JP2004532186A - シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 - Google Patents
シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
(関連出願の相互参照)
この出願は、2001年1月26日に出願された、米国仮出願60/264,645号の優先権を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、少なくとも1種のステロール吸収インヒビターを含む、少なくとも1種の有効量の処置組成物、および必要に応じて、少なくとも1種の有効量の胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)または他の脂質低下剤を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することによって、シトステロール血症を処置または阻害するための方法および薬学的組成物を提供する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
シトステロール血症は、増加したステロールの非選択的な腸吸収および減少した肝臓除去に起因して、血漿中および他の組織中のシトステロールおよび他の植物ステロールの、増加したレベルによって特徴付けられる遺伝的脂質貯蔵障害である。シトステロール血症を有する個体は、以下の状態:腱黄色腫および結節状黄色腫、関節炎、溶血エピソード、加速性アテローム性動脈硬化症ならびに心筋梗塞の1つ以上を示し得、そしてこの個体は、拡張性冠状アテローム性動脈硬化症に起因して若い年齢で死亡し得る。本明細書中で参考として援用される、Nguyenら、「Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia:effects of lovastatin,cholestyramine,and dietary sterol restriction」,Vol 32,Journal of Lipid Research,pp.1941−1948,(1991)を参照のこと。
【0004】
シトステロール血症は、胆汁酸金属イオン封鎖剤で処置され得る(コレスチラミン、塩酸コレセベラム、およびコレスチポルのような)が、これらの化合物は、患者において、便秘を引き起こす傾向を有し、従って、この処置に伴うコンプライアンスは、困難である。胆汁酸金属イオン封鎖剤(不溶性アニオン交換樹脂)は、腸内で胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を阻害し、そしてステロイドの便***の増加を引き起こす。胆汁酸金属イオン封鎖剤の使用は、これらの作用の非全身性モードのために望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低下させ、血漿由来のLDLと結合するアポB/E(LDL)レセプターの合成を促進し、さらに血中のコレステロールレベルを低下させる。
【0005】
代替的な処置は、患者にとって身体的に望ましくない、回腸のバイパス外科および選択的な低密度リポタンパク質血漿搬出を含む。
【0006】
血漿および組織中のステロールの濃度を減少させ得、関連する弱体化している身体的効果を阻害し得る、シトステロール血症に対する改良された処置が、必要とされる。フィトステロールおよび5α−スタノールのような、非コレステロールステロールの血漿濃度または組織濃度を減少する処置もまた、必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0007】
(発明の要旨)
本発明は、少なくとも1種のステロール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターのプロドラッグまたは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物の有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、シトステロール血症を処置または阻害するための方法を提供する。
【0008】
別の実施形態において、本発明は、シトステロール血症を処置または阻害する方法を提供する。この方法は、以下の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含し:(1)少なくとも1種のステロール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のステロール吸収の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物;ならびに(2)少なくとも1種の胆汁酸金属イオン封鎖剤または他の脂質低下剤。
【0009】
別の実施形態において、本発明は、シトステロール血症を処置または阻害するための方法を提供する。この方法は、以下の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する:(1)少なくとも1種のステロール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物;ならびに(2)少なくとも1種のステロール生合成インヒビター。
【0010】
本発明の他の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリア中で、上に記載される方法で使用される組成物または組合せの有効量を含む、シトステロール血症を処置または阻害するための薬学的組成物を含む。
【0011】
本発明の別の実施形態は、非コレステロールステロール(例えば、フィトステロール)、5α−スタノール、またはそれらの混合物の少なくとも1種の血漿濃度または組織濃度を減少させる方法であり、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターのプロドラッグまたは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターもしくは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターもしくは薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む少なくとも1種の処置組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【0012】
本発明のなお別の実施形態は、非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の少なくとも1種の血漿濃度または組織濃度を減少させる方法であり、この方法は、そのような処置を必要とするシトステロール血症の哺乳動物に、少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターのプロドラッグ、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む少なくとも1種の処置組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【0013】
別の実施形態において、本発明は、血管疾患、動脈硬化症および/またはアテローム性動脈硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターのプロドラッグ、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む少なくとも1種の処置組成物の有効量を、非コレステロールステロール、5α−スタノールまたはその混合物の少なくとも1種の血漿濃度または組織濃度を減少させるために投与する工程を包含する。
【0014】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管の故障の危険性を防ぎ、または減少する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターのプロドラッグ、あるいは少なくとも1種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む少なくとも1種の処置組成物の有効量を非コレステロールステロール、5α−スタノールまたはその混合物の少なくとも1種の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、投与する工程を包含する。
【0015】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管の故障の危険性を防ぎまたは減少する方法を提供し、この方法は、非コレステロールステロール、5α−スタノールまたはその混合物の少なくとも1種の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、上に記載の少なくとも1種の処置組成物の有効量を、初期の投与の前に、臨床的に明らかな冠動脈の心臓疾患の病歴を有さない哺乳動物に投与する工程を包含する。
【0016】
手術例中以外に、または他に示される場合は、発明の詳細な説明および特許請求の範囲で使用される構成成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において、用語「約」によって、改変されると理解される。
【0017】
(詳細な記述)
本発明は、シトステロール血症および上記に記載されるようなシトステロール血症に関連する状態または症状を処置するか、または防護するための方法、薬学的組成物および組合せを提供する。本発明の別の局面は、血管の状態または血管の疾患(例えば、血管炎症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、心臓血管の損傷、発作および/または肥満症)の処置および/または防護において有用な、非コレステロールステロール(例えば、哺乳動物中のフィトステロールおよび/もしくは5α−スタノール、またはそれらの混合物)の血漿濃度または組織濃度を減少するための方法、薬学的組成物および組合せを提供する。
【0018】
有用な処置組成物は、以下に式(I−XI)によって示されるような、1種以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターを含む。
【0019】
1つの実施形態において、本発明の方法、組成物または組合せにおいて有用な1種以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターは、式(I):
【0020】
[化41]
あるいは式(I)の化合物の異性体、あるいは式(I)の化合物または式(I)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(I)の化合物または式(I)の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって示される。ここで、式(I)において:
Ar1は、R3置換アリールであり;
Ar2は、R4置換アリールであり;
Ar3は、R5置換アリールであり;
YおよびZは、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から独立して選択され;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、
Rlは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され;またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
qは、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2−アルキル、S(O)0−2−アリール、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6、および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1−3置換体であり;
R3およびR4は、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から独立して選択される1−3置換体であり;
R6、R7およびR8は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;そしてR9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0021】
好ましい式Iの化合物は、Ar1が、R3置換フェニル、特に(4−R3)置換フェニルである化合物を含む。Ar2は、好ましくは、R4置換フェニルであり、特に、(4−R4)置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、R5置換フェニルであり、特に、(4−R5)置換フェニルである。各Ar1、Ar2およびAr3の一置換体が、好ましい。
【0022】
YおよびZは、各々好ましくは、−CH2−である。R2は、好ましくは水素である。R1は、好ましくは−OR6であり、ここで、R6は、水素または迅速にヒドロキシルに代謝される基(例えば、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7(上に規定される))である。R1およびR2が一緒になって=Oである化合物も好ましい。
【0023】
qおよびpの和は、好ましくは1または2であり、より好ましくは1である。pが0であり、qが1である化合物が好ましい。pが0であり、qが1であり、Yが−CH2−であり、そしてR1が−OR6である化合物は、特に、R6が水素である場合、より好ましい。
【0024】
好ましい化合物の他の基は、Ar1がR3置換フェニルであり、Ar2がR4置換フェニルであり、そしてAr3がR5置換フェニルである化合物である。
【0025】
Ar1がR3置換フェニルであり、Ar2がR4置換フェニルであり、Ar3がR5置換フェニルであり、そしてpおよびqの和が、1または2であり、特に、1である化合物もまた好ましい。Ar1がR3置換フェニルであり、Ar2がR4置換フェニルであり、Ar3がR5置換フェニルであり、pが0であり、そしてqが1である化合物は、より好ましい。
【0026】
Aは、好ましくは−O−である。
【0027】
R3は、好ましくは、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2−アルキル、S(O)0−2−アリール、NO2またはハロゲノである。R3についてのより好ましい規定は、ハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである。
【0028】
R4は、好ましくは、水素、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、COR6またはハロゲノであり、ここでR6およびR7は、好ましくは独立して、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは低級アルキルである。R4についてのより好ましい規定は、水素またはハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである。
【0029】
R5は、好ましくは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6およびR7は、好ましくは独立して、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは低級アルキルである。R5についてのより好ましい規定は、−OR6、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【0030】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または組合せに有用な、1種以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターは、式(II):
【0031】
[化42]
あるいは式(II)の化合物の異性体、あるいは式(II)の化合物または式(II)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(II)の化合物または式(II)の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって示される。ここで、上記式(II)において:
Aは、R2置換ヘテロシクロアルキル、R2置換ヘテロアリール、R2置換ベンゼン環縮合ヘテロシクロアルキル、およびR2置換ベンゼン環縮合ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar1は、アリールまたはR3置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR4置換アリールであり;
Qは、結合であるかまたは、アゼチジノンの3位の環炭素を有し、スピロ基
【0032】
[化43]
を形成し;そしてR1は、:−(CH2)q(ここでqは、2−6であり、Qがスピロ環を形成するという条件で、qはまた、0または1である);−(CH2)e−G−(CH2)r−(ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0−2−であり、eとrとの和が1〜6であるという条件で、eは、0−5であり、そしてrは、0−5である);−(C2〜C6アルケニレン)−;および−(CH2)f−V−(CH2)g−、(ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fとgとの和が1〜6であるという条件で、fは、1−5であり、そしてgは、0−5である)からなる群より選択され;
R5は、
【0033】
[化44]
であり;
R6およびR7は、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より独立して選択され;またはR5は、隣接するR6と共にもしくは、R5は、隣接するR7と共に−CH=CHもしくは−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、両方が0でないという条件で、独立して、0、1、2または3であり;R6が、−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−であるという条件で、aは、1であり;R7が、−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−であるという条件で、bは、1であり;aが、2または3であるという条件で、R6は、同じであっても異なっていてもよく;そしてbが、2または3であるという条件で、R7は、同じであっても異なっていてもよく;そして
Qが結合である場合、R1はまた:
【0034】
[化45]
であり得、
Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZは、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から独立に選択され;
R10およびR12は、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から独立に選択され;
R11およびR13は、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され;またはR10およびR11は一緒になって=Oであり、またはR12およびR13は、一緒になって=Oであり;
dは、1、2もしくは3であり;
hは、0、1、2、3もしくは4であり;
sは、0もしくは1であり;tは、0もしくは1であり;m、nおよびpは、独立に0〜4であり;sおよびtの少なくとも1つが1であるという条件で、m、n、p、sおよびtの和が、1〜6であり;pが0であり、そしてtが1であるという条件で、m、sおよびnの和が1〜5であり;pが0であり、そしてsが1であるという条件で、m、tおよびnの和が1〜5であり;
vが0もしくは1であり;
j、kおよびvの和が1〜5である条件で、jおよびkが独立に1〜5であり;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルケニル、R17置換アリール、R17置換ベンジル、R17置換ベンジルオキシ、R17置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、C1〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0−2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択された環炭素原子の1〜3置換体であり;R2が、ヘテロシクロアルキル環の置換体である場合、R2は、規定される通りであるか、または、=O、もしくは、
【0035】
[化46]
であり、そして、
R2が、置換可能な環窒素の置換体である場合、R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、(C1〜C6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−(CH2)1−6CONR18R18、
【0036】
[化47]
であり、ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−であり;
R3およびR4は、(C1〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1−5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0−2R16、−O(CH2)1−10−COOR14、−O(CH2)1−10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3置換体からなる群から独立に選択され;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14であり;
R9およびR17は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される独立な1〜3個の基であり;
R14およびR15は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択され;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17置換アリールであり;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;そして、
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0037】
上の式(II)で使用される場合、「A」は、好ましくは、R2置換、1または2窒素原子を含む6員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基である。環「A」は、好ましくは、環窒素を通して、フェニル環に結合される。好ましいR2置換体は、水素および低級アルキルである。R19は、好ましくは、水素である。
【0038】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4−フェニルであり、特に、(4−R4)置換フェニルである。R4の好ましい定義は、低級アルコキシ、特に、メトキシおよびハロゲノ、特に、フルオロである。
【0039】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR3置換フェニル、特に、(4−R3)置換フェニルである。
【0040】
−R1−Q−組合せの変数に対していくつかの好ましい定義がある:
Qは、結合であり、そして、R1は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンであり;
Qは、上に規定されるスピロ基であり、ここで、好ましくは、R6およびR7は、各々エチレンであり、そして、R5は、
【0041】
[化48]
であり;
Qは、結合であり、そして、R1は、
【0042】
[化49]
であり、ここで、R1が、−O−CH2−CH(OH)−であるように、変数は選択され;
Qは、結合であり、そして、R1は、
【0043】
[化50]
であり、ここで、R1が、−CH(OH)−(CH2)2−であるように、変数は選択され;そして、
Qは、結合であり、そして、R1は、
【0044】
[化51]
であり、ここで、R1が、−CH(OH)−CH2−S(O)0−2−であるように、変数は選択される。
【0045】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または組合せにおいて、有用な、1種以上のステロール吸収インヒビターおよび/もしくはスタノール吸収インヒビター、式(III):
【0046】
[化52]
あるいは式(III)の化合物の異性体、あるいは式(III)の化合物または式(III)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(III)の化合物または式(III)の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって示される。ここで、上記式(III)において:
Ar1は、アリール、R10置換アリールまたはヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール、R4置換アリールであり;
Ar3は、アリール、R5置換アリールであり;
XおよびYは、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から独立に選択され;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7であり;R1は、水素、低級アルキルまたは低級アリールであるか;またはRおよびR1は一緒になって=Oであり;
qは、0または1であり;
rは0、1または2であり;
mおよびnは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択された1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択された1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり;そして
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択された1〜5個の置換基である。
【0047】
式IIIの範囲内には、2つの好ましい構造がある。式IIIAにおいて、qは0であり、そして残りの可変物は上記で規定されたとおりであり、そして式IIIBにおいて、qは1であり、そして残りの可変物は上記で規定されたとおりである:
【0048】
[化53]
R4、R5およびR10は、好ましくは各々上記で示すような1〜3個の独立して選択された置換基である。好ましくは、Ar1は、フェニル、R10−置換フェニルまたはチエニル、特に(4−R10)−置換フェニルまたはチエニルである式(III)の化合物である。Ar2は、好ましくはR4−置換フェニル、特に(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくはフェニルまたはR5−置換フェニル、特に(4−R5)−置換フェニルである。Ar1がR10−置換フェニルの場合、R10は好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。Ar2がR4−置換フェニルである場合、R4は好ましくは−OR6であり、特にここでR6は、水素または低級アルキルである。Ar3がR5−置換フェニルである場合、R5は好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。特に好ましいのは、Ar1がフェニル、4−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ar2が4−(アルコキシまたはヒドロキシ)フェニルであり、そしてAr3がフェニルまたは4−フルオロフェニルである式IIIの化合物である。
【0049】
XおよびYは、好ましくは各々−CH2−である。m、nおよびqの合計は、好ましくは2、3または4、さらに好ましくは2である。qが1の場合、nは好ましくは1〜5である。
【0050】
X、Y、Ar1、Ar2およびAr3についての好ましい基は、式IIIAおよび式IIIBの各々と同じである。
【0051】
式IIIAの化合物において、mおよびnの合計は、好ましくは2、3または4、さらに好ましくは2である。mおよびnの合計は2であり、そしてrは0または1である化合物もまた好ましい。
【0052】
式IIIBの化合物において、mおよびnの合計は、好ましくは1、2または3、さらに好ましくは1である。mは0であり、そしてnは1である化合物は特に好ましい。R1は好ましくは水素であり、そしてRは好ましくは−OR6であり、ここでR6は水素、またはヒドロキシル基に容易に代謝される基(例えば上記で規定された−O(CO)OR6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)であるか、あるいはRおよびR1は一緒になって=O基を形成する。
【0053】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または化合物において有用なひとつ以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール(satnol)吸収インヒビターは、式(IV):
【0054】
[化54]
あるいは式(IV)の化合物の異性体、あるいは式(IV)の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または式(IV)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(IV)の化合物のプロドラッグまたは式(IV)の化合物の異性体、塩または溶媒化合物のプロドラッグにより示され、ここで上記式(IV)において、
R1は、
【0055】
[化55]
であり;
R2およびR3は、−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)−、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−からなる群から独立して、選択されるか;あるいはR1は隣接するR2と共に、またはR1は隣接するR3と共に、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成し;
uおよびvは、独立して0、1、2または3であり、但し両方は0ではなく;
但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−の場合、vは1であり;
但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−の場合、uは1であり;
但し、vが2または3の場合、R2は同じかまたは異なり得;
そして、但し、uが2または3の場合、R3は同じかまたは異なり得;
R4は、B−(CH2)mC(O)−、ここでmは0、1、2、3、4または5である;
B−(CH2)q−、ここでqは、0、1、2、3、4、5または6である;
B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここでZは−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0−2−であり、eは0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であり、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;
B−(C2〜C6アルケニレン)−;
B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;
B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここでZは上記で規定したとおりであり、そしてここでtは0、1、2または3であり、但し、tとアルケニレン鎖における炭素原子の数の合計は、2、3、4、5または6である;
B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここでVはC3〜C6シクロアルキレンであり、fは1、2、3、4または5であり、そしてgは0、1、2、3、4または5であり、但し、fおよびgの合計は1、2、3、4、5または6である;
B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−または
B−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここでVおよびtは上記で規定されたとおりであり、但し、tとアルケニレン鎖における炭素原子の数の合計は、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここでZおよびVは、上記で規定されたとおりであり、そしてa、bおよびdは、独立して0、1、2、3、4、5または6であり、但し、a、bおよびdの合計は0、1、2、3、4、5または6である;あるいは
T−(CH2)s−、ここでTは3〜6の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは0、1、2、3、4、5または6である、
から選択される;あるいはR1およびR4は一緒になって、
【0056】
[化56]
基を形成し;
Bは、インダニル(indanyl)、インデニル(indenyl)、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは以下からなる群から選択される:ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素含有へテロアリールに対しては、これらのN−酸化物、または
【0057】
[化57]
Wは、炭素原子環上の置換基に対しては低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルケニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、−S(O)0−2R8、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、R10C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−そして
【0058】
[化58]
からなる群から独立して選択された1〜3個の置換基であり、そして置換ヘテロアリール環の窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群から選択され;
R7は低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OH、およびハロゲノからなる群から独立して選択された1〜3個の基であり;
R8およびR9は、独立してHまたは低級アルキルであり;
R10は低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルであり;
R11はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルであり;
R12はH、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【0059】
[化59]
、−N(R8)(R9)、低級アルキル、フェニルまたはR7−フェニルであり;
R13は−O−、−CH2、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19であり;
R15、R16およびR17は、HおよびWに対して規定された基からなる群から独立して選択されるか;またはR15は水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、ジオキソラニル環を形成し;
R19はH、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり;そして
R20およびR21は、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピル(ここで、ヘテロアリールは、上記で規定されたとおりである)からなる群から独立して選択される。
【0060】
式IVの好ましい化合物の1つの群は、R21がフェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル(quinolyl)またはシクロプロピルであり、ここで、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0−2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF3、−CH=C(O)R12またはtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここでR8、R9、R10、R12およびR19は、式IVで規定されたとおりである。Wが2個または3個の置換基である場合、この置換基は同じかまたは異なり得る。
【0061】
別の群の好ましい式IVの化合物は、R20がフェニルまたはW−置換フェニルであり、ここで、Wの好ましい意味は、R21の好ましい定義について上記で規定されたとおりである化合物である。
【0062】
さらに好ましいのは、R20が、フェニルまたはW−置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルである式IVの化合物であり;
ここで、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0−2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−CH=CHC(O)R12、−OCF3またはtert−ブチル−ジメチル−シリルオキシであり、ここで、Wが2個または3個の置換基である場合、この置換基は、同じかまたは異なり得、そしてここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式IVで規定されたとおりである。
【0063】
また好ましいのは、R1が
【0064】
[化60]
または
【0065】
[化61]
である式IVの化合物である。
【0066】
別の群の式IVの好ましい化合物は、ここで、R2およびR3が各々−CH2−であり、そしてuおよびvの合計は、2、3または4である化合物であり、u=v=2であるのがさらに好ましい。
【0067】
R4は、好ましくはB−(CH2)q−またはB−(CH2)e−Z−(CH2)r−であり、ここで、B、Z、q、eおよびrは、上記で規定されたとおりである。Bは、好ましくは
【0068】
[化62]
であり、ここでR16およびR17は各々水素であり、そしてここで、R15は好ましくはH、OH、低級アルコキシ、特にメトキシ、またはハロゲノ、特にクロロである。
【0069】
好ましくは、Zは−O−であり、eは0であり、そしてrは0である。
【0070】
好ましくは、qは0〜2である。
【0071】
R20は、好ましくはフェニルまたはW−置換フェニルである。
【0072】
R20に対する好ましいW置換基は、低級アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシ、OHおよび−C(O)R12であり、ここでR12は、好ましくは低級アルコキシである。
【0073】
R21に対する好ましい定義は、フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルおよびF−フェニルである。
【0074】
特に好ましいのは、R1が、
【0075】
[化63]
、または
【0076】
[化64]
であり、R2およびR3は各々−CH2−であり、u=v=2であり、R4は、B−(CH2)q−であり、ここでBはフェニルあるいは低級アルコキシまたはクロロにより置換されたフェニルであり、qは0〜2であり、R20はフェニル、OH−フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル−置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルまたはF−フェニルである式IVの化合物である。
【0077】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または化合物において有用なひとつ以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール(satnol)吸収インヒビターは、式(VA)および(VB):
【0078】
[化65]
あるいはこれらの異性体、あるいは式(VA)および(VB)の化合物または式(VA)および(VB)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式(VA)および(VB)の化合物のプロドラッグ、式(VA)および(VB)の化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグにより示され、ここで上記の式(VA)および(VB)において:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここでpは0、1または2であり;
Bは、
【0079】
[化66]
であり、
B’は、
【0080】
[化67]
であり、
Dは、(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここでmは1、2、3または4であり、そしてqは2、3または4であり;
Eは、C10〜C20のアルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここでアルキルは、直鎖または分枝鎖であり、飽和されるかまたは1つ以上の二重結合を含み;
Rは水素、C1〜C15のアルキル(直鎖または分枝鎖であり、飽和されるかまたは1つ以上の二重結合を含む)、またはB−(CH2)r−であり、ここでrは0、1、2、または3であり;
Rl、R2、R3、R1’、R2’、およびR3’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から独立して選択され;
R4は、
【0081】
[化68]
であり、ここでnは0、1、2または3であり;
R5は低級アルキルであり;そして
R6はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここでこの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1〜3個の基である。
【0082】
Rが水素、飽和されるかまたはモノ不飽和化されたC1〜C10のアルキルまたはフェニルである式(VA)の化合物が好ましい。別の群の式(VA)の好ましい化合物は、ここでDがプロピル(すなわち−(CH2)q−でqは3である)であるものである。式(VA)の好ましい化合物の第3の群は、ここでR4がp−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであるものである。式(VA)の好ましい化合物のさらに別の群は、ここでAがエチレンまたは単結合(すなわち、−(CH2)p−ここでpは0である)であるものである。Rl’、R2’およびR3’は、好ましくは各々水素であり、そして好ましくは、R1は水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は各々水素である。
【0083】
特に好ましいのは、R1’、R2’、およびR3’は、各々水素であり;R1は水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は各々水素であり;Rは水素、エチルまたはフェニルであり;Dはプロピルであり;R4はp−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであり;そしてAはエチレンまたは単結合である式(VA)の化合物である。
【0084】
式(VA)の好ましい化合物(ここで、B’はフェニルである)が、以下の表で示されている:
【0085】
[化69]
(3R,4R)の絶対立体配置を有する上記の表内で第1に示された化合物が、さらに好ましい。
【0086】
式(VB)の好ましい化合物は、ここでRが水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである化合物である。式(VB)の好ましい化合物の別の群は、ここでR4がp−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである化合物である。式(VB)の好ましい化合物のさらなる別の群は、ここでAがエチレンまたは単結合の化合物である。式(VB)の好ましい化合物のさらに別の群は、ここでEがデシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルである化合物である。好ましくはR1、R2およびR3は各々水素である。
【0087】
式(VB)の特に好ましい化合物は、ここでRが水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである化合物であり;R4はp−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであり;Aはエチレンまたは単結合であり;Eはデシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルであり;そしてR1、R2およびR3は各々水素である。
【0088】
式(VB)の特に好ましい化合物は、ここでEがデシルであり、Rが水素であり、B−Aがフェニルであり、そしてR4がp−メトキシフェニルである化合物である。
【0089】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物、組み合わせで有用な1つ以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール(satnol)吸収インヒビターが、式(VI):
【0090】
[化70]
あるいはこれらの異性体、あるいは式(VI)の化合物または式(VI)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(VI)の化合物または式(VI)の化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグにより表わされ、ここで式(VI)において:
R26は、HまたはOG1であり;
GおよびG1は、H、
【0091】
[化71]
および
【0092】
[化72]
からなる群から独立して選択され;
但し、ここでR26がHまたはOHである場合、GはHではなく;
R、RaおよびRbは、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたはW−R30からなる群から独立して選択され;
Wは、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から独立して選択され;
R2およびR6は、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から独立して選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イオスチアゾリル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択される;
R32は、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、1〜3個の置換基より独立して選択されるか;あるいはR32が、共有結合であり、そしてR31、R31が結合される窒素およびR32は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル−置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモリホリニル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールであり;
Qは、結合であるかまたはアゼチジノンの3位の環炭素と共に、スピロ基:
【0093】
[化73]
を形成し;そして
R1は、以下:
−(CH2)q−(ここで、Qがスピロ環を形成する場合、qはまた、0または1であり得るという条件で、qが2〜6である);
−(CH2)e−E−(CH2)r−(ここで、eおよびrの合計が1〜6であるという条件で、Eが−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2−であり、eが0〜5であり、そしてrが0〜5である);
−(C2〜C6)アルケニレン;ならびに
−(CH2)f−V−(CH2)g−(ここで、fおよびgの合計が1〜6であるという条件で、VがC3〜C6シクロアルキレンであり、fが1〜5であり、そしてgが0〜5である);
からなる群より選択され;
R12は、
【0094】
[化74]
であり;
R13およびR14は、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12が隣接するR13と一緒になってか、もしくはR12が隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbが、両方とも0でないという条件で、独立して0、1、2または3であり;
R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合という条件で、aは1であり;
R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合という条件で、bは1であり;
aが2または3である場合という条件で、R13は同一または異なり得;そしてbが2または3である場合という条件で、R14は同一または異なり得;
そしてQが結合である場合、R1はまた:
【0095】
[化75]
であり得;
Mが−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZが、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群より選択され;
R10およびR11は、独立して、(C1〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される、1〜3個の置換基からなる群より独立して選択され;
R15およびR17が、独立して、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群より選択され;
R16およびR18が、独立して、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか;またはR15およびR16が一緒になって=Oであるか、もしくはR17およびR18が一緒になって=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;tは、0または1であり;m、nおよびpは、独立して0〜4であり;
sおよびtの少なくとも1つが1であるという条件で、m、n、p、sおよびtの合計が1〜6であり;
pが0であり、そしてtが1である場合という条件で、m、sおよびnの合計が1〜5であり;そして
pが0であり、そしてsが1である場合という条件で、m、tおよびnの合計が1〜5であり;
vが、0または1であり;
j、kおよびvの合計が1〜5であるという条件で、jおよびkが、独立して1〜5であり;
そしてQが結合であり、そしてR1が
【0096】
[化76]
である場合、Ar1はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24置換アリールであり;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群より独立して選択される、1〜3個の置換基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0097】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR11フェニル(特に(4−R11)置換フェニル)である。R11の好ましい定義は、低級アルコキシ(特にメトキシ)およびハロゲノ(特にフルオロ)である。
【0098】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR10置換フェニル(特に(4−R10)置換フェニル)である。R10の好ましい定義は、ハロゲノ(特にフルオロ)である。
【0099】
変数(variable)の−R1−Q−の組合わせについて、以下のいくつかの好ましい定義が存在する:
Qが結合であり、そしてR1が低級アルキレン、好ましくはプロピレンである;
Qが上記に定義されるようなスピロ基であり、ここで好ましくはR13およびR14がそれぞれエチレンであり、そしてR12が
【0100】
[化77]
であり、そしてR1が−(CH2)q(ここでqは0〜6である)である;
Qが結合であり、そしてR1が
【0101】
[化78]
である(ここでR1が−O−CH2−CH(OH)−であるように変数が選択される);
Qが結合であり、そしてR1が
【0102】
[化79]
である(ここでR1が−CH(OH)−(CH2)2−であるように変数が選択される);そして
Qが結合であり、そしてR1が
【0103】
[化80]
である(ここでR1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−であるように変数が選択される)。
【0104】
従って、式(VI)の好ましい化合物は、GおよびG1が上記に定義され、そして残りの変数が以下の定義:
Ar1は、フェニルまたはR10置換フェニルであり、ここでR10がハロゲノである;
Ar2は、フェニルまたはR11フェニルであり、ここでR11が、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基である;
Qが結合であり、R1が低級アルキレンである;アゼチジノンの3位の環炭素と共に、基
【0105】
[化81]
を形成し、ここで、好ましくは、R13およびR14が、それぞれエチレンであり、そしてaおよびbが、それぞれ1であり、そしてここでR12が
【0106】
[化82]
である;Qは、結合であり、そしてR1が−O−CH2−CH(OH)−であるか;Qは、結合であり、そしてR1が−CH(OH)−(CH2)2−であるか;またはQは、結合であり、そしてR1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−である、
を有する化合物である。
【0107】
以下の式:
【0108】
[化83]
のG基およびG1基についての好ましい変数は、以下の通りである:
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群より選択される。
【0109】
以下の式:
【0110】
[化84]
の基GおよびG1についての好ましい変数は、以下の通りである:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群より選択され;
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群より選択され、ここで、Wは−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31はHであり、そしてR30は(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、またはTもしくはT−(C1〜C6)アルキルであり、ここで、Tは、1つまたは2つのハロゲノ基または(C1〜C6)アルキル基により置換される。
【0111】
好ましいR30置換基は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシ−カルボニルエチル、チアーゾル−2−イル−メチル、2−フリル、2−メトキシカルボニルブチルおよびフェニルからなる群より選択される。
【0112】
R、RaおよびRbの好ましい組合わせは、以下の通りである:
1)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特にここで、Raが−OHであり、そしてRおよびRbが−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30が上記に特定される好ましい置換基から選択されるか、またはここで、RおよびRaがそれぞれ−OHであり、そしてRbが−O−C(O)−NH−R30であり、ここでR30が2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニルである;
2)Raが−OH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、RbがH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、そしてRが−O−C(O)−NH−R30であり、特に、Raが−OHであり、RbがHであり、そしてR30が2−フルオロフェニルである化合物;
3)R、RaおよびRbが、独立して−OHまたは−O−C(O)−R30であり、そしてR30が、(C1〜C6)アルキル、T、あるいは1つもしくは2つのハロゲノ基もしくは(C1〜C6)アルキル基により置換されたTであり、特に、Rが−OHであり、そしてRaおよびRbが−O−C(O)−R30であり、ここでR30が2−フリルである化合物;ならびに
4)R、RaおよびRbが、独立して、−OHまたはハロゲノである。好ましい化合物の3つのさらなるクラスは、C1’アノマーオキシがβである化合物、C2’アノマーオキシがβである化合物、およびR基がαである化合物である。
【0113】
GおよびG1は、好ましくは、以下:
【0114】
[化85]
【0115】
[化86]
から選択され、ここでAcはアセチルであり、Phはフェニルである。
【0116】
好ましくは、R26は、HまたはOH、より好ましくはHである。−O−G置換基は、好ましくは、それが結合されるフェニル環の4位にある。
【0117】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物、または組合わせにおいて有用な1つ以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール(stanol)吸収インヒビターは、式(VII):
【0118】
[化87]
もしくはその異性体、あるいは式(VII)の化合物または式(VII)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(VII)の化合物または式(VII)の化合物の異性体、塩、または溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで、上記の式(VII)において:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群より選択され;
Ar3は、アリールまたはR5置換アリールであり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群より選択され;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群より選択され;
R1およびR3は、独立して、ハロゲン、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され;
qは0または1であり;rは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4であり;少なくとも1つのqおよびrが1である条件で、m、n、p、qおよびrの合計が1、2、3、4、5または6であり;そしてpが0であり、rが1である場合という条件で、m、qおよびnの合計が、1,2,3,4または5であり;
R4が、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5が、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8が、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され;そして
R9が、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0119】
R4は、好ましくは、1〜3個の独立して選択される置換基であり、そしてR5は、好ましくは、1〜3個の独立して選択される置換基である。
【0120】
式(VII)の好ましい化合物は、Ar1がフェニルまたはR4置換フェニル、より好ましくは(4−R4)置換フェニルである化合物である。Ar2は、好ましくはフェニルまたはR4置換フェニル、より好ましくは(4−R4)置換フェニルである。Ar3は、好ましくはR5置換フェニル、より好ましくは(4−R5)置換フェニルである。Ar1が(4−R4)置換フェニルである場合、R4は、好ましくはハロゲンである。Ar2およびAr3が、それぞれR4置換フェニルおよびR5置換フェニルである場合、R4は好ましくはハロゲンまたは−OR6であり、そしてR5は好ましくは−OR6であり、ここでR6は、低級アルキルまたは水素である。Ar1およびAr2のそれぞれが4−フルオロフェニルであり、そしてAr3が4−ヒドロキシフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物が、特に好ましい。
【0121】
X、YおよびZは、それぞれ好ましくは、−CH2−である。R1およびR3は、それぞれ好ましくは、水素である。RおよびR2は、好ましくは−OR6であり、ここで、R6は、水素、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上記に定義される−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)である。
【0122】
m、n、p、qおよびrの合計は、好ましくは2、3または4、より好ましくは3である。m、nおよびrがそれぞれ0であり、qが1であり、そしてpが2である化合物が好ましい。
【0123】
p、qおよびnがそれぞれ0であり、rが1であり、そしてmが2または3である式(VII)の化合物もまた好ましい。特にR6が水素である場合、m、nおよびrがそれぞれ0であり、qが1であり、pが2であり、Zが−CH2−であり、そしてRが−OR6である化合物がより好ましい。
【0124】
特にR6が水素である場合、p、qおよびnがそれぞれ0であり、rが1であり、mが2であり、Xが−CH2−であり、そしてR2が−OR6である式(VII)の化合物もまたより好ましい。
【0125】
式(VII)の好ましい化合物の別の群は、Ar1がフェニルまたはR4置換フェニルであり、Ar2がフェニルまたはR4置換フェニルであり、そしてAr3がR5置換フェニルである化合物である。Ar1がフェニルまたはR4置換フェニルであり、Ar2がフェニルまたはR4置換フェニルであり、Ar3がR5置換フェニルであり、そしてm、n、p、qおよびrの合計が、2、3または4、より特に3である化合物もまた好ましい。Ar1がフェニルまたはR4置換フェニルであり、Ar2がフェニルまたはR4置換フェニルであり、Ar3がR5置換フェニルであり、そしてm、nおよびrがそれぞれ0であり、qが1であり、そしてpが2であるか、またはp、qおよびnがそれぞれ0であり、rが1であり、そしてmが2もしくは3である化合物がより好ましい。
【0126】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、組合わせおよび方法において有用な式(VII)のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターは、以下の式(VIII)(エゼチミベ(ezetimibe)):
【0127】
[化88]
または式(VIII)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(VIII)の化合物のプロドラッグまたは式(VIII)の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表される。
【0128】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または組合わせにおいて有用な1つ以上のステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターは、式(IX):
【0129】
[化89]
もしくは式(IX)の化合物の異性体、あるいは式(IX)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(IX)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物、あるいは式(IX)の化合物のプロドラッグまたは式(IX)の化合物の異性体、塩、もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで、上記の式(IX)において:
R26は、以下の群:
a)OH;
b)OCH3;
c)フッ素および
d)塩素
より選択される。
【0130】
R1は、以下:
【0131】
[化90a]
−SO3H;天然アミノ酸および非天然アミノ酸
からなる群より選択される。
【0132】
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシおよび−W−R30からなる群より選択され;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より選択され;
R2およびR6は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より選択され;
R30は、独立して、R32置換T、R32置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32置換−(C2〜C4)アルケニル、R32置換−(C1〜C6)アルキル、R32置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R31は、独立して、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群より選択され;
Tは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され;
R32は、独立して、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より選択される、独立して1〜3個の置換基より選択されるか;あるいはR32が、R31と共有結合であり、そしてR31、R31が結合される窒素およびR32は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル−置換のピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモリホリニル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11置換アリールであり;
Qは、−(CH2)q−(ここでqは2〜6である)であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素と共に、スピロ基
【0133】
[化90b]
を形成し;
R12は、
【0134】
[化91]
であり;
R13およびR14は、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12が隣接するR13と一緒になってか、もしくはR12が隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
両方が0でない条件で、aおよびbが、独立して0、1、2または3であり;R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合という条件で、aは1であり;R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合という条件で、bは1であり;aが2または3である場合という条件で、R13は同一または異なり得;そしてbが2または3である場合という条件で、R14は同一または異なり得;
R10およびR11は、独立して、(C1〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される、1〜3個の置換基から選択され;
Ar1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24置換アリールであり;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0135】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR11−フェニル(特に(4−R11)置換フェニル)である。R11の好ましい定義は、低級アルコキシ(特にメトキシ)およびハロゲノ(特にフルオロ)である。
【0136】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR10置換フェニル(特に(4−R10)置換フェニル)である。R10の好ましい定義は、ハロゲノ(特にフルオロ)である。
【0137】
好ましいQは、低級アルキルまたは上記に定義されるようなスピロ基であり、ここで、好ましいR13およびR14は、それぞれエチレンであり、そしてR12は、
【0138】
[化92]
である。
【0139】
従って、式IXの好ましい化合物は、R1が上記に定義されるような化合物であり、そして残りの変数が以下の定義を有する化合物である:
Ar1は、フェニルまたはR10置換フェニルであり、ここでR10がハロゲノである;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり、ここでR11が、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基である;
Qは、Q=C−2であることが好まれる低級アルキル(すなわち、C−1〜C−2)であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素と共にQが、基
【0140】
[化93]
を形成し、ここで、好ましくは、R13およびR14はそれぞれエチレンであり、そしてaおよびbはそれぞれ1であり、そしてここでR12が
【0141】
[化94]
であり;
式
【0142】
[化95]
のR1基についての好ましい可変基(variable)は、以下の通りである:
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択される。
【0143】
式
【0144】
[化96]
の基R1についての好ましい可変基は、以下のようである:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される;
R、RaおよびRbは、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から独立して選択され、ここで、Wは−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31はHであり、そして、R30は、(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、または、1個もしくは2個のハロゲノもしくは(C1〜C6)アルキル基によって置換されているT、もしくはTが1個もしくは2個のハロゲノもしくは(C1〜C6)アルキル基によって置換されているT−(C1〜C6)アルキルである。
【0145】
好ましいR30置換基は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシ−カルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−フリル、2−メトキシカルボニルブチルおよびフェニルである。R、RaおよびRbの好ましい組合せは、以下のようである:1)R、RaおよびRbは、独立して−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特にここで、Raは−OHであり、そして、RおよびRbは−O−C(O)−NH−R30であり、そして、R30は上記で同定された好ましい置換基から選択されるか、またはここで、RおよびRaは−OHであり、そしてRbは−O−C(O)−NH−R30であり、ここで、R30は2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニルである;2)Raは−OH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、RbはH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、そして、Rは−O−C(O)−NH−R30であり、特に、Raが−OHであり、RbがHであり、そして、R30が2−フルオロフェニルである化合物である;3)R、RaおよびRbは独立して−OHまたは−O−C(O)−R30であり、そして、R30は(C1〜C6)アルキル、T、または、1個もしくは2個のハロゲノもしくは(C1〜C6)アルキル基で置換されたTであり、特に、Rが−OHであり、そして、RaおよびRbが−O−C(O)−R30(ここで、R30は2−フリルである)である化合物である;4)R、RaおよびRbが独立して−OHまたはハロゲノである。好ましい化合物の3つのさらなる種類は、C1’アノマーオキシがβである種類、C2’アノマーオキシがβである種類、そして、R基がαである種類である。
【0146】
R1は、好ましくは以下から選択される:
【0147】
[化97]
【0148】
[化98]
ここで、Acはアセチルであり、そして、Phはフェニルである。
【0149】
従って、本発明の好ましい化合物は、式(X):
【0150】
[化99]
によって示される化合物であるか、または式(X)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(X)の化合物のプロドラッグまたは式(X)の化合物の塩のプロドラッグもしくは式(X)の化合物の溶媒和物のプロドラッグであり、ここで、R1は上記で定義されたとおりである。
【0151】
より好ましい化合物は、式(XI):
【0152】
[化100]
によって示される化合物であるか、または式(XI)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(XI)の化合物のプロドラッグまたは式(XI)の化合物の塩のプロドラッグもしくは式(XI)の化合物溶媒和物のプロドラッグである。
【0153】
上記で記載された化合物、および本発明において有用である適切な化合物の他の非限定的な例を作製する方法は、米国特許第5,767,115号;同第5,846,966号;同第5,756,470号;同第5,698,548号;同第5,624,920号;同第5,656,624号;同第5,688,787号;同第5,688,990号;同第5,631,365号;同第6,207,822号および米国仮特許出願60/279,288(2001年3月28日提出)(各々が本明細書中に参考として援用される)中に開示される。
【0154】
一般に、式I〜式XIの化合物は、公知の方法によって調製され得、例えば、WO 93/02048は、−R1−Q−が、ヘテロ原子によって隔てられたアルキレン、ヘテロ原子によって隔てられたアルケニレンもしくはヘテロ原子によって隔てられたアルキレン、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製を記載する;WO 94/17038は、Qがスピロ環式基である化合物の調製を記載する;WO 95/08532は、−R1−Q−がヒドロキシ基置換アルキレン基である化合物の調製を記載する;PCT/US95/03196は、−R1−Q−が、−O−基またはS(O)0−2−基を介してAr1部分に結合されたヒドロキシ基置換アルキレンである化合物を記載する;そして、米国特許出願番号08/463,619(1995年6月5日に提出された)は、−R1−Q−が、−S(O)0−2−基によってアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記載する(これらは各々、参考として本明細書中で援用される)。
【0155】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」または「低級アルキル」は、1個〜6個の炭素原子の直鎖アルキル鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そして、「アルコキシ」は、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を同様にいう。適切な低級アルキル基の非限定的な例として、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【0156】
「アルケニル」は、鎖中に、1つ以上二重結合を(共役しているか共役していない)有する、直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、鎖中に1つ以上の三重結合を有する直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が他の2つの他の可変基に結合し、その結果二価である場合、用語アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが使用される。
【0157】
「シクロアルキル」は、3個〜6個の炭素原子の飽和炭素環を意味する一方、「シクロアルキレン」は、対応する二価環をいい、ここで、他の基への結合点としては、全ての位置異性体が挙げられる。
【0158】
「ハロゲノ」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルをいう。
【0159】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデリニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【0160】
「フェニレン」は、二価のフェニル基(オルト置換、メタ置換およびパラ置換を含む)を意味する。
【0161】
例えば、R19、R20およびR25が置換基の群から独立して選択されるという記載は、R19、R20およびR25が独立して選択されることだけでなく、R19可変基、R20可変基またはR25可変基分子中で1回よりも多く生じ、これらの出現は独立して選択される(例えば、R10が−OR19(ここで、R19は水素)である場合、R11は−OR19(ここで、R19は低級アルキル)であり得る)ことを意味する。当業者は、置換基(単数または複数)の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響するということを認識する。
【0162】
本発明の化合物は、少なくとも1つの不斉炭素原子を有し、その結果、全ての異性体((その異性体が存在する)式(I〜XI)の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物を含む)は、本発明の一部として意図される。本発明は、純粋な形態および混合物(ラセミ混合物を含む)の両方の状態のd異性体およびl異性体を含む。異性体は、必要に応じて純粋な出発物質にもしくは必要に応じて濃縮された出発物質と反応させることか、または式I〜式XIの化合物の異性体を分離することのいずれかによって、従来の技術を使用して調製され得る。異性体としてはまた、(例えば、二重結合が存在する場合)幾何異性体が挙げられ得る。
【0163】
当業者は、式I〜式XIの化合物のいくつかについて、1つの異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示すということを理解する。
【0164】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。この塩は、遊離塩基形態と、塩を形成するのに十分な量の所望の酸とを接触させることによって、調製される。この遊離塩基形態は、適切な塩基性希釈水溶液(例えば、炭酸水素ナトリウム希釈溶液)を用いて塩を処理することによって、再生成され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解性)において、各々の塩形態とは幾分異なるが、他方、塩は、本発明の目的のために、各々の遊離塩基形態と等価である。
【0165】
本発明の特定の化合物は、酸性である(例えば、カルボキシル基を有する化合物)。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と、薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩である。薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなど)と形成された塩もまた、含まれる。
【0166】
本明細書中で使用する場合、「プロドラッグ」は、薬物前駆体である化合物を意味し、このプロドラッグは、患者への投与の後に、いくつかの化学的プロセスまたは生理学的プロセスを介して、インビボでその薬物を放出する(例えば、生理学的pHにされたプロドラッグまたは酵素作用を介したプロドラッグが、所望の薬物形態へ転換される)。
【0167】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」は、溶質の分子もしくはイオンと、溶媒の分子もしくはイオンの分子複合体またはイオン性複合体(例えば、式I〜式XIの1つ以上の化合物、式I〜式XIの化合物の異性体、および式I〜式XIの化合物のプロドラッグ)を意味する。有用な溶剤の非限定的な例として、極性の、プロトン性溶剤(例えば、水およびアルコール(例えばメタノール))が挙げられる。
【0168】
他の実施形態において、処置組成物は、1つ以上のステロール吸収インヒビターとの同時投与または組合せにおいて、1つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤(単数または複数)をさらに含み得る。
【0169】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例として、以下が挙げられる:コレスチラミン(胆汁酸に結合し得る第4級アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー(例えば、Bristol−Myers Squibbから入手可能なQUESTRAN(登録商標)またはQUESTRAN LIGHT(登録商標))、コレスチポール(ジエチレントリアミンおよび1−クロロ−2,3−エポキシプロパンのコポリマー(例えば、Pharmaciaから入手可能なCOLESTID(登録商標)錠剤))、塩酸コレセベラム(例えば、Sankyoから入手可能なWelChol(登録商標)Tablet(エピクロロヒドリン架橋し、1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−臭化トリメチルアンモニウムでアルキル化されたポリ(塩酸アリールアミン))、可溶性誘導体(例えば、3,3−イオエン(ioene)、N−(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサム)、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、PCT特許出願番号WO 97/11345およびWO 98/57652、ならびに米国特許第3,692,895号および同第5,703,188号(本明細書中に参考として援用される)中に開示される。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤としては、サリチル酸ビスマスを加えたモンモリロナイト粘土、水酸化物アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【0170】
胆汁酸金属イオン封鎖剤(単数または複数)は、特定の状態を処置するような治療有効量で投与される(例えば、単一用量または2〜4分割された用量で投与される場合、一日量において、好ましくは1日あたり約1g〜約50g、およびより好ましくは1日あたり約2g〜約16gの範囲で)。しかし、正確な用量は担当臨床医によって決定され、そして、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子に依存する。
【0171】
なお別の他の実施形態において、処置組成物は、1つ以上のステロール吸収インヒビターとの同時投与または組合せにおいて、1つ以上の脂質低下剤(例えば、ステロール生合成インヒビター)をさらに含み得る。
【0172】
本発明の処置組成物における使用のための非限定的な脂質低下剤としては、HMG CoA還元酵素インヒビター(例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン)が挙げられる。好ましいHMG CoA還元酵素インヒビターとしては、ロバスタチン、アトルバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいHGM CoA還元酵素インヒビターは、アトルバスタチンおよびシンバスタチンである。
【0173】
別の好ましい実施形態において、処置組成物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤と組合せた式(VIII)の化合物を含む。この実施形態において、好ましくは、胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレスチラミン、塩酸コレセベラムおよびコレスチポールから選択される。好ましくは、処置組成物は、式(VIII)の化合物
【0174】
[化101]
と組合せて1つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えば、コレスチルアミン、塩酸コレセベラムおよびコレスチポール)を含む。
【0175】
別の好ましい実施形態において、処置組成物は、別の脂質低下剤と組合せて、式(VIII)の化合物を含む。この実施形態において、好ましくは、この脂質低下剤は、1つ以上のHMG CoA還元酵素インヒビターを含む。好ましくは、処置組成物は、式(VIII)の化合物
【0176】
[化102]
と組合せて、1つ以上のHMG CoA還元酵素インヒビター(例えば、ロバスタチン、アトルバスタチンおよびシンバスタチン)を含む。
【0177】
なおさらに好ましい処置組成物は、アトルバスタチンおよび/またはシンバスタチンと組合せて、式VIIIの化合物を含む。
【0178】
本発明の1つの実施形態において、組成物または治療的組み合わせは、1つ以上の薬理学的因子もしくは治療的因子または薬理学的薬物もしくは治療的薬物(例えば、以下で議論するコレステロール生合成インヒビターおよび/または脂質低下剤)をさらに含み得る。
【0179】
ペルオキソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)のための、少なくとも1つ(1つ以上)のアクチベーターをさらに含み得る組成物または治療的組合せもまた、本発明を用いて有用である。このアクチベーターは、ペルオキソーム増殖因子活性化レセプターのためのアゴニストとして作用する。PPARの3つのサブタイプが同定されており、そして、これらは、ペルオキソーム増殖因子活性化レセプターα(PPARα)、ペルオキソーム増殖因子活性化レセプターγ(PPARγ)およびペルオキソーム増殖因子活性化レセプターδ(PPARδ)と命名される。PPARδはまた、PPARβおよびNUC1(これらの名称の各々は、同じレセプターをいう)として文献中で呼ばれることは、注意されるべきである。
【0180】
PPARαは、脂質の代謝を調節する。PPARαは、フィブラートならびに多数の中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸によって活性化され、そして、脂肪酸のβ酸化の刺激に関する。PPARγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関し、そして、肝臓中のペルオキソーム増殖の刺激には関しない。PPARδは、ヒト中の高密度リポタンパク質(HDL)レベルを増大させる際に有用であるものとして、同定された(例えば、WO 97/28149を参照のこと)。
【0181】
PPARαアクチベーター化合物は、特に、トリグリセリドの低下、LDLレベルの穏やかな低下およびHDLレベルの増大のために、有用である。PPARαアクチベーターの有用な例としては、フィブリン酸誘導体またはフィブラートが挙げられる。
【0182】
適切なフィブリン酸誘導体(フィブラート)の非限定的な例として、以下が挙げられる:クロフィブラート(例えば、エチル2−(p−クロロフェノキシ)−2−メチル−プロピオネート(例えば、Wyeth−Ayerstから市販されるATROMID−S(登録商標)カプセル));ゲムフィブロジル(例えば、5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン酸(例えば、Parke Davisから市販されるLOPID(登録商標)錠剤));シプロフィブラート(C.A.S登録番号52214−84−3、米国特許第3,948,973号(本明細書中に参考として援用される)を参照のこと);ベンザフィブラート(C.A.S登録番号41859−67−0、米国特許第3,781,328号(本明細書中に参考として援用される)を参照のこと);クリノフィブラート(C.A.S登録番号30299−08−2、米国特許第3,716,583号(本明細書中に参考として援用される)を参照のこと);ビニフィブラート(C.A.S.登録番号69047−39−8、BE 884722(本明細書中に参考として援用される)を参照のこと);リフィブロール(C.A.S.登録番号96609−16−4);フェノフィブラート(例えば、Abbott Laboratoriesから市販されるTRICOR(登録商標)微粉化フェノフィブラート(2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸1−メチルエチルエステル)または、Labortoire Founier,Franceから市販されるLIPANTHYL(登録商標)微粉化フェノフィブラート)およびこれらの混合物。これらの化合物は、種々の形態(酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変体が挙げられるが、これらに限定されない)において使用され得る。
【0183】
本発明の実施に有用なPPARαアクチベーターの他の例として、以下が挙げられる:米国特許第6,028,109号(本明細書中に参考として援用される)中に開示される適切なフルオロフェニル化合物;WO 00/75103(本明細書中に参考として援用される)中に開示される特定の置換フェニルプロピオン酸化合物;およびWO 98/43081(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるPPARαアクチベーター化合物。
【0184】
適切なPPARγアクチベーターの非限定的な例としては、以下が挙げられる:トログリタゾンのような、グリタゾンの誘導体またはチアゾリジンジオン(例えば、Parke−Davisから市販されるREZULIN(登録商標)トログリタゾン(−5−[[4−[3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン);ロシグリタゾン(例えば、SmithKline Beechamから市販されるAVANDIA(登録商標)ロシグリタゾンマレエート(−5−[[4−[2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−]チアゾリジンジオン,(Z)−2−ブテンジオエート);およびピオグリタゾン(例えば、Takeda Pharmaceuticalsから市販されるACTOSTMピオグリタゾンヒドロクロリド(5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−]チアゾリジンジオンモノヒドロクロリド)。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、WO 98/05331(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるようなシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびBRL 49653;WO 00/76488(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるPPARγアクチベーター化合物;および米国特許第5,994,554号(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるPPARγアクチベーター化合物が挙げられる。
【0185】
他の有用なPPARγアクチベーター化合物としては、以下が挙げられる;米国特許第5,859,051号(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるような特定のアセチルフェノール;WO 99/20275(本明細書中に参考として援用される)中に開示される特定のキノリンフェニル化合物;WO 99/38845(本明細書中に参考として援用される)に開示されるアリール化合物;WO 00/63161中に開示される特定の1,4−二基置換フェノール化合物;WO 01/00579(本明細書中に参考として援用される)中に開示される特定のアリール化合物;WO 01/12612およびWO 01/12187(本明細書中に参考として援用される)中に開示される安息香酸化合物;およびWO 97/31907(本明細書中に参考として援用される)中に開示される置換4−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸(phenylalconic acid)化合物。
【0186】
PPARδ化合物は、特に、トリグリセリドのレベルを低下させるかまたはHDLレベルを上昇させるために有用である。PPARδアクチベーターの非限定的な例として、以下が挙げられる:WO 01/00603(本明細書中に参考として援用される)中に開示される適切なチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体(例えば、C.A.S.登録番号317318−32−4);WO 97/28149(本明細書中に参考として援用される)中に開示される特定のフルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸、またはチオフェノキシフェニル酢酸;米国特許第5,093,365(本明細書中に参考として援用される)中に開示される適切な非β酸化脂肪酸アナログ;および、WO 99/04815(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるPPARδ化合物。
【0187】
さらに、PPARα、PPARγおよびPPARδの種々の組合せを活性化するために複数の機能性を有する化合物もまた、本発明の実施を用いて有用である。非限定的な例として以下が挙げられる:米国特許第6,248,781号;WO 00/23416;WO 00/23415;WO 00/23425;WO 00/23445;WO 00/23451;およびWO 00/63153(全て本明細書中に参考として援用される)中に開示されるような特定の置換アリール化合物(この化合物は、有用なPPARαアクチベーター化合物および/またはPPARγアクチベーター化合物として記載される。有用なPPARαアクチベーター化合物および/またはPPARγアクチベーター化合物の他の非限定的な例として、以下が挙げられる:WO 97/25042(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるアクチベーター化合物;WO 00/63190(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるようなアクチベーター化合物;WO 01/21181(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるようなアクチベーター化合物;WO 01/16120(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるビアリール−オキサ(チア)ゾール化合物;WO 00/63196およびWO 00/63209(本明細書中に参考として援用される)中に開示される化合物;米国特許第6,008,237号(本明細書中に参考として援用される)中に開示される置換5−アリール−2,4−チアゾリジンジオン化合物;WO 00/78312およびWO 00/78313G(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるアリールチアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリンジンジオン化合物;WO 98/05331(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるようなGW2331または(2−(4−[ジフルオロフェニル]−1ヘプチルウレイド)エチル)フェノキシ)−2−メチル酪酸化合物;米国特許第6,166,049号(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるアリール化合物;WO 01/17994(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるオキサゾール化合物;およびWO 01/25225およびWO 01/25226(本明細書中に参考として援用される)中に開示されるジチオラン化合物。
【0188】
他の有用なPPARアクチベータ化合物としては、WO01/14349、WO01/14350およびWO/01/04351(これらは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるような置換ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物;WO00/50392(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるようなメルカプトカルボキシル化合物;WO00/53563(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるようなアスコフラノン化合物;WO99/46232(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるようなカルボキシル化合物;WO99/12534(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるような化合物;WO99/15520(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるようなベンジル化合物;WO01/21578(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるようなo−アニサミド化合物;およびWO01/40192(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるようなPPARアクチベータ化合物が挙げられる。
【0189】
ペルオキシソーム増殖因子(proliferator)活性化レセプターアクチベータは、例えば、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で与えられる、1日当たり約50〜約3000mg、より好ましくは、1日当たり約50〜約2000mgの範囲の好ましい日々の投与量にて、特定の状態を処置するための治療的有効量で投与される。しかし、正確な投与量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子に依存する。
【0190】
代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、1つ以上の回腸胆汁酸輸送(「IBAT」)インヒビター(または、先端の(apical)ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送(「ASBT」)インヒビター)を含み得る。IBATインヒビターは、胆汁酸の輸送を阻害してLDLコレステロールレベルを低減し得る。適切なIBATインヒビターの非限定的例示としては、ベンゾチエピン(例えば、2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を含む治療用化合物)(例えば、PCT特許出願WO00/38727(これは、本明細書中に参考として援用される)に開示されるような)が挙げられる。
【0191】
一般に、IBATインヒビターの日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは約0.1〜約50mg/日の範囲であり得る。
【0192】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、ニコチン酸(ナイアシン)および/またはその誘導体を含み得る。
【0193】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸誘導体」は、酸形態、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体(利用可能な場合)を含む、ピリジン−3−カルボキシレート構造またはピラジン−2−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール、ニコフラノース(nicofuranose)およびアシピモックス(acipimox)(5−メチルピラジン−2−カルボン酸4−オキシド)が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、VLDLおよびその代謝物LDLの肝臓での産生を阻害し、そしてHDLレベルおよびアポA−1レベルを増大させる。適切なニコチン酸生成物の例は、Kosより入手可能なNIASPAN(登録商標)(ナイアシン延長放出錠剤)である。
【0194】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の日々の総投薬量は、単回投薬または分割した投薬で、約500〜約10000mg/日、好ましくは約1000〜約8000mg/日、より好ましくは約3000〜約6000mg/日の範囲であり得る。
【0195】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、LDLレベルおよびVLDLレベルを低減させ得る1つ以上のアシルCoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(「ACAT」)インヒビターを含む。ACATは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化の原因である酵素であり、そして、コレステロールエステル化の生成物であるVLDLの合成、およびアポB−100含有リポタンパク質の過剰産生を低減させ得る。
【0196】
有用なACATインヒビターの非限定的な例としては、アバシミブ(avasimibe)([[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]アセチル]スルファミン酸、2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニルエステル(以前、CI−1011として既知)、HL−004、レシミビド(lecimibide)(DuP−128)およびCL−277082(N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[[4−(2,2−ジメチルプロピル)フェニル]メチル]−N−ヘプチルウレア)が挙げられる。P.Changら、「Current,New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis」、Drugs 2000 Jul;60(1);55−93(これは、本明細書中に参考として援用される)を参照のこと。
【0197】
一般に、ACATインヒビターの日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、約0.1〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0198】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、1つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質(「CETP」)インヒビターを含む。CETPによって、HDLを保有するコレステリルエステル、およびVLDL中のトリグリセリドを交換または輸送する。
【0199】
適切なCETPインヒビターの非限定的例示は、PCT特許出願WO00/38721および米国特許第6,147,090号(これらは、本明細書中に参考として援用される)に開示される。膵臓コレステリルエステルヒドロラーゼ(pCEH)インヒビター(例えば、WAY−121898)はまた、上記で議論されたペルオキシソーム増殖因子(proliferator)活性化レセプターアクチベータおよびステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され得る。
【0200】
一般に、CETPインヒビターの日々の総投薬量は、単回投薬または分割した投薬で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは約0.5〜約20mg/kg体重/日の範囲であり得る。
【0201】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置はさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、LDLレベルを低減させ得るプロブコール(probucol)またはその誘導体(例えば、米国特許第6,121,319号および同第6,147,250号に開示されるAGI−1067および他の誘導体)を含み得る。
【0202】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、約10〜約2000mg/日、好ましくは約500〜約1500mg/日の範囲であり得る。
【0203】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、低密度リポタンパク質(LDL)レセプターアクチベータを含み得る。適切なLDLレセプターアクチベータの非限定的例示としては、LDLレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるHOE−402が挙げられる。M.Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE−402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」、Arterioscler.Thromb.1993;13:1005−12を参照のこと。
【0204】
一般に、LDLレセプターアクチベータの日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、約1〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0205】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、VLDLレベルおよびトリグリセリドレベルを低減させ得る、ω3脂肪酸(3−PUFA)を含有する魚油を含み得る。一般に、魚油またはω3脂肪酸の日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、1日当たり約1〜約30gの範囲であり得る。
【0206】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、コレステロールレベルを低減させ得る、天然の水溶性繊維(例えば、オオバコ、グアー、オートムギおよびペクチンを含み得る。一般に、天然の水溶性繊維の日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、1日当たり約0.1〜約10gの範囲であり得る。
【0207】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、コレステロールレベルを低減させ得る、植物ステロール、植物スタノール(stanol)および/または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL(登録商標)マーガリンに使用されるシトスタノール(sitostanol)エステル)を含み得る。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステルの日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、1日当たり約0.5〜約20gの範囲であり得る。
【0208】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、抗酸化剤(例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン)またはビタミン(ビタミンB6もしくはビタミンB12)を含み得る。一般に、抗酸化剤またはビタミンの日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、1日当たり約0.05〜約10gの範囲であり得る。
【0209】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、単球インヒビターおよびマクロファージインヒビター(例えば、ポリ不飽和脂肪酸(PUFA)、チロキシン(throxine)アナログ(例えば、CGS−26214(フッ素化した環を有するチロキシン化合物))を含む甲状腺ホルモン、遺伝子治療および組換えタンパク質(例えば、組換えアポE)の使用を含み得る。一般に、これらの薬剤の日々の総投薬量は、単回投薬または2〜4回に分割した投薬で、約0.01〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0210】
本発明において、ホルモン置換剤および組成物をさらに含む、組成物または治療的組み合わせはまた、有用である。本発明のホルモン置換治療に有用なホルモン剤および組成物としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、これらの薬学的に受容可能な塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合わせもまた、有用である。
【0211】
アンドロゲンとエストロゲンとの組合せの投与量は、所望であれば、約1mg〜約4mgのアンドロゲンと約1mg〜約3mgのエストロゲンで変動する。この例は、エステル化エストロゲン(硫酸エストロンナトリウムおよび硫酸エキリンナトリウム)と、Solvay Pharmaceuticals,Inc.Marietta、GAからEstratestの商標名の下で入手可能なメチルテストトテロン(17−ヒドロキシ−17−メチル−、(17B)−アンドロスト−4−エン−3−オン)との組合せのような、アンドロゲンとエストロゲンとの組合せを含むが、これに限定されない。
【0212】
エストロゲン類とエストロゲンとの組合せは、約0.01mg〜8mgまで、望ましくは約0.3mg〜約3.0mgの投与量で変動し得る。有用なエストロゲン類とエストロゲンとの組合せの例は以下を含む:
(a)硫酸エトスロンナトリウム、硫酸エキリンナトリウム、硫酸17α−ジヒドロエキリンナトリウム、硫酸17α−エストラジオールナトリウム、硫酸17β−ジヒドロエキリンナトリウム、硫酸17α−ジヒドロエクィレニンナトリウム、硫酸17β−ジヒドロエクィレニンナトリウム、硫酸エクィレニンナトリウムおよび硫酸17β−エストラジオールナトリウム(商標名Cenestinの下、Duramed Pharmaceuticals、Inc.、Cincinnati、OHから入手可能);を含む9種の合成エストロゲン様物質のブレンド;
(b)エチニルエストラジオール(19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17−ジオール);商標名Estinylの下、Schering Plough Corporation、Kenilworth、NJから入手可能;
(c)硫酸エストロンナトリウムおよび硫酸エキリンナトリウムのようなエステル化エストロゲンの組合せ;商標名Estratabの下、Solvayから、および商標名Menestの下、Monarch Pharmaceuticals、Bristol、TNから入手可能;
(d)エストロピペート(硫酸ピペラジンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン、3−(スルホオキシ)−エストロン);商標名Ogenの下、Pharmacia&Upjohn、Peapack、NJから、および商標名Ortho−Estの下、Women First Health Care、Inc.、San Diego、CAから入手可能;および
(e)共役エストロゲン類(17α−ジヒドロエキリン、17α−エストラジオール、および17β−ジヒドロエキリン);商標名Premarinの下、Wyeth−Ayerst− Pharmaceuticals、Philadelphia、PAから入手可能。
【0213】
プロゲスチン類およびエストロゲン類もまた、種々の投与量、一般に約0.05〜約2.0mgプロゲスチンおよび約0.001mg〜約2mgエストロゲン、望ましくは約0.1mg〜約1mgプロゲスチンおよび約0.01mg〜約0.5mgエストロゲンで投与され得る。投与量およびレジメンにおいて変動し得るプロゲスチンとエストラゲンとの組合せの例は、以下を含む:
(a)エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールヘミハイドレート)とノルエチンドロン(17β−アセトキシ−19−ノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オン)との組合せ;これは、商標名Activellaの下、Pharmacia&Upjohn、Peapack、NJから入手可能である;
(b)レボノルゲストレル(d(−)−13β−エチル−17α−エチニル−17β−ハイドロオキシゲン(hydroxygon)−4−エン−3−オン)およびエチニルエストラジオールとの組合せ;商標名Alesseの下、Wyeth−Ayerstから、商標名Levoraの下、Watson Laboratories、Inc.、Corona、CAから、商標名Nordetteの下、Trivora、Monarch Pharmaceuticalsから、および商標名Triphasilの下、Wyeth−Ayerstから入手可能;
(c)エチノジオールジアセテート(19−ノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3β,17−ジオールジアセテート)とエチニルエストラジオールとの組合せ;商標名Demulenの下、G.D.Searle&Co.、Chicago、ILから、および商標名Zoviaの下、Watsonから入手可能;
(d)デソゲストレル(13−エチル−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−17−オール)とエチニルエストラジオールとの組合せ;商標名DesogenおよびMircetteの下、Organonから、および商標名Ortho−Ceptの下、Ortho−McNeil Pharmaceutical、Raritan、NJから入手可能;
(e)ノルエチンドロンとエチニルエストラジオールとの組合せ;商標名Estrostepおよびfemhrtの下、Parke−Davis、Morris Plains、NJから、商標名Microgestin、Necon、およびTri−Norinylの下、Watsonから、および商標名ModiconおよびOrtho−Novumの下、Ortho−McNeilから、および商標名Ovconの下、Warner Chilcott Laboratories Rockaway,NJから入手可能;
(f)ノルゲストレル((±)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグ−4−エン−20−イン−3−オン)とエチニルエストラジオールとの組合せ;商標名OvralおよびLo/Ovralの下、Wyeth−Ayerstから、および商標名OgestrelおよびLow−Ogestrelの下、Watsonから入手可能;
(g)ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、およびメストラノール(3−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−17−オール)の組合せ;商標名BreviconおよびNorinylの下、Watsonから入手可能;
(h)17β−エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール)と微粉化ノルゲスティメート(17α−17−(アセチルオキシル)−13−エチル−18,19−ジノルプレグン−4−エン−20−イン−3−オン3−オキシム);商標名Ortho−Prefestの下、Ortho−McNeilから入手可能;
(i)ノルゲスティメート(18,19−ジノル−17−プレグン−4−エン−20−イン−3−オン,17−(アセチルオキシ)−13−エチル−,オキシム,(17(α)−(+)−)とエチニルエストラジオールとの組合せ;商標名Ortho CyclenおよびOrtho Tri−Cyclenの下、Ortho−McNeilから入手可能;および
(j)共役エストロゲン(硫酸エストロンナトリウムおよび硫酸エクィンナトリウム)と、酢酸メドロキシプロゲステロン(20−ジオン,17−(アセチルオキシ)−6−メチル−,(6(α))−ブレグン−4−エン−3)との組合せ;商標名PremphaseおよびPremproの下、Wyeth−Ayerstから入手可能。
【0214】
一般に、プロゲスチンの投与量は、約0.05mg〜約10mgまたは微粉化プロゲステロンが投与される場合200mgまで変動し得る。プロゲスチン類の例は、ノルエチンドロン;商標名Aygestinの下、ESI Lederle、Inc.Philadelphia、PAから、商標名Micronorの下、Ortho−McNeilから、および商標名Nor−QDの下、Watsonから入手可能;ノルゲストレル;商標名Ovretteの下、Wyeth−Ayerstから入手可能;微粉化プロゲステロン(プレグン−4−エン−3,20−ジオン);商標名Prometriumの下、Solvayから入手可能;および酢酸メドロキシプロゲステロン;商標名Proveraの下、Pharmacia&Upjohnから入手可能。
【0215】
本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、1つ以上の肥満制御薬剤をさらに含み得る。有用な肥満制御薬剤は、制限されずに、エネルギー摂取を軽減するか、または食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増大する薬物および栄養分隔離剤を含む。適切な肥満制御薬剤は、制限されずに、ノルアドレナリン作動性薬剤(例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタムフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩);セロトニン作動性薬剤(例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキシチン);発熱性薬剤(例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β3−アドレナリン作動性アゴニスト);αブロッキング薬剤;カイナイトまたはAMPAレセプターアンタゴニスト;レプチン−リポリーシス刺激されたレセプター;ホスホジエステラーゼ酵素インヒビター;マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物;線維芽細胞成長因子−10ポリペプチド;モノアミンオキシダーゼインヒビター(例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン);脂質代謝を増大するための化合物(例えば、エボジアミン化合物);およびリパーゼインヒビター(例えば、オルリスタット)を含む。一般に、上記の肥満制御薬剤の総投与量は、単回または2〜4の分割された投与量で、1〜3,000mg/日、望ましくは約1〜1,000mg/日、そしてより望ましくは約1〜200mg/日の範囲であり得る。
【0216】
本発明の組成物、治療的組合せ、または方法は、上記の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物とは化学的に異なる1つ以上の血液改変剤をさらに含み得る。有用な血液改変剤は、制限されずに、抗凝固剤(アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ディクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクーモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム);抗血栓剤(塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェンアグレル、アブシキシマブ、ゾリモマブアリトクス);フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト(酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体7E3、シブラフィバン);血小板インヒビター(シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ、イドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモレ);血小板凝集インヒビター(アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン);溶血剤(hemorrheologic agent)(ペントキシフィリン);リポタンパク質関連凝固インヒビター;第VIIa因子インヒビター(4H−31−ベンゾキサジン−4−オン類、4H−3,1−ベンゾキサジン−4−チオン類、キナゾリン−4−オン類、キナゾリン−4−チオン類、ベンゾチアジン−4−オン類、イミダゾリル−ボロン酸由来ペプチドアナログ類、TFPI由来ペプチド類、ナフタレン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノメチル)−ベンジル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド、トルエン−4−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}−アミドトリフルオロアセテート、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリン−3−(S)−イル}−アミドトリフルオロアセテート);第Xa因子インヒビター(2置換ピラゾリン類、2置換トリアゾリン類、置換n−[(アミノイミノメチル)フェニル]プロピルアミド類、置換n−[(アミノメチル)フェニル]プロピルアミド類、組織因子経路インヒビター(TFPI)、低分子量ヘパリン類、ヘパリノイド類、ベンズイミダゾリン類、ベンズオキサゾリノン類、ベンゾピペラジノン類、インダノン類、二塩基性(アミジノアリール)プロパノン酸誘導体類、アミジノフェニル−ピロリジン類、アミジノフェニル−ピロリン類、アミジノフェニル−イソキサゾリジン類、アミジノインドール類、アミジノアゾール類、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体類、ペプチド性第Xa因子インヒビター類)を含む。
【0217】
本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、上記の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物(例えば、上記の化合物I−XI)とは化学的に異なる1つ以上の心臓血管薬剤をさらに含み得る。有用な心臓血管薬剤は、制限されずに、カルシウムチャネルブロッカー(クレンチアゼムマレエート、アムロジピンベシレート、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジル);アドレナリン作動性ブロッカー(塩酸フェンスピリデ、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボヌノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール);アドレナリン作動性刺激剤;アンギオテンシン転換酵素(ACE)インヒビター(塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フォシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン);抗高血圧剤(アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾシンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドーパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、アムロジピンベシレート、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール);アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト類(カンデサルタン、イルベサルタン、アイオサルタンカリウム、カンデサルタンシレキシチル、テルミサルタン);抗狭心症剤(アムロジピンベシレート、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル);冠血管拡張剤(フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロロモナル、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモレ、ドロプレニラミン、エリスリチルテトラニトレート、イソソルビデジニトレート、イソソルビデモノニトレート、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オキシプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、プロパチルニトレート、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル);利尿薬(ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ産物、およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ産物)を含む。
【0218】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、ヒトにおける血中グルコースレベルを減少するための1以上の抗糖尿病医薬をさらに含み得る。有用な抗糖尿病医薬としては、エネルギー摂取を減少するかまたは食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増加する薬物および栄養分配剤(nutrient−partitioning agent)が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗糖尿病医薬としては、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド(gliamilide)、グリクラジド、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド)、メグリチニド(meglitinide)(例えば、レパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide))、ビグアナイド(例えば、メトホルミンおよびブホルミン)、α−グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ミグリトール(miglitol)、カミグリボース(camiglibose)、およびボグリボース(voglibose))、特定のペプチド(例えば、アムリンチド(amlintide)、プラムリンチド(pramlintide)、エキセンジン(exendin)、およびGLP−1アゴニストペプチド)、および経口投与可能なインスリンまたは腸送達のためのインスリン組成物が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記の抗糖尿病医薬の全投薬量は、単回用量または2〜4回の分割用量において、0.1〜1,000mg/日の範囲にあり得る。
【0219】
上記の薬理学的薬剤または治療剤の任意の混合物が、本発明の組成物および治療的組み合わせにおいて使用され得る。
【0220】
本発明の処置組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア(本明細書中で、まとめて、キャリア材料という)をさらに含む。これらのステロール吸収阻害活性に起因して、このような薬学的組成物は、シトステロール血症(sitosterolemia)および関連障害の処置における有用性を有する。
【0221】
本発明の方法において使用される処置組成物において、活性成分は、代表的に、適切なキャリア材料との混合物で投与され、これらのキャリア材料は、意図される投与形態(すなわち、経口錠剤、カプセル(固体充填型、半固体充填型または液体充填型のいずれか)、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液など)について適切に選択され、そして従来の薬学実務に合致する。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア(例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)など)と合わされ得る。さらに、所望または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み込まれ得る。粉末および錠剤は、約5〜95%の本発明の組成物から構成される。
【0222】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム(例えば、アカシア)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびろうが挙げられる。これらの投薬形態における使用について言及され得る潤滑剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられる。甘味料および香料ならびに保存剤もまた、適切な場合に含まれ得る。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などを、以下により詳細に議論する。
【0223】
さらに、本発明の組成物は、任意の1以上の成分または活性成分の制御された速度での放出を提供して、治療効果(すなわち、ステロール吸収阻害活性など)を最適化するために、徐放形態で処方され得る。徐放に適切な投薬形態としては、層化錠剤(活性成分を含浸させて、そして錠剤形態に成形された、種々の崩壊速度または制御放出性のポリマーマトリクスの層を含む)およびカプセル(このような含浸またはカプセル化した多孔性のポリマーマトリクスを含む)が挙げられる。
【0224】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および調整剤(pacifier)の添加が、言及され得る。液体形態調製物にはまた、鼻内投与のための溶液も含まれ得る。
【0225】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア(不活性圧縮ガス(例えば、窒素))と組み合わされ得る。
【0226】
坐剤を調製するために、低融点ろう(例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物)を、最初に融解し、そして活性成分を、攪拌または類似の混合によって、その中に均質に分散させる。次いで、この融解された均質な混合物を、従来のサイズ化した鋳型に注ぎ、冷却して、そしてそれによって、固化させる。
【0227】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、液体形態調製物に使用直前に変換されることが意図される、固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【0228】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルジョンの形態を取り得、そしてこの目的について慣用的なマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0229】
好ましくは、化合物は、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。
【0230】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、調製物は、適切な量(例えば、所望の目的を達成するための有効量)の活性成分を含む、適切にサイズ化された単位用量に細分される。
【0231】
本発明の薬学的処置組成物は、シトステロール血症を処置するため、ならびに/または、血漿および組織におけるステロールのレベルを減少するために、薬学的または治療的に有効量で、このような処置を必要とする哺乳動物に投与され得る。
【0232】
用語「治療的有効量」とは、投与者(例えば、研究者、医師または獣医師)によって求められる、組織、系、動物または哺乳動物の生物学的応答または医学的応答を誘発する、組成物の治療的薬剤(例えば、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ステロール吸収インヒビターおよび以下に記載される他の薬理学的薬剤または治療剤)の量を意味し、これらの応答としては、処置されるシトステロール血症性の状態または疾患の症状の改善、およびシトステロール血症性の状態の進行の予防、緩徐化または停止、血漿および/または組織中のステロールおよび/または5α−スタノールの濃度の減少、ならびに/あるいは、生物学的事象または医学的事象(例えば、冠状事象)の発生の危険性の予防または減少が挙げられる。
【0233】
本明細書中で使用される場合、「組み合わせ治療」または「治療的組み合わせ」とは、シトステロール血症を予防または処置するため、ならびに/または、血漿および組織におけるステロールのレベルを減少するための、2以上の治療剤(例えば、ステロール吸収インヒビターおよび胆汁酸金属イオン封鎖剤または他の治療的血管薬剤)の投与を意味する。本明細書中で使用される場合、「血管」は、心臓血管、脳血管およびそれらの組み合わせを含む。このような投与は、例えば、固定された比の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセルにおける、または各治療剤についての複数の別々のカプセルにおける、実質的に同時の様式での、これらの治療剤の同時投与を含む。また、このような投与は、連続的な様式での各型の治療剤の使用を含む。いずれかの場合において、組み合わせ治療を使用する処置は、シトステロール血症性の状態の処置ならびに/または血漿および組織におけるステロールのレベルの減少において、有利な効果を提供する。本明細書中に開示される組み合わせ治療の潜在的利点は、シトステロール血症性の状態の処置ならびに/または血漿および組織におけるステロールのレベルの減少において効果的な、個々の治療化合物の必要量または治療化合物の全体的な総量の減少である。治療剤は、より広い範囲の補完的効果または補完的作用形態を提供するように選択され得る。
【0234】
ステロール吸収インヒビターの日用量は、好ましくは、約0.1〜約30mg/kg体重/日、そしてより好ましくは、約0.1〜約15mg/kgの範囲である。従って、70kgの平均体重について、投薬量レベルは、約1mg〜約1000mgのステロール吸収インヒビター/日の範囲にあり、これが、単回用量または2〜4回の分割用量で与えられる。しかし、正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【0235】
ステロール吸収インヒビターが胆汁酸金属イオン封鎖剤と同時に投与されるかまたは組み合わせて投与される、本発明の薬学的処置組成物について、封鎖剤の代表的な日用量は、好ましくは、約0.1〜約80mg/kg体重/日の範囲であり、これが、通常、1日に1回または2回、単回投薬量または分割投薬量で投与される。例えば、好ましくは、約10〜約40mg/用量が、1日に1〜2回与えられ、これは、約10〜約80mg/日の総日用量を与える。投与されるステロール吸収インヒビターおよび胆汁酸金属イオン封鎖剤の正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【0236】
ステロール吸収インヒビターおよび胆汁酸金属イオン封鎖剤が、別々の投薬で投与される場合、1日当たりに与えられる各成分の用量数は、必ずしも同じでなくてよく、例えば、ある成分は、より大きい活性の持続時間を有し得、従って、より少ない頻度で投与され得る。
【0237】
ステロール吸収インヒビターが脂質低下剤と同時に投与されるかまたは組み合わせて投与される、本発明の薬学的処置組成物について、脂質低下剤の代表的な日用量は、好ましくは、約0.1〜約80mg/kg体重/日の範囲であり、これが、通常、1日に1回または2回、単回投薬量または分割量投薬で投与される。例えば、HMG CoAレダクターゼインヒビターについて、好ましくは、約10〜約40mg/用量が、1日に1〜2回与えられ、これは、約10〜約80mg/日の総日用量を与える。他の脂質低下剤について、好ましくは、約1〜約1000mg/用量が、1日に1〜2回与えられ、これは、約1mg〜約2000mg/日の総日用量を与える。投与されるステロール吸収インヒビターおよび脂質低下剤の正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【0238】
ステロール吸収インヒビターおよび脂質低下剤が、別々の投薬で投与される場合、1日当たりに与えられる各成分の用量数は、必ずしも同じでなくてよく、例えば、ある成分は、より大きい活性の持続時間を有し得、従って、より少ない頻度で投与され得る。
【0239】
処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な技術を使用して調製され得る。以下の処方物は、本発明の投薬形態のいくつかを例示する。各処方物において、用語「活性化合物」は、置換アゼチジノン化合物、β−ラクタム化合物、または本明細書中上記の式I−XIのいずれかの化合物を示す。
【0240】
(実施例A)
(錠剤)
(製造方法)
適切なミキサー中で項目番号1および2を10〜15分間混合する。この混合物を項目番号3で顆粒化する。必要な場合、この湿った顆粒を粗砕ふるい(例えば、1/4”、0.63cm)を通して粉砕する。この湿った顆粒を乾燥させる。必要な場合、この乾燥顆粒をふるいに掛け、そして項目番号4と共に混合し、そして10〜15分間混合する。項目番号5を添加し、そして1〜3分間混合する。適切な錠剤用機械で、この混合物を適切なサイズに圧縮し、そして重量を測る。
【0241】
(実施例B)
(カプセル)
(製造方法)
適切なブレンダー中で項目番号1、2および3を10〜15分間混合する。項目番号4を添加し、そして1〜3分間混合する。適切なカプセル化機械で、適切な2部分の硬化ゼラチンカプセルにこの混合物を充填する。
【0242】
(実施例C)
(錠剤)
(製造方法)
適切なミキサー中で項目番号4を精製水と混合し、結合剤溶液を形成する。流動床処理装置中で、項目番号1、2、6および項目番号5の一部にわたって、結合溶液をスプレーし、次いで、水をスプレーして、これらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、湿った顆粒を乾燥させる。この乾燥顆粒をふるいに掛け、そして項目番号3および項目番号5の残りと混合する。項目番号7を添加し、そして混合する。適切な錠剤用機械で、この混合物を適切なサイズに圧縮し、そして重量を測る。
【0243】
本発明において、上記の錠剤は、上記のような別の治療剤(例えば、上記の胆汁酸金属イオン封鎖剤)の投薬量を含む錠剤、カプセルなどと共に、同時投与され得る。
【0244】
他の脂質低下剤を含む代表的な処方物は、当該分野で周知である。2つの活性成分を単一の組成物として投与する場合、置換されたアゼチジノン化合物についての上記投薬形態投薬形態は、当業者の知識を使用して容易に改変され得る。
【0245】
本発明の処置組成物は、以下の実施例に示されるような、動物モデルにおけるシトステロールの腸吸収を阻害し得る。従って、本発明の処置組成物は、シトステロールの腸吸収を阻害するそれらの能力によって、シトステロール低下(hypositosterolemic)薬剤であり、哺乳動物(特に、ヒト)における、血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびシトステロール血症の処置および/または予防において有用であり得る。
【0246】
他の実施形態において、本発明は、血管疾患、動脈硬化症および/またはアテローム性動脈硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、少なくとも1つの非コレステロールステロール(例えば、フィトステロール、5α−スタノールおよびそれらの混合物)の血漿濃度または組織濃度を減少するための少なくとも1つのステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターを含む、少なくとも1つの処置組成物の有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
【0247】
別の実施形態において、本発明は、シトステロール血症を処置または予防する方法を提供し、この方法は、少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を、そのような
処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
【0248】
別の実施形態において、本発明は、治療的組み合わせを提供し、この組み合わせは、以下:
a)第1の量の以下の式(VIII)の化合物
【0249】
[化103]
および
b)第2の量の脂質低下剤
を含み、ここで、この第1の量および第2の量は、それらが全体で一緒になって、哺乳動物中のシトステロール血症の処置または予防のための治療的有効量を含む。
【0250】
ヒトの血漿中のシトステロールの通常の濃度またはレベルは、一般に、約0.2ミリグラム/デシリットル(mg/dl)未満である。ホモ接合性のシトステロール血症のヒトは、0.2mg/dlより高い、代表的には、約7〜約60mg/dl以上のシトステロールレベルを示し得る。ヘテロ接合性のシトステロール血症のヒトは、0.2mg/dlより高い、代表的には、約0.3〜約1mg/dl以上のシトステロールレベルを示し得る。
【0251】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物および治療的組み合わせは、必要に応じてコレステロールと組み合わせて、少なくとも1つのステロール(フィトステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール(campesterol)、スチグマステロールおよびアベノステロール(avenosterol)が挙げられるが、これらに限定されない)および/または少なくとも1つのスタノール(5α−スタノール(例えば、コレスタノール、5α−カンペスタノール、5α−シトスタノール)が挙げられるが、これらに限定されない)、およびそれらの混合物の、血漿濃度および/または組織濃度を減少し得る。この血漿濃度および/または組織濃度は、上記の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターを含む、少なくとも1つの処置組成物または治療的組み合わせの有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することによって、減少され得る。ステロールの血漿濃度および/または組織濃度における減少は、上記の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターを含む、少なくとも1つの処置組成物または治療的組み合わせの投与前に測定した濃度の、約1〜約70%、そして好ましくは、約10〜約50%の範囲にあり得る。血清の総血中コレステロールおよび総LDLコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、そして例えば、PCT WO99/38498の第11頁(本明細書中に参考として援用される)に開示される方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、H.Gyllingら、「Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population」、J.Lipid Res.40:593−600(1999)(本明細書中で参考として援用される)に開示される。
【0252】
代替的な実施形態において、ステロールの血漿濃度および/または組織濃度は、少なくとも1つのステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターを含む少なくとも1つの処置組成物の有効量、ならびに少なくとも1つの胆汁酸金属イオン封鎖剤の有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することによって、減少され得る。
【0253】
さらなる実施形態において、ステロールの血漿濃度および/または組織濃度は、少なくとも1つのステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターを含む少なくとも1つの処置組成物の有効量、ならびに少なくとも1つの他の脂質低下剤の有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することによって、減少され得る。
【0254】
哺乳動物における非コレステロールステロール(例えば、フィトステロールおよび/または5α−スタノール)の血漿濃度または組織の濃度を減少することは、血管の症状または疾患(例えば、血管炎症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症、ならびに心臓血管事象、発作および肥満)の処置および/または予防において有用であり得る。
【0255】
血管疾患は、血管(小動脈および大動脈ならびに小静脈および大静脈を含む)および血流の全ての障害を広範に包含する用語である。血管疾患の最も一般的な形態は、動脈硬化であり、これは、動脈壁の肥厚および硬化に関連する状態である。大きい血管の動脈硬化は、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる。アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈疾患、大動脈瘤、下肢の動脈疾患および脳血管疾患のような血管障害における主な原因因子である。
【0256】
本発明の方法は、本発明の化合物の最初の投与および処置の前に臨床的に明らかな冠状心疾患の病歴を有さない患者、ならびに臨床的に明らかな冠状心疾患の病歴を有する患者における、致命的または非致命的な心臓血管事象の発症の予防またはその危険性を減少するために使用され得る。句「心臓血管事象」としては、致命的および非致命的な、急性の主要な冠状事象、冠状血管再生手順、末梢血管疾患、安定狭心症および脳血管不全(例えば、発作)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0257】
句「急性の主要な冠状事象」としては、致命的な心筋梗塞、虚脱後1時間から24時間までに生じる知覚性および非知覚性の心臓死および突然死、非致命的な心筋梗塞(限定された急性Q波心筋梗塞、非Q波心筋梗塞、および無症候性の無症状(遠隔性)心筋梗塞、および不安定狭心症胸を含む)が挙げられる。本明細書中で使用される場合、「心筋梗塞」は、Q波および非Q波心筋梗塞ならびに無症候性の無症状(遠隔性)心筋梗塞を含む。
【0258】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管事象を予防するかまたはその危険性を減少する方法を提供し、この方法は、少なくとも1つの非コレステロールステロール(例えば、フィトステロール)、少なくとも1つのスタノール(例えば、5α−スタノール)、およびこれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少するための、少なくとも1つのステロール吸収インヒビターおよび/またはスタノール吸収インヒビターを含む、少なくとも1つの処置組成物の有効量を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【0259】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管事象を予防するかまたはその危険性を減少する方法を提供し、この方法は、最初の投与前に臨床的に明らかな冠状心疾患の病歴を有さない哺乳動物に、少なくとも1つの非ステロールステロール(例えば、フィトステロール)、少なくとも1つのスタノール(例えば、5α−スタノール)、およびそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少するための、少なくとも1つのステロール吸収インヒビターを含む、少なくとも1つの処置組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【0260】
以下の実施例は、本発明を例示するが、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するものとして解釈されるべきでない。他に示されない限り、以下の実施例、および本明細書中全体をとおして、全ての部および割合は、重量に基づく。
【0261】
(実施例1)
(マウスにおけるインビボでの評価)
マウスにおける化合物VIIIのインビボでの活性を、以下の手順によって測定した:
6週齢の雄性ApoEノックアウトマウスを、年齢が一致するC57BL/Jと共にJackson Laboratoryから入手した。これらのマウスを、正常な光周期、正常な食餌で、1ケージあたり5匹ずつ収容した。それぞれの種類の26匹のマウスを、体重測定し、そして正常な光周期、正常な食餌で、吊り下げ型(suspended)ワイヤーケージに1ケージ当たり1匹ずつ収容した。3日後、このマウスを再度体重測定した。体重に基づいて、マウスを、それぞれの処置の型について5つの群に分けた:
コントロール(コーン油)および1日当たり体重の0.3、1、3および10mg/kg化合物VIIIを含む組成物。
【0262】
【0263】
マウスに、14C−コレステロール(NEN,NEC018)および3H−シトステロール(NEN,CUS030T)を受ける30分前に食物摂取用の針を用いて胃管栄養法を行った。放射活性用量を以下から調製した:
114μLの3H−シトステロールストック(エタノール中1μCi/μL);
425mLの14C−コレステロールストック(エタノール中40μCi/mL);
5.7mgのコレステロール、Sigma C 8667;
5.7mgのβ−シトステロール、Sigma S 1270;
エタノールを、N2下で除いた;
5.7mlのコーン油を添加し、そして混合物を、60℃に温め;そして1時間振とうした。
【0264】
それぞれ0.1mlの用量は、2μのCi3H−シトステロール、0.1mgのコールド(非放射標識)シトステロール;1μのCi14C−コレステロール、および0.1mgの冷(非放射標識)コレステロールを含んでいた。放射活性成分を、検証した:Beckman LSC(流体シミュレーションカウンター)において5×10μlカウントした。トリチウム化シトステロールを、「非吸収」マーカーとして用いて、マウス糞のアイソトープ比コレステロール吸収モデルにおける[14C]−コレステロールの吸収と比較した。
【0265】
4、5および6日目において、日の終わりにコントロールまたは化合物VIIIを投薬する直前に糞を収集し、そしてバイアル中で−20℃にて保存した。7日目の実験の終了は、全採血による屠殺、肝臓の除去および重量測定を伴った。3×〜250mgのサンプルの肝臓を、バイアル中においた。肝臓サンプルを、1mlの1N NaOHを用いて60℃で一晩消化し、0.1mlの12N HClを用いて中和し、そして14Cおよび3Hで計測した。血液サンプルを、室温で1時間凝血塊にさせ、次いで1000Gで15分間遠心分離した。血清を、総コレステロール(Wako CIIを参照のこと;Allain CC,Poon LS,Chan CSG,Richmond W,Fu PC.Enzymatic Determination of Total Serum Cholesterol.Clin.Chem.1974;20:470〜475を参照のこと、これらは、本明細書中で参考として援用される)および放射能(2×50μL)について分析した。糞サンプルを、Packard Oxidizerにおける燃焼に続いてBeckman LSCによって放射能について分析した。
【0266】
この実験において、野生型マウス(C57BL/6J)およびアポタンパク質E(Apo E KO)欠損性マウスが、それらの肝臓に投与された元の[3H]−シトステロールの0.15〜0.38%を吸収することを見出した。化合物VIIIを与えた場合、用量依存性が、以下の表1に示されるようにシトステロールの吸収および肝臓の蓄積を阻害することを見出した。
【0267】
【表1】
(実施例2)
(ヒトにおけるインビボでの評価)
無作為の複数の施設での、二重盲目のプラセボコントロールした8週間の試験において、ホモ接合性シトステロール中毒と予め診断された37人のヒト患者を、無作為化して化合物VIII(n=30)またはプラセボ(n=7)を与えた:
処置A−1日当たり1用量(10mg)として化合物VIIIを8週間連続で毎朝経口で与え、
処置B−1日当たり1用量としてプラセボ(化合物VIII10mgのイメージと一致する)を、8週間連続で毎朝経口で与えた。
【0268】
試験の間、被験体に、National Cholesterol Education Program(NCEP)工程1の食事療法を維持(最小限)するように指導した。
【0269】
患者に、食物接種の日記を維持するように指導し、そして無作為化の前にベースラインで、および治療の間モニターした。各被験者についての主要な食事療法の分析の結果を、RISCCスコア(カロリーに対する摂取した飽和脂質およびコレステロールの比)および食事構成として報告した。RISCCスコアは、血漿脂質レベルに影響する食事療法の可能性を示す。14〜20の範囲のスコアは、NCEP工程1食事療法と相関する。
【0270】
(脂質/リポタンパク質の測定)
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の結果を、直接のLDL−C(血漿濃度を、以下の標準的な超遠心分離/沈降手順;脂質およびリポタンパク質分析で測定した、Manual of Laboratory Operations:Lipid Research Clinics Program Report.Washington,DC:US Department of Health,Education,and Welfare publication;1974.NIH 75〜628,vol1を参照のこと、これらは本明細書中またはβ−定量化において参考として援用される)および計測されたLDL−C(血漿濃度;Freidewald式に基づき:LDL−C=総コレステロール−(トリグリセリド÷5)−高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C))として報告した。
【0271】
総コレステロールおよびトリグリセリドを、Hitachi747アナライザーを用いて酵素学的に測定した;Steiner PM,Freidel J,Bremner WF,Stein EA:Standardization of micromethods for plasma cholesterol,triglyceride and HDL−cholesterol with the Lipid Clinics’ methodology[要旨]、J Clin Chem Clin Biochem 1981;19:850を参照のこと、これらは、本明細書中で参考として援用される。
【0272】
HDL−Cを、ヘパリン沈降およびマグネシウム沈降の後に酵素学的に測定した;Steele WB,Koehle DF,Azar MM,Blaszkowski TP,Kuba K,Dempsey ME:Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation technique.Clin Chem 1976;22:98〜101を参照のこと、これらは、本明細書中で参考として援用される。
【0273】
血漿植物ステロール(シトステロールおよびカンペステロール)およびLDL−Cを、ベースライン(1日目)および終末点(6週および8週の値の平均)を評価した。Salen,Gerald;Shore,Virgie;Tint,GS;Forte,T:Shefer,S;Horak,I;Horak,E;Dayal,B;Nguyen,L.;Batta,AK;Lindgren,FT;Kwiterovich,Jr,PO,「Increased sitosterol absorption,decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with xanthomatosis」,J Lipid Res,Vol.30,pp1319〜30,(1989)およびLutjohann,D;Bjorkhem,I;Beil,UF,およびvon Bergmann,K,「Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium−labeled sterols:effect of sitostanol treatment」J Lipid Res.Vol.36:(8),pp1763〜73,(1995)を参照のこと、これらはそれぞれ、本明細書中で参考として援用される。
【0274】
(結果)
植物ステロールおよびLDL−C(平均、95%Cl)における終末点でのベースラインからの平均(S.E.)パーセント(%)変化を、以下の表1に示す。
【0275】
【表2】
10mgの化合物VIIIの同時投与を、十分に許容し、そしてプラセボと比較してシトステロールおよびカンペステロールにおいて有意な(p<0.001)減少を生じた。
【0276】
(化合物(VIII)の調製)
工程1):CH2Cl2(200ml)中の(S)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(41g、0.25mol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.5g、0.02mol)およびトリエチルアミン(84.7ml、0.61mol)を添加し、そして反応混合物を0℃に冷却した。メチル−4−(クロロホルミル)ブチレート(50g、0.3mol)を、CH2Cl2(375ml)中の溶液として1時間にわたって滴下し、そして反応物を22℃に温めた。17時間後、水およびH2SO4(2N、100ml)を添加し、層を分離し、そして有機層を、NaOH(10%)、NaCl(飽和)および水を用いて連続的に洗浄した。この有機層を、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して半結晶性生成物を得た。
【0277】
工程2):0℃でCH2Cl2(600ml)中のTiCl4の溶液(18.2ml、0.165mol)に、チタニウムイソプロポキシド(16.5ml、0.055mol)を添加した。15分後、工程1の生成物(49.0g、0.17mol)を、CH2Cl2(100ml)中の溶液として添加した。5分後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(65.2ml、0.37mol)を添加し、そして反応混合物を0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、−20℃に冷却し、そして4−ベンジルオキシベンジリジン(4−フルオロ)アニリン(114.3g、0.37mol)を、固体として添加した。この反応混合物を、−20℃で4時間激しく攪拌し、次いで、酢酸を、CH2Cl2中の溶液として15分間にわたって滴下し、反応混合物を0℃に温め、そしてH2SO4(2N)を添加した。この反応混合物を、さらに1時間攪拌し、層を分離し、水で洗浄し、分離し、そして有機層を乾燥した。粗製生成物を、エタノール/水から結晶化して純粋な中間体を得た。
【0278】
工程3):50℃でトルエン(100ml)中の工程2の生成物(8.9g、14.9mmol)の溶液に、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(7.50ml、30.3mmol)を添加した。0.5時間後、固体のTBAF(0.39g、1.5mmol)を添加し、そして反応混合物を50℃でさらに3時間攪拌した。この反応混合物を22℃に冷却し、CH3OH(10ml)を添加した。この反応混合物を、HCl(1N)、NaHCO3(1N)およびNaCl(飽和)を用いて洗浄し、そして有機層を、MgSO4で乾燥した。
【0279】
工程4):CH3OH(3ml)中の工程3の生成物(0.94g、2.2mmol)の溶液に、水(1ml)およびLiOH・H2O(102mg、2.4mmol)を添加した。この反応混合物を、22℃で1時間攪拌し、次いでさらなるLiOH・H2O(54mg、1.3mmol)を添加した。総計2時間後、HCl(1N)およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。22℃でCH2Cl2中の生じた生成物(0.91g、2.2mmol)の溶液に、ClCOCOCl(0.29ml、3.3mmol)を添加し、そして混合物を16時間攪拌した。溶媒を、真空中で除いた。
【0280】
工程5):4℃で臭化4−フルオロフェニルマグネシウム(TMF中1M、4.4ml、4.4mmol)およびZnCl2(0.6g、4.4mmol)から調製された塩化4−フルオロフェニル亜鉛(4.4mmol)の効果的に攪拌された懸濁物に、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.25g、0.21mmol)、続いて、THF(2ml)中の溶液として工程4の生成物(0.94g、2.2mmol)を添加した。この反応物を、0℃で1時間攪拌し、次いで22℃で0.5時間攪拌した。HCl(1N,5ml)を添加し、そして混合物をEtOAcを用いて抽出した。有機層を濃縮して、油状物にし、そしてシリカゲルクロマログラフィーによって精製して1−(4−フルオロフェニル)−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−3(R)−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンを得た:
C24H19F2NO3についてのHRMS計算値=408.1429、実測値408.1411。
【0281】
工程6):THF(3ml)中の工程5の生成物(0.95g、1.91mmol)に、(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(oxazaborole)(120mg、0.43mmol)を添加し、そして混合物を−20℃に冷却した。5分後、ホウ化水素−ジメチルスルフィド複合体(THF中2M、0.85ml、1.7mmol)を、0.5時間にわたって滴下した。総計1.5時間後、CH3OH、続いてHCl(1N)を添加し、そして反応混合物をEtOAcを用いて抽出して、1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3(S)−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)]−4(S)−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]−2−アゼチジノン(化合物6A−1)を油状物として得た。1H(CDCl3中)dH3=4.68.J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
【0282】
(S)−テトラ−ヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロールの使用は、対応する3(R)−ヒドロキシプロピルアゼチジノン(化合物6B−1)を与える。1H(CDCl3中)dH3=4.69.J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
【0283】
エタノール(2ml)中の化合物6A−1(0.4g、0.8mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.03g)を添加し、そして反応混合物をH2ガスの圧力(60psi)下で16時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、そして溶媒を濃縮して化合物6Aを得た。Mp164−166℃;Cl(M+H)410。[α]D 25=−28.1°(c3、CH3OH)。C24H21F2NO3についての元素分析計算値:C70.41;H5.17;N3.42;実測値:C70.25;H5.19;N3.54。
【0284】
化合物6B−1を同様に処理して化合物6Bを得る。Mp129.5−132.5℃;Cl(M+H)410。C24H21F2NO3についての元素分析計算値:C70.41;H5.17;N3.42;実測値:C70.30;H5.14;N3.52。
【0285】
工程6’(代替):エタノール(2ml)中の工程5の生成物(0.14g、0.3mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.03g)を添加し、そして反応物を、H2ガスの圧力(60psi)下で16時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、そして溶媒を濃縮して化合物6Aと6Bの1:1混合物を得た。
【0286】
本発明の広い発明の概念から離れることなく上記の実施例に対して、変更が成され得ることが、当業者によって理解される。それ故、本発明が、開示される特定の実施形態に制限されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるような発明の精神および範囲内の改変をカバーすることが意図されることが理解される。
Claims (58)
- シトステロール血症を処置または予防する方法であって、該方法は、シトステロール血症の処置を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビター、あるいは少なくとも1つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはこれらの混合物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、少なくとも1つのステロール吸収インヒビターが、式(I):
[化1]
またはその異性体、あるいは式(I)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(I)の化合物またはその異性体、その塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで;
Ar1は、R3−置換アリールであり;
Ar2は、R4−置換アリールであり;
Ar3は、R5−置換アリールであり;
YおよびZは、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から独立して選択され;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−であり;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;
R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか;またはR1とR2は、共に、=Oであり;
qは、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8−、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6、および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜3の置換基であり;
R3およびR4は、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から独立して選択される独立した1〜3の置換基であり;
R6、R7およびR8は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで、少なくとも1つのステロール吸収インヒビターが、式(II):
[化2]
またはその異性体、あるいは式(II)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能塩もしくは溶媒和物、あるいは式(II)の化合物またはその異性体、その塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで:
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールであり;
Qは結合であるか、またはアゼチジノンの3位環炭素と一緒にスピロ基
[化3]
を形成し;
R1は、
−(CH2)q−、ここで、qは2〜6であり、ただし、Qがスピロ環を形成する場合、qはまた0または1であり得;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、ここでGは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−、または−S(O)0〜2−であり、eは0〜5であり、そしてrは0〜5であり、ただし、eとrとの合計は、1〜6であり;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここでVは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは1〜5であり、そしてgは0〜5であり、ただし、fとgとの合計が1〜6であり;
R5は、
[化4]
であり;
R6およびR7は、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−、および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から独立して選択されるか;あるいはR5は隣接するR6と一緒になるか、またはR5は隣接するR7と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、独立して0、1、2または3であるが、ただし、両方が0ではなく;ただし、R6が、−CH=CH−、または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;ただし、R7が、−CH=CH−、または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;ただし、aが、2または3である場合、R6は、同じであっても異なってもよく;そしてただし、bが2または3である場合、R7は、同じであっても異なってもよく;
そして、Qが結合である場合、R1はまた、
[化5]
であり得;
Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZは、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から独立して選択され;
R10およびR12は、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から独立して選択され;
R11およびR13は、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択されるか;またはR10およびR11は、共に=Oであるか、あるいは
R12およびR13は、共に=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;tは0または1であり、m、nおよびpは、独立して0〜4であり;ただし、sおよびtの少なくとも1つは、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計が、1〜6であり;ただし、pが0であり、そしてtが1である場合、m、sおよびnの合計が、1〜5であり;そしてただし、pが0であり、そしてsが1である場合、m、tおよびnの合計が1〜5であり;
vは、0または1であり;
jおよびkは、独立して1〜5であり、ただし、j、kおよびvの合計は1〜5であり;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルケニル、R17置換アリール、R17置換ベンジル、R17置換ベンジルオキシ、R17置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH,C1〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される環炭素原子上の1〜3の置換基であり;ここでR2は、ヘテロシクロアルキル環上の置換基であり、R2は、定義されるとおりであるか、または=Oもしくは
[化6]
であり;そして、ここでR2は、置換可能な環窒素上の置換基であり、それは、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、(C1〜C6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−(CH2)1〜6CONR18R18、
[化7]
であり;
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−であり;
R3およびR4は、(C1〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3の置換基からなる群から独立して選択され;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14、または−COOR14であり;
R9およびR17は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される独立した1〜3の基であり;
R14およびR15は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールであり;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで前記少なくとも1つのステロール吸収インヒビターは、以下の式(III):
[化8]
またはその異性体、あるいは式(III)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(III)の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで:
Ar1は、アリール、R10置換アリールまたはヘテロアリールであり;
Ar2は、アリールまたはR4置換アリールであり;
Ar3は、アリールまたはR5置換アリールであり;
XおよびYは、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群より独立して選択され;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7であり;
R1は、水素、低級アルキルまたはアリールであるか;あるいは、RおよびR1は一緒になって=Oであり;
qは、0または1であり;
rは、0、1または2であり;
mおよびnは、独立して0、1、2、3、4または5であるが;ただし、m、nおよびqの和は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり;そして
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基である、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで前記少なくとも1つのステロール吸収インヒビターが、以下の式(IV):
[化9]
またはその異性体、あるいは式(IV)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(IV)の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで:
R1は、
[化10]
であり;
R2およびR3は、以下:
−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)−、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−からなる群より独立して選択されるか;あるいは
R1は、隣接するR2と一緒になってか、または、R1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−または−CH=C(低級アルキル)−基を形成し;
uおよびvは、独立して0、1、2または3であるが、ただし、両者が0ではなく;
ただし、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−である場合、vは1であり;
ただし、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−である場合、uは1であり;
ただし、vが2または3である場合、該R2は同じかまたは異なり得;そしてただし、uが2または3である場合、該R3は同じかまたは異なり得;
R4は、B−(CH2)mC(O)−、ここでmは、0、1、2、3、4または5であり;
B−(CH2)q−、ここでqは、0、1、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここでZは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であり、ただしeとrとの和は、0、1、2、3、4、5または6であり;
B−(C2〜C6アルケニレン)−;
B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;
B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここでZは、上記に定義される通りであり、そしてここでtは、0、1、2または3であるが、ただしtと該アルケニレン鎖中の炭素原子の数の和は、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここでVは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、ただし、fとgとの和は、1、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−(ここで、Vおよびtは、上記に定義される通りであるが、ただし、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子の数の和は、2、3、4、5または6であり;
B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここでZおよびVは、上記に定義される通りであり、そしてa、bおよびdは、独立して0、1、2、3、4、5または6であるが、a、bおよびdの和は、0、1、2、3、4、5または6であり;あるいはT−(CH2)s−、ここでTは、3〜6の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である、
から選択されるか;あるいは
RlとR4とが一緒になって以下の基;
[化11]
を形成し
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、W置換ヘテロアリールから選択され、ここでヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群より選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、それらのN−オキシド、または、
[化12]
からなる群より選択され、
Wは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、−S(O)0〜2R8、tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、R10C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−および
[化13]
からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり、そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群より選択され;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OH、およびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の基であり;
R8およびR9は、Hまたは低級アルキルから独立して選択され;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択され;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択され;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
[化14]
−N(R8)(R9)、低級アルキル、フェニルまたはR7−フェニルから選択され;
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択され;
R15、R16およびR17は、Hおよび、Wについて定義された基からなる群より独立して選択されるか;あるいはR15は、水素であり、そしてR16とR17は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり;そして
R20およびR21は、フェニル、W置換フェニル、ナフチル、W置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より独立して選択され、ここでヘテロアリールは、上記に定義される通りである、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで前記少なくとも1つのステロール吸収インヒビターは、以下の式(VA)または式(VB):
[化15]
またはその異性体、あるいは式(VA)または(VB)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(VA)または(VB)の化合物またはその異性体、塩あるいは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここでpは、0、1または2であり;
Bは、
[化16]
であり、
B’は、
[化17]
であり、
Dは、−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここでmは、1、2、3または4であり、そして、qは、2、3または4であり;
Eは、C10〜C20のアルキルまたは−C(O)−(C9〜Cl9)−アルキルであり、ここで該アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、飽和しているかまたは1つ以上の二重結合を含み;
Rは、水素、C1〜C15アルキル(直鎖または分枝鎖であり、飽和しているかまたは1つ以上の二重結合を含む)、あるいはB−(CH2)r−であり、ここでrは、0、1、2、または3であり;R1、R2、R3、R1’、R2’、およびR3’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群より独立して選択され;
R4は、
[化18]
であり、
ここでnは、0、1、2または3であり;
R5は、低級アルキルであり;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群より独立して選択される1〜3個の基である、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで前記少なくとも1つのステロール吸収インヒビターは、以下の式(VI):
[化19]
またはその異性体、あるいは式(VI)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(VI)の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで:
R26は、HまたはOG1であり;
GおよびG1は、
[化20]
からなる群より独立して選択されるが、
ただし、R26が、HまたはOHである場合、Gは、Hではなく;
R、RaおよびRbは、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシおよび−W−R30からなる群より独立して選択され;
ここでWは、−NH−C(O)、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より独立して選択され;
R2およびR6は、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より独立して選択され;
R30は、R32置換T、R32置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32置換(C2〜C4)アルケニル、R32置換−(C1〜C6)アルキル、R32置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群より選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され;
R32は、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンエジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基から独立して選択されるか;あるいは
R32は、共有結合であり、そしてR31、それが結合している窒素およびR32は、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニル基またはモルホニリル基、あるいは(C1〜C4)アルコキシカルボニルが置換されたピロリジニル、ピペリジニル、Nメチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホニリル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11置換アリールであり;
Qは、結合であるか、またはアゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、スピロ基:
[化21]
を形成し;そして
R1は、以下:
−(CH2)q−、ここでqは、2〜6であるが、Qがスピロ環を形成する場合、qはまた、0または1であり得;−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここでEは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、ただしeとrとの和は、1〜6であり;−(C2〜C6)アルケニレン−;および−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここでVは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、ただしfとgとの和は、1〜6である、
からなる群より選択され、
R12は、
[化22]
であり;
R13およびR14は、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より独立して選択されるか;
あるいは R12は隣接するR13と一緒になるか、またはR12は隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、独立して0、1、2または3であるが、ただし、両者は0ではなく;
ただし、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、aは、1であり;
ただし、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、bは、1であり;
ただし、aが2または3である場合、該R13は同じかまたは異なり得;そして
ただし、bが2または3である場合、該Rl4は同じかまたは異なり得;そして
Qが、結合である場合、R1はまた
[化23]
であり得:
Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZは、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群より独立して選択され;
R10およびR11は、(C1〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR2OR25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より独立して選択され;
R15およびR17は、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群より独立して選択され;
R16およびR18は、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択されるか;または、R15およびR16は一緒になって、=Oであるか、もしくはR17およびR18は一緒になって、=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;tは、0または1であり;m、nおよびpは、独立して0〜4であり;ただし、sおよびtの少なくとも1つが1であり、m、n、p、sおよびtの和は、1〜6であり;ただし、pが0でありそしてtが1である場合、m、sおよびnの和は、1〜5であり;そしてただし、pが0でありそしてsが1である場合、m、tおよびnの和は、1〜5であり;
vは、0または1であり;
jおよびkは、独立して1〜5であるが、ただしj、kおよびvの和は、1〜5であり;そして
ならびに、Qが結合であり、そしてR1が
[化24]
である場合、Ar1は、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20は、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24置換アリールであり;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群より独立して選択される独立した1〜3個の基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで前記少なくとも1つのステロール吸収インヒビターは、以下の式(VII):
[化25]
またはその異性体、あるいは式(VII)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(VII)の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで:
Ar1およびAr2は、アリールおよびR4置換アリールからなる群より独立して選択され;
Ar3は、アリールまたはR5置換アリールであり;
X、YおよびZは、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群より独立して選択され;
RおよびR2は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群より独立して選択され;
R1およびR3は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、独立して0、1、2、3または4であるが;
ただし、qおよびrの少なくとも1つは、1であり、そしてm、n、p、qおよびrの和は、1、2、3、4、5または6であり;
そして、pが0であり、そしてrが1である場合、m、qおよびnの和は、1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記少なくとも1つのステロール吸収インヒビターが、式(IX)の化合物:
[化27]
によって表される化合物もしくはそれらの異性体、または式(IX)の化合物もしくはそれらの異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(IX)の化合物またはそれらの異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり、ここで:
R26が、以下:
a)OH;
b)OCH3;
c)フッ素
d)塩素
からなる群より選択され、
R1が、以下:
[化28a]
−SO3H;
天然アミノ酸および非天然アミノ酸
からなる群より選択され
R、RaおよびRbが、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシおよび−W−R30からなる群より選択され;
Wが、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より選択され;
R2およびR6が、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aが、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より選択され;
R30が、独立して、R32置換T、R32置換T−(C1〜C6)アルキル、R32置換T−(C2〜C4)アルケニル、R32置換(C1〜C6)アルキル、R32置換(C3〜C7)シクロアルキル、およびR32置換(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R31が、独立して、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群より選択され;
Tが、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリジルからなる群より選択され;
R32が、独立して、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ、およびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基より選択されるか;またはR32が、共有結合であり、そしてR31、R31に結合した窒素およびR32が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成あるいは(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換N−メチルピペラジニル基、(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換インドリニル基または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成し;
Ar1が、アリールまたはR10置換アリールであり;
Ar2が、アリールまたはR11置換アリールであり;
Qが、−(CH2)q−であって、qが2〜6であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素と共に、スピロ基
[化28b]
を形成し;
R12が、
[化29]
であり;
R13およびR14が、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12が、隣接するR13と一緒になってか、もしくはR12が、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基もしくは−CH=C(C1〜C6アルキル)基を形成し;
aおよびbは、独立して、0、1、2、または3であるが、ただし両方とも0ではなく;ただしR13が、−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、aが1であり;ただしR14が、−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、bが、1であり;ただしaが、2または3である場合、R13’が、同じであり得るかまたは異なり得;そしてただしbが2または3である場合、R14’が、同じであり得るかまたは異なり得;
R10およびR11は、独立して、(C1〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
Ar1がまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20が、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され;
R21が、(C1〜C6)アルキル、アリール、またはR24置換アリールであり;
R22が、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24が、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OH、およびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;そして
R25が、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記ステロールインヒビターが、前記哺乳動物に、1日当たり、哺乳動物の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムから約30ミリグラムのステロール吸収インヒビターの範囲の量で、投与される、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記ステロールインヒビターが、前記哺乳動物に、1日当たり、哺乳動物の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムから約15ミリグラムのステロール吸収インヒビターの範囲の量で、投与される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記少なくとも1つのステロール吸収インヒビターと組み合わせて、有効量の少なくとも1種類の脂質低下剤を、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に投与する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記脂質低下剤が、HMG−CoAレダクターゼインヒビターである、方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記ステロール吸収インヒビターが、前記哺乳動物に、1日当たり、哺乳動物の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムから約30ミリグラムのステロール吸収インヒビターの範囲の量で、投与される、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記脂質低下剤が、前記哺乳動物に、1日当たり、哺乳動物の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムから約80ミリグラムの前記脂質低下剤の範囲の量で、投与される、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記ステロール吸収インヒビターおよび脂質低下剤が、別々の処置組成物中に存在する、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、方法。
- シトステロール血症の処置または予防のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項1に記載の方法において用いられる有効量のステロール吸収インヒビターを含む、薬学的組成物。
- シトステロール血症の処置または予防のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項8に記載の方法において用いられる有効量のステロール吸収インヒビターを含む、薬学的組成物。
- 請求項28に記載の組成物であって、前記脂質低下剤が、HMG−CoAレダクターゼインヒビターである、薬学的組成物。
- 請求項29に記載の組成物であって、前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、組成物。
- 請求項30に記載の組成物であって、前記HMG CoAレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである、組成物。
- シトステロール血症の処置または予防のための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、以下:(1)有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物;および(2)有効量の少なくとも1つの胆汁酸抑制薬または他の脂質低下剤、を投与する工程を包含する、方法。
- シトステロール血症の処置または予防のための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、以下:(1)有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物;および(2)有効量の少なくとも1つのステロール生合成インヒビター、を投与する工程を包含する、方法。
- 少なくとも1つの非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させる方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも1つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも1つの処置組成物が、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む、方法。
- 請求項34に記載の方法であって、前記非コレステロールステロールが、少なくとも1つのフィトステロールである、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記フィトステロールがシトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、アベノステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、方法。
- 請求項36に記載の方法であって、前記フィトステロールが、シトステロールおよびカンペステロールからなる群より選択される、方法。
- 請求項34に記載の方法であって、前記5α−スタノールが、コレスタノール、5α−カンペスタノール、5α−シトスタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、方法。
- 少なくとも1つの非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させる方法であって、そのような処置を必要とするシトステロール血症の哺乳動物に、有効量の少なくとも1つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも1つの処置組成物が、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記処置組成物が、少なくとも1つの脂質低下剤をさらに含み、該少なくとも1つの脂質低下剤が、HMG−CoAレダクターゼインヒビターである、方法。
- 請求項41に記載の方法であって、前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである、方法。
- 請求項39に記載の方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、少なくとも1つの前記ステロール吸収インヒビターと組み合わせて、有効量の少なくとも1つの胆汁酸金属イオン封鎖剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項44に記載の方法であって、前記胆汁酸金属イオン封鎖剤が、コレスチラミン、コレセベラムヒドロクロリド、およびコレスチポールを含む、方法。
- 請求項46に記載の組成物であって、前記胆汁酸金属イオン封鎖剤が、コレスチラミン、コレセベラムヒドロクロリドおよびコレスチポールからなる群より選択される、組成物。
- 血管疾患を処置する方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも1つの非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも1つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも1つの処置組成物が、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
- 動脈硬化症を予防または低減するための方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも1つの非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも1つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも1つの処置組成物が、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
- アテローム性動脈硬化症を予防または低減するための方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも1つの非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも1つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも1つの処置組成物が、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
- 心臓血管事象の危険性を予防するかまたは減少させるための方法であって、該方法が、哺乳動物に、少なくとも1つの非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも1つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも1つの処置組成物が、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも1つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
- 心臓血管事象の危険性を予防するかまたは減少させるための方法であって、該方法が、最初の投与以前に臨床的に明白な冠状心臓疾患の病歴を有さない哺乳動物に、少なくとも1つの非コレステロールステロール、5α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも1つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも1つの処置組成物が、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも1つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも1つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
- フィトステロール、5α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そのような処置を必要とするシトステロール血症の哺乳動物に、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する方法。
- フィトステロール、5α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩および少なくとも1つの脂質低下剤を投与する工程を包含する方法。
- フィトステロール、5α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そのような処置を必要とするシトステロール血症の哺乳動物に、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩および少なくとも1つの脂質低下剤を投与する工程を包含する方法。
- フィトステロール、5α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも1つのステロール吸収インヒビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩および少なくとも1つの胆汁酸金属イオン封鎖剤を投与する工程を包含する方法。
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