, v ktorej je H a (CrC4)alkyl;T sa volí zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;R32 sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov nezávisle volených zo skupiny, v ktorej je halogén, (CrC4)alkyl,-OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (CrC4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (C]-C4)alkylsulfanyl, (Ci-C4)alkylsulfinyl, (Cr -C4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH-(C,-C4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(CrC4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; aleboR32 je kovalentná väzba a R31, dusík, na ktorý je napojený, a R32 tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, A-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (Ci-C4)alkoxy-karbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, A-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;Ar1 je aryl alebo R10-substituovaný aryl;Ar2 je aryl alebo R1'-substituovaný aryl;Q je väzba, alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinuR1 sa volí zo skupiny, v ktorej je-(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;-(CH2)e-E-(CH2)r-, kde E je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR2 - alebo- S(O)0_2-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;-(C2-C6)alkenylén-; a-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je 0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až 6; R12 je 11 11 1 o, l J-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or -+NO’ ;-CH(CrC6 alkyl)-, -C(di-(C,-C6) alkyl),R13 a R14 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH:-CH=CH- a -C(CrC6 alkyl)=CH-; alebo R12 spolu so susedným R13, alebo R12 spolu so susedným R1 tvorí -CH=CH-, alebo -CH=C(C,-C6 alkyl)-;a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že ani jeden z nich nie je nula; s podmienkou, že ak R13 je -CH=CH- alebo -C(C,-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R14 je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R13 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne;a ak Q je väzba, R1 môže tiež byť-MM je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;X, Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6)alkyl- a -C(di-(Ci-C6)alkyl);R10 a R11 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;R15 a R17 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR19, -O(CO)R19, -O-(CO)OR21 a -O(CO)NR19R20;R16 a R18 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl a aryl; alebo R15 a R16 tvoria spolu =0, alebo R17 a R18 spolu tvoria =O; d je 1, 2 alebo 3;h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň jedno s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že ak p je 0 a t je 1, súčet m,sanjelaž5;as podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, ta n je 1 až 5;v je 0 alebo 1;j a k je nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, kavje 1 až 5;R15-Xr(C)v-Yk-S(O)0.2a ak Q je väzba a R1 je R^® ,Ar1 môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;R19 a R20 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C,-C6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (Cr -C6)alkyl;R21 je (Ci-C6)alkyl, aryl alebo R24-substituovaný aryl;R22 je H, (CrC6)alkyl, aryl (CrC6)alkyl, -C(O)R19 alebo -COOR19;R23 a R24 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, (Cr -C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH a halogén; a R25je H, -OH alebo (CrC6)alkoxy;(g) všeobecný vzorec (VII):R RAr1-Xm-(C)„-Yn-(C)r-Zp I I \R1 R3Ar r(VII) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo ich izomérov, kde:Ar1 a Ar2 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je aryl a R4-substituovaný aryl;Ar3 je aryl alebo R5-substituovaný aryl;X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;R a R2 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O-(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7;R1 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl;q je 0 alebo 1;r je 0 alebo 1;m, n a p sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3 alebo 4; s podmienkou, že aspoň jedno q a r je 1, a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a s podmienkou, že ak p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1, 2, 3, 4 alebo 5;R4 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)b5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6- (CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(0)o.2R9, -O(CH2),.10-COOR6, -0(CH2)moCONR6R7, -(nižší alkylén)-COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;R5 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O-(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6-(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2),.|0-COOR6, -O(CH2)i.10CONR6R7, -(nižší alkylén)COOR6 a -CH=CH-COOR6;R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl; aR9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; a (h) všeobecný vzorec (IX):(ix)OR1 alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo ich izomérov, kde:R26 sa volí zo skupiny, v ktorej je:a) OH;b) OCH3;c) fluór ad) chlór,R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je H,-SO3H; prírodné a neprírodné aminokyseliny;R, Ra a Rb sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoxy(Cr -C6)-alkoxy a -W-R30;W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- a -O-C(S)-N(R31)-;R2 a R6 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, aryl a aryl(C]-C6)alkyl;R3, R4, R5, R7, R3a a R4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C)-C6)alkyl, aryl(CrC6)alkyl, -C(O)(Ci-C6)alkyl a -C(O)aryl;R30 sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je R32-substituovaný T, R32-substituovaný-T-(Ci-C6)alkyl, R32-substituovaný-(C2-C4)alkenyl, R32-substituovaný-(C[-C6)alkyl, R32-substituovaný-(C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný -(C3-C7)cykloalkyl(C, -C6)-alkyl;R31 sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je H a (C|-C4)alkyl;T sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;R32 sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, halogén, (Cr -C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (C,-C4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (CrC4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfmyl, (CrC4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C,-C4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(C,-C4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R32 je kovalentná väzba a R31, dusík, na ktorý je napojený a R32 tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, A-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (Ci-C4)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, iV-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;Ar1 je aryl alebo R10-substituovaný aryl;Ar2 je aryl alebo R1'-substituovaný aryl;Q je -(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu, tvorí spiroskupinu R12 jeR1?-(R13)aJ_| (R )b-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or-+NO’ ;R13 a R14 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(C]-C6 alkyl)-, -C(di-(C]-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(CrC6 alkyl)=CH-; alebo R12 spolu so susedným R13, alebo R12 spolu so susedným R14 tvorí CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-ovú skupinu;a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R13 je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R14 je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R13 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne;R10 a R11 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je (CrC6)alkyl, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2),.5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)- OR21, -NRI9(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2N-R19R20, S(0)o-2R21, -O(CH2)m0-COOR19, -O(CH2),.10CONR19R2(), -(C,-C6 alkylén)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;Ar1 môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;R19 a R20 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (Cr -C6)alkyl;R21 je (CrC6)alkyl, aryl alebo R24-substituovaný aryl;R22 je H, (CrC6)alkyl, aryl (CrC6)alkyl, -C(O)R19 alebo -COOR19;R23 a R24 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C,-C6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH a halogén; a R25 je H, -OH alebo (Ci-C6)alkoxy;pričom „alkyl“ alebo „nižší alkyl“ znamená monovalentný priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka;„alkoxy“ znamená znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy skupine;„alkenyl“ znamená monovalený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugované alebo nekonjugované;„alkinyl“ znamená monovalentný priamy alebo rozvetvený jednoväzbový uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci;„alkylén“ alebo „nižší alkylén“ znamená bivalentný priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka;„alkenylén“ znamená bivalený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugovaný alebo nekonjugovaný;„alkinylén“ znamená bivalentný priamy alebo rozvetvený jednoväzbový uhlíkový reťazec s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci;„cykloalkyl“ znamená nasýtený uhlíkový kruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;„cykloalkylén“ sa vzťahuje na zodpovedajúci bivalentný kruh, v ktorom body pripojenia k iným skupinám zahŕňajú všetky polohové izoméry;„halogén“ znamená fluórové, chlórové, brómové alebo jódové radikály;„aryl“ znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl;„fenylén“ znamená bivalentnú fenylovú skupinu včítane orto-, metá- a //ura-substitúciu;alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov. - 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (I)R1
Ar1-A-Y-C-Ζρχ Ar3 R2 —( A -Nx o 0 Ar2 (i) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo ich izomérov, kde:Ar1 je R3-substituovaný aryl;Ar2 je R4-substituovaný aryl;Ar3 je R5-substituovaný aryl;Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej ie -CH2-, -CHtnižší alkyl)- a -Cfdí-nižší alkyl)-;A je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7;R2 sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl; alebo R1 a R2 znamenajú spolu =0;q je 1,2 alebo 3;p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;R5 je 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i_5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-nižší alkyl, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2N-R6R7, S(O)0.2-alkyl, S(O)0.2-aryl, -O(CH2)m0-COOR6, -O(CH2),.10CONR6R7, o-halogén, /«-halogén, o-nižší alkyl, /«-nižší alkyl, -(nižší alkylén)-COOR6 a -CH=CH-COOR6;R3 a R4 sú nezávisle od seba 1 až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je R5, vodík, p-nižší alkyl, aryl, -NO2, -CF3 a //-halogén;R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl; aR9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl. - 3. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (II) alebo jeho izoméry, farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo ich izomérov, kde:A sa volí zo skupiny, v ktorej je R2-substituovaný heterocykloalkyl, R2-substituovaný heteroaryl, R2-substituovaný benzo-kondenzovaný heterocykloalkyl a R2-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl; Ar1 je aryl alebo R3-substituovaný aryl;Ar2 je aryl alebo R4-substituovaný aryl;Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinu R| — (R6)a (R7)/ ,R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je:-(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;-(CH2)e-G-(CH2)r-, kde G je -O-, -C(O)-, fenylén, -NR8- alebo -S(O)0.2-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;-(C2-C6 alkenylén)-; a-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1 až 5 a g je0 až 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1 až6;R5 jeII III |l-CH-, -C(CrC6 alkyi)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R9)-,-N-, or-+NO‘R6 a R7 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(CrC6 alkyi)-, -C(di-(C,-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(Ci-C6)alkyl)=CH-; alebo R5 spolu so susedným R6, alebo R5 spolu so susedným R7 tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(C,-C6 alkyi)-;a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba naraz nie sú nula; s podmienkou, že ak R6 je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R7 je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R6 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R7 môžu byť rovnaké alebo rôzne;a ak Q je väzba, R1 môže byť aj:R10- M-Yd-C-Zh 11 d10 ľ Ύ ?-Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp- or -Xf(C)v-Yk-S(O)0.2R13 R11 R11M je -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(C,-C6 alkyi)- a -C(di-(CrC6)alkyl); R10 a R12 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)OR16 a -O(CO)NR14R15; R11 a R13 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C6) alkyi a aryl; alebo R10 a R11 tvoria spolu =0, aleboR12 a R13 tvoria spolu =O;d je 1, 2 alebo 3;h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p znamenajú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň s alebo t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že akp je 0 a tje 1, súčet m, s a nje 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m t a n je 1 až 5;v je 0 alebo 1;j a k sú nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;R2 sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, ktoré sa volia zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C10)alkyl, (C2-Ci0)alkenyl, (C2-C10)alkinyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkenyl, R17-substituovaný aryl, R17-substituovaný benzyl, R17-substituovaný benzyloxy, R17-substituovaný aryloxy, halogén, -NR14R15, NR14R15- (CrC6 alkylén)-, NR14R15C(O)(CrC6 alkylén)-, -NHC(O)R16, OH, C,-C6 alkoxy, -O-C(O)R16, -COR14, hydroxy(CrC6)alkyl, (C,-C6)alkoxy(C,-C6)alkyl, NO2, -S(O)0.2R16, -SO2NR14R15 a -(C,-C6 alkylén)COOR14; ak R2 je substituent na heterocyklo-alkylovom kruhu, R2 je podľa definície alebo je =0, aleboO' (CH^U a ak R2 je substituent na substituovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (CrC6)alkyl, aryl, (CrC6)alkoxy, aryloxy, (Ci-C6)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, -(CH2)i_6-CO-NR18R18,O alebo (CH2)0-4 ?18 kde J je -Ο-, -NH-, -NR18- alebo -CH2-;R3 a R4 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je (CrC6)alkyl, -OR14, -O(CO)R14, -O(CO)-OR16, -O(CH2),.5OR14 -NR14(CO)R15, -NR14(CO)OR16, -NR14(CO)NR15R19, -NR14SO2R16, -COOR14 .ie _o(CH2),.10CONR14R15, -(C,-C6-COOR14Λ S(0)o-2R10, -OCCH^.jo-COOR“ CF3, -CN, -NO2 a halogén;O(CO)NR14R15, conr14r15, alkylén)-COOR14,-NR14R15, -COR14,-CH=CHR8 je vodík, (CrC6)alkyl, aryl(CrC6)alkyl, -C(O)R14 alebo -COORR9 a R17 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR14R15, OH alebo halogén;R14 a R15 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (CrC6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (C,-C6)alkyl;R16 je (CrC6)alkyl, aryl alebo Rl7-substituovaný aryl;R18 je vodík alebo (CrC6)alkyl aR19 je vodík, hydroxy alebo (Ci-C6)alkoxy.
- 4. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (III) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo ich izomérov, kde:Ar1 je aryl, R10-substituovaný aryl alebo heteroaryl;Ar2 je aryl alebo R4-substituovaný aryl;Ar3 je aryl alebo R5-substituovaný aryl;X a Y sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyl)- a -C-(di-nižší alkyl)-;R je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 alebo -O(CO)NR6R7;R1 je vodík, nižší alkyl alebo aryl; alebo R a R1 tvoria spolu =O; q je 0 alebo 1;r je 0, 1 alebo 2;m a n sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; s podmienkou, že súčet m, n a q je 1, 2, 3, 4 alebo 5;R4 sú 1 až 5 substituenty nezávisle od seba volené zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2N-R6R7, S(0)o.2R9, -0(CH2)mo-COOR6, -O(CH2),.10CONR6R7, -(nižší alkylén)COOR6 a -CH=CH-COOR6;R5 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6- (CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2),.10-COOR6, -O(CH2)m0CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, halogén, -(nižší alkylén)COOR6 a -CH=CH-COOR6;R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl;R9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl; aR10 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6-(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0_2R9, -O(CH2)110-COOR6, -O(CH2),.10CONR6R7,-CF3, -CN, -NO2 a halogén.
- 5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (IV) r4X- -R20T1 (R3)uR2)v /-N ^21 (iv) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IV), alebo ich izomérov, kde:R1 je-CH-, -C(lower alkyl)-, -6f-, -Ó(OH)-, -Ó(C6H5)-, -fc(C6H4-R15)-,I I- M- alebo —hN OIR2 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; alebo R1 spolu so susedným R2, alebo R1 spolu so susedným R3 tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-;u a v sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R2 je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, v je 1; s podmienkou, že ak R3 je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH-, u je 1; s podmienkou, že ak v je 2 alebo 3, R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak u je 2 alebo 3, R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne;R4 sa volí z B-(CH2)mC(O)-, kde m je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;B-(CH2)q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, kde Zje -O-, -C(O)-, fenylén, -N(R8)- alebo S(O)0-2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 ar je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet e a r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(C2-C6 alkenylén)-;B-(C4-C6 alkadienylén)-;B-(CH2)t-Z-(C2-C6 alkenylén)-, kde Zje podľa definície, a kde t je 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)rV-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s podmienkou, že súčet f a g je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)t-V-(C2-C6 alkenylén)- aleboB-(C2-C6 alkenylén)-V-(CH2)t-, kde V a t sú podľa definície, s podmienkou, že súčet t a počtu atómov uhlíka v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6;B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, kde Z a V boli definované a a, b a d sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo
- 6, s podmienkou, že súčet a, b a d je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; aleboT-(CH2)s-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; aleboIR1 a R4 spolu tvoria skupinu B-CH=C- ;B je vybrané zo skupiny zahrnujúcej indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tienyl, oxazolyl a furanyl, a pre heteroaryly obsahujúce dusík, ich Noxidy, aleboW sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižší alkándioyl, alyloxy, -CH3, -OCF3, benzyl, R7-benzyl, benzyloxy, R7-benzyloxy, fenoxy, R7-fenoxy, dioxolanyl, NO2, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-nižší alkylén-, N(R8)(R9)-nižší alkylenyloxy-, OH, halogén, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RllO2SNH-, (RllO2S2)N-, S(O)2NH2, -S(0)o-2R8, ŕerc-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -nižší alkylén-C(O)R12, R10C(O)(nižší- ch2- N R-,3 alkylenyloxy)-, N(R8)(R9)-C(O)(nižší alkylenyloxy)- a na substitúciu na atómoch uhlíka kruhu, a substituenty na substituovaných atómoch dusíka heteroarylového jadra, ak sú prítomné, sa volia zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)OR10, -C(O)-R10, OH, N(R8)(R9)-nižší alkylén-, N(R8)(R9)-nižší alkylenyloxy-, -S(O)2NH2 a 2-(tri-metylsilyl)-etoxymetyl;R7 sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH a halogén;R8 a R9 sú nezávisle od seba H alebo nižší alkyl;R10 je nižší alkyl, fenyl, R7-fenyl, benzyl alebo R7-benzyl;R11 je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R7-fenyl alebo R7-benzyl;— N R13R12 je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, '-' , -N(R8)(R9), nižší alkyl, fenyl alebo R7-fenyl;R13 je -O-, -CH2-, -NH-, -N(nižší alkyl)- alebo -NC(O)R19;R15, R16 a R17 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H a skupiny definované pre W; alebo R15 je vodík a R16 a R17, spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú napojené, tvoria dioxolanylový kruh;R19 je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl nižší alkyl; aR20 a R21 sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzo-dioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzo-kondenzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl a cyklopropyl, kde heteroaryl je definovaný.6. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (VB)B
v A --n OR4 (VB) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VB), alebo ich izomérov, kde:A je -CH=CH-, -C=C- alebo -(CH2)P, kde p je 0, 1 alebo 2;B jeRiEje Cio až C20 alkyl alebo -C(O)-(C9 až C]9)-alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby;R je vodík, CrCi5 alkyl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo obsahujúci jeden alebo viaceré dvojité väzby, alebo B-(CH2)r-, kde r je 0, 1, 2 alebo 3;R1, R2, R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- a -S(O)2NH2;R4 je (OR5)n kde n je 0, 1, 2 alebo 3;R5 je nižší alkyl aR6 je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy, NO2, NH2, OH, halogén, nižší alkylamino a di-nižší alkylamino. - 7. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (VI) (VI) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VI), alebo ich izomérov, kde:R26 je H alebo OG1;G a G1 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík,9^jdr4-/>'HOR39R5 OR4CO2R2 >ilOR3 , -CH2 CH2OR6 ,OR7 »HOR5OR3 OR4 or3 r4o//^yu ^0^CH2RaCH2Rb ;s podmienkou, že ak R26 je H alebo OH, G nie je H;R, Ra a Rb sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (CrC6)alkoxy(Ci-C6)alkoxy alebo -W-R30;kde W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- a -O-C(S)-N(R31)-;R2 a R6 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, aryl, aryl(C]-C6)alkyl;R3, R4, R5, R7, R3a a R4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (C|-C6)alkyl, aryl(C]-C6)alkyl, -C(O)(C,-C6)alkyl a -C(O)aryl;R30 sa volí zo skupiny, v ktorej je R32-substituovaný T, R’2-substituovaný-T-(C|-C6)alkyl, R32-substituovaný(C2-C4)alkenyl, R32-substituovaný-(C1-C6)alkyl, R32-substituovaný-(C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný(C3-C7)cykloalkyl(C,-C6)alkyl;R31 sa volí zo skupiny, v ktorej je H a (CrC4)alkyl;T sa volí zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;R32 sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov nezávisle volených zo skupiny, v ktorej je halogén, (Ci-C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (C!-C4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (CrC4)alkylsulfanyl, (Ci-C4)alkylsulfinyl, (Cr -C4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH-(CrC4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2, -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(CrC4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; aleboR32 je kovalentná väzba a R31, dusík, na ktorý je napojený, a R32 tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, /V-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (C]-C4)alkoxy-karbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, /V-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;Ar1 je aryl alebo R10-substituovaný aryl;Ar2 je aryl alebo R1'-substituovaný aryl;Q je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupinuR1 sa volí zo skupiny, v ktorej je-(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byť aj nula alebo 1;-(CH2)e-E-(CH2)r-, kde Eje -0-, -C(O)-, fenylén, -NR22- alebo- S(O)0.2-, e je 0 až 5 a r je 0 až 5, s podmienkou, že súčet e a r je 1 až 6;-(C2-C6)alkenylén-; a-(CH2)rV-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylén, fjel až5agje0až5,s podmienkou, že súčet f a g je 1 až-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or-+NO’ ;R13 a R14 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(CrC6 alkyl)-, -C(di-(C|-C6) alkyl),-CH=CH- a -C(CrC6 alkyl)=CH-; alebo R12 spolu so susedným R13, alebo R 2 spolu so susedným R tvorí -CH=CH-, alebo -CH=C(C,-C6 alkyl)-;a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že ani jeden z nich nie je nula; s podmienkou, že ak R13 je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R14 je -CH=CH- alebo -C(Ci-C6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R13 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a ak Q je väzba, R1 môže tiež byťM je -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-;X, Y a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6)alkyl- a -C(di-(Ci-C6)alkyl);R10 a R11 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej sú 1 až 3 substituenty volené nezávisle zo skupiny, v-COOR, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;R15 a R17 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR19, -O(CO)R19, -O-(CO)OR21 a -O(CO)NR19R20; R16 a R18 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl a aryl; alebo R15 a R16 tvoria spolu =O, alebo R17 a R18 spolu tvoria =O;d je 1, 2 alebo 3;h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle od seba 0 až 4; s podmienkou, že aspoň jedno s a t je 1, a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6; s podmienkou, že ak p je 0 a t je 1, súčet m, s a n je 1 až 5; a s podmienkou, že ak p je 0 a s je 1, súčet m, t a n je 1 až 5;vjeO alebo 1;j a k je nezávisle od seba 1 až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5;i a ak Q je väzba a R1 je-Xr(C)v-Yk-S(O)0.2, Ar1 môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;R19 a R20 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (CrR23 a R24 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny nezávisle volené zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, (Cr-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH a halogén; a R25je H, -OH alebo (CrC6)alkoxy.
- 8. Použitie podľa nároku 1, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (VII)R R2 (VII) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo ich izomérov, kde:Ar1 a Ar2 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je aryl a R4-substituovaný aryl;Ar3 je aryl alebo R5-substituovaný aryl;X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(nižší alkyl)- a -C(di-nižší alkyl)-;R a R2 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O(CO)R6, -O-(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7;R1 a R3 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl;qje 0 alebo 1;r je 0 alebo 1;m, n a p sú nezávisle od seba 0, 1, 2, 3 alebo 4; s podmienkou, že aspoň jedno q a r je 1, a súčet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; a s podmienkou, že ak p je 0 a r je 1, súčet m, q a n je 1, 2, 3, 4 alebo 5;R4 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR - (CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(0)o.2R9, -0(CH2)mo-COOR6, -O(CH2)W0CONR6R7, -(nižší alkylén)-COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;R5 je 1 až 5 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je -OR6, -O-(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2),.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6-(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2),_10-COOR6, -O(CH2),.10CONR6R7, -(nižší alkylén)COOR6 a -CH=CH-COOR6;R6, R7 a R8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl; aR9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl.
- 9. Použitie podľa nároku 1, kde aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je vzorca (VIII) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (VIII).
- 10. Použitie podľa nároku 9, kde aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je
- 11. Použitie podľa nároku 1, kde aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (IX)OR1 1 IAr1—CH—Q,Ó'N 'Ar2 (IX) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (IX), alebo ich izomérov, kde:R26 sa volí zo skupiny, v ktorej je:a) OH;b) OCH3;c) fluór ad) chlór,R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je H,-SO3H; prírodné a neprírodné aminokyseliny;R, Ra a Rb sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, -OH, halogén, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoxy(C!-C6)-alkoxy a -W-R30;W sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- a -O-C(S)-N(R31)-;R2 a R6 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Ci-C6)alkyl, aryl a aryl(Ci-C6)alkyl;R3, R4, R5, R7, R3a a R4a sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, aryl(Ci-C6)alkyl,-C(O)(C,-C6)alkyl a -C(O)aryl;R30 sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je R32-substituovaný T, R32-substituovaný-T-(CrC6)alkyl, R32-substituovaný-(C2-C4)alkenyl, R32-substituovaný-(CrC6)alkyl, R32-substituovaný-(C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný -(C3-C7)cykloalkyl(Ci-C6)-alkyl;R31 sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je H a (CrC4)alkyl;T sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;R32 sa volí nezávisle z 1 až 3 substituentov volených nezávisle zo skupiny, v ktorej je H, halogén, (Ci-C4)alkyl, -OH, fenoxy, -CF3, -NO2, (CrC4)alkoxy, metyléndioxy, oxo, (C]-C4)alkylsulfanyl, (CrC4)alkylsulfinyl, (CrC4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(CrC4)alkyl, -C(O)-N((C,-C4)alkyl)2> -C(O)-(C,-C4)alkyl, -C(O)-(Ci-C4)alkoxy a pyrolidinylkarbonyl; alebo R32 je kovalentná väzba a R31, dusík, na ktorý je napojený a R32 tvoria pyrolidinyl, piperidinyl, Λ'-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo (C,-C4)alkoxykarbonylom substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, Λ'-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;Ar1 je aryl alebo R10-substituovaný aryl;Ar2 je aryl alebo R1'-substituovaný aryl;Q je -(CH2)q-, kde q je 2 až 6, s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu, tvorí spiroskupinu R12 je 11 11 ' I + 1-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, or-+NO’ ;R13 a R14 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyl)-, -C(di-(Ci-C6)alkyl), -CH=CH- a -C(Ci-C6 alkyl)=CH-; alebo R12 spolu so susedným R13, alebo R12 spolu so susedným R14 tvorí -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-ovú skupinu;a a b sú nezávisle od seba 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba nie sú nula; s podmienkou, že ak R13 je -CH=CH- alebo -C(C[-C6 alkyl)=CH-, a je 1; s podmienkou, že ak R14 je -CH=CH- alebo -C(CrC6 alkyl)=CH-, b je 1; s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R13 môžu byť rovnaké alebo rôzne; a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne;R10 a R11 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je 1 až 3 substituentov volených nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je (C,-C6)alkyl, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2),.5OR19,-COOR19,-O(CO)NR19R20, -CONR19R20,-NRlyR20, -NR,y(CO)R2U, -NR19(CO)- OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21-COR19, -SO2N-R19R20, S(O)0.2R21, -0(CH2)mo-COOR19, -0(CH2)1.10CONRI9R20, -(CrC6 alkylén)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 a halogén;Ar1 môže byť aj pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;R19 a R20 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (CrC6)alkyl, aryl a arylom substituovaný (Cr -C6)alkyl;R21 je (Ci-C6)alkyl, aryl alebo R24-substituovaný aryl;R22 je H, (CrC6)alkyl, aryl (CrC6)alkyl, -C(O)R19 alebo -COOR19;R23 a R24 sú nezávisle od seba 1 až 3 skupiny volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je H, (Cr -C6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH a halogén; a R25 je H, -OH alebo (C)-C6)alkoxy.
- 12. Použitie podľa nároku 11, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je všeobecného vzorca (X) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (X), alebo ich izomérov, kde R1 je určené.
- 13. Použitie podľa nároku 11, v ktorom aspoň jeden inhibítor absorpcie sterolov je vzorca (XI) alebo jeho izoméry, alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (XI), alebo jej izomérov.
- 14. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítor absorpcie sterolov sa podáva cicavcovi v množstve od 0,1 až 30 mg inhibítora absorpcie sterolov na kilogram hmotnosti cicavca denne.
- 15. Použitie podľa nároku 1, ktoré ďalej zahŕňa podávanie cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, účinné množstvo aspoň jednej látky na znižovanie lipidov v kombinácii aspoň s jedným inhibítorom absorpcie sterolov.
- 16. Použitie podľa nároku 15, kde látkou na znižovanie lipidov je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
- 17. Použitie podľa nároku 16, kde inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybraný zo skupiny zahrnujúcej simvastatín, lovastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín, rosuvastatín, itavastatín a ich zmesi.
- 18. Použitie podľa nároku 17, kde inhibítorom HMG-CoA reduktázy je simvastatin alebo atorvastatín.
- 19. Použitie podľa nároku 15, kde inhibítor absorpcie sterolov sa podáva cicavcovi v množstve od 0,1 až 30 mg na kilogram hmotnosti cicavca denne.
- 20. Použitie podľa nároku 15, kde látka na znižovanie lipidov sa podáva cicavcovi v množstve od 0,1 až 80 mg látky na znižovanie lipidov na kilogram hmotnosti cicavca denne.
- 21. Použitie podľa nároku 15, kde inhibítor absorpcie sterolov a látka na znižovanie lipidov sú prítomné v oddelených liečebných prostriedkoch.
- 22. Použitie podľa nároku 15, kde:a) inhibítorom absorpcie sterolov je zlúčenina vzorca (VIII) (VIII) ab) látkou na zníženie lipidov je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
- 23. Použitie podľa nároku 22, kde inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybraný zo skupiny zahrnujúcej lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín, atorvastatín, rosuvastatín, itavastatín a ich zmesi.
- 24. Použitie podľa nároku 22, kde inhibítorom HMG-CoA reduktázy je atorvastatín a/alebo simvastatín.
- 25. Použitie podľa nároku 1, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným sekvestrantom žlčových kyselín alebo inej látky na znižovanie lipidov.
- 26. Použitie podľa nároku ľ, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným inhibítorom biosyntézy sterolov.
- 27. Použitie aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX), podľa nároku 1, alebo aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX), alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie sterolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX) podľa nároku 1, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibítora absorpcie stanolov vybraného zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I - IX), alebo ich zmesi na výrobu lieku na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5a-stanolu alebo ich zmesi u cicavca.
- 28. Použitie podľa nároku 27, kde necholesterolovým sterolom je aspoň jeden fytosterol.
- 29. Použitie podľa nároku 28, kde fytosterol je vybraný zo skupiny zahrnujúcej sitosterol, kampesterol, stigmasterol, avenosterol a ich zmesi.
- 30. Použitie podľa nároku 29, kde fytosterol je vybraný zo skupiny zahrnujúcej sitosterol a kampesterol.
- 31. Použitie podľa nároku 27, kde je 5a-stanol vybraný zo skupiny zahrnujúcej cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol a ich zmesi.
- 32. Použitie podľa nároku 27, kde cicavcom je sitosterolemický cicavec.
- 33. Použitie podľa nároku 32, kde inhibítorom absorpcie sterolov je zlúčenina vzorca (VIII)
- 34. Použitie podľa nároku 33, kde prípravok na liečenie ďalej obsahuje aspoň jednu látku na znižovanie lipidov, ktorou je inhibítor HMG-CoA reduktázy.
- 35. Použitie podľa nároku 34, kde inhibítorom HMG-CoA reduktázy je simvastatín alebo atorvastatín.
- 36. Použitie podľa nároku 32, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným sekvestrantom žlčových kyselín.
- 37. Použitie podľa nároku 27, kde liek je na liečenie vaskulámych chorôb.
- 38. Použitie podľa nároku 27, kde liek je na prevenciu alebo potlačenie artériosklerózy.
- 39. Použitie podľa nároku 27, kde liek je na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulárnej príhody.
- 40. Použitie podľa nároku 1, kde liek je na zníženie plazmatickej koncentrácie aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z fytosterolov, 5a-stanolov a ich zmesi u cicavca.
- 41. Použitie podľa nároku 40, kde cicavcom je sitosterolemický cicavec.
- 42. Použitie podľa nároku 40, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jednou látkou na znižovanie lipidov.
- 43. Použitie podľa nároku 40, kde sa liek podáva zároveň aspoň s jedným sekvestrantom žlčových kyse-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26464501P | 2001-01-26 | 2001-01-26 | |
PCT/US2002/001195 WO2002058696A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK9462003A3 SK9462003A3 (en) | 2004-06-08 |
SK287746B6 true SK287746B6 (sk) | 2011-08-04 |
Family
ID=23006987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK946-2003A SK287746B6 (sk) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín na liečenie sitosterolémie |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7417039B2 (sk) |
EP (1) | EP1355644B1 (sk) |
JP (2) | JP4711600B2 (sk) |
KR (2) | KR20070120617A (sk) |
CN (1) | CN100522159C (sk) |
AR (1) | AR035533A1 (sk) |
AT (1) | ATE331512T1 (sk) |
AU (1) | AU2002243557B2 (sk) |
BR (1) | BRPI0206641B8 (sk) |
CA (1) | CA2434430A1 (sk) |
CY (1) | CY1106149T1 (sk) |
CZ (1) | CZ305202B6 (sk) |
DE (1) | DE60212801T2 (sk) |
DK (1) | DK1355644T3 (sk) |
ES (1) | ES2266459T3 (sk) |
HK (1) | HK1055679A1 (sk) |
HU (1) | HU230435B1 (sk) |
IL (2) | IL156422A0 (sk) |
ME (1) | ME00145B (sk) |
MX (1) | MXPA03006729A (sk) |
MY (1) | MY138301A (sk) |
NO (1) | NO333695B1 (sk) |
NZ (1) | NZ526532A (sk) |
PE (1) | PE20020850A1 (sk) |
PL (1) | PL205343B1 (sk) |
PT (1) | PT1355644E (sk) |
RS (1) | RS50406B (sk) |
RU (2) | RU2756946C2 (sk) |
SI (1) | SI1355644T1 (sk) |
SK (1) | SK287746B6 (sk) |
TW (1) | TWI337076B (sk) |
WO (1) | WO2002058696A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200305691B (sk) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1355644T3 (da) * | 2001-01-26 | 2006-10-23 | Schering Corp | Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi |
US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
AR035739A1 (es) * | 2001-01-26 | 2004-07-07 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas y combinaciones terapeuticas que comprenden secuestrante (s) de los acidos biliares y de inhibidor (es) de la absorcion de los esteroles y el uso de dichas composiciones para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de indicaciones vasculares |
WO2003026644A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Schering Corporation | Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s) |
DE60216300T2 (de) * | 2001-09-21 | 2007-06-28 | Schering Corp. | Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption |
EP1859796A3 (en) * | 2001-09-21 | 2008-07-02 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
WO2004065380A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
CA2517571C (en) | 2003-03-07 | 2011-07-05 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
WO2004081003A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia |
EP1644375A2 (en) | 2003-07-14 | 2006-04-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
JP2007510659A (ja) * | 2003-11-05 | 2007-04-26 | シェーリング コーポレイション | 脂質調節剤および置換アゼチジノンの組み合わせならびに血管状態の処置 |
EP1699759B1 (en) | 2003-12-23 | 2010-10-20 | AstraZeneca AB | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
EP1732605B1 (en) * | 2004-03-29 | 2019-05-08 | Wyeth LLC | Multi-vitamin and mineral nutritional supplements |
US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
WO2008010008A2 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Wockhardt Limited | Cardiovascular combinations using rennin-angiotensin inhibitors |
WO2008079245A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
WO2009024889A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
KR100966630B1 (ko) * | 2008-04-23 | 2010-06-29 | 에스케이텔레시스 주식회사 | QoS 제공 시스템 및 이를 이용한 방법 |
US9817001B2 (en) * | 2008-05-27 | 2017-11-14 | Boston Heart Diagnostics Corporation | Methods for determining LDL cholesterol treatment |
TR200806300A2 (tr) * | 2008-08-22 | 2010-03-22 | B�Lg�� Mahmut | Çözünürlük artırıcı farmasötlk formulasyon |
US8470541B1 (en) | 2008-09-27 | 2013-06-25 | Boston Heart Diagnostics Corporation | Methods for separation and immuno-detection of biomolecules, and apparatus related thereto |
EP2448564A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Bilgic Mahmut | Solubility enhancing pharmaceutical formulation |
WO2011019326A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
EP3378854B1 (en) | 2010-01-27 | 2022-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
PE20131371A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-11-25 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este |
EP3324184A1 (en) | 2011-10-13 | 2018-05-23 | Boston Heart Diagnostics | Compositions and methods for treating and preventing coronary heart disease |
US9828624B2 (en) | 2013-07-24 | 2017-11-28 | Boston Heart Diagnostics Corporation | Driving patient compliance with therapy |
US9739790B2 (en) | 2014-11-17 | 2017-08-22 | Boston Heart Diagnostic Corporation | Cardiovascular disease risk assessment |
CA3002540C (en) | 2015-01-06 | 2023-11-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor |
AU2016284162A1 (en) | 2015-06-22 | 2018-02-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders |
CN110520124A (zh) | 2017-02-16 | 2019-11-29 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法 |
Family Cites Families (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2809194A (en) | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
US3108097A (en) | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
NL108640C (sk) | 1958-05-07 | |||
NL127065C (sk) | 1964-04-22 | |||
NL137318C (sk) | 1964-06-09 | |||
FI52570C (fi) | 1969-04-16 | 1977-10-10 | Sumitomo Chemical Co | Menetelmä veren kolesteroli- tai lipoidipitoisuutta alentavien fenoxia lifaattisten karboksyylihappoyhdisteiden ja -esteriyhdisteiden valmist amiseksi. |
US3692895A (en) | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
DE2230383C3 (de) | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
US4148923A (en) | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
US3948973A (en) | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
US4626549A (en) | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
US4235896A (en) | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
US4179515A (en) | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
JPS5195049A (en) | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
US4075000A (en) | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
US4472309A (en) | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4576753A (en) | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4304718A (en) | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4166907A (en) | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
US4144232A (en) | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
FR2403078A1 (fr) | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
IT1157365B (it) | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
US4250191A (en) | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
US4375475A (en) | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4260743A (en) | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DE3107100A1 (de) | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US4500456A (en) | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
US4784734A (en) | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
US4602003A (en) | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
US4443372A (en) | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4534786A (en) | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4595532A (en) | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
CA1256650A (en) | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
US4614614A (en) | 1983-03-28 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of optically active azetidinones |
US4675399A (en) | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
WO1985004876A1 (en) | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
US4576749A (en) | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
US5229381A (en) | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US5229510A (en) | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
FR2561916B1 (fr) | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
US4633017A (en) | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4581170A (en) | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4576748A (en) | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
US4620867A (en) | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US4642903A (en) | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
US4680289A (en) | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
DE3787815T2 (de) | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
GB8607312D0 (en) | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
FR2598146B1 (fr) | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
DE3621861A1 (de) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
US4814354A (en) | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
US4803266A (en) | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
US5229362A (en) | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
PH25145A (en) | 1986-12-15 | 1991-02-19 | Laverne Dwaine Boeck | Process for producing the a10255 complex and corresponding microorganism |
JPS63156788A (ja) | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
US5110730A (en) | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
DE3877406T2 (de) | 1987-04-28 | 1993-06-09 | Fujisawa Astra Ltd | Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. |
US5106833A (en) | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
US5091525A (en) | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
US4834846A (en) | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
DE3807895A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
GB8813012D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
US4952689A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
US5112616A (en) | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US4876365A (en) | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
US5260305A (en) | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
US4990535A (en) | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
US5033334A (en) * | 1989-05-12 | 1991-07-23 | Cornelius Phaal | Wire drawing die |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
JPH03108490A (ja) | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼa↓2阻害物質 |
US5021461A (en) | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
US4983597A (en) | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
US5219574A (en) | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5223264A (en) | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5188825A (en) | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
HU913930D0 (en) * | 1990-04-13 | 1992-09-28 | Pfizer | Method for producing intermediary products of sultamicillin |
US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
US5120713A (en) | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
US5190970A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5130333A (en) | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
JP2640986B2 (ja) | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | (1′r,3s)―3―(1′―ヒドロキシエチル)―アゼチジン―2―オン又はその誘導体の製造法 |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5157025A (en) | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
EP0596015B1 (en) * | 1991-07-23 | 1997-10-01 | Schering Corporation | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
US5162117A (en) | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
US5278176A (en) | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
LT3595B (en) * | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
AR004701A1 (es) * | 1995-10-31 | 1999-03-10 | Schering Corp | 2-azetidinonas substituidas con azucares utiles como agentes hipocolesterolemicos, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion dedicha composicion, uso de dichos compuestos para fabricar medicamentos y un equipo. |
GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
WO1998057545A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hypocholesterolemic compositions from bamboo shoots |
US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
AU3567299A (en) * | 1998-04-17 | 1999-11-08 | Medical Isotopes Inc. | Phytosterol formulations to lower cholesterol absorption |
DK1355644T3 (da) * | 2001-01-26 | 2006-10-23 | Schering Corp | Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi |
-
2002
- 2002-01-25 DK DK02709050T patent/DK1355644T3/da active
- 2002-01-25 RU RU2003126187A patent/RU2756946C2/ru active
- 2002-01-25 NZ NZ526532A patent/NZ526532A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MY MYPI20020288A patent/MY138301A/en unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100277A patent/AR035533A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 TW TW091101254A patent/TWI337076B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CN CNB02804102XA patent/CN100522159C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ES ES02709050T patent/ES2266459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 IL IL15642202A patent/IL156422A0/xx unknown
- 2002-01-25 KR KR1020077027662A patent/KR20070120617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AT AT02709050T patent/ATE331512T1/de active
- 2002-01-25 KR KR1020037009673A patent/KR100820983B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-25 DE DE60212801T patent/DE60212801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 BR BRPI0206641-6 patent/BRPI0206641B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SK SK946-2003A patent/SK287746B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 AU AU2002243557A patent/AU2002243557B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 MX MXPA03006729A patent/MXPA03006729A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 JP JP2002559030A patent/JP4711600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002434430A patent/CA2434430A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 PL PL364280A patent/PL205343B1/pl unknown
- 2002-01-25 HU HU0303929A patent/HU230435B1/hu unknown
- 2002-01-25 PT PT02709050T patent/PT1355644E/pt unknown
- 2002-01-25 US US10/057,629 patent/US7417039B2/en active Active
- 2002-01-25 PE PE2002000059A patent/PE20020850A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/001195 patent/WO2002058696A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 RS YUP-591/03A patent/RS50406B/sr unknown
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2038A patent/CZ305202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 ME MEP-2008-268A patent/ME00145B/me unknown
- 2002-01-25 SI SI200230373T patent/SI1355644T1/sl unknown
- 2002-01-25 EP EP02709050A patent/EP1355644B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-12 IL IL156422A patent/IL156422A/en active IP Right Grant
- 2003-07-23 ZA ZA2003/05691A patent/ZA200305691B/en unknown
- 2003-07-25 NO NO20033359A patent/NO333695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 HK HK03107963A patent/HK1055679A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-14 US US10/890,847 patent/US20050080071A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-29 CY CY20061101212T patent/CY1106149T1/el unknown
-
2007
- 2007-01-12 JP JP2007005232A patent/JP4614460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-23 RU RU2007131955/14A patent/RU2007131955A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK287746B6 (sk) | Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín na liečenie sitosterolémie | |
AU2002247019C1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2002247019B9 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2002243557A1 (en) | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
AU2002247019A1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
JP2004521894A (ja) | 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤の併用および血管適応症の治療 | |
AU2002336609A1 (en) | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors | |
EP1429756A2 (en) | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors | |
AU2005246926B2 (en) | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
WO2007136696A2 (en) | Use of substituted azetidinone compounds with cetp inhibitors for the treatment of sitosterolemia | |
RU2483724C2 (ru) | Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов | |
AU2007201970B2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
AU2008201609B2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications | |
AU2006202618B9 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20220125 |