PT1355644E

PT1355644E - Utilização de compostos azetidinona substituídos para o tratamento de sitosterolemia

Info

Publication number: PT1355644E
Application number: PT02709050T
Authority: PT
Inventors: Harry R Davis
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2006-11-30
Also published as: EP1355644B1; CZ305202B6; TWI337076B; HUP0303929A3; KR20040025886A; ATE331512T1; HUP0303929A2; ME00145B; BR0206641A; JP4614460B2; MEP26808A; SI1355644T1; PL364280A1; JP2007091763A; EP1355644A2; DK1355644T3; MY138301A; NO333695B1; DE60212801D1; US7417039B2

Description

ΡΕ1355644 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS AZETIDINONA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE SITOSTEROLEMIA"

REFERÊNCIAS CRUZADAS RELACIONADAS COM 0 PRESENTE PEDIDO DE

PATENTE

Esta patente reivindica o beneficio do pedido provisório de patente U.S. n° de série 60/264645 apresentado em 26 de Janeiro, 2001.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona a utilização de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esteróides e opcionalmente, uma quantidade eficaz de pelo menos um sequestrante de ácido biliar (ou outro agente que diminua os lipidos para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de sitosterolemia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A sitosterolemia é uma doença genética de armazenamento de lipidos caracterizada pelo aumento dos níveis de sitosterol e outros esteróides de plantas e outros tecidos 2 ΡΕ1355644 devido ao aumento da absorção intestinal não selectiva de esteróides e diminuição da remoção hepática. Os indivíduos com sitosterolemia podem exibir uma ou mais das seguintes condições: tendão e xantomas tuberosos, artrite, episódios hemoliticos, arteriosclerose acelerada,e enfarte do miocárdio, e podem morrer num numa idade permatura devido a arteriosclerose coronária extensiva. Ver Nguyen et al., "Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction" Vol 32, Journal of Lipidic research, pp. 1941-1948, (1991), and salen, G. et. Al., Journal of Lipidic Research, Vol. 26, pp. 1126-1133 (1985), incorporado aqui por referência. A sitosterolemia pode ser tratada com seques-trantes do ácido biliar (tal como colestiramina, cloridrato de colesevam e colestipol), ver Salen, G. et. al., Pediatrics, Vol. 86, pp. 977-981 (1990). No entanto, estes compostos tem tendência para causar obstipação em pacientes e deste modo a submissão a este tratamento é difícil. Os sequestrantes do ácido biliar (resina de troca iónica insolúvel) ligam ácidos biliares no intestino, interrompendo a circulação entero-hepática dos ácidos biliares e causando o aumento de esteróides nas excreções fecais. A utilização de sequestrantes do ácido biliar é desejável por causa do modo de acção não sistémico. Os sequestrantes do ácido biliar podem diminuir o colesterol intra-hepático e promover a síntese de receptores apo B/E (LDL) que ligam LDL do plasma para posteriormente diminuir os níveis de colesterol no sangue. 3 ΡΕ1355644

Os tratamentos alternativos incluem cirurgia de derivação ileal e plasmaferese selectiva de lipoproteínas de baixa densidade, que são indesejáveis fisicamente para o paciente. É necessário um tratamento melhorado para a si-tosterolemia que possa reduzir a concentração de esteróides no plasma e tecidos e iniba os efeitos de debilitação fisica associados. Também são necessários, tratamentos que reduzam a concentração de esteróides diferentes de colesterol tais como fitosterol e 5-cx-estanols.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona a utilização de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pró-fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou sua mistura, para a manufactura de um medicamento para tratamento ou prevenção de sitosterolemia em mamíferos.

Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pró- 4 ΡΕ1355644 fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou sua mistura e (2) uma quantidade eficaz de pelo menos um sequestrante de acido biliar ou outro agente que diminua os lipidos para a manufactura de um medicamento para tratamento ou prevenção de sitosterolemia em mamiferos.

Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pró-fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou sua mistura e (2) pelo menos um inibidor da biossintese de esteróides para a manufactura de um medicamento para tratamento ou prevenção de sitosterolemia em mamiferos.

Outro modo de realização da presente invenção é o da utilização de pelo menos uma composição tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou pró-fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou 5 ΡΕ1355644 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou sua mistura para a manufactura de um medicamento para reduzir a concentração no plasma ou tecido de pelo menos um não-colesterol (tal como um fitosterol) , 5-a-estanol, ou sua mistura em mamíferos.

Ainda noutro modo de realização, a presente invenção proporciona a utilização de pelo menos uma composição tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou pró-fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol para a manufactura de um medicamento para tratamento ou prevenção de sitosterolemia em mamíferos .

Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona a utilização de pelo menos uma composição tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou um sal ou solvato 6 ΡΕ1355644 farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou pró-fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou suas misturas para reduzir a concentração no plasma e/ou tecido de pelo menos um esterol que não o colesterol, 5a-estanol ou suas misturas para tratamento doenças vasculares, arteriosclerose e/ou aterosclorose em mamíferos.

Ainda noutro modo de realização, a presente invenção proporciona a utilização de pelo menos uma composição tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou pró-fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol ou suas misturas para reduzir a concentração no plasma de pelo menos um esterol que não o colesterol, 5a-estanol ou suas misturas para prevenir ou reduzir os acidentes cardiovasculares em mamíferos. 7 ΡΕ1355644

Noutro modo de realização a presente invenção proporciona pelo menos uma composição de tratamento como descrito acima para a manufactura de um medicamento para reduzir a concentração no plasma ou tecido de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides, ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol, ou suas misturas num mamífero sem hist+oria de evidencia clínica de doença coronária do coração antes do inicio da administração do medicamento.

Outros exemplos, para além dos exemplos de operação, ou salvo indicação em contrário, todos os números espressam quantidades de componentes, condições de reacção, e Os utilizadas nas especificações e reivindicações são para ser compreendidos como sendo, em todos as circunstâncias, modofocados pelo termo "cerca".

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção proporciona a utilização de composições e combinações para a manufactura de um medicamento para tratar ou prevenir sitosterolemia e estados ou simtomas associados com sitosterolemia tais como os descritos acima. Outro aspecto da presente invenção proporciona utilização de composições e combinações para a manufactura de um medicamento para reduzir a concentração no plasma ou tecido de um esteróide que não o colesterol, tal como fitosteroide(s), e/ou 5cx-estanol (es) , ou suas ΡΕ1355644 misturas, num mamífero que opode ser útil no tratamento e/ou prevenção de estados patológicos ou doenças vasculares, tias como inflamação vascular, arteriosclerose, aterosclerose, hipercolesterolemia e sitosterolemia, e acidentes cardiovasculares, acidente cardiovascular cerebral e/ou obesidade.

As composições de tratametnto úteis compreendem um ou mais inibidores de absorção de estaroides e/ou inibidores de absorção de estanol são representadas pela Fórmula (I-IX) apresentadas abaixo:

Num modo de realização um ou mais inibidores de esteróides e/ou inibidores de absorção de estanol utilizados nesta invenção são representados pela Formula (I):

ou isómeros dos compostos de Formula (I), ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou de isómeros dos compostos de Formula (I), ou pró-fármacos dos compostos de Formula (I), ou dos isómeros, sais ou solvatos dos compostos de Formula (I), onde na Formula (I):

Ar1 é arilo substituído com R3; 9 ΡΕ1355644

Ar2 é arilo substituído com R4;

Ar3 é arilo substituído com R5; Y e Z são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; A é -0-, -S-, -S (0)- ou -S(0)2- R1 é seleccionado de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R2 é seleccionado de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e arilo; ou R1 e R2 são conjuntamente =0; q é 1,2, ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) 1-5OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) 0_2-alquilo, S (0) 0-2~ arilo, -0 (CH2) 1-10-COOR6, -o (CH2) i_i0CONR6R7, o-halogeneo, m-halogeneo, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alceno inferior)-C00R6, e -CH=CH-C00R6; 10 ΡΕ1355644 R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados de um grupo consistindo de R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, -N02, -CF3 e p-halogéneo. R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituido com arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituido com arilo.

Os compostos de Formula I preferidos incluem aqueles nos quais Ar1 é fenilo substituido com R3, especialmente fenilo substituído com 4-R3. Ar2 é preferencialmente fenilo substituído com R4, especialmente fenilo substituído com 4-R4. Ar3 é preferencialmente fenilo substituído com R5, especialmente fenilo substituído com 4-R5. A mono-substituição de cada Ar1, Ar2 e Ar3 é preferida. Y e Z são cada um preferencialmente -CH2-, R2 é preferencialmente hidrogénio. R1 é preferencialmente -OR6 onde R6 é hidrogénio, ou um grupo facilmente metabolizado a um grupo hidroxilo (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definido acima). São também preferidos os compostos onde R1 e R2 são conjuntamente =0. A soma de q e p é preferencialmente 1 ou 2, mais 11 ΡΕ1355644 preferencialmente 1. Os compostos preferidos são os que p é zero e q é 1. Mais preferencialmente são os compostos onde p é zero, q é 1 Y é -CH2- e R1 -e -0R6, especialmente onde R6 é hidrogénio.

Outro grupo de compostos preferidos são os que Ar1 é fenilo substituído com R3, Ar2 é fenilo substituído com R4 e Ar3 é fenilo substituído com R5.

Também preferidos são os compostos em que Ar1 é fenilo substituído com R3, Ar2 é fenilo substituído com R4 e Ar3 é fenilo substituído com R5, e a soma de p e q é 1 ou 2, especialmente 1. Os compostos mais preferidos são os que

Ar1 é fenilo substituído com R3, Ar2 é fenilo substituído com R4, Ar3 é Fenilo substituído com Ar5, p é zero e q é 1. A é preferencialmente -O-. R3 é preferencialmente -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) ο-2-alquilo, S (0) 0_2-arilo, N02 ou halogéneo. Uma definição mais preferida para R3 é halogéneo, especialmente flúor ou cloro. R4 é preferencialmente hidrogénio, alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, COR6 ou halogéneo, onde R6 e R7 são preferencialmente independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, e R9 é preferencialmente alquilo inferior. Uma definição mais preferida para R4 é hidrogénio ou halogéneo, especialmente flúor ou cloro. 12 ΡΕ1355644 R5 é preferencialmente -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -(alceno inferior) -COOR6 ou -CH=CH-COOR6, onde R6 e R7 são preferencialmente independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, e R9 é preferencialmente alquilo inferior. Uma definição mais preferida para R5 é -OR6, (alceno inferior)-COOR6 ou -CH=CH-COOR6, onde R6 é preferencialmente hidrogénio ou alquilo inferior.

Noutro modo de realização, um ou mais inibidores de esteróides e/ou inibidores de absorção de estanol utilizados nesta invenção são representados pela Formula (II)

ou isómeros dos compostos de Fórmula (II), ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (II) ou de isómeros dos compostos de Fórmula (II), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (II) ou de isómeros, sais ou solvatos dos compostos de Fórmula (II), onde na Fórmula (II) acima: A é seleccionado de um grupo consistindo de heterociloalquilo substituído com R2, heteroarilo substituído com R2, heterocicloalquilo benzofundido substi- 13 ΡΕ1355644 tuído com R2, e heteroarilo benzofundido substituído com

Ar1 é arilo ou arilo substituído com R3;

Ar2 é arilo ou arilo substituído com R4; Q é uma ligação, ou com o carbono da posição 3 do anel de da azetidinona, forma o grupo espiro; e

R1 é seleccionado de um grupo consistindo de: - (CH2) q—, onde q é 2-6, desde que quando Q forma um anel espiro, q pode ser também zero ou 1; - (CH2) e-G- (CH2) r-, onde G é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR8 ou -S(O)0-2, e é 0-5 e r é 0-5, desde que a soma de "e" e r seja 1-6; - (C2-C6 alcenileno)-; e - (CH2) f-V-(CH2) g-, onde V é C3-C6 cicloalcileno, f é 1-5 e g é 0-5, desde que a soma de f e g seja 1-6; R5 é 14 ΡΕ1355644 * ί II -CH- -C|CrCg a.x.íjaiio -CF-* “O(OH)

K** JNO" ; 1 R6 e R7 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) , -C (di- (Ci-Ce) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-Cõalquilo) =CH-/ ou R5 juntamente com um R6 adjacente, ou R5 juntamente com um R7 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo); a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3 desde que ambos não sejam zero; desde que quando R6 é -CH=CH- ou -CH=C (Ci-C6alquilo)-, a é 1; desde que quando R7 é -CH=CH-ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, b é 1; desde que quando a é 2 ou 3, o R6 pode ser igual ou diferente, e desde que quando b é 2 ou 3, o R7 pode ser igual ou diferente; e quando Q é uma ligação, R1 pode também ser:

M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) - e -C (di-(Ci-C6) alquilo; 15 ΡΕ1355644 R10 e R12 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -0 (CO) NR14R15; R11 e R13 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Cõ) alquilo e arilo; ou R10 e R11 juntamente são =0, ou R12 e R13 juntamente são =0; d é 1, 2 ou 3/ héO, 1, 2, 3 ou 4/ s é 0 ou 1, t é 0 ou 1, m, n e p são independentemente 0-4; desde que pelo menos de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1-6; desde que quando p é 0 e t é 1, a soma de m, s e n seja 1-5; e desde que quando p é zero e s é 1, a soma de m, t, e n é 1-5; v é 0 e 1, j e k são independentemente 1-5, desde que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 é substituinte 1-3 do anel de átomos de carbono seleccionado de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Cio) alquilo, (C2-C10) alcenilo, (C2-C10) alcinilo, (C3-C6)-cicloalquilo, (C3-C6)cicloalcenilo, R17-arilo substituído, 16 ΡΕ1355644 R17-benzilo substituído, R17-benziloxilo substituído, R17 ariloxilo substituído, halogéneo, -NR14R15, NR14R15 (C2- C6alcileno)-, -NR14R15C (0) (Ci-C6alcileno)-, -NHC(0)R16, OH,

Ci-C6alcoxilo, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi (Ci-Cô) alquilo, (Ci — C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, N02, -S (O) 0-2R16, -S02NR14R15 e - (C2-

Cealcileno) COOR14; quando R2 é um substituinte num anel heterocicloalquilo, R2 é como definido, ou é =0 ou

L 'V2

"O e, quando R2 é um substituinte no azoto de um anel adequado, é hidrogénio, (Ci-Cõ) alquilo, arilo, (Ci-Cô) alcoxilo, ariloxilo, (Ci-Cô) alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidro-xilo, - (CH2) !_6conr18r18,

O

R*®

onde J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Ci-Cô) alquilo, -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -0 (CH2) !-5OR14, -0 (CO) NR14R15, -NR14R15, -NR14 (CO) R15, -NR14 (CO) OR16, -NR14 (CO) NR15R19, -nr14so2r16, -COOR14, -CONR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S(0)o-2R16, -0 (CH2) 1-10-COOR14, -0 (CH2) i-ioCONR14R15, - (Ci-C6alcileno) - 17 ΡΕ1355644 COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R8 é hidrogénio, (Οχ-Οε) alquilo, aril (Οχ-Οε) alquilo, -C(0)R14 ou -COOR14; R9 e R17 são independentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, -COOH, N02, -NR14R15, OH e halogéneo; R14 e R15 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, (Οχ-Οε)alquilo, arilo e aril-(Ci-C6)alquilo substituído; R16 é (Οχ-Οε) alquilo, arilo ou R17-arilo substituído; R18 é hidrogénio ou (Οχ-Οε) alquilo; e R18 é hidrogénio, hidroxilo ou (Οχ-Οε) alcoxilo;

Como utilizado na Formula (II) acima, "A" é preferencialmente um R2-substituido, anel heterocicloal-quilo de seis membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto. Os anéis heterocicloalquilo preferidos são grupos piperidi-nilo, piperazinilo e morfolinilo. 0 anel "A" é preferencialmente unido ao anel fenilo através de um azoto do anel. Os substituintes R2 preferidos são hidrogénio e alquilos inferiores. R19 é preferencialmente hidrogénio.

Ar2 é preferencialmente fenilo ou R4-fenilo, especialmente fenilo substituído com 4-R4. As definições 18 ΡΕ1355644 preferidoas de R4 são alquilo inferior especialmente metoxilo e halogéneo, especialmente flúor.

Ar1 é preferencialmente fenilo ou fenilo substituído com R3, especialmente fenilo substituído com 4-R3.

Existem várias definições preferidas para a combinação de variáveis -R3-Q: Q é uma ligação e R1 é um alcileno inferior, preferencialmente propileno; Q é um grupo espiro como definido acima, onde preferencialmente R6 e R7 são ambos etileno e R5 é I § ”ÇH- "CfOHlh ; Q é uma ligação e R1 é R1*5 í onde as variáveis são escolhidas de tal modo que R1 é -0-CH2-CH(OH)-; Q é uma ligação e R1 é ΡΕ1355644 19

-X*-(Ç>.-Yn-<9rz* R13 »'> onde as variáveis são escolhidas de tal modo que R1 é -CH(OH) - (CH2)2-; e Q é uma ligação e R1 é

pIQ

onde as variáveis são escolhidas de tal modo que R1 é -CH (OH) -CH2-S (0) o-2 — ·

Noutro modo de realização, um ou mais inibidores de esteróides e/ou inibidores de absorção de estanol utilizados nesta invenção são representados pela Formula (III) :

R

pi) ou isómeros de compostos de Fórmula (III), ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (III) ou dos isómeros de compostos de Fórmula (III), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (III), ou de isómeros, sais ou solvatos de compostos de Fórmula (III) , 20 ΡΕ1355644 onde na Fórmula (III) acima:

Ar1 é arilo, Arilo substituído com R10 ou heteroarilo,

Ar2 é arilo ou arilo substituído com R4,

Ar3 é arilo ou arilo substituído com R5, X e Y são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(dialquilo inferior)-; R é -OR6, -0(C0)R6- -0(C0)0R9 ou -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 são juntamente são =0; q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; desde que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CONR7R8, -nr6so2r9, -COOR6, 21 ΡΕ1355644 -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0(CH2)i-io-COOR6, -O (CH2) i-i0CONR6R7, -(alcileno inferior) COOR6 e -CH=CH-COOR6; R5 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0 (CO) OR9, -O (CH2) i-5OR6, -0(C0)NR6R7, NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S(0)o-2R9, -0 (CH2) i-ioCOOR6, -0 (CH2) i_10CONR6R7, -CF3, -CN, -N02, halogéneo, -(alcileno inferior)COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de um, grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído com arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou arilo substituído -alquilo inferior; R10 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -OR6, -0 (CO) R6, -0 (CO) R9, -0(CH2)i-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) 0-2R9, -0 (CH2) !_10-coor6, -0 (CH2) i-ioCONR6R7, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo.

Dentro do âmbito da Fórmula III, existem duas estruturas preferidas. Na Fórmula IIIA, q é zero e as restantes variáveis são como definidas acima, e na Fórmula IIIB, q é 1 e as restantes variáveis são como definidas acima: 22 ΡΕ1355644

R4, R5 e R10 são preferencialmente 1-3 substituintes seleccionados independentemente como definidos acima. Os compostos preferidos de Fórmula (III) são aqueles onde Ar1 é fenilo, fenilo substituído com R10 ou tienilo, especialmente fenilo substituído com 4-R10 ou tienilo. Ar2 é preferencialmente fenilo substituído com R4, especialmente fenilo substituído com 4-R4. Ar3 é preferencialmente fenilo ou fenilo substituído com R5, especialmente fenilo substituído com 4-R5. Quando Ar1 é fenilo substituído com R10, R10 é preferencialmente halogéneo, especialmente flúor. Quando Ar2 é fenilo substituído com R4, R4 é preferencialmente -OR6, especialmente quando R6 é hidrogénio ou alquilo inferior. Quando Ar3 é fenilo substituído com R5, R5 é preferencialmente halogéneo, especialmente flúor. Especialmente preferidos são os compostos de Fórmula III onde Ar1 é fenilo, 4-fluorofenilo ou tienilo, Ar2 é 4-(alcoxi ou hidroxi)fenilo, e Ar3 é fenilo ou 4-fluorofenilo. X e Y são preferencialmente -CH2-. A soma de m, n e q é preferencialmente 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 2. Quando q é 1, n é preferencialmente 1 a 5. 23 ΡΕ1355644

As preferências para X, Y, Ar1, Ar2 e Ar3 são as mesmas em cada Fórmula IIIA e IIIB.

Em compostos de Fórmula IIIA, a soma de m e n é preferencialmente 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 2. São também preferidos compostos onde a soma demené2, eré 0 ou 1.

Nos compostos de Fórmula IIIB, a soma de m e n é preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1. Especialmente preferidos são os compostos onde m é zero e n é 1. R1 é preferencialmente hidrogénio e R é preferencialmente -0R6 onde R6 é hidrogénio, ou um grupo facilmente metabolizado a um grupo hidroxilo (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, acima definidos) ou R e R1 juntamente formam um grupo =0.

Noutro modo de realização, um ou mais inibidores de esteróides e/ou inibidores de estanol utilizados nesta invenção são representados pela Fórmula (IV): o

{IV) ou isómeros dos compostos de Fórmula (IV), ou sais ou 24 ΡΕ1355644 solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (IV) ou de isómeros dos compostos de Fórmula (IV) , ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (IV), ou de isómeros, sais ou solvatos dos compostos de Fórmula (IV), onde na Fórmula (IV) acima:

Ri é t

¥ fsH eu ·*4ν O' 1 R2 e R3 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior)-, -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-, ou Ri juntamente com um R2 adjacente, ou R1 juntamente com um R3 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior); u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que ambos sejam diferentes de zero; desde que quando R2 é -CH=CH- ou -C (alquilo inferior)=CH-, v é 1; desde que quando R3 é -CH=CH- ou -C (alquilo inferior)=CH-, u é 1; 25 ΡΕ1355644 desde que quando v é 2 ou 3, os R2 podem ser iguais ou diferentes; e desde que quando u é 2 ou 3, os R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é seleccionado de B-(CH2)mC (0)-, onde m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; B-(CH2)q-, onde q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) e-Z-(CH2) r-, onde Z é -O-, -C(O)-, feni- leno, -N (Rg ) - ou —S (0) 0-2- / "e" é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, desde que a soma de "e" e r seja 0, 1, 2, 3, LO ou 6; B- (C2-C6alcenileno)-; B- (C4-C6alcadienileno)-; B-(CH2) t-Z-(C2-C6alcenileno)onde Z é como definido acima, e onde t é 0, 1, 2 ou 3, desde que a soma de t e o numero de átomos de carbono na cadeia alcenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2) f-V-(CH2) g-, onde V é C3-C6CÍcloalcileno, f é 1, 2, 3, 4ou5egé0, 1, 2, 3, 4 ou 5, desde que a soma de f e g seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; 26 ΡΕ1355644 B- (CH2) t_v_ (C2-C6alcenileno) - ou B-(C2-C6alcenileno)-V-(CH2) t-, onde V e t são como definidos acima, desde que a soma de t e o numero de átomos de carbono na cadeia alcenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6/ B- (CH2) a-Z- (CH2) b-V- (CH2) d-/ onde Z e V são como definidos acima e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, desde que a soma de a, b e d seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)s-, onde T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono eséO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou

Ri e R4 juntamente formam um grupo i 8-CH-C- ; B é indanilo, indenilo, naftilo, tetra-hidro-naftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído com W, onde heteroarilo é seleccionado de um grupo consistindo de: pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou

ΡΕ1355644 27 W é 1 a 3 substituintes seleccionados independen temente de um grupo consistindo de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, alcoxicarbonilalcoxilo, (imino-alcoxilo inferior) -alquilo inferior, alcanodiol inferior, alquil-alcanodiol inferior, aliloxilo, -CF3, -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxilo, R7-benziloxilo, fenoxilo, R7-fenoxilo, dioxolanilo, NO2, -N (Re) (Rg) , N(Rg) (Rg) -alcileno inferior, N(R8) (Rg)-alcileniloxilo- inferior, OH, halogé-neo, -CN, -N3, -NHC(O)ORi0, NHC(0)R10, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S (0) 2NH2, -S(0) 0-2^8/ terc-butildimetilsililoximetilo, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON (Rg) (R9) , -CH=CHC (O) R12, alcileno in-ferior-C (0) R12, R10C (O) (alcileniloaxilo inferior), N (Rg) (Rg)-C(0) (alcileniloxilo inferior) - e

para substituição nos átomos de carbono do anel, e os substituintes no azoto do anel heteroarilo substituído, quando presente, são seleccionados de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, -C(0)ORio, -C(0)Rio, OH, N (Rg) (Rg) -alcileno inferior, N (Rg) (Rg) -alcileniloxilo inferior, -S(0)2NH2 e 2-(trimetilsilil)etoximetilo; R7 é um grupo 1-3 seleccionado independentemente alcoxilo de um grupo consistindo de alquilo inferior, inferior, -COOH, N02, -N (Rg) (R9) , OH e halogéneo; 28 ΡΕ1355644 R.8 e R9 são independentemente H ou alquilo inferior;

Rio é alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo;

Rn é OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; R12 é H, OH, alcoxilo, fenoxilo, benziloxilo, O» -N (Rg) (Rg) , alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; R13 é -0-, -CH2-, -NH-, -N (alquilo inferior)- ou -NC (0) R19;

Ris, R16 e Ri7 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H e de grupos definidos para W; ou R15 é hidrogénio e R76 e Ri7, juntamente com os átomos de carbono adjacente aos quais estão ligados, formam um anel dioxolanilo; R19 é H, alquilo inferior, fenilo ou fenilo alquilo inferior; e R20 e R21 são independentemente seleccionados de 29 ΡΕ1355644 um grupo consistindo de fenilo, fenilo substituído com W, naftilo, naftilo substituído com W, indanilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído com W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído com W e ciclopropilo, onde heteroarilo é como definido acima.

Um grupo de compostos preferidos de Fórmula IV é aquele na qual R21 é fenilo, fenilo substituído com W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetra-hidronaftilo, piridilo, pirazimilo, pirimidinilo, quinolilo ou ciclopropilo, onde W é alquilo inferior, alcoxilo inferior, OH, halogéneo, -N(R8)(R9), -NHC(O)ORi0, -NHC(0)Rio, N02, -CN, -N3, -SH, -S (0) o-2“ (alquilo inferior), -COOR19, -CON (R8) (Rg) , -COR12, fenoxilo, benziloxilo, -OCF3, -CH=C(0)Ri2 ou terc-butildimetilsililoxilo, onde R8, Rg, Rio, R12 e R19 são como definidos acima para a Fórmula IV. Onde W é 2 ou 3 substi-tuintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Outro grupo de compostos preferidos de Fórmula IV é aquele no qual R2o é fenilo ou fenilo substituído com W, onde os significados preferidos são os definidos acima para as definições preferidas de R2i .

Mais preferdos são compostos de Fórmula IV onde R20 é fenilo ou fenilo substituído com W e R2i é fenilo, fenilo substituído com W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetra-hidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo ou ciclopropilo; 30 ΡΕ1355644

Onde W é alquilo inferior, alcoxilo inferior, OH, halogéneo, -N (Rs) (Rg) , -NHC (O) ORi0, -NHC(O)Ri0, NO2, -CN, -N3, -SH, -S (O) 0-2- (alquilo inferior), -COOR19, -CON (R8) (Rg) , -COR12, fenoxilo, benziloxilo, -CH=CHC (O) Ri2, -OCF3 ou terc-butil-dimetilsilioxilo, onde quando W é 2 ou 3 substi-tuintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes, e onde Rs, Rg, Rio, R12 e R19 são como definido na Fórmula IV.

Também preferidos são os compostos de Fórmula IV onde Ri é

I -CH“ ou )

Outro grupo de compostos preferidos de Fórmula IV é o que onde R2 e R3 são cada um -CH2- e a soma de u e v é 2, 3 ou 4, sendo mais preferido com u=v=2 R4 é preferencialmente B-(CH2)q- ou B-(CH2)e_ Z (CH2) r — / onde B, Z, q e r são como definido acima. B é preferencialmente onde Ri6

e R17 são cada hidrogénio e onde R15 é 31 ΡΕ1355644 preferencialmente H, OH, alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, ou halogéneo, especialmente cloro.

Preferencialmente Z é -0-, "e" é 0 e r é 0.

Preferencialmente q é 0-2. R20 é preferencialmente fenilo ou fenilo substituído com W.

Os substituintes W preferidos para R20 são alcoxilo inferior, especialmente metoxilo e etoxilo, OH e -C(0)Ri2, onde R12 é preferencialmente alcoxilo inferior.

As definições preferidas para R21 são fenilo, fenilo substituído com alcoxilo inferior e F-fenilo.

Especialmente preferidos são os compostos de Fórmula IV onde Ri é

I -CW», ou

JbfOH)- , R2 e R3 são cada -CH2-, u=v=2, R4 é B-(CH2)q-, onde B é fenilo ou fenilo substituído por alcoxilo inferior ou cloro, q é 0-2, R2q é fenilo, OH-fenilo, fenilo substituído com alcoxilo inferior ou fenilo substituído com alcoxilo 32 ΡΕ1355644 inferior-carbonilo, e R21 é fenilo, fenilo substituído com alcoxilo inferior ou F-fenilo.

Noutro modo de realização um ou mais inibidores de esteróides e/ou inibidores de absorção de estanol utilizados nesta invenção são representados pela Fórmula (VB):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VB), ou de isómeros dos compostos de Fórmula (VB),ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (VB) ou de isómeros, sais ou solvatos dos compostos de Fórmula (VA) e (VB), onde na Fórmula (VB) acima: A é -CH=CH-, —C=C— ou -(CH2)P onde p é 0, 1 ou 2; B é

E é Cio a C20alquilo ou -C (O) - (C9 a C19) alquilo, 33 ΡΕ1355644 onde o alquilo é linear ou ramificado, saturado ou contém uma ou mais ligações duplas; R é hidrogénio, Ci-Ci5alquilo, linear ou ramificado, saturado ou contendo uma ou mais ligações duplas, ou B- (CH2) r_t onde r é 0, 1, 2, ou 3;

Ri, R2 e R3 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, alco-xilo inferior, carboxilo, NO2, NH2, OH, halogéneo, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, -NHC(0)0R5, R602SNH- e -S(0)2NH2, R4 é

onde n é 0, 1, 2 ou 3;

Rs é alquilo inferior; e

Rg é alquilo inferior, fenilo, benzilo ou fenilo substituído onde os substituintes são grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, NO2, NH2, OH, halogéneo, alquil inferior-amino e dialquil inferior-amino.

Os compostos preferidos de Fórmula (VB) são aqueles onde R é hidrogénio, metilo, etilo, fenilo ou fenilpropilo. Outro grupo de compostos preferidos de 34 ΡΕ1355644 Fórmula (VB) é aquele em que R4 é p-metoxifenilo ou 2,4,6-trimetoxifenilo. Ainda outro grupo de compostos preferidos de Fórmula (VB) é aquele onde A é etileno ou uma ligação. Ainda outro grupo preferidos de compostos de Fórmula (VB)é aquele onde E é decilo, oleilo ou 7-Z-hexadecenilo. Preferencialmente Ri, R2 e R3 são cada um hidrogénio.

Os compostos de Fórmula (VB) especialmente preferidos são aqueles onde R é hidrogénio, metilo, etilo, fenilo ou fenilpropilo; R4 é p-metoxifenilo ou 2,4,6-trimetoxifenilo; A é etileno ou uma ligação; E é decilo, oleilo ou 7-Z-hexadecenilo; e Ri, R2 e R3 são cada um hidrogénio.

Um composto de Fórmula (VB) especialmente preferido é aquele onde E é decilo, R é hidrogénio, B-A é fenilo e R4 é p-metoxifenilo.

Noutro modo de realização, um ou mais inibidores de absorção de esteróides e/ou inibidores de absorção de estanol utilizados nesta invenção são representados pela Fórmula (VI):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (VI) ou de isómeros dos 35 ΡΕ1355644 compostos de Fórmula (VI), ou pró-fármacos de compostos de Fórmula (VI) ou de isómeros, sais ou solvatos de compostos de Fórmula (VI), onde na Fórmula (VI) R26 é H ou OG1; G e G1 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H,

desde que quando R26 for H ou OH , G não seja H, R, Ra e Rb são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H-, OH, halogéneo, -NH2, azido, (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alcoxilo ou -W-R30; 36 ΡΕ1355644 W é independentemente seleccionado de um grupo consistindo de -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C (0)-N (R31) -, -NH- C (0) -NR31) - e -0-C (S)-N (R31) R2 e R6 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de Η, (0χ-0ε) alquilo, arilo e aril (Οχ-Οβ) alquilo; R3, R4, R5 R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de Η, (0χ-0ε)alquilo, aril (Cx-C6) alquilo, -C(0) (0χ-06) alquilo e -C(0)arilo; R30 é seleccionado de um grupo consistindo de T substituido com R32, R32-T-substituído- (0χ-0ε) alquilo, R32-(C2-C4) alcenilo substituido, (0χ-0ε) aquilo substituido com R32, (C3-C7) cicloaquilo substituido com R32 e R32- (C3- C7) cicloalquil- (0χ-0ε) alquilo substituido; R31 é seleccionado de um grupo consistindo de H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado de um grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo, pirolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é seleccionado independentemente de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo 37 ΡΕ1355644 consistindo de halogéneo, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxilo, -CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxilo, metilenodioxilo, oxo, (Ci-C4)al- quilsulfanilo, (Ci-C4)alquilsulfinilo, (C1-C4)alquilsulfo-nilo, -N(CH3)2/ -C (0)-NH (C1-C4) alquilo, -C (0) -N ( (C1-C4) alquilo) 2, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -C (0) - (C1-C4) alcoxilo e pirroli-dinilocarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual está ligado e R forma um grupo pirroli-dinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C1-C4) alcoxicarbonil-pirrolidi-nilo substituído, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou grupo morfolinilo; Ί 10

Ar é arilo ou arilo substituído com R ;

Ar2 é arilo ou arilo substituído com R11; Q é uma ligação ou, com o carbono 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro 'r'Ljr’3)' e R1 é seleccionado de um grupo consistindo de — (CH2) q—, onde q é 2-6, desde que quando Q forma um anel espiro, q pode ser zero ou 1; 38 ΡΕ1355644 - (CH2) e-E- (CH2) r~, onde E é -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- ou —S (O) o-2~ r "e" é 0-5 e r é 0-5, desde que a soma de "e" e r seja 1-6; - (C2-C6) alcenileno-; e - (CH2) f-V- (CH2) g-, onde V é C3-C6CÍcloalcileno, f é 1-5 e g é 0-5, desde que a soma de f e g seja 1-6; R12 é

! I l í l i I -CH-, »C{GrC^ »!<*»**»)- -cf-, -C(OHh -CfCfcH4-R^h ;

I R13 e R14 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C (di- (Ci~ Ce) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 juntamente com um R13 adjacente, ou R12 juntamente com um R14 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que ambos sejam diferentes de zero; desde que quando R13 é -CH=CH- ou -C (Ci-C6alqui-lo)=CH-, a é 1; desde que quando R14 é -CH=CH- ou -C (Ci — Cealquilo)=CH-, b é 1;

Desde que quando a é 2 ou 3, os R13 podem ser 39 ΡΕ1355644 iguais ou diferentes; e desde que quando b é 2 ou 3, os R14 podem ser iguais ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser:

Rí* ψ7 R15 R1S '-M-YrÇ-Ztr. w -XríÇVYrSíow-; RW R« M é -0-, -S-, -s(0)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-Cô) alquilo- e - C (di (Ci-C6) alquilo) ; R10 e R11 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Ci-Cô) alquilo, -0R19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0 (CH2) 1-5OR19, -0R19, -0 (CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19 (CO)R20, -NR19 ( (CO) OR21, -NR19 (CO) - nr20r25, -nr19so2r21, -coor19, -conr19r20, -cor19, -so2nr19r20, S(0)o-2R21, -O(CH2)1_10-COOR19, -0(CH2)i-io-CONR19R2°, - (Ci-C6al- cileno)-COOR19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R15 e R17 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e 40 ΡΕ1355644 R16 e R18 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (CR-Ce) alquilo e arilo; ou R15 e

η r 1 "7 1 Q R juntamente são =0, ou R e R juntamente são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; t é 0 ou 1, m, n e p são independentemente 0-4; desde que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1-6; desde que quando p é 0 e t 1, a soma de m, s e n seja 1-5; e desde que quando péOesél, a soma de m, t e n seja 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, desde que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é 41 ΡΕ1355644

Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, fura-nilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Cô) alquilo, arilo e (Ci-Ce)alquilo substituído com arilo; R21 é (Ci-Ce) alquilo, arilo ou arilo substituído com R24; R22 é H, (C1-C6) alquilo, arilo (Ci-Cê) alquilo, -C (0) R19 ou -C00R19; R23 e R24 são independentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cô) alcoxilo, -C00H, NO2, -NR19R20, OH e halogéneo, e R25 é H, -OH ou (Οι-Οβ) alcoxilo.

Ar2 é preferencialmente fenilo ou R11-fenilo, especialmente fenilo substituído com 4-R11. As definições preferidas para R11 são alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, e halogéneo, especialmente flúor.

Ar1 é preferencialmente fenilo ou fenilo substituído com R10, especialmente fenilo substituído com 4-R10. Uma definição preferida para R10 é halogéneo, especialmente flúor. 42 ΡΕ1355644

Existem várias definições preferidas para a combinação de variáveis -R1-Q-: Q é uma ligação e R1 é alcileno inferior, preferencialmente propileno; Q é um grupo espiro como definido acima, onde preferencialmente R13 e R14 são cada um etileno e R12 é

e R1 é — (CH2) q onde q é 0-6; Q é uma ligação e R1 é

-M-Ya-G R16 onde as variáveis são escolhidas de modo a que R1 seja -0-CH2-CH(OH)-;

onde as variáveis são escolhidas de modo a que R1 seja -O- 43 ΡΕ1355644 CH(OH) - (CH2)2-; e Q é uma ligação e R1 é

onde as variáveis são escolhidas de modo a que R1 seja -0-CH (OH) -CH2-S (0) o-2 — ·

Deste modo um composto preferido de Fórmula (VI), é um onde G e G1 são como definidos acima e no qual as restantes variáveis tem as seguintes definições:

Ar1 é fenilo ou fenilo substituído com R10, onde R10 é halogéneo;

Ar2 é fenilo ou R11-fenilo, onde R11 é 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de Ci-C6alcoxilo e halogéneo; Q é uma ligação e R1 é alcileno inferior; Q com o átomo de carbono da posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo 44 ΡΕ1355644 onde preferencialmente R13 e R14 são cada um etileno e a e b são cada um 1, e onde R12 é ! Q é uma ligação e R1 é -O-CH2-CH(OH)-; Q é uma ligação e R1 é -CH (OH) - (CH2) 2_; ou Q é uma ligação e R1 é -CH(OH)-CH2-S (0) 0-2-.

As variáveis preferidas para os grupos G e G1 de

R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente seleccionadas de um grupo consistindo de Η, (Οχ-Οβ)alquilo, benzilo e acetilo.

As variáveis preferidas para os grupos G e G1 de formula

são as seguintes:

R 3

R 3a R4 e R4a são seleccionados de um grupo 45 ΡΕ1355644 consistindo de H, (Ci-Cô)alquilo, benzilo e acetilo. R, Ra e Rb são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, -OH, halogéneo, -NH2, azido, (Ci-Cô) alcoxi (Ci-Cô) alcoxilo e -W-R30, onde W é -O-C (O) - ou -0-C (0)-NR31-, R31 é H e R30 é (Ci-C6) alquilo, -C (O) - (Ci- C4) alcoxi- (Ci-Cô) alquilo, T, T-(Ci-Cô) alquilo, ou T ou T-(Ci-Ce) alquilo onde T é substituído por um ou dois halogéneos ou grupos (Ci-Cô) alquilo .

Os substituintes R30 são seleccionados de um grupo consistindo de 2-fluorofenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2, 6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 2-tienilmetilo, 2-metoxi-carboniletilo, tiazol-2-il-metilo, 2-furilo, 2-metoxicar-bonilbutilo e fenilo.

As combinações preferidas de R, Ra e Rb são as seguintes: 1) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0- C(0)-NH-R3°, especialmente onde Ra é -OH e R e Rb são -0-C(0)-NH-R3° e R30 é seleccionado de substituintes preferidos identificados acima, ou quando R e Ra são cada um -OH e Rb é -0-C (0)-NH-R30 onde R30 é 2-f luorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo; 2) Ra é -OH, halogéneo, azido ou (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-Ce) alcoxilo, Rb é H, halogéneo, azido ou (Οχ-Οε) alcoxi (Ci-Ce) alcoxilo, e R é -0C (0)-NH-R30, especialmente compostos onde Ra é -OH, Rb é H e R30 é 2-f luorofenilo; 46 ΡΕ1355644 3) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C(0)-R30 e R30 é (Ci —C6> alquilo, T, ou T substituído por um ou dois halogéneos ou grupos (Οχ-Οβ) alquilo, especialmente compostos onde R é OH e Ra e Rb são -0-C (0) -R30 onde R30 é furilo; e 4) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou halogéneo. Três classes adicionais de compostos preferidos são aqueles onde C1’ oxilo anomérico é beta, onde C2’ oxilo anomérico é beta, e onde o grupo R é alfa. G e G1 são preferencialmente seleccionados de

W gH

.OH S 'OH

•MOH )'lloH v -0¾ Ò~C Ò 0O?R TCHsOH OK

pCH2Ph PhCHáX; jpGHjRh il0CH2Ph , iHOCHjPf

CHsOCH2Í%

sroçn2pr CÔ^ÇHgPh

OH

J3H

o ~C 'CHgOAc COjOHs

OH

OÁe

47 ΡΕ1355644 e

onde Ac é acetilo e Ph é fenilo.

Preferencialmente, R26 é H ou OH, mais preferencialmente Η. O substituinte -O-G está preferencialmente na posição 4 do anel fenilo ao qual está ligado.

Noutro modo de realização um ou mais inibidores de esteróides e/ou inibidores de absorção de estanol utilizado na presente invenção são representados pela fórmula (VII): R R2

ou seus isómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos compostos de fórmula (VII) ou de isómeros de compostos de fórmula (VII), ou pró-fármacos dos compostos de fórmula (VII) ou de isómeros, sais ou solvatos dos compostos de Fórmula (VII), onde na Fórmula (VII) acima: 48 ΡΕ1355644

Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de arilo e arilo substituído com R4;

Ar3 é arilo ou arilo substituído com R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(dialquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)- NR6R7; R1 e R3 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; m, n, e p são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e proporciona que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -OR6, -O (CO) R6, -0(C0)0R9, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, NR6R7, -NR6(CO)R7, -nr6(C0)0R9, -nr6(C0)nr7r8, -nr6so2r9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (O) 0-2R9, -0(CH2)i-io- COOR6, -O (CH2) i-ioCONR6R7, - (alcileno inferior) COOR6, -CH=CHC-00R6, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; 49 ΡΕ1355644 R5 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -conr6r7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) o-iR9, -0 (CH2) 1-io-COOR6, -0 (CH2) i-i0CONR6R7, -(alcileno inferior)COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e aril-alquilo inferior substituído; e R9 é alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior substituído. R4 é preferencialmente 1-3 substituintes seleccionados independentemente, e R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente.

Os compostos preferidos de Fórmula (VII) são aqueles nos quais Ar1 é fenilo ou fenilo substituído com R4, mais preferencialmente fenilo substituído com 4-R4. Ar3 é preferencialmente fenilo substituído com R5 mais preferencialmentefenilo substituído com 4-R5. Quando Ar1 é fenilo substituído com 4-R4, R4 é preferencialmente um halogéneo. Quando Ar2 e Ar3 são fenilo substituído com R4 e R5, respectivamente, R4 é preferencialmente halogéneo ou -0R6 e R5 é preferencialmente -0R6, onde R6 é alquilo inferior ou hidrogénio. Especialmente preferidos são os compostos onde cada Ar1 e Ar2 é 4-fluorofenilo e Ar3 é 4-hidroxifenilo ou 4-metoxifenilo. 50 ΡΕ1355644 X, Y e Z são cada um preferencialmente -CH2-, R1 e R são cada um preferencialmente hidrogénio. R e R são preferencialmente -OR6 onde R6 é hidrogénio, ou um grupo facilmente metabolizado a um grupo hidroxilo (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definido acima). A soma de m, n, p, q e r é preferencialmente 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 3. Os compostos preferidos são aqueles onde m, n e r são cada um zero, q é 1 e p é 2.

Também preferidos são os compostos de Fórmula (VII) onde p, q e n são cada um zero, rélemé2ou3. Mais preferidos são os compostos onde m, n e r são cada um zero, q é 1, p é 2, Zé -CH2- e R é -OR6, especialmente quando R6 é hidrogénio.

Também mais preferidos são os compostos de Fórmula (VII) onde p, q e n são cada um zero, r é 1, m é 2, X é -CH2- e R2 é OR6, especialmente quando R6 é hidrogénio.

Outro grupo de compostos de Fórmula (VII) preferidos são aqueles onde Ar1 é fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído com R4 e Ar3 é fenilo substituído com R5. Também preferidos são os compostos onde Ar1 é fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar3 é fenilo substituído com R5, e a soma de m, n, p, q e r é 2, 3 ou 4, mais especialmente 3. Mais preferencialmente são os compos- 51 ΡΕ1355644 tos onde Ar1 é fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar3 é fenilo substituído com R5 e onde m, n e r são cada um zero, q é 1 e p é 2, ou onde p, q e n são cada zero, rélemé2ou 3.

Num modo de realização preferido um inibidor de absorção de esteróides e/ou inibidor de absorção de estanol de Fórmula (VIII) utilizados na presente invenção é representado pela Fórmula (VIII) (ezetimibe) abaixo:

ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VII), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (VIII) ou de sais ou solvatos de compostos de Fórmula (VIII).

Noutro modo de realização, um ou mais inibidores de absorção de esteróides e/ou inibidores de absorção de estanol utilizados nesta invenção são representados pela Fórmula (IX): ΡΕ1355644 52

Ο

IX ou isómeros dos compostos de Fórmula (IX), ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IX) ou de isómeros dos compostos de Fórmula (IX), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (IX) ou de isómeros, sais ou solvatos de compostos de Fórmula (IX), onde na Fórmula (IX) acima: R26 é seleccionado de um grupo consistindo de:

a) OH b) OCH3 ; c) flúor e c) cloro. R1 é seleccionado de um grupo consistindo de

R40 53 ΡΕ1355644 -SO3H; aminoácidos naturais e não naturais R, Ra e Rb são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, -OH, halogéneo, -NH2, azido, (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-C6) alcoxilo e W-R30; W é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C (0) -N (R31) , -, -NH- C(0)-N(R31)- e -0-C (S)-N (R31)R2 e R6 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci— Ce) alquilo, arilo e aril (Ci-C6) alquilo; R3, R4, R5 R7, R3a e R4a são seleccionado independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Cõ) alquilo, aril (Ci-Cô) alquilo, -C (0) (Ci-Cõ) alquilo e -C (0) arilo; R30 é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de T substituído com R32, T substituído com R32-(Ci-Cõ) alquilo, (Ci-Cõ) alcenilo substituído com R32, (Ci-Ce) aquilo substituído com R32, (C3-C7) cicloaquilo substi tuído com R32 e (C3-C7) cicloaquil-(Ci-C6) alquilo substituído com R32; R31 é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de H e (C1-C4)alquilo; T é independentemente seleccionado de um grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazo- 54 ΡΕ1355644 lilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é seleccionado independentemente de 1-3 subs- tituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, halogéneo, (Ci-C4)alquilo, -OH, fenoxilo, -CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxilo, metilenodioxilo, oxo, (Ci- C4) alquilsulfanilo, (C1-C4) alquilsulfinilo, (C1-C4) alquil- sulfonilo, -N (CH3) 2t -C (0)-NH (C1-C4) alquilo, -C (0) -N ( (Οχ — C4) alquilo) 2, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -C (0) - (C1-C4) alcoxilo e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual está ligado e R32 forma um grupo pirro-lidinilo, piperidinilo, iV-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C1-C4)alcoxilcarbonil-pirro-lidinilo substituído, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo;

Ar1 é um arilo ou arilo substituído com R10;

Ar2 é arilo ou arilo substituído com R11; Q é - (CH2) q—, onde q é 2-6, com o carbono da posição 3 no anel de azetidinona forma o grupo espiro

R12 é -CH-, <:(CrCsa3upilc>K -CF-f >C(0HK -C{C&H4-

i . ϊ 55 ΡΕ1355644 R13 e R14 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) , -C(di-(Ci-Cé) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-/ ou R12 juntamente com um R13 adjacente, ou R12 juntamente com um R14 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(C2-C6) alquilo; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que não sejam ambos zero; desde que quando R for -CH=CH-ou -C (Ci-C6alquil) =CH—, a é 1; desde que R14 seja -CH=CH- ou -C(Ci-C6alquil)=CH-, b é 1; desde que quando a é 2 ou 3, os R13 podem ser iguais ou diferentes, desde que quando b é 2 ou 3, os R14 podem ser iguais ou diferentes R10 e R11 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Ci-C6)alquilo; -OR19, -O (CO) R19, -0(C0)0R21, -O (CH2) 1-5-OR19, -O(CO)- NR19R20, -NR19R20, -NR19 (CO) R20, -NR19 (CO) OR21, NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, -S(0)o-2R21, -O (CH2) í-ío-COOR19, -O (CH2) i-ioCONR19R20, - (Ci-C6alcileno) -COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo;

Ar1 pode também ser piridilo, isoxazolilo, fura-nilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazo-lilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são independentemente seleccionados de 56 ΡΕ1355644 um grupo consistindo de Η, (Cq-Ce) alquilo, arilo e (Cq-Ce) -alquilo substituído com arilo; R21 é (C1-C6) alquilo, arilo ou arilo substituído com R24; R22 é H, - (Ci-C6) alquilo, aril- (Ci-C6) alquilo, -C (0) R19 ou -COOR19; R23 e R24 são independentemente 1-3 grupos selec-cionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Cs) alquilo, (Cq-C6) alcoxilo, -C00H, N02, -NR19R20, OH, -OH e halogéneo; e R25 é H, -OH ou (Οχ-Οβ) alcoxilo.

Ar2 é preferencialmente fenilo ou R11-fenilo, especialmente fenilo substituído com 4-R11. As definições preferidas de R11 são alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, e halogéneo, especialmente flúor.

Ar1 é preferencialmente fenilo ou fenilo substituído com R10, especialmente fenilo substituído com 4-R10. Uma definição preferida para R10 é halogéneo, especialmente flúor.

Preferencialmente Q é um alquilo inferior ou um grupo espiro como definido acima, onde preferencialmente R13 e R14 são cada etileno e R12 é ΡΕ1355644 57 t 5 •CH- cm-CíOHV-

Um composto preferido de fórmula IX, deste modo, é um onde R1 é como definido acima e no qual as restantes variáveis tem os seguintes definições:

Ar1 é fenilo ou fenilo substituído com R10, onde R10 é halogéneo;

Ar2 é fenilo ou R11-fenilo, onde R11 é 1 a 3 subs-tituintes independentemente seleccionados de um grupo consistindo de Ci-C6alcoxilo e halogéneo; Q é um alquilo inferior (i.e. C-l a C-2) sendo preferido com Q=C-2, ou Q, com o átomo de carbono da posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo

R1?—ÍR (R14)b' σ

onde preferencialmente R13 e R14 são cada etileno e a e b são cada um 1, e onde R12 é t i -CH- qv-C{OH}-

As variáveis preferidas para os grupos R1 de fórmula 58 ΡΕ1355644

CH?ORe

OR3 são as seguintes: R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, (Ci-C6)alquilo, benzilo e acetilo.

As variáveis preferidas para o grupo R1 de fórmula

são as seguintes: R3, R3a' R4 e R4a são seleccionados de um grupo consistindo de H, (Οχ-Οε) alquilo, benzilo e acetilo; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, -OH, halogéneo, -NH2, azido, (Οχ-Οε) alcoxi (Ci-Cô) alcoxilo e W-R30, onde W é -0-C (0) - ou -0-C (0)-NR31, R31 é H e R30 é (Ci-C6) alquilo, -C (0) - (Ci- C4) alcoxi-(Οι-Οβ) alquilo, T, T- (Οχ-Οβ) alquilo, ou T ou T-(Ci- 59 ΡΕ1355644 C6) alquilo onde T é substituído por um ou dois halogéneos ou grupos (Ci-C6) alquilo .

Os substituintes preferidos R30 são 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 2-tienilmetilo, 2-metoxi-carboniletilo, tia-zol-2-il-metilo, 2-furilo, 2-metoxicarbonilbutilo e fenilo. As combinações preferidas de R, Ra e Rb são as seguintes: 1) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C (0) -NH-R30, especialmente onde Ra é -OH e R e Rb são -0-C (0) -NH-R30 e R30 é seleccionado dos substituintes preferidos identificados acima, onde R e Ra são -OH e Rb é -0-C (0) -NHR30 onde R30 é 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo; 2) Ra é -OH, halogéneo, azido ou (Ci-Ce) alcoxi (Ci-Cô) alcoxilo, Rb é H, halogéneo, azido ou (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-Cõ) alcoxilo, e R é -0-C (0)-NH-R30, especialmente compostos onde Ra é -OH, Rb é H e R30 é 2-fluorofenilo; 3) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C (0)-R30 e R30 é (Ci-Cõ) alquilo, T, ou T substituído por um ou mais halogéneos ou grupos (Ci-C6) alquilo, especialmente compostos onde R é -OH e Ra e Rb são -0-C(0)-R3° onde R30 é furilo; e 4) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou halogéneo. Três classes adicionais de compostos preferidos são aqueles onde C1’ anomerico oxi é beta, onde C2 anomérico oxi é beta e onde o grupo R é alfa. R1 é preferencialmente seleccionado de: ΡΕ1355644 60

PtCH^ jXHgPh PftÇHyQ- jPCHgPh ^/"'ÍOCffePb , —^~\*ÍOCHíPh ~0ΙΆ /’ o™Ç CCfcpHaPh o~\ CHzOCHíPh

OH

,OH VífOAc , Vm0H 0“^ Ò"y CHjOAc OOgGHg pCMaHOCHaPh OCHsPh

òch3 “€f%HÍ jMOH«sV

0H ΌΗ

OH QM

H%I#K AC%, i^DAS OH „Λη -^CH2OH SAcA'· 0^^η2^α«

HtyXjP·. ° , AeO^A# *** G%OH Ad "*** C^OAc

-Ò onde Ac é acetilo e Ph é fenilo. nesta

Assim um composto preferido utilizado invenção é um representado pela Fórmula (X):

(X) 61 ΡΕ1355644 ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (X) , ou pró-fármacos de compostos de Fórmula (X) ou de sais ou solvatos de compostos de fórmula (X) , onde R1 é definido acima.

Um composto mais preferido é o representado pela Fórmula (XI)

ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (XI), ou pró-fármacos de compostos de Fórmula (XI) ou de sais ou solvatos de compostos de Fórmula (XI) .

Os métodos para fazer os compostos descritos acima e outros exemplos não limitativos de compostos adequados úteis na presente invenção são descritos nas patentes U.S. N° 5767115, 5846966, 5756470, 5698548, 5624920, 5656624, 5688787, 5688990, 5631365, 6207822 e WO 97/16455 e Pedido de Patente Provisória 60/279288 apresentada em 28 de Março, 2001, cada uma aqui incorporada por referência. 62 ΡΕ1355644

Normalmente, os compostos de Fórmula I-IX podem ser preparados por métodos conhecidos, por exemplo WO 93/02048 descreve a preparação de compostos onde -R1-Q- é alcileno, alcenileno ou alcileno interrompido por um hete-roátomo, fenileno ou cicloalcileno; WO 94/17038 descreve a preparação de compostos onde Q é um grupo espirocíclico; WO 95/08532 descreve a preparação de compostos onde -R1-Q- é um grupo hidroxi-alcileno substituído; PCT/US95/03196 descreve compostos onde -R1-Q é um hidroxi-alcileno substituído ligado à unidade Ar1 através de um grupo -O- ou S (O) o-2, e U.S. n° 08/463619, apresentada em 5 de Junho, 1995, descreve a preparação de compostos onde -R1-Q- é um grupo hidroxi-alcileno substituído ligado a um anel azetidinona por um grupo -S(0)o-2, cada uma aqui incorporada por referência.

Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" ou "alquilo inferior" significa cadeias lineares ou ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono e "alcoxilo" de modo semelhante refere-se a grupo alcoxilo com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos alquilo inferiores incluem metilo, etilo, propilo e butilo. "Alcenilo" significa cadeias de carbono lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações duplas na cadeia, conjugada ou não conjugada. De modo semelhante, "alcinilo" significa cadeias lineares ou ramificadas de carbono com uma ou mais ligações triplas na cadeia. Quando uma cadeia 63 ΡΕ1355644 alquilo, alcenilo ou alcinilo junta duas outras variáveis e é deste modo bivalente, são utilizados os termos, alquileno e alcenileno e alcinileno. "Cicloalquilo" significa um anel de carbono saturado de 3 a 6 átomos de carbono, enquanto "ciclo-alcileno" refere-se a um anel bivalente correspondente, onde os pontos de ligação aos outros grupos incluem todos os isómeros posicionais. "Halogeno" refere-se a radicais flúor, cloro, bromo ou iodo. "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo ou indanilo. "Fenileno" significa um grupo fenilo bivalente incluindo substituição orto, meta e para. 19 20 25

As indicações em que, por exemplo, R , R e R são ditos serem seleccionados independentemente de um grupo de substituintes, significa que R19, R20 e R25 são selec cionados independentemente, mas também que quando a variável R19, R20 e R25 ocorre mais do que uma vez numa molécula, essas ocorrências são seleccionadas independentemente (e.g., se R10 é OR19 em que R19 é hidrogénio, R11 pode ser -OR19 quando R19 é alquilo inferior) . Aqueles especialistas na arte reconhecem que o tamanho e natureza dos substituintes afecta o número de substituintes que podem ser apresentados. 64 ΡΕ1355644

Os compostos da invenção tem pelo menos um átomo de carbono assimétrico e deste modo todos os isómeros, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros, tautó-meros, racematos dos compostos de Fórmula (I-XI) (quando existirem) são contemplados como fazendo parte desta invenção. A invenção inclui isómeros d e 1 em ambas as formas puras e em mistura, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados utilizando técnicas convencionais, quer reagindo opticamente puro ou materiais de partida enriquecidos opticamente ou por separação de isómeros de um composto de Fórmula I-XI. Os isómeros também podem incluir isómeros geométricos, e.g., quando está presente uma ligação dupla.

Aqueles especialistas na arte tem em conta (o facto de para os alguns dos compostos de Fórmula I-XI, um dos isómeros mostrará actividade farmacológica maior do que os outros isómeros.

Os compostos da invenção com um grupo amina podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são ácido clorídrico, ácido sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácidos minerais e ácidos carboxílicos bem conhecidos na arte. 0 sal é preparado por contacto da base na forma livre com uma quantidade 65 ΡΕ1355644 suficiente do ácido desejado para produzir o sal. A base na forma livre pode ser regenerada por tratamento do sal com uma solução aquosa diluída de uma base tal como solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. A base na forma livre difere um pouco da respectiva forma de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas o sal por outro lado é equivalente à correspondente base na forma livre, para os objectivos da invenção.

Certos compostos da invenção são acídicos (e.g. aqueles compostos que possuem um grupo carboxílico). Estes compostos formam sais com bases orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais são sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e sais de prata. Também incluídos estão os sais formados com aminas farma-ceuticamente aceitáveis tais como amónia, alquilaminas, hidroxialquilaminas, iV-metilglucamina e semelhantes.

Como aqui utilizado, "pró-fármaco" significa compostos que são percursores de fármacos os quais, a seguir à administração a um paciente, liberta o fármaco in vivo através de um processo químico ou fisiológico (e.g. estando um pró-fármaco a pH fisiológico ou através da acção de uma enzima é convertida na forma desejada do fármaco).

Como aqui utilizado, "solvato" significa complexo molecular ou iónico de moléculas ou iões do solvente com os do soluto (por exemplo, um ou mais compostos de Fórmula I-XI, isómeros de compostos de Fórmula I-XI, e pró-fármacos 66 ΡΕ1355644 de compostos de Fórmula I-XI). Os exemplos não limitativos de solventes úteis incluem solventes polares próticos tais como água e álcoois (por exemplo metanol).

Num modo de realização alternativo, a composição tratamento pode ainda compreender um ou mais sequestrantes ácidos biliar em co-administração com ou em combinação com um ou mais inibidores de absorção de estanol.

Exemplos não limitativos de sequestrantes ácidos biliar incluem colestiramina (um copolimero estireno-divinilbenzeno contendo grupos catiónicos amónio quaternário capazes de ligar ácidos biliar, tais como QUESTRAN® ou QUESTRAN LIGHT® que estão disponiveis pela Bristol-Myers Squibb), colestipol (um copolimero de dietilenetriamina e l-cloro-2,3-epoxipropano, tal como comprimidos COLESTID® que estão disponiveis na Pharmacia), cloridrato de colesevelam (tal como comprimidos WelChol® cloridrato de (poli(alilamina) cruzado com epiclorohidrina e alquilado com 1-bromodecano e brometo de (6-bromo-hexil)-trimetil-amónio) que estão disponiveis na Sankyo), derivados solúveis em água tais como 3,3-ioeno, N-(cicloalquil)alquil-aminas e poliglusam, poliestirenos quaternátrios insolúveis, saponinas e suas misturas. Outros sequestrantes do ácido biliar estão descritos nos pedidos de Patente PCT N° WO 97/11345 e WO 98/57652, e Patentes U.S. N° 3692865 e 5703188 que são aqui incorporadas por referência. Os sequestrantes de colesterol inorgânicos adequados incluem salicilato de bismuto mais argila montmorilonite, e anti-ácidos hidróxido de alumínio e carbonato de cálcio. 67 ΡΕ1355644

Os sequestrantes do ácido biliar são administrados numa quantidade eficaz terapeuticamente para tratar a condição especifica, por exemplo, numa dose diária preferencialmente desde cerca de 1 até cerca de 50 gramas por dia, e mais preferencialmente cerca de 2 até cerca de 16 gramas por dia, dada numa dose simples ou dividida em 2-4 doses. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo assistente clinico e está dependente de factores como a potência do composto a ser administrado, a idade, peso, estado e resposta do doente.

Ainda noutro modo de realização alternativo, a composição de tratamento pode compreender adicionalmente um ou mais agentes que diminuem os lípidos tais como, por exemplo inibidores de biossintese de esteróides, em co-administração com ou em combinação com um ou mais inibidores de absorção de esteróides.

De modo não limitativo os agentes que diminuem os lipidos para utilização nas composições de tratamento da presente invenção incluem inibidores de HMG CoA redutase tais como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvas-tatina, atorvastatina, rosuvastatina e itavastatina. Os inibidores de HMG CoA redutase incluem lovastatina, atorvastatina e simvastatina. Os inibidores de HMG CoA redutase mais preferidos são atorvastatina e simvastatina.

Noutro modo de realização preferido, a composição de tratamento compreende o composto de Fórmula (VIII) em 68 ΡΕ1355644 combinação com um sequestrante de ácido biliar. Neste modo de realização, o sequestrante de ácido biliar é preferencialmente seleccionado de colestiramina, cloridrato de colesevelam e colestipol. Preferencialmente, a composição tratamento compreende um ou mais sequestrantes de ácidos biliares tais como, por exemplo colestiramina, cloridrato de colesevelam e colestipol em combinação com um composto de Fórmula (VIII).

Noutro modo de realização preferido, a composição de tratamento compreende o composto de Fórmula (VIII) em combinação com outro agente que diminui os lipidos. Neste modo de realização, o agente que diminui os lipidos compreende um ou mais inibidores de HMG CoA redutase preferencialmente, a composição tratamento compreende um ou mais inibidores HMG CoA redutase tais como lovastatina, atorvas-tatina e simvastatina em combinação com um composto de Fórmula (VIII)

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Ainda mais preferida, a composição de tratamento compreende compostos de fórmula VIII em combinação com atorvastatina e/ou simvastatina.

Noutro modo de realização da invenção, as composições ou combinações farmacêuticas podem compreender adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos ou farmacológicos ou fármacos tais como inibidores de biossintese de colesterol e/ou agentes que diminuem os lipidos discutidos abaixo.

Também úteis com esta invenção são as composições ou combinações terapêuticas que podem ainda compreender pelo menos (um ou mais) activadores dos receptores acti-vados-proliferador-peroxisoma (PPAR). Os activadores actuam como agonistas para os receptores activados-proliferador de proxissona. Três subtipos de PPAR têm sido identificados, e estes são designados como receptor alfa activado-proliferador de proxissona (PPARa), receptor gama acti-vado-proliferador de proxissona (PPARy) e receptor delta activado-proliferador de proxissona (PPARô) . Deve ser notado que PPARô também é referido na literatura como PPARp e como NUC1, e cada um destes nomes refere-se ao mesmo receptor. PPARa regula o metabolismo dos lipidos. O PPARa é activado pelos fibratos e um numero de ácidos gordos de cadeia longa ou média, e está envolvido na estimulação de 70 ΡΕ1355644 β-oxidação de ácidos gordos. Os subtipos do receptor PPARY estão envolvidos na activação do programa de diferenciação adipócita e não estão envolvidos na estimulação da proliferação de peroxisoma no figado. PPARõ tem sido identificada como útil no aumento dos niveis de lipoproteina de elevada densicade (HDL) em humanos. Ver, e.g. W097/28149.

Os compostos activadores PPARa são úteis para, entre outras coisas, baixar os triglicéridos, baixar moderadamente os niveis de LDL e aumentar os niveis de HDL. Exemplos úteis de activadores PPARa incluem derivados de ácido fibrico ou fibratos.

Exemplos não limitativos de derivados de ácido ficrico adequados ("fibratos") incluem clofibrato (tal como 2-(p-clorofenoxi)-2-metil-propionato de etilo, por exemplo cápsulas ATROMID-S® que estão comercialmente disponíveis na Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (tal como ácido 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetilpentanoico, por exemplo comprimidos LOPID® que estão disponíveis comercialmente na Parke Davis); ciprofibrato (C.A.S. Registo N° 52214-84-3, ver Patente U.S. N° 3948973 que é aqui incorporada por referência); bezafibrato (C.A.S. Registo N° 41859-67-0, ver Patente U.S. N°3781328 aqui incorporada por referência); clinofibrato (C.A.S. Registo N° 30299-08-2, ver Patente U.S. N° 3716583 aqui incorporada por referência); bini-fibrato (C.A.S. Registo N° 69047-39-8, ver BE 884722 aqui incorporada por referência); lifibrol (C.A.S. Registo N° 96609-16-4); fenofibrato (tal como fenofibrato micronizado 71 ΡΕ1355644 TRICOR® (éster de 1-metiletilo do ácido (2-[4-(4-cloroben-zoil)fenoxi]-2-metil-propiónico) que está disponível comercialmente na Abbott Laboratories ou fenofibrato micronizado LIPANTHYL® que está disponível comercialmente no Labora-toire Founier, França) e suas misturas. Estes compostos podem ser utilizados em variadas formas, incluindo mas não limitado à forma ácido, forma de sal, racematos, enanti-ómeros, zwitteriões e tautómeros.

Outros exemplos de activadores PPARa úteis para a prática da presente invenção incluem compostos fluorofenilo adequados como descrito na patente U.S. N° 6028109 aqui incorporada por referência, certos compostos fenilpro-piónicos substituídos como descrito em WO/00/75103 aqui incorporado por referência; e compostos activadores PPARa como descrito em WO98/43081 aqui incorporado por referência

Exemplos não limitativos de activadores PPARa adequados incluem derivados de glitazonas ou tiazolidino-dionas, tais como, troglitazona (tal como troglitazona REZULIN® (5-[[4-[3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]feniljmetil]-2,4-tiazolidino-diona) disponível comercialmente na Parke-Davis); rosigli-tazona (tal como maleato de rosiglitazona AVANDIA® (5 — [ [4 — [2- (metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazoli-dinodiona, (Z)-2-butenodionato) que está disponível comercialmente na Smithkline Beecham) e pioglitazona (tal como cloridrato de pioglitazona ACTOS™ (mono cloridrato de 5-[ [4 - [2 - (5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-]tiazo- 72 ΡΕ1355644 lidinodiona) comercialmente disponível na Takeda Pharmaceu-ticals). Outras tiazolidinodionas úteis incluem ciglita-zona, englitazona, darglitazona e BRL 49653 como descrito em WO 98/05331 aqui incorporado por referência; compostos activadores PPARY descritos em WO 00/76488 aqui incorporado por referência; compostos activadores PPARy descritos na Patente U.S. No 5994554 compostos activadores PPARY aqui incorporada por referência;

Outros compostos activadores PPARY incluiem certos acetilfenois como descrito na Patente U.S. N° 5859051 aqui incorporada por referência; certos compostos fenilquinolina como descrito em WO 99/202275 aqui incorporado por referência; compostos arilo descritos em WO 99/38845 aqui incorporado por referência; certos compostos fenilo 1,4-dissubstituídos como descrito em WO 00/63161; certos compostos arilo descritos em WO 01/00579 aqui incorporado por referência; compostos ácido benzóico como descrito em WO 01/12612 e WO 01/12187 aqui incorporado por referência; e compostos ácido 4-hidroxifenilalcónico substituídos como descritos em WO 97/31907 aqui incorporado por referência.

Os compostos PPARõ são úteis para, de entre outras coisas, diminuir os níveis de triglicéridos ou aumentar os níveis de HDL. Exemplos não limitativos de activadores PPARõ incluem derivados adequados de tiazole e oxazole, tais como C.A.S. Registo N° 317318-32-4, como descrito em WO 01/00603 aqui incorporadoa por referência); 73 ΡΕ1355644 certos ácidos flúor, cloro ou tio fenoxifenilacético como descrito em WO 97/28149 aqui incorporado por referência; análogos de ácidos gordos não β-oxidáveis adequados como descrito na patente U.S. N° 5093365 aqui incorporada por referência; e compostos PPARõ como descrito em WO 99/04815 aqui incorporado por referência.

Além do mais, compostos que tenham funcionalidade múltipla para vários activadores PPARa, PPARy e PPARõ são também úteis com a prática da invenção Exemplos não limitativos incluem certos compostos arilo substituídos como descrito na Patente U.S. n° 6248781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; e WO 00/63153, todas aqui incorporados por referência, são descritos como sendo compostos activadores úteis PPARa, e/ou PPARy. Outros exemplos não limitativos de compostos activadores úteis PPARa, e/ou PPARy incluem compostos activadores descritos em WO 97/25042 aqui incorporado por referência; compostos activadores como descritos em WO 00/63190 aqui incorporado por referência; compostos activadores como descritos em WO 01/21181 aqui incorporado por referência; compostos biaril-oxa(tia)zole como descrito em WO 01/16120 aqui incorporado por referência; compostos como descritos em WO 00/63196 e WO 00/63209 aqui incorporados por referência, compostos 5-aril-2,4-tiazolidino-dionas substituídos como descrito na Patente U.S. N° 6008237 aqui incorporada por referência; compostos ariltia-zolidinodiona e ariloxazolidinodiona como descrito em WO 00/78312 e WO 00/78313G aqui incorporados por referência; 74 ΡΕ1355644 GW2331 ou (2-(4-[difluorofenil]1-heptilureido)etil]fexoni)-2-metilbutírico como descrito em WO 98/05331 aqui incorporado por referência; compostos arilo como os descritos na Patente U.S. N° 6166049 aqui incorporada por referência; compostos oxazole como descrito em WO 01/17994 aqui incorporado por referência; e compostos ditiolano como descrito em WO 01/25225 e WO 01/25226 aqui incorporados por referência.

Outros compostos activadores PPAR úteis incluem compostos benziltiazolidine-2,4-diona como descrito em WO 01/14349, WO 01/14350 e WO 01/04351 aqui incorporados por referência,compostos mercaptocarboxilicos como descrito em WO 00/50392 aqui incorporado por referência; compostos ascofuranona como descrito em WO 00/53563 aqui incorporado por referência; compostos carboxílicos como descritots em WO 99/46232 aqui incorporado por referência; compostos como descritos em WO 99/12534 aqui incorporado por referência; compostos benzeno como descrito em WO 99/15520 aqui incorporado por referência; compostos o-anisamida como descritoto em WO 01/21578 aqui incorporado por referência.e compostos activadores PPAR como descritos em WO 01/40192 aqui incorporado por referência.

Os activador(es) dos receptor(es) activados-proliferador de peroxissona são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz para tratar uma condição especifica, por exemplo numa dose diária preferencialmente num intervalo desde cerca de 50 até 3000 mg por dia, mais 75 ΡΕ1355644 preferencialmente cerca de 50 até cerca de 2000 mg por dia, dado numa dose simples ou em doses divididas 2-4. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo clinico assistente e está dependente de factores tais como da potência do compostos administrado, da idade, peso, condição e resposta do paciente.

Noutro modo de realização, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem ainda compreender um ou mais inibidores do transporte do ácido biliar ileal ("IBAT") (ou inibidores do transporte ("ASBT") do ácido biliar co-dependente do sódio apical) co-administrados com ou em combinação com o inibidor ou inibidores de absorção de esteróides discutidos acima. Os inibidores IBAT podem inibir o transporte de ácido biliar para reduzir os niveis de colesterol LDL. Exemplos não limitativos de inibidores IBAST adequados incluem benzo-tiepinas tais como compostos terapêuticos compreendendo uma estrutura 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepina tal como descrito no pedido de patente PCT WO 00/38727 aqui incorporado por referência.

Normalmente uma dosagem diária de inibidor ou inibidores IBAT pode variar entre cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia, e preferencialmente cerca de 0,1 até cerca de 50 mg/dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou combinações terapêuticas da invenção pode 76 ΡΕ1355644 compreender adicionalmente ácido nicotinico (niacina) e/ou seus derivados co-administrados com ou em combinação com o inibidor ou inibidores de absorção de esteróides discutidos acima.

Tal como aqui utilizado, "derivado de ácido nicotinico" significa um composto compreendendo uma estrutura piridina-3-carboxilato ou uma estrutura pirazina-2-carboxilato, incluindo formas ácido, sais, ésteres, zwitteriões e tautómeros quando disponíveis. Os exemplos de derivados de ácido nicotinico incluem niceritrol, nicofu-ranose e acipimox (ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico 4-oxido). 0 ácido nicotinico e seus derivados inibem a produção hepática de VLDL e do seu metabolito LDL aumentam os niveis de HDL e apo A-l. Um exemplo de produto ácido nicotinico adequado é NIASPAN® (niacina-comprimidos de libertação prolongada) que estão disponíveis na Kos.

Normalmente, uma dosagem diária total de ácido nicotinico ou um seu derivado pode variar desde cerca de 500 até cerca de lOOOOmg/dia, preferencialmente cerca de 1000 até cerca de 8000 mg/dia, e mais preferencialmente desde cerca de 3000 até cerca de 6000 mg/dia numa dose simples ou em doses divididas.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem ainda compreender um ou mais inibidores AcilCoA: Colesterol O- 77 ΡΕ1355644 acil-transferases ("ACAT"), que podem reduzir os níveis de LDL e VLDL, co-administrados com ou em combinação com o ou os inibidores de absorção de esteróides discutidos acima. ACAT é uma enzima responsável pela esterificação de excesso de colesterol intracelular e pode reduzir a síntese de VLDL, que é um produto da esterificalção do colesterol, e superprodução de apo B-100 contendo lipoproteinas.

Exemplos não limitativos de inibidores ACAT úteis incluem avasimiba (éster 2,6-bis(1-metiletil)fenilo do ácido [[2,4,6-tri(1-metiletil)fenil]acetil]sulfâmico, conhecido pela formula CI-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) e CL-277082 (N- (2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)-fenil]metil]-N-heptilurea). Ver P. Chang et. al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atheros-clerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93, aqui incorporado por referência.

Normalmente, uma dosagem diaria total de inibidor ou inibidores ACAT pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 1000 mg/dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem ainda compreender um ou mais inibidores da Proteína de Transferência de Éster do colesterilo ("CETP") co-administrados com ou em combinação com o ou os inibidores de absorção de esteróides discutidos acima. CETP é responsável pela troca ou transferência do éster de colesterilo que transporta o HLD e triglicéridos em VLDL. 78 ΡΕ1355644

Exemplos não limitativos de inibidores CETP adequados são descritos no Pedido de Patente PCT N° WO 00/38721 e Patente U.S. N° 6147090, que são aqui incorporados por referência. Os inibidores de hidrolase do éster colesterilo pancreático (pCEH) tais como WAY-121898 também podem ser co-administrados com ou em combinação com os. activadores dos receptores activados- proliferador peroxissoma e inibidores ou inibidores de aborção de este-róides discutidos cima.

Normalmente, a dosagem diária total de inibidores CETP pode variar desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia, e preferencialmente cerca de 0,5 até cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia numa dose simples ou em doses divididas.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou combinações terapêuticas da invenção, podem ainda compreender probucol ou seus derivados (tais como AGI-1067 e outros derivados descritos nas Patentes U.S. N° 6121319 e 6147250), os quais podem reduzir os niveis de LDL, co-administrados com ou em combinação com o ou os inibidores de absorção de esteróides discutidos acima.

Normalmente, a dosagem diária total de probucol ou seus derivados pode variar desde cerca de 10 até cerca de 2000 mg/dia, e preferencialmente cerca de 500 até cerca de 1500 mg/dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4. 79 ΡΕ1355644

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou tratamentos da invenção podem compreender activadores dos receptores (LDL) lipoproteina de baixa densidade, co-administrado ou em combinação com o ou os inibidores de absorção de esteróides discutidos acima. Exemplos não limitativos de activadores dos receptores LDL adequados incluem HOE-402, um derivado imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente a actividade do receptor LDL. Ver M. Huettinger et. al., "Hypolipidemic activity of HPE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arteioscler, Thromb. 1993/ 13:1005-12.

Normalmente, uma dosagem diária total de acti- vador(es) receptor LDL pode variar desde cerca de 1 até cerca de 1000 mg/dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender adicionalmente óleo de peixe, o qual contem ácidos gordos Ómega 3 (3-PUFA), os quais podem reduzir os niveis de VLDL e Triglicéridos, co-administrado ou em combinação com o ou os inibidores da absorção de esteróides discutidos acima. Normalmente, uma dosagem diária total de óleo de peixe ou ácidos gordos Ómega 3 pode variar desde cerca de 1 até cerca de 30 gramas por dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4. 80 ΡΕ1355644

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender fibras naturais solúveis em água, tais como psílio, guaré, aveia e pectina, as quais podem reduzir os niveis colesterol, co-administrado ou em combinação com o ou os inibidores da absorção de esteróides discutidos acima. Normalmente, uma dosagem diária total de fibras naturais solúveis em água pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 10 gramas por dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou tratamentos da invenção podem compreender esteróides de plantas, estanol de plantas e/ou ésteres de ácidos gordos de estanol de plantas, tais como éster de sitostanol utilizado na margarina BENECOL®, os quais podem reduzir os niveis de colesterol, co-administrado ou em combinação com o ou os inibidores de absorção de esteróides discutidos acima. Normalmente uma dosagem diária total de esteróides de plantas, estanol de plantas e/ou ésteres de ácidos gordos de estanol de plantas pode variar desde cerca de 0,5 até cerca de 20 gramas por dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou tratamentos da invenção podem compreender anti-oxidantes, tais como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno e selénio, ou vitaminas tais como vitamina B6 ou vitamina Βχ2, co-administrado ou em combinação com o ou os 81 ΡΕ1355644 inibidores de absorção de esteróides discutidos acima. Normalmente uma dosagem diária total de antioxidantes ou vitaminas pode variar desde cerca de 0,05 até cerca de 10 gramas poor dia numa dose simples ou em 2-4 doses divididas.

Noutro modo de realização alternativo, as composições ou combinações terapêuticas da invenção podem compreender inibidores monócitos e macrófagos tais como ácidos gordos poli-insaturados (PUFA), hormonas da tiróide incluindo análogos de troxina tais como CGS-26214 (um composto troxina com um anel fluorado), terapia de génes e utilização de proteínas recombinadas tais como recombinação apo E, co-administrados ou em combinação com o ou os inibidores de absorção de esteróides discutidos acima. Normalmente uma dosagem diária total de antioxidantes ou vitaminas pode variar desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia numa dose simples ou em doses divididas 2-4.

Também úteis com a invenção são composições ou combinações terapêuticas as quais compreendem adicionalmente agentes de substituição de hormona e composições. Os agentes de hormona e composições úteis para a terapia de substituição de hormona da presente invenção incluem androgénios, estrogénios, progestinas, seus sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis. Também são úteis as combinações destes agentes e composições. A dosagem de combinações de androgénio e estro- 82 ΡΕ1355644 génio variam, preferencialmente desde cerca de 1 mg até cerca de 4 mg de androgénio e desde cerca de 1 mg até cerca de 3 mg de estrogénio. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, combinações de androgénio e estrogénio tais como combinações de estrogénios esterifiçados (estronossul-fato de sódio e equilinossulfato de sódio) e metiltes-toterona (17-hidroxi-17-metil-, (17B)-androst-4-en-3-ona) disponível na Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, registada com o nome Estratest.

As combinações de androgénio e estrogénio podem variar numa dosagem desde cerca de 0,01 mg até 8 mg, preferencialmente desde cerca de 0,3 mg até cerca de 3,0 mg. Os exemplos de combinações de androgénio e estrogénio úteis incluem: (a) mistura de (9) substâncias estrogénicas sintéticas incluindo estronossulfato de sódio, equilinos-sulfato de sódio, 17a-di-hidro-equilinossulfato de sódio, 17cx-estradiolsulf ato de sódio, 17p-di-hidro-equilininos-sulfato de sódio, equilininossulfato de sódio, 17p-di-hidro-equilinossulfato de sódio, 17a-equilininossulfato de sódio, 17p-estradiolsulfato de sódio; disponível na Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, registada com o nome Cenestin; (b) etinilestradiol (19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-ine-3,17-diol; disponível na Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, com a marca registada Estinil; 83 ΡΕ1355644 (c) combinações de estrogénio esterificado tais como estrone sulfato de sódio e equilin sulfato de sódio; disponíveis na Solvay com a marca registada de Estratab e na Monarch Pharmaceutricals, Bristol, TN, registada com o nome Menest; (d) estropipato (piperazina-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona, 3-sulfo-oxi)-estronossulfato); disponível pela Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, com a marca registada Ogen e pela Women First health care, Inc., San Diego, CA, sob a marca registada Ortho-Est; e (e) (estrogénios conjugados (17a-di-hidroequili-na, 17 α-estradiol, e 17β-di-hidroequilina); disponível na Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, registada com o nome Premarin.

As progestinas e estrogénios também podem ser administrados numa variedade de dosagens, normalmente desde cerca de 0,05 até cerca de 2,0 mg progestina e cerca de 0,001 mg até cerca de 2 mg de estrogénio, preferencialmente desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1 mg de progestina e cerca de 0,01 mg até cerca de 0,5 mg de estrogénio. Os exemplos de combinações de progestinas e estrogénios que podem variar na dosagem e regime incluem: (a) a combinação de estradiol (hemi-hidrato de estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol) e noretindrona (17β- 84 ΡΕ1355644 acetoxi-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-ona); que está disponível na Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, registada com o nome Activella; (b) as combinações de levonorgestrel (d(—)—13β— etil-17a-etinil-17p-hidroxigon-4-en-3-ona) e etinilestra-dial; disponíveis na Wyeth-Ayerst registada com o nome Alesse, pelos Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, registadas com o nome Levora e Trivora, Monach Pharmaceuticals, registadas com o nome Nordette, e pela Wyeth-Ayerst registadas com o nome Triphasil; (c) as combinações de diacetato de etinodiol (diacetato de 19-ηοη-17α-ρηβρη-4-βη-20-ίηο-3β, 17-diol) e etinilestradiol; disponível na G. D. Searle & Co., Chicago, IL, registada com o nome Demulen e pela Watson registada com o nome Zovia; (d) a combinação de desogestrel (13-etil-ll-metilene-18,19-dinor-17cx-pregn-4-en-20-in-17-ol) e etinilestradiol; disponível na Organon registada com o nome desogen e Mircette, e na Ortho-McNeil Pharmaceutical raritan, NJ, registada com o nome de Ortho-Cept; (e) a combinação de noretindrona e etinilestradiol; disponível na Parke-davis, Morris Plains, NJ, registada com o nome Estrostep e femhrt, pela Watson registada com o nome Microgestin, Necon, e Tri-Norinil, disponível na Ortho-Mcneil registada com o nome Modicon e 85 ΡΕ1355644

Ortho-Novum, e pela Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, registada com o nome Ovcon; (f) a combinação de norgestrel (+)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-ona) e etinil-estradiol; disponível na Wyeth-Ayerst registada com o nome Ovral e Lo/Ovral, e pela Watson registada com os nomes Ogestrel e Low-Ogestrel; (g) a combinação de noretindrona, etinilestradiol e menstranol (3-metoxi-19-nor-17a-pregna-l, 3, 5 (10)-trien-20-in-17-ol); disponível na Watson e registada com os nomes Brevicon e Norinyl; (h) a combinação de 17β-estradiol (estra- 1,3,5 (10)-trieno-3,17β-diol) e norgestimato micronizado (17a-17-(acetiloxi)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima); disponível na Ortho-McNeil e registada com o nome Ortho-Prefest; (i) a combinação de norgestimato (18,19-dinor-17- pregn-4-en-20-in-3-ona, 17-(acetiloxi)-13-etil, oxima, (17a)-(+)-) e etinilestradiol; disponível na Ortho-McNeil e registada com o nome Ortho Cyclen e Ortho Tri-cyclen; e (j) a combinação de estrogénios conjugados (estronossulfato de sódio e equilinossulfato de sódio) e acetato de medroxiprogesterona (20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-eno-3); disponível na Wyeth-Ayerst e registada com o nome Prenphase e Prempro. 86 ΡΕ1355644

Em geral, uma dosagem de progestinas pode variar desde cerca de 0,05 mg até cerca de 10 mg ou até cerca de 200 mg se for administrada progesterona micronizada. Os exemplos de progestinas incluem noretindrona; disponível na ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, registada com o nome Aygestin, pela Ortho-McNeil registada com o nome Micronor e pela Watson registada com o nome Nor-QD; norgestrel; disponível na Wyetg-Ayerst registada com o nome Ovrette; porgesterona micronizada (pregn-4-ene-3, 20-diona); disponível na Solvay registada com o nome Prometrium; e acetato de medroxiprogesterona; disponível na Pharmacia & Upjohn registada com o nome Proverá. teofilina,

As composições, combinações terapêuticas utilizadas na invenção podem compreender adicionalmente um ou mais medicamentos para controlar a obesidade. Os medicamentos úteis para o contolo da obesidade incluem, mas não se limitam a, fármacos que reduzem a quantidade de energia ou suprimem o apetite, fármacos que aumentam o dispêndio de energia e agentes que partilham os nutrientes. Os medicamentos de controlo de obesidade adequados incluem , mas não se limitam a, agentes noradrenégicos (tais como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentremina, fendimetrazina, tartarato de fendamina, metamfetamina, fendimetrazina e tartarato); agentes serotonergicos (tais como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxe-tina, fluvoxamina e paroxetina); agentes termogenicos (tais como efedrina, cafeína, teofilina, e agonistas β3- 87 ΡΕ1355644 adrenérgico selectivo); agentes bloqueadores-alfa: cainite ou antagonistas do receptor AMPA, receptores que estimulam lipolises-leptina; inibidores da enzima fosfodiesterase; compostos com sequências de nucleotidos de genes mahogany; factor de crescimento de fibroblastos-10 polipeptidos; inibidores de monoamina oxidase (tais como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprone, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazina-prina, lazabemida, milacemida e caroxazona); compostos para aumentar o metabolismos dos lipidos (tais como compostos evodiamina); e inibidores de lipase (tal como orlistat). Normalmente, uma dosagem total dos medicamentos de controlo de obesidade acima descritos pode variar desde cerca de 1 até 3000 mg/dia, desejavelmente desde cerca de 1 até 1000 mg/dia e mais desejavelmente desde cerca de 1 até 200 mg/dia numa dose simples ou dividida em 2-4 doses. enoxaparin de sódio

As composições, combinações terapêuticas utilizadas na invenção podem ainda compreender um ou mais modificadores do sangue que são quimicamente diferentes das azetidinona substituída e compostos β-lactama substituídos discutidos acima. Os modificadores do sangue úteis incluem mas não se limitam a anti-coagulantes (argatroban; bivallirudin, dalteparin de sódio, desirudin, dicumarol, liapolato de sódio, mesilato de nafamostate, fenprocoumon, tinzaparin de sódio, warfarin de sódio); anti-trombótico (cloridrato de anagrelida, bivalirudin, cilostazol, dalteparin de sódio, danaproide de sódio, cloridrato de dazoxiben, sulfato de efegatran, ΡΕ1355644 fluretofen, ifetroban, ifetroban de sódio, lamifiban, cloridrato de lotrafiban, napsagatran, acetato de orbo-fiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparin de sódio, trifenagrel, abciximab, zolimomab artitrox), antagonistas do receptor fibrinogeneo (acetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban, cloridrato de lotrafiban, tiro-fibanm, xemilofiban, anticorpo 7E3 monoclonal, sibrafiban); inibidores de plaguetas (cilostazol, bissulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol de sódio, cloridrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofen, naproxen, sulin-dac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sul-finpirazona, piroxicam, dipiridamole); inibidores de agregação de plaquetas (acadesina, beraprost, beraprost de sódio, ciprostene de sódio, itazigrel, lifarizina, cloridrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelate, fradafiban, orbofibano, tirofibano, xemilofibano); agentes hemorreológicos (pentoxifilina); inibidores da coagulação associada a lipoproteínas; Inibidores Factor Vila (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,l-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, péptidos derivados de TFPI análogos de péptidos derivados de ácido imidazolil-borónico, trifluoroacetato de {1-[3-(amino-imi-nometil)benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amida do ácido naftaleno-2-sulfónico, {1-[3-(aminometil)benzil]-5-oxo-pir-rolidin-3-il}amida do ácido dibenzofurano-2-sulfónico, tri-fluoroacetato de {1-[3-(amino-iminometil)benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amida do ácido tolueno-4-sulfónico, trifluoroacetato de {1-[3-(amino-iminometil)benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amida do ácido 3,4-di-hidro-lH-isoqui- 89 ΡΕ1355644 nolino-2-sulfónico, Inibidores do Factor Xa (pirazolinas dissubstituídas, triazolinas dissubstituídas, n-[(aminoimi-nometil)fenil]propilamidas substituídas, n-[(aminometil)fe-nil]propilamidas substituídas, inibidor da via de factor do tecido (TFPI), heparinas de baixo peso molecular, heparinóides, benzimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopi-perazonas, indanonas, derivados do ácido di-básico (amino-aril)propanóico, amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles, amidinoazoles, derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida, inibidores de Factor Xa peptídico).

As composições, combinações terapêuticas utilizadas nesta invenção podem ainda compreender um ou mais agentes cardiovasculares que são quimicamente diferente de azetidinona substituída e compostos β-lactama substituídos (tais como os compostos I-IX acima) discutidos acima. Os agentes cardiovasculares úteis incluem mas não se limitam a bloqueadores do canal de cálcio (maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, cloridrato de teludipina, clori-drato de diltiazem, belfosdil, cloridrato de verapamil, fostedil); bloqueadores andrenégicos (cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxan, cloridrato de alfuzosin, acebutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de bunolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celipropol, cloridrato de cetamolol, cloridrato de ciclopropol, cloridrato de dexpropanolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de 90 ΡΕ1355644 dilevalol, cloridrato de esmolol, cloridrato de exapropol, sulfato de flestolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobunolol, cloridrato de metalol, metopropol, tartarato de metopropol, nadolol, sulfato de parmatolol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de propanolol, cloridrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de triprenolol, tolamolol, bisopropol, fumarato de bisoprolol, bebivolol, estimulantes adrenérgicos; inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) (cloridrato de benazepril, benazeprilat, captopril, cloridrato de delapril, fosinopril de sódio, libenzapril, cloridrato de moexipril, pentopril, perindo-pril, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridrato de spirapril, spiraprilat, teprotido, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril de cálcio, perindopril erbumina); agentes anti-hipertenssivos (altiazida, benztia-zida, captopril, carvedilol, clrotiazida de sódio, cloridrato de clonidina, ciclotiazida, cloridrato de delapril, cloridrato de dilevalol, mesilato de doxazosin, fosinopril de sódio, cloridrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, cloridrato de moexipril, maleato de monatepil, cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazosina, primidolol, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridrato de terazosina, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, besilato amlodipina, maleato de amlopidina, cloridrato de benva-tolol); antagonista do receptor II angiotensima (candesartan, irbesartan, losartan de potássio, candersatan cilexetil, telmisartan); angentes anti-anginoso (besilato de 91 ΡΕ1355644 amplodipina, maleato de amnodipina, cloridrato de betaxo-lol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de butoprozina, carvedilol, maleato cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, cloridrato de ranolazina, tosifen, cloridrato de verapamil); vasodi-latadores coronários (fostedil, cloridrato de azaclorzina, cloridrato de cromonar, clonitrato, cloridrato de diltia-zem, , dipiridamole, dropenilamina, tetranitrato de eritri-til, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, lidoflazina, cloridrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, cloridrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perexilina, prenilamina, nitrato de protatil, cloridrato de terodilina, tolamalol, verapamil); diuréticos (a combinação dos produtos diclorotiazida e espironilactona e a combinação dos produtos hidroclorotiazida e triamterene).

As composições, combinações terapêuticas utilizadas na invenção podem compreender adicionalmente um ou mais medicamentos anti-diabetes para reduzir os niveis de glucose no sangue em humanos. Os medicamentos anti-diabetes úteis incluem, mas não se limitam a fármacos que reduzem a quantidade de energia ou suprimem o apetite, fármacos que aumentam o dispêndio de energia e agentes de partilha de nutrientes. Os medicamentos anti-diabetes incluem, mas não se limitam a, sulfonilureia (tal como aceto-hexamida, clor-propamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida, e tolbutamida), meglitinida (tal como repaglinida e nateglinida), biguanida 92 ΡΕ1355644 (tal como metformin e buformin), inibidor de glucosidase-alfa (tal como acarbose, miglitol, camiglibose, e vogli-bose), certos péptidos (tal como amlintide, pramlintide, exendin, e péptidos agonistas GLP-1), e insulina administrada oralmente ou a sua composição de insulina para libertação no intestino. Normalmente, uma dosagem total dos medicamentos anti-diabetes descritos acima pode variar desde 0,1 até 1000 mg/dia nima dose simples ou dividida em 2-4 doses.

As misturas de qualquer um dos agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos acima podem ser utilizadas nas composições e combinações terapeuticasda invenção.

As composições tratamento da invenção normalmente compreendem adicionalmente um diluente veivulo farmaceu-ticamente aceitável, excipiente ou veiculo (colectivamente aqui referidos como materiais veiculo). Devido à sua actividade inibitória da absorção de esteróides, estas composições farmacêuticas tem utilidade no tratamento de sitosterolemia e doenças relacionadas.

Nas composições de tratamento utilizadas na presente invenção os componentes activos são normalmente administrados numa mistura com materiais veiculos adequados seleccionados de modo adequado no que respeita à forma de administração pretendida, i.e. comprimidos orais, ou na 93 ΡΕ1355644 forma de cápsulas (cheias com sólido, cheias com semi-sólido ou cheias com liquido), pós para constituição, géis oral, elixires, granulados dispersos, xaropes, suspensões, e selmelhantes, e consistente com as praticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, o componente activo pode ser combinado com qualquer veiculo oral inerte farmaceu-ticamente aceitável não tóxico, tal como lactose, amido, sucrose, celulose, estearato de magnésio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico (formas liquidas) e semelhantes. Alem disso, quando desejável ou necessário, agentes ligantes adequados, lubrificantes, desintegrantes e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Os pós e comprimidos podem compreender desde cerca de 5 até cerca de 95% da composição da invenção.

Os ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcar natural, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, carboxime-tilcelulose, polietilenoglicol e ceras. Dos vários lubrificantes, podem ser mencionados para utilização nas formas de dosagem, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes. Os desintegrantes incluem amido, metilcelulose, goma guaré e semelhante. Os agentes edulcorantes ou aromatizantes e conservantes podem também ser incluídos quando apropriado. Alguns dos termos anotados acima, nomeadamente desintegrantes, diluentes, 94 ΡΕ1355644 lubrificantes, ligantes e semelhantes são discutidos abaixo com mais detalhe.

Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser formuladas numa forma de libertação continua para proporcionar o controlo da taxa de libertação para qualquer um ou mais componentes ou componentes activos para optimizar os efeitos terapêuticos, i.e. actividade inibitória de absorção de esteróides e semelhantes. As formas de dosagem adequadas para libertação continua incluem comprimidos em camadas contendo camadas com diferentes taxas de desitegração ou matrizes poliméricas de libertação controlada impregnadas com os componentes activos e moldados na forma de comprimidos ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas encapsuladas ou impregnadas.

As preparações na forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo, podem ser mencionadas soluções em água ou água-propilenoglicol para injecções parentais ou adição de edulcorantes e estabilizantes para soluções orais, suspensões e emulsões. As preparações na forma liquida também podem incluir soluções para administração intranasal.

As preparações de aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções ou sólidos na forma de pós, os quais podem estar em combinação com um veiculo 95 ΡΕ1355644 farmaceuticamente aceitável tal como gas inerte comprimido, e.g. azoto.

Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão tal com uma mistura de liceridos de ácidos gordos tal como manteiga de cacau é primeiro fundida, e o componente activo é disperso homogeneamente nesta por agitação ou mistura similar. A mistura homogénea fundida é vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada arrefecer e deste modo solidifica.

Também estão incluídas preparações na forma sólida que são para ser convertidas, imediatamente antes de usar, em preparações na liquida para administração oral ou parental. Tais formas liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção podem ser também e libertados transdermatologicamente. As composições trans-dérmicas podem ter a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do tipo matriz ou reservatório como é convencional na arte para este fim.

Preferencialmente o composto é administrado oralmente, intravenosamente ou subcutaneamente.

Preferencialmente, a preparação farmacêutica está 96 ΡΕ1355644 na forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é sub-dividida em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas dos componentes activos, e.g. uma quantidade eficaz para alcançar o propósito desejado.

As composições farmacêuticas de tratamento da presente invenção podem ser administradas a um mamifero com necessidade de tal tratamento numa quantidade farmacêutica e terapeuticamente eficaz para tratar sitosterolemia e/ou reduzie o nivel de esteróide(s) no plasma e tecidos. 0 termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa que a quantidade de um agente terapêutico da composição, tal como sequestrante(s) do ácido biliar, inibidor(es) de absorção de esteróides e outros agentes farmacológicos e terapêuticos descritos abaixo, que desencadeiam uma resposta media ou biológica de um tecido, sistema, animal ou mamifero que está a ser investigado pela pessoa que administra (tal como um investigador, doutor ou veterinário) o qual inclui alivio dos sintomas do estado sitosterolemica ou doença a ser tratada e a prevenção, diminuição ou paragem na progressão do estado sitosterolemico, redução da concentração de esteróide(s) e/ou 5a-estanol(es) no plasma e/ou tecidos, e/ou prevenção ou redução do risco de ocurrência de um episódio medico ou biológico (tal como um acontecimento coronório).

Quando aqui utilizado, "terapia de combinação" ou 97 ΡΕ1355644 "combinação terapêutica" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, tais como inibidor(es) de absorção de esteróides e sequestrante(s) do ácido biliar ou outros agentes vasculares terapêuticos, para prevenir ou tratar sitosterolemia e/ou reduzir os niveis de esteróide(s) no plasma e tecidos. Tal como aqui utilizado, "vascular" compreende cardiovascular, cerebrovascular e suas combinações. Tal administração inclui co-administração destes agentes terapêuticos de modo simultaneamente substancial, tal como num único comprimido ou cápsula com uma razão fixa dos componentes activos ou em múltiplas, cápsulas separadas para cada agente terapêutico. Também, esta administração inclui a utilização de cada tipo de agente terapêutico num modo sequencial. Em ambos os casos, o tratamento utilizando a terapia de combinação proporciona efeitos benéficos no tratamento do estado sitosterolemico e/ou reduz o nivel de esteróide(s) no plasma e tecidos. Uma vantagem potencial da terpia de combinação aqui descrita pode ser a redução na quantidade requerida para um composto terapêutico individual ou a quantidade total de todos os compostos terapêuticos que são eficazes no tratamento de estado sitosterolemico e/ou redução do nivel de esteróide(s) no plasma e tecidos. Os agentes terapêuticos podem ser seleccionados para proporcionar um largo intervalo de efeitos complementares ou acção de modo complementar. A dose diária de inibidor(es) de esteróides preferencialmente varia desde 0,1 até 30 mg/kg de peso 98 ΡΕ1355644 corporal por dia, e mais preferencialmente 0,1 até 15 mg/kg. Para um peso corporal médio de 70 kg, o nivel de dosagem varia desde 1 mg até 1000 mg de inibidor (es) de absorção de esteróides por dia, dado numa dose simples ou em doses 2-4 divididas. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo médico assistente e está dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, estado e resposta do paciente. Para as composições farmacêutica de tratamento da presente invenção nas quais o inibidor(es) de absorção de esteróides é administrado concomitantemente ou em combinação com um sequestrante de ácido biliar, a dose diária típica de sequestrante varia preferencialmente desde 0,1 até 80 mg/kg por dia administrada numa dose única ou dividida em doses, normalmente uma a duas vezes por dia. Por exemplo, preferencialmente 10 até 40 mg por dose é dada 1 a 2 vezes por dia, dando uma dose diária total de 10 até 80 mg por dia. A dose exacta de inibidor(es) de absorção de esteróides e sequestrante(s) de ácido biliar a ser administrada é determinada pelo médico assistente e está dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, estado e resposta do paciente.

Quando os inibidor(es) de absorção de esteróides e sequestrante(s) de ácido biliar são administrados em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não ser necessariamente o mesmo, e.g. um componente pode ter uma actividade com maior duração e deste modo a necessidade de ser administrado é menos frequente. 99 ΡΕ1355644

Para as composições de tratamento farmacêutico da presente invenção nas quais o inibidor(es) de absorção de esteróides são administradas concomitantemente ou em combinação com um agente que diminui os lipidos, a dose diária típica de agente que diminui os lipidos varia preferencialmente desde 0,1 até 80 mg/kg por dia administrada numa dose única ou dividida em doses, normalmente uma a duas vezes por dia. Por exemplo, para os inibidores de redutase HMG CoA, é dada preferencialmente 10 até 40 mg por dose 1 a 2 vezes por dia, dando uma dose diária total de 10 até 80 mg por dia. Para outros agentes que dimuiem os lipidos, preferencialmente cerca de 1 até cerca de 1000 mg por dia é dada 1 a 2 vezes por dia, dando uma dose total diária que varia desde 1 mg até 2000 mg por dia. A dose exacta de inibidor(es) de absorção de esteróides e agentes que dimuiem os lipidos a ser administrada é determinada pelo médico assistente e está dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, estado e resposta do paciente.

Quando os inibidores de absorção de esteróides e agente(s) que diminuem os lipidos são administrados em dosagens separadas de cada componente dado por dia pode não ser necessário que esta seja a mesma, e.g. um componente pode ter uma actividade com maior duração e deste modo a necessidade de ser administrado é menos frequente.

As formulações e composições farmacêuticas podem 100 ΡΕ1355644 ser preparadas utilizando técinas aceitáveis e técinas convencionais farmaceuticamente. As formulações seguintes exemplificam apnas algumas das formas de dosagem desta invenção. Em cada formulação, o termo "composto activo" designa um composto azetidinona substituído, um composto β-lactama ou um composto de qualquer uma das Fórmulas I-IX descritas acima.

EXEMPLO A

Comprimidos N° Componente mg/comprimido mg/comprimido 1 Composto activo 100 500 2 Lactose USP 122 113 3 Amido de milho, grau alimentar, como uma pasta a 10% em água purificada 30 40 4 Amido de milho, grau para alimento 45 40 5 Estearato de magnésio 3 7 Total 300 700 Método de Manufactura

Misturar os itens N°s 1 e 2 num misturador adequado durante 10-15 minutos. Granular a mistura com o ΡΕ1355644 101 item N° 3. Moer os grânulos húmidos, através de um crivo de malha larga (e.g., 1/4", 0,63 cm) se necessário. Secar os grânulos húmidos. Testar os grânulos secos se necessário e misturar com o Item N° 4 e misturar 10-15 minutos. Adicionar o Item N° 5 e misturar durante 1-3 minutos. Comprimir a mistura até tamanho apropriado e peso numa máquina adequada de comprimidos.

EXEMPLO B Cápsulas N° Componente mg/comprimido mg/comprimido 1 Composto activo 100 2 Lactose USP 106 3 Amido de milho, 40 grau alimentar 4 Estearato de magnésio NF 4 Total 250 500 123 70 _7 700 Método de Manufactura

Misturar os itens N°s 1, 2 e 3 num misturador adequado durante 10-15 minutos. Adicionar o Item N° 4 e misturar durante 1-3 minutos. Encher cápsulas de gelatina dura de duas peças com a mistura numa máquina adequada de encapsulamento. ΡΕ1355644 102

EXEMPLO C

Comprimidos N° Componente mg/comprimido 1 Composto activo I 10 2 Monohidrato de Lactose NF 55 3 Celulose NF micro-cristalina 20 4 Povidona (K29-32)USP 4 5 Croscarmelose de sódio NF 8 6 Laurilsulfato de sódio 2 5 Estearato de magnésio NF 1 Total 100 Método de Manufactura

Misturar o Item N° 4 com água purificada num misturador adequado para formar uma solução liquefeita. Vaporizar a solução liquefeita e em seguida água sobre os itens 1, 2, 6 e uma porção do item 5 num processador de leito fluidizado para granular os componentes. Continuar a fluidização até secar os grânulos húmidos. Testar os grânulos secos e misturar com o item N° 3 e com o que resta do item N° 5. Adicionar o Item n° 7 e misturar. Comprimir a mistura até tamanho e peso apropriado numa máquina de comprimidos.

Na presente invenção, os comprimidos acima 103 ΡΕ1355644 descritos podem ser co-administrados com um comprimido, cápsula, etc. compreendendo dosagens de outro agente terapêutico tal como descrito acima, por exemplo um agente sequestrante de ácido biliar descrito acima.

As formulações representativas compreendem outros agentes que diminuem os lipidos são também conhecidas na arte. É contemplado que quando os dois componentes activos são administrados numa única composição, as formas de dosagem descritas acima para compostos azetidinona substituídos podem ser prontamente modificadas utilizando os conhecimentos dos especialistas no assunto.

As composições de tratamento da presente invenção podem inibir a absorção do sitosterol no intestino num animal modelo, como apresentado no Exemplo abaixo. Assim as composições de tratamento da presente invenção são agentes hipositosterolemicos por virtude da sua capacidade de inibir a absorção intestinal do sitosterol e podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças vasculares, arteriosclerose, aterosclerose e sitosterolemia em mamíferos, em particular humanos.

Noutros modos de realização, a presente invenção proporciona a utilização de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esteróides e/ou estanol para reduzir a concentração no plasma ou tecido de pelo menos um esteróide que não o colesterol, tal como fitosterol, 5a-estanol e suas mistu- 104 ΡΕ1355644 ras, para a manufactura do medicamento para tratamento de doença vasculares, arteriosclerose e/ou aterosclerose.

Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona pelo menos um inibidor de absorção de esterói-des ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou seu pró-fármaco para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de sitosterolemia num mamíferos.

As concentrações normais ou níveis de sitosterol no plasma de humanos é normalmente menor do que cerca de 0,2 miligramas/decilitro (mg/dl). Humanos sitosterolemicos homozigos podem exibir níveis de sitosterol maiores do que 0,2 mg/dl, normalmente cerca de 7 até cerca de 60 mg/dl ou níveis mais elevados. Humanos sitosterolemicos heterozigos podem exibir níveis de sitosterol maiores do que 0,2 mg/dl, normalmente cerca de 0,3 até cerca de 1 mg/dl ou níveis mais elevados

Noutro modo de realização da invenção, as composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem reduzir a concentração de pelo menos um esterol no plasma e/ou tecido (incluindo mas não se limitando a fitosteroides (tal como sitosterol, campesterol, estigmas-terol e avenosterol) e/ou pelo menos um estanol (incluindo mas não se limitando a 5a-estanóis (tal como colestanol, 5cx-campestanol, 5a-sitostanol) ) , e suas misturas, opcionalmente em combinação com colesterol. A concentração no plasma e/ou tecido pode ser reduzida pela administração a 105 ΡΕ1355644 um mamífero com necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento ou combinação de terapêutica compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esteróides ou pelo menos um inibidor d estanol descito acima. A redução da concentração de esteróides no plasma e/ou tecido pode variar desde 1 até cerca de 70%, e preferencialmente cerca de 10 até cerca de 50% da concentração medida antes da administração de pelo menos uma composição de tratamento ou combinação terapêutica compreendendo pelo menos um inibidor de esteróides e/ou estanol descritos acima. Os métodos para medir no soro, o colesterol total no sangue e colesterol LDL total são conhecidos PCT WO 99/38498 na página 11, incorporados aqui por referência. Os métodos de determinação de níveis de outros esteróides no soro são descritos em H. Gylling et.al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), aqui incorporado por referência.

Num modo de realização alternativo, a concentração de esteróides no plasma e/ou tecido pode ser reduzida por administração a um mamífero com necessidade do tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esteróides e/ou estanol e uma quantidade eficaz de pelo menos um sequestrante de ácido biliar.

Num modo de realização adicional, a concentração 106 ΡΕ1355644 de esteróides no plasma e/ou tecido pode ser reduzido por administração a um mamífero com necessidade do tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esteróides e/ou estanol e uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente que diminui os lípidos.

Reduzir a concentração de esteróides que não o colesterol no plasma ou tecido, tais como fitosteroides e/ou 5a-estanol, em mamíferos pode ser útil no tratamento e/ou prevenção de estados patológicos cardiovasculares ou doenças, tais como inflamação vascular, arteriosclerose aterosclerose, hipercolesterolemia e sitosterolemia, e episódios cardiovasculares, acidente vascular cerebral ou obesidade. A doença vascular é um termo que envolve largamente todas as doenças dos vasos sanguíneos incluindo artérias grandes e pequenas e veias e fluxo sanguíneo. A forma mais prevalente de doença vascular é a arteriosclerose, um estado patológico associado com a grossura e dureza da parede arterial. A arteriosclerose de vasos grandes é referida como aterosclerose. A aterosclerose é o factor predominante subjacente nas doenças vasculares tais como doença da artéria coronária, aneurisma da aorta, doença arterial de extremidades inferiores e doença cerebrovascular. A utilização da presente invenção pode prevenir 107 ΡΕ1355644 ou reduzir o risco de uma ocorrência de um acidente cardiovascular fatal ou não fatal em doentes que não tem história clinica evidente de doença coronária do coração antes da administração inicial de compostos e tratamentos da presente invenção, assim como doentes com uma história clinica evidente de doença coronária do coração. A frase "acidente cardiovascular" inclui mas não se limita a acidentes coronário principal agudo fatal e não fatal, procedimentos de revascularização coronária, doença vascular periférica, angina estável e insuficiência cere-brovascular tal como acidente cardiovascular cerebral. A frase "acidente coronário principal agudo" inclui enfarte fatal do miocárdio, morte cardíaca testemunhada ou não testemunhada e morte súbita ocorrendo desde 1 hora até 24 horas após o colapso, enfarte não fatal do miocárdio incluindo definido enfarte do miocárdio onda-Q agudo, enfarte do miocárdio onda-não-Q, e enfarte do miocárdio (remoto) subclínico silencioso, e angina de peito instável. Como aqui utilizado, "enfarte do miocárdio" inclui enfarte do miocárdio onda-Q e onda-não -Q e enfarte do miocárdio (remoto) subclínico silencioso.

Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona a utilização de pelo menos uma composição tratamento compreendendo pelo menos um inibidor de de absorção de esteróides e/ou estanol para reduzir a concentração no plasma ou tecido de pelo menos um esteróide 108 ΡΕ1355644 não colesterol, tal como fitosteroides, pelo menos um estanol, tal como 5a-estanol e suas misturas, para a manufactura de um medicamento para a prevenção ou redução do risco de acidentes cardiovasculares.

Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona a utilização de pelo menos uma composição tratamento compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esteróides para reduzir a concentração no plasma ou tecido de pelo menos um esteróide não colesterol, tal como fitosteroides, pelo menos um estanol, tal como 5a-estanol e suas misturas num mamífero sem história clínica evidente de doença coronária do coração antes de iniciar o tratamento, para a manufactura de um medicamento para a prevenção ou redução do risco de acidentes cardiovasculares.

Os exemplos seguintes são ilustrativos da invenção os quais, no entanto, não são para ser considerados como limitativos da invenção. Salvo indicação em contrario, todas as percentagens nos exemplos seguintes, assim como através das especificaçãoes, são em peso: EXEMPLO 1

Avaliação In Vivo em Ratinhos A actividade in vivo do composto VIII em ratinhos foi determinada pelo seguinte procedimento: 109 ΡΕ1355644

Foram recebidos ratinhos macho ApoE knockout, com 6 semanas de idade, da Jackson Laboratory juntamente com idade-confirmada C57BL/J. Foram colocados 5 ratinhos por gaiola, ciclo de luz normal, dieta normal. Foram pesados 26 ratinhos de cada uma das variedades e engaiolados, 1 por gaiola, em gaiolas suspensas de arame com cilo normal de luz, dieta normal. Ao fim de três dias, os ratinhos foram pesados novamente. Com base no peso corporal, os ratinhos foram divididos em 5 grupos para cada tipo de tratamento:

Controlo (óleo de milho) e composições incluindo Composto VIII a 0,3, 1, 3 e 10 mg/kg de peso croporal por dia.

Preparação de Composições incluindo o Composto VIII baseada nas 22 g de peso médio corporal do ratinho:

Dosagem do Composto VIII (mg/mL/dia) Composto VIII (mL) + óleo de milho (ml) lOmg/kg/dia em 0,1 mL óleo de milho 2,2mg/mL* 10 mL= 22 mg em lOmL óleo de milho. 3 mg/kg 3 mL de lOmg/kg + 7 ml óleo de milho 1 mg/kg 3 mL de 3mg/kg + 0,3 mg/kg 6 ml óleo de milho 2 mL de lmg/kg + 4,67 ml óleo de milho. 110 ΡΕ1355644 O ratinho foi alimentado por sonda esofágica utilizando uma agulha de alimentação 30 minutos antes de receber 14C-Colesterol (NEN, NEC 018) e 3H-sitosterol (NEN, CUS 030T). A dose radioactiva foi preparada a partir de 114 pL 3H-sitosterol, solução mãe (lpCi/pL em etanol) 1,425 mL 14C-Colesterol, solução mãe (40pCi/mL em etanol) 5.7 mg colesterol, Sigma C 8667; 5.7 mg β-sitosterol, Sigma, S 1270; O etanol foi removido sobre azoto;

Adicionou-se 5,7 ml de óleo de milho, e a mistura foi aquecida a 60°C, e agitada durante 1 hora.

Cada dose de 0,1 mL contém 2pCi 3H-sitosterol, 0,1 mg sitosterol frio (não radioactivo) ; lpCi 14C-colesterol, e 0,1 mg de colesterol frio (não radioactivo). O conteúdo radioactivo foi verificado: 5 x 10μ1 contado num BeckMan LSC (contador de simulação liquido). O sitosterol titulado foi utilizado como um marcador "não absorvido" para comparar com a absorção de [14C]-colesterol num modelo 111 ΡΕ1355644 de absorção de colesterol de razão isotópica fecal em ratinhos.

Nos 4o, 5o e 6o dias, as fezes foram recolhidas e guardadas a -20°C em frascos mesmo antes de dosagem com o ultimo Controlo ou Composto VIII no dia. A experiência terminou no 7o dia envolvendo o sacrifício dos ratinhos por exsaguinação, remoção e pesagem do figado. Foram colocadas amostras de fígado com 3 x -250 mg em frascos. As amostras de fígado foram digeridas com 1 mL de NaOH IN a 60 ° C de um dia para o outro, neutralizadas com 0,1 mL de HC1 12N e contadas para 14C e 3H. As amostras de sangue foram deixadas a coagular à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida centrifugadas a 1000G durante 15 minutos. O soro foi analizado para colesterol total (ver Wako Cll; ver Allain CC, Poon LS, Chan CSG, Richmond W, Fu PC. Enzimatic Determination of Total Serum Cholesterol. Clin. Chem. 1974; 29:470-475, que é aqui incorporada por referência) e radioactividade (2X5 pL) . As amostras fecais foram analizadas para a radioactividade por combustão num Packard Oxidizer seguido de Beckman LSC.

Nesta exepriência, verificou-se que ratinhos do tipo Wild (C57BL/6J) e ratinhos deficientes em apoproteina E (Apo E KO) aborvem no seu fígado desde 0,15-0,38% da dose original de [3H]-sitosterol administrada. Quando foi administrado o Composto VIII, verificou-se que dependendo 112 ΡΕ1355644 da dose inibiam a absorção e acumulação hepática do sitosterol como se apresenta na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1.

Efeito do Composto VIII na absorção de Sitosterol em ratinhos Estirpe de ratinhos Tratamento % de dose administrada [3H]-sitosterol absorvida no fígado (total no fígado do animal) Média + sem P = C57 BL/6J Controlo 0,1479 + 0,0337 Composto VIII 0,3 mg/kg 0,1093 + 0,0143 Composto VIII 1 mg/kg 0,0588 + 0,0115 (0,046) Composto VIII 3 mg/kg 0,0489 + 0,0067 (0,024) Composto VIII 10 mg/kg 0,0552 + 0,0151 (0,040) ApoE KO Controlo 0,3773 + 0,0525 Composto VIII 0,3 mg/kg 0,1863 + 0,0246 0, 013 Composto VIII 1 mg/kg 0,1019 + 0,0225 (0,0019) Composto VIII 3 mg/kg 0,0772 + 0,0050 (0,0023) Composto VIII 10 mg/kg 0,0780 + 0,0179 (0,0017) N = 4-6 ratinhos por tratamento sem = erro padrão da média P= probabilidade ΡΕ1355644 113 EXEMPLO 2

Avaliação In Vivo em Humanos

Num multicentro aleatório, ensaio duplo-cego, controle de placebo, trial de 8-semanas, 37 doentes humanos aos quais foi diagnosticado previamente sitosterolemisa homozigos foram aleatoriamente escolhidos para receber Composto VIII (n=30) ou placebo (n=7):

Tratamento A - Composto VIII dado oralmente como 1 dose (10 mg) por dia,

Tratamento B - Placebo (imagem adaptada do Composto VIII 10 mg) dado oralmente como 1 dose por dia, todas as manhãs durante 8 semanas consecutivas.

Durante o ensaio, os sujeitos foram instruídos para manter (como mínimo) um Programa Nacional Educacional de Colesterol (NCEP) Passo 1 - dieta

Os doentes foram instruídos para manter uma quantidade de alimentos diários e monotorizados antes da casualizaçao, na linha base e durante a terapia. Os resultados da análise central da dieta para cada sujeito foram reportados como pontuação RISCC (razão de gordura saturada e colesterol ingeridos e Calorias) e como componentes alimentares. A pontuação RISCC indica o 114 ΡΕ1355644 potencial de uma dieta para influenciar os niveis de lipidos no plasma. Uma pontuação variando entre 14 e 20 correlaciona-se com uma dieta passo 1 NCEP.

Determinações lipido/lipoproteinas

Os resultados de Colesterol-Lipoproteina-Baixa-densidade (LDL-C) foram reportados como LDL-C directo (concentração de plasma foi determinada seguindo procedimento padrão ultra centrifugação/precipitação, análise de lipidos e lipoproteinas, ver Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC: US Department of health and Welfare publication; 1974. NIH 75-628, vol 1, o qual é aqui incorporado por referência ou beta-quantificação) e calculado LDL-C (concentração no plasma, baseado na equação de Freidewald: LDL-C=Colesterol total menos (trigligéridos dividido por 5) menos Colesterol-Lipoproteina-Alta-Densidade (HDL-C)) O colesterol total e triglicéridos foram determinados enzimaticamente utilizando um analisador Hitachi 747; ver, Steiner PM, Freidel, J, Bremner WF, Stein EA: Padronização dos micro-métodos para o colesterol no plasma, triglicéridos e colesterol-HDL com metodologia de Lipid Clinic [resumo]. J. Clin Chem Clin Biochem 1981; 19:850, aqui incorporada por referência. O HDL-C foi determinado enzimaticamente após 115 ΡΕ1355644 precipitação de heparina e magnésio; ver Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Determinação enzimática de colesterol em fracções de lipoproteínas de alta densidade preparadas por técnicas de precipitação. Clin Chem 1976; 22:98-101, aqui incorporada por referência.

Os esteróides de plantas no plasma (sitosterol e campesterol) e LDL-C foram avaliados na linha base (Dia 1) e no ponto final (média dos valores de 6 e 8 semanas). Ver: Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tin, GS; Forte, T: Shefer, S; Horak, E; Dayal, B; Nguyen, L; Batta, AK; Lindgren, FT; Kwiterovich, Jr, PO, "Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduce cholesterol synthesis in sitosterolemia with xanthomatosis", J. Lipid Res., Vol 30, pp 1319-30, (1989) e Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF, and Vonbergmann, K, "sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment", J. Lipid Res. Vol. 36 (8), pp 1763-73, (1995), cada uma incorporada por referência.

Resultados A variação da percentagem (%) média (S.E.) desde a Linha base até ao ponto final nos esteróides de plantas e LDL-C (média, 95% Cl) é apresentada na Tabela 1 abaixo: ΡΕ1355644 116

Tabela 1

Tratamento Sitosterol Campesterol LDL-C A -21,0% (2,8%) -24,3% (2,9%) -13,6% (-21,7%, -5,5%) B (controlo) 4,0% (5,3%) 3,2% (5,5%) 16,7% (31,6%, 64,9%) A co-administração de 10 mg de Composto VIII foi bem tolerada e causou uma redução significativa (p<0,001) no sitosterol e campesterol comparando com o placebo.

Preparação do Composto (VIII)

Passo 1) a uma solução de (S)-4-fenil-2-oxazoli-dinona (41 g, 0,25 mmol) em CH2CI2 (200 mL) , adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (2,5, 0,02 mol) e trietilamina (84,7 mL, 0,61 mol) e a mistura reaccional foi deixada arrefecer a 0°C. Adicionou-se 4-(cloroformil)butirato de metilo (50 g, 0,3 mol) como uma solução em CH2CI2 (375 mL) gota a gota durante 1 h, e a reacção foi deixada aquecer até 22°C. Após 17 h, adicionou-se água e H2SO4 (2N, 100 mL) e as fases foram separada, e a fase orgânica lavada sequencialmente com NaOH (10%), NaCL (saturado) e água. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para se obter um produto semi-cristalino.

Passo 2): a uma solução de TÍCI4 (18,2 mL, 0,165 mol) em CH2CI2 (600 mL) a 0°C, adicionou-se isopropoxido de titânio (16,5 mL, 0,055 mol). Após 15 minutos, o produto do 117 ΡΕ1355644 passo 1 (49,0 g, 0,17 mol) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (100 mL) . Ao fim de 5 minutos, adicionou-se diisoproiletilamina (DIPEA) (65,2 mL, 0,37 mol) e a mistura reaccional foi deixada a agitar a 0°C durante 1 h, a mistura reaccional foi arrefecida até -20°C, e adicionou-se 4-benziloxibenzilidino(4-fluoro)anilina (114,3 g, 0,37 mol) como um sólido. A mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 4h a -20°C, em seguida adicionou-se gota a gota ácido acético como uma solução em CH2CI2 durante 15 minutos, a mistura reaccional foi deixada aquecer até 0°C, e adicionou-se H2S04 (2N). A mistura reaccional foi agitada mais 1 hora, as fases separadas, lavadas com água, separadas e a fase orgânica seca. O produto bruto foi recista-lizado de etanol/água para se obter um intermediário puro.

Passo 3) : a uma solução do produto do passo 2 (8,9 g, 14,9 mol) em tolueno (100 mL) a 50°C, adicionou-se N,O-bis(trimetilsililacetamida) (BSA) (7,70 mL, 30,3 mmol). Após 5 horas, adicionou-se o sólido TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) e a mistura reaccional agitada a 50°C durante mais 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 22°C e adicionou-se CH3OH (10 mL) . A mistura reaccional foi lavada com HC1 (IN), NaHC03 (IN) e NaCl (saturada), e a fase orgânica foi seca sobre MgS04.

Passo 4) : a uma solução de produto do passo 3 (0,94 g, 2,2 mmol) em CH3OH (3 mL) , adicionou-se água (1 mL) e Li0H.H20 (102 mg, 2,4 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 22°C durante 1 hora e em seguida adicionou-se 118 ΡΕ1355644 mais Li0H.H20 (54 mg, 1,3 mmol) . Após um total de 2 h, adicionou-se HC1 (IN) e EtOAc, as fases foram separadas, a fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo. A uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) em CH2CI2 a 22°C, adicionou-se C1COCOC1 (0,29 mL, 3,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h. O solvente foi removido in vacuo.

Passo 5): a uma suspensão agitada eficazmente de cloreto 4-fluorofenil-zinco (4,4 mmol) preparada a partir de 4-brometo de 4-fluorofenilmagnésio (1M em THF, 4,4 mL, 4,4 mmol) em ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) a 4°C, adicionou-se tetrakis(trifenil-fosfina)de paládio (0,25 g, 0,21 mmol) seguido do produto do passo 4 (0,94 g, 2,2 mmol) como uma solução em THF (2 mL) . A reacção foi agitada durante 1 horas a 0°C e em seguida durante 0,5 horas a 22°C. Adicionou-se HC1 (IN, 5 mL) e a mistura foi extraida com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada num óleo e purificada por cromatografia de silica-gel para se obter 1-(4-fluorofenil)-(S)-4-hidroxifenil-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona: HRMS calculada para C24H19F2N03 = 408,1429/ encontrado 408,1411.

Passo 6) : ao produto do Passo 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 mL) , adicionou-se (R)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole (120 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi arrefecida a -20°C. Após 5 119 ΡΕ1355644 minutos, o complexo boro-hidreto-dimetilsufido (2M em THF, 0,85 mL, 1,7 mmol) foi adicionado gota a gota durante 0,5 horas. Após um total de 1,5 horas, adicionou-se CH3OH seguido de HC1 (IN) e a mistura reaccional foi extraída com EtOAc para se obter 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (composto 6A-1) como um óleo. ΧΗ em CDCI3 dH3 = 4,68, J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500.

Utilizando-se o (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-ΙΗ,3H-pirrolo-[1,2-c] (1,3,2]oxazaborole obtém-se o correspondente 3(R)-hidroxipropilazetidinona (composto 6B-1) . . XH em CDCI3 dH3 = 4,69, J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500 A uma solução do composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 mL) , adicionou-se Pd/C 10% (0,03 g) e a mistura reaccional foi agitada sob uma pressão (60 psi) de de gás H2 durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente concentrado para se obter o composto 6A. P.f. 164-166°C; Cl (M+H) 410. [ oí ] 25D = -28,1° (c 3, CH30H) . Analise elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,42; H 5,17; N 3,42; encontrado C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Tratamento semelhante como o composto 6B-1 para se obter 6B. P.f. 129, 5-132,5°C; Cl (M+H) 410. [a]25D = -28,1° (c 3, CH30H). Analise elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,42; H 5,17; N 3,42; encontrado C 70,30; H 5,14; N 3,52. 120 ΡΕ1355644

Passo 6' (Alternativo) : a uma solução de produto do Passo 5 (0,14 g, 0,3 mmol) em etanol (2ml), adicionou-se pd/C 10% (0,03 g) e a mistura reaccional foi agitada sob pressão de 1¾ (60 psi) durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi concentrado para dar uma mistura 1:1 de composto 6A e 6B.

Lisboa, 13 Setembro de 2006

Claims

ΡΕ1355644 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides seleccionado de um grupo de compostos de Fórmula (I) — (IX) abaixo: (a) Fórmula (I) R -C~Z H2 (0 ou isómeros ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou de seus isómeros, onde na Formula (I): Ar1 é arilo substituído com R3; Ar3 é arilo substituído com R4; Ar3 é arilo substituído com R3; Y e Z são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; A é -O-, -S-, -S (O)- ou — S(O)2- 2 ΡΕ1355644 R1 é seleccionado de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7/ R2 é seleccionado de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e arilo; ou R e R são conjuntamente =0; q é 1,2, ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2)i-5OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) 0_2-alquilo, S (0) 0_2-arilo, -0 (CH2) i-io-COOR6, -o (CH2) i_i0CONR6R7, o-halogeneo, m-halogeneo, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alcileno inferior)-C00R6, e -CH=CH-C00R6; R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, -N02, -CF3 e p-halogéneo; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído com arilo; e 3 ΡΕ1355644 R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído com arilo. (b)Formula (II):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (II) ou de seus isómeros onde na Fórmula (II) acima: A é seleccionado de um grupo consistindo de heterociloalquilo substituído com R2, heteroarilo substituído com R2, heterocicloalquilo benzofundido substituído com R2, e heteroarilo benzofundido substituído com R2; Ar1 é arilo ou arilo substituído com R3; Ar2 é arilo ou arilo substituído com R4; Q é uma ligação ou, com o carbono da posição 3 do anel de da azetidinona, forma o grupo espiro; (W—11 R1 é seleccionado de um grupo consistindo de: 4 ΡΕ1355644 — (CH2) q—/ onde q é 2-6, desde que quando Q forma um anel espiro, q pode ser também zero ou 1; - (CH2) e-G- (CH2) r-, onde G é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR8 ou -S(O)0-2, e é 0-5 e r é 0-5, desde que a soma de "e" e r seja 1-6; - (C2-C6 alcenileno)-; e - (CH2) f-V-(CH2) g-, onde V é C3-C6 cicloalcileno, f é 1-5 e g é 0-5, desde que a soma de f e g seja 1-6; R5 é R$y . -N-,; '; Si i s -CH-„ -C{CrC& al^píiXo h -CF-, -CÍOH}-, R6 e R7 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) , -C (di-(Ci-C6) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R5 juntamente com um R6 adjacente, ou R5 juntamente com um R7 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo) ; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3 desde que ambos não sejam zero; desde que quando R6 é -CH=CH- ou -CH=C (Ci-C6alquilo) =CH-, a é 1; desde que quando R7 é -CH=CH- ou -C(Ci—C6alquilo)=CH—, b é 1; desde que quando a é 5 ΡΕ1355644 2 ou 3, o R6 pode ser igual ou diferente, e desde que quando b é 2 ou 3, o R7 pode ser igual ou diferente; e quando Q é uma ligação, R1 pode também ser:

M é -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) - e -C (di-(Ci-C6) alquilo) ; R10 e R12 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -0 (CO) NR14R15; R11 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Ce)alquilo e arilo; ou R10 e R11 juntamente são =0, ou R12 e R13 juntamente são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; 6 ΡΕ1355644 s é 0 ou 1, t é 0 ou 1, m, n e p são independentemente 0-4; desde que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1-6; desde que quando péOetél, a soma de m, s e n seja 1-5; e desde que quando p é zero e s é 1, a soma de m, t, e n é 1-5; v é 0 e 1, j e k são independentemente 1-5, desde que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 é substituinte 1-3 do anel de átomos de carbono seleccionado de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Cio) alquilo, (C2-C10) alcenilo, (C2-C10) alcinilo, (C3-C6)-cicloalquilo, (C3-C6)cicloalcenilo, R17-arilo substituído, R17-benzilo substituído, R17-benziloxilo substituído, R17-ariloxilo substituído, halogéneo, -NR14R15, NR14R15 (Οχ-Ceal- cileno) -, -NR14R15C (O) (Ci-C6alcileno)-, -NHC(0)R16, OH, Οχ- Cealcoxilo, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi (Οχ-Οε) alquilo, (Οχ- C6) alcoxilo (Ci-C6) alquilo, N02, -S (O) 0-2R16, -S02NR14R15 e - (Οχ-Cgalcileno) COOR14; quando R2 é um substituinte num anel heterocicloalquilo, R2 é como definido, ou é =0 ou

e, quando R2 é um substituinte no azoto de um anel, e é hidrogénio, (0χ-0ε) alquilo, arilo, (0χ-0ε) alcoxilo, arilo-xilo, (Οχ-Οε) alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxilo, - (CH2) x-6CONR18R18, 7 ΡΕ1355644 Ο

onde J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Ci-Cô) alquilo, -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -0 (CH2) 1-5OR14, -0 (CO) NR14R15, -NR14R15, -NR14 (CO) R15, -NR14 (CO) OR16, -NR14 (CO) NR1SR19, -nr14so2r16, -COOR14, -CONR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S(0)o-2R16, -O (CH2) 1-10-COOR14, -0 (CH2) i-i0CONR14R15, - (Ci-C6alcileno) - COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -NO2 e halogéneo; R8 é hidrogénio, (Ci-Cõ) alquilo, aril (Ci-C6) alquilo, -C (0) R14 ou -COOR14/ R9 e R17 são independentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxilo, -C00H, N02, -NR14R15, OH e halogéneo; R14 e R15 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Cõ)alquilo, arilo e (Οχ-Οδ)alquilo substituído com arilo; R16 é (Ci-C6) alquilo, arilo ou R17-arilo substituído; ΡΕ1355644 R18 é hidrogénio ou (CR-Ce) alquilo; e R19 é hidrogénio, hidroxilo ou (Ci-Cô) alcoxilo; (C) Fórmula (III) :

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (III) ou dos seus isómeros, onde na Fórmula (III) acima: Ar1 é arilo, Arilo substituído com R10 ou heteroarilo, Ar2 é arilo ou arilo substituído com R4, Ar3 é arilo ou arilo substituído com R5, X e Y são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R é -0R6, -0(C0)R6- -0(C0)0R9 ou -0(C0)NR6R7; 9 ΡΕ1355644 R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 são juntamente são =0; q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; desde que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CONR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -CONR6R7, -COR5, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -o (CH2) í-ío-COOR6, -O (CH2) i-ioCONR6R7, -(alcileno inferior) COOR6 e -CH=CH-COOR6; R5 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -O (CH2) i_5OR6, -0(C0)NR6R7, NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S(0)o-2R9, -O(CH2)i-i0COOR6, -O (CH2) i-ioCONR6R7 , -CF3, -CN, -N02, halogéneo, -(alcileno inferior)COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de um, grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído com arilo; 10 ΡΕ1355644 R9 é alquilo inferior, arilo ou arilo substituido -alquilo inferior; R10 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)R9, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) nr7r8, nr6so2r9, -coor6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -o (CH2) i_io-COOR6, -O (CH2) i-iqCONR6R7, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo. (d) Fórmula (IV):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (IV) ou de seus isómeros, onde na Fórmula (IV) acima: Ri é -GH

fy&l· Í J nn ata 11 ΡΕ1355644 R.2 e R3 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C (di-alquilo inferior)-, -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-, ou Ri juntamente com um R2 adjacente, ou R1 juntamente com um R3 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior)/ u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que ambos sejam diferentes de zero; desde que quando R2 é -CH=CH- ou -C(alquilo inferior)=CH-, v é 1/ desde que quando R3 é -CH=CH- ou -C(alquilo inferior)=CH-, u é 1; desde que quando v é 2 ou 3, os R2 podem ser iguais ou diferentes; e desde que quando u é 2 ou 3, os R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é seleccionado de B- (CH2) mC (O)-, onde m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; B— (CH2) q—, onde q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) e-Z-(CH2) r-, onde Z é -O-, -C(O)-, fenileno, -N (R8) - ou -S(O)0-2-/ "e" é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, desde que a soma de "e" e r seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (C2-C6alcenileno)-; 12 ΡΕ1355644 B- (C4-C6alcadienileno) -/ Β-(CH2) t_Z-(C2-C6alcenileno)-, onde Z é como definido acima, e onde t é 0, 1, 2 ou 3, desde que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alcenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) f-V- (CH2) g-, onde V é C3-C6cicloalcileno, f él, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, desde que a soma de f e g seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) t“V- (C2-C6alcenileno) - ou B-(C2-C6alcenileno)-V-(CH2) t_, onde V e t são como definidos acima, desde que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alcenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6/ B- (CH2) a-Z-(CH2) b-V- (CH2) d-, onde Z e V são como definidos acima e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, desde que a soma de a, b e d seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)S —, onde T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono eséO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou Ri e R4 juntamente formam um grupo i 13 ΡΕ1355644 B é seleccionado de indanilo, indenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído com W, onde heteroarilo é seleccionado de um grupo consistindo de: pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou

W é 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, alcoxicarbonilalcoxilo, (imino-alcoxilo inferior)-alquilo inferior, alcanodiol inferior, alcanodiol alquilo inferior, aliloxilo, -CF3, -OCF3, benzilo, R7-ben-zilo, benziloxilo, R7-benziloxilo, fenoxilo, R7-fenoxilo, dioxolanilo, N02, -N (R8) (R9) , N(R8) (R9) -alcileno inferior, N(R8) (R9)-alcileniloxilo- inferior, OH, halogéneo, -CN, -N3, -NHC (0) ORio, NHC(O)R10, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, — S (0) o_2R8, terc-butildimetilsililoximetilo, -C(0)Ri2, -COORig, -CON (R8) (Rg) , -CH=CHC (0) Rí2, alcileno inferior-C(0)Ri2, RioC (0) (alcileniloxilo inferior), N (R8) (Rg) C (0) (alcileniloxilo inferior)- e 14 ΡΕ1355644 para substituição nos átomos de carbono do anel, e os substituintes no azoto do anel heteroarilo substituído, quando presente, são seleccionados de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, -C(0)ORio, -C(0)Rio, OH, N (R8) (R9) -alcileno inferior, N (R8) (R9) -alcileniloxilo inferior, -S (0) 2NH2 e 2-(trimetilsilil)etoximetilo; R7 é um grupo 1-3 seleccionado independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, -C00H, NO2, -N (Rg) (R9) , OH e halogéneo; Rg e R9 são independentemente H ou alquilo inferior; Rio é alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo; Rn é OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; R12 é H, OH, alcoxilo, fenoxilo, benziloxilo,

-N (Rg) (R9) , alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; R13 é seleccionado de -0-, -CH2-, -NH-, -N (alquilo inferior)- ou -NC(0)Ri9; 15 ΡΕ1355644 Ris, Ri6 e Ri7 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H e de grupos definidos para W; ou Ris é hidrogénio e Ri6 e R17, juntamente com os átomos de carbono adjacente aos quais estão ligados, formam um anel dioxolanilo; Rig é H, alquilo inferior, fenilo ou fenilo alquilo inferior; e R2o e R2i são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de fenilo, fenilo substituído com W, naftilo, naftilo substituído com W, indanilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, hetero-arilo substituído com W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído com W e ciclopropilo, onde heteroarilo é como definido acima. (e) Fórmula (VB):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VB) ou de seus isómeros, onde na Fórmula (VB): ΡΕ1355644 16 A é -CH=CH-, -C=C- ou -(CH2)P onde p é 0, 1 ou 2/ B é

Ra R» E é Cio a C2oalquilo ou -C(0)-(C9 a C19) alquilo, onde o alquilo é linear ou ramificado, saturado ou contendo uma ou mais ligações duplas; R é hidrogénio, Ci-Cisalquilo, linear ou ramificado, saturado ou contendo uma ou mais ligações duplas, ou B—(CH2) -, onde r é 0, 1, 2, ou 3; Ri, R2 e R3 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, alco-xilo inferior, carboxilo, N02, NH2, OH, halogéneo, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, -NHC(0)0Rs, R602SNH- e -S(0)2NH2,

onde n é 0, 1, 2 ou 3; R5 é alquilo inferior, e 17 ΡΕ1355644 R6 é OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo ou fenilo substituido onde os substituintes são grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, NO2, NH2, OH, halogéneo, alquil inferior-amino e dialquil inferior-amino. (f) Fórmula (VI):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (VI) ou se seus isómeros, onde na Fórmula (VI) acima: R26 é H ou OG1; G e G1 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H,

e 18 ΡΕ1355644 QR&*

desde que quando R26 for H ou OH , G não seja H, R, Ra e Rb são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H-, OH, halogéneo, -NH2, azido, (Ci-Cô) alcoxi (Οι-Οε) alcoxilo ou -W-R30; W é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C (0) -N (R31)-, -NH- C(0)-NR31)- e -0-C (S) -N (R31) R2 e R6 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de Η, (Ci-Ce) alquilo, arilo e aril (Cx-C6) alquilo; R3, R4, R5 R7, R3a e R4a são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de Η, (Οχ-Οβ) -alquilo, arilo (Οχ-Οβ) alquilo, -C (0) (Οχ-Οβ) alquilo e -C (0)-arilo; R30 é seleccionado de um grupo consistindo de T substituído com R32, R32-T- (Ci-Ce) alquilo substituído, R32- (C2-C4) alcenilo substituído, (Cx-C6) aquilo substituído com R32, (C3-C7) cicloaquilo substituído com R32 e R32- (C3-C7) ci- cloalquil- (Ci-Ce) alquilo substituído; 19 ΡΕ1355644 R31 é seleccionado de um grupo consistindo de H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado de um grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazidilo, imidazolilo e piridilo; R32 é sei eccionado independentemente de 1-3 subs-tituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de halogéneo, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxilo, -CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxilo, metilenodioxilo, oxo, (C1-C4) alquil- sulfanilo, (C1-C4) alquilsulfinilo, (C1-C4) alquilsulfonilo, -N(CH3)2, -c (O) -NH (C1-C4) alquilo, -C (0) -N ( (C1-C4) alquilo) 2, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -C (0) - (C1-C4) alcoxilo e pirrolidinil-carbonilo; ou R e uma ligação covalente e R , o azoto ao qual está ligado e R forma um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C1-C4) alcoxicarbonil-pirrolidinilo substituído, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo; Ar1 é arilo ou arilo substituído com R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído com R11; 20 ΡΕ1355644 Q é uma ligação ou, com o carbono da posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro R1 é seleccionado de um grupo consistindo de: - (CH2) q—, onde q é 2-6, desde que quando Q forma um anel espiro, q pode também ser zero ou 1; - (CH2) e-E- (CH2) r~, onde E é -O-, -C(O)-, fenileno, o o -NR - ou —S (O) o-2 — / "e" e 0-5 e r e 0-5, desde que a soma de "e" e r seja 1-6; - (C2-C6) alcenileno-; e - (CH2) f-V-(CH2) g-, onde V é C3-C6crcloalcileno, f é 1-5 e g é 0-5, desde que a soma de f e g seja 1-6; R12 é -CF-, ~è{QMh ; i R13 e R14 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C (di- 21 ΡΕ1355644 (Ci—Cô) alquilo) , -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 jun-tamente com um R adjacente, ou R juntamente com um R adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que ambos sejam diferentes de zero; desde que quando R13 é -CH=CH- ou -C (Ci — Cealquilo) =CH-, a é 1; desde que quando R14 é -CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, b é 1; desde que quando a é 2 ou 3, os R13 podem ser iguais ou diferentes; e desde que quando b é 2 ou 3, os R14 podem ser iguais ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser: p'1S HVJ *Yrf~Ç'Ztí"’', R >13 pj 56 ou M é -0-, -s-, -S(O)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (CR-Ce) alquilo- e C (di (Ci-C6) alquilo) ; R10 e R11 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de substituintes 1-3 seleccionados 22 ΡΕ1355644 independentemente de um grupo consistindo de (Ci-Cõ)alquilo, -0R19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0 (CH2) 1-5OR19, -OR19, -0 (CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19 (CO)R20, -NR19 (CO) OR21, -NR19(CO)- nr20r25, -nr19so2r21, -coor19, -conr19r20, -cor19, -so2nr19r20, S (0) 0-2R21, -O(CH2)i-20-COOR19, -0(CH2)i-io-CONR19R2°, -(Ci-C6al- cileno)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R15 e R17 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e -0 (CO)NR19R20/ R16 e R18 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Cõ) alquilo e arilo; ou R15 e R16 juntamente são =0, ou R17 e R18 juntamente são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4/ séOoul; téOoul, m, nep são independentemente 0-4; desde que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1-6; desde que quando p é 0 e t 1, a soma de m, s e n seja 1-5; e desde que quando péOesél, a soma de m, t e n seja 1-5; ΡΕ1355644 23 v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, desde que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é %íC)v-yrs{ow- R1S Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, fura-nilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazo-lilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-C6) alquilo, arilo e (Ci — C6)alquilo substituído com arilo; R21 é (Ci-Cô) alquilo, arilo ou arilo substituído com R24; R22 é H, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C (0) R19 ou -C00R19; R23 e R24 são independentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxilo, -COOH, N02, -NR19R20, OH e halogéneo, e ΡΕ1355644 24 R25 é H, -OH ou (Οχ-Οε) alcoxilo. (h) Fórmula (VII): R R R1 R3 Λτ’-Χ„-ί0),-Υ„-(θνΖ|, Ar3 I. \-/ (VII) ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VII) ou de seus isómeros onde na Fórmula (VII) acima: onde na Fórmula (VII) acima: Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de arilo e arilo substituído com R4; Ar3 é arilo ou arilo substituído com R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(dialquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)- 25 ΡΕ1355644 R1 e R3 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; ré 0 ou 1; m, n, e p são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4/ desde que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6/ e desde que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 são 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -OR6, -O (CO) R6, -O (CO) OR9, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -O (CH2) í-io-COOR6, -O (CH2) i_ioCONR6R7, - (alcileno inferior) COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R5 são substituintes 1-5 seleccionado independentemente de um grupo consistindo de -OR6, -0(C0)R6, -0 (CO) OR9, -O (CH2) i_5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6 (CO) R7, -NR6(C0)0R9, -NR6 (C0)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -C0NR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) 0-2R9, -0 (CH2) ^^-COOR6, -0 (CH2) i-ioCONR6R7, -(alcileno inferior)COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilo-alquilo inferior substituído; e ΡΕ1355644 26 R é alquilo inferior, arilo ou arilo-alquilo inferior substituído. (h) Fórmula (IX): C

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IX) ou de seus isómeros, onde na Fórmula (IX) acima: R26 é seleccionado de um grupo consistindo de: d) OH e) OCH3 ; f) Flúor e c) cloro. R1 é seleccionado de um grupo consistindo de

27 ΡΕ1355644 -SO3H; aminoácidos naturais e não naturais R, Ra e Rb são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, -OH, halogéneo, -NH2, azido, (Οχ-Οβ) alcoxi (Ci-Cõ) alcoxilo e W-R30; W é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C (0) -N (R31)-NH- C (0) -NR31- e -0-C (S)-NR31)-; R2 e R6 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, (C1-C6)alquilo, arilo e arilo (Ci-Ce) alquilo; R3, R4, R5 R7, R3a e R4a são seleccionado indepen dentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Ce) alquilo, arilo (Ci-Ce) alquilo, -C (0) (Ci-Ce) alquilo e -C (0) arilo; R30 é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de T substituído com R32, T substituído com R - (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcenilo substituído com R , (Ci — C6) aquilo substituído com R32, (C3-C7) cicloaquilo substi tuído com R32 e (C3-C7) cicloaquil-(Ci-C6) alquilo substituído com R32; R31 é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de H e (C1-C4)alquilo; 28 ΡΕ1355644 T é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazo-lilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é seleccionado independentemente de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, halogéneo, (Ci-C4)alquilo, -OH, fenoxilo, -CF3, -N02, (C1-C4) alquilsulfanilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C1-C4) alquilsulfonilo, -N(CH3)2, -C (0)-NH (C1-C4) alquilo, C (0)-N ( (C1-C4) alquilo) 2, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -0(0)-((^-C4)alcoxilo e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual está ligado e R32 forma um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, iV-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C1-C4) alcoxil-carbonil-pirrolidinilo substituído, piperidinilo, N- metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo; Ar e um arilo ou arilo substituído com R ; Ar2 é arilo ou arilo substituído com R11; Q é — (CH2) q—, onde q é 2-6, ou, com o carbono da posição 3 no anel de azetidinona forma o grupo espiro 29 ΡΕ1355644 ) ! i f j: || -CH-, -C(CrCe»i«pil.«)-» “CF*, *C(OMK *C(C6H4*R^, ~*N0’; R13 e R14 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) , -C (di-(Ci-C6) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 juntamente com um R13 adjacente, ou R12 juntamente com um R14 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C (Ci — Ce) alquilo; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que não sejam ambos zero; desde que quando R for -CH=CH-ou -C (Ci-C6alquil) =CH-, a é 1; desde que R14 é -CH=CH- ou -C(Ci-C6alquil)=CH-, b é 1; desde que quando a é 2 ou 3, os R13 podem ser iguais ou diferentes, desde que quando b é 2 ou 3, os R14 podem ser iguais ou diferentes R10 e R11 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Ci-Ce) alquilo; -OR19, -O (CO) R19, -O (CO) OR21, -O (CH2) 1-5-OR19, -O(CO)- Nri9r2°, _NRi9R20^ -NR19 (CO) R20, -NR19 (CO) OR21, NR19 (CO) NR20R25, - nr19so2r21, -coor19, conr19r20, -cor19, -so2nr19r20, -S(0)o_2R21, -O (CH2) 1-10-COOR19, -O (CH2) i_ioCONR19R20, - (Ci-C6alcileno) -COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; Ar1 pode também ser piridilo, isoxazolilo, fura- 30 ΡΕ1355644 nilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazo-lilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-C6) alquilo, arilo e (Ci~ Ce)alquilo substituído com arilo; R21 é (Ci-Cô) alquilo, arilo ou arilo substituído com R24; R22 é H, - (Ci-C6) alquilo, aril (Ci-C6) alquilo, -C(0)R19 ou -COOR19; R23 e R24 são independentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxilo, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH e halogéneo; e R25 é H, -OH ou (Ci-C6) alcoxilo. ou um pró-fármaco de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides seleccionado de um grupo de compostos de Fórmula (I)-(IX) ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitávies de pelo menos um inibidor de absorção de esteróides seleccionado de um grupo de compostos de Fórmula (I)-(IX) ou uma sua mistura para manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de sitosterolemia num mamífero.
2. Utilização da reivindicação 1, onde pelo 31 ΡΕ1355644 menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (I): R’

ou seus isómeros ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou de seus isómeros, ou de pró-fármacos de compostos de Formula (I) ou de seus isómeros, sais ou solvatos onde: Ar1 é arilo substituído com R3; Ar2 é arilo substituído com R4; Ar3 é arilo substituído com R5; Y e Z são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; A é -0-, -S-, -S(0)- ou — S(0)2 — R1 é seleccionado de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; 32 ΡΕ1355644 R2 é seleccionado de um grupo consistindo de 1 2 hidrogénio, alquilo inferior e arilo; ou R e R são juntamente =0; q é 1, 2, ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 são 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2)i-5OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) 0_2-alquilo, S (0) 0_2-arilo, -0 (CH2) i-i0-COOR6, -0 (CH2) i_i0CONR6R7, o-halogéneo, m-halogéneo, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alcileno inferior)-C00R6, e -CH=CH-C00R6; R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, -N02, -CF3 e p-halogéneo; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído com arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituido com arilo. 33 ΡΕ1355644
3. Utilização da reivindicação 1, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Formula (II):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (II) ou de seus isómeros ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (II) ou de seus isómeros, sais ou solvatos, onde: A é seleccionado de um grupo consistindo de heterociloalquilo substituído com R2, heteroarilo substituído com R2, heterocicloalquilo benzofundido substituído com R2, e heteroarilo benzofundido substituído com R2; Ar1 é arilo ou arilo substituído com R3; Ar2 é arilo ou arilo substituído com R4; Q é uma ligação ou, com o carbono da posição 3 do anel de da azetidinona, forma o grupo espiro; 34 ΡΕ1355644 R1 é seleccionado de um grupo consistindo de: -(CH2)q—, onde q é 2-6, desde que quando Q forma um anel espiro, q pode ser também zero ou 1; - (CH2) e-G- (CH2) t onde G é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR8 ou — S (0) o-2, e é 0-5 e r é 0-5, desde que a soma de "e" e r seja 1-6; - (C2-C6alcenileno)-; e - (CH2) f-V-(CH2) g-, onde V é C3-C6cicloalcileno, f é 1-5 e g é 0-5, desde que a soma de f e g seja 1-6; R5 é t ê \ i í „ I J -CM-, -CtCf-Cg sibilo h -CF-, -G{OH}-, ou~~+NCT ; R6 e R7 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) , -C (di-(Ci~ C6) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R5 juntamente com um R6 adjacente, ou R5 juntamente com um R7 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo) ; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3 desde que ambos não sejam zero; desde que quando R6 é -CH=CH- ou -CH=C (Ci-C6alquilo) =CH-, a é 1; desde que quando R7 é 35 ΡΕ1355644 -CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, b é 1/ desde que quando a é 2 ou 3, o R6 pode ser igual ou diferente, e desde que quando b é 2 ou 3, o R7 pode ser igual ou diferente; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser:

R'° <|8“ Rs -M-Ya-Ç-Z*-, R" R» J,. ou M é -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) - e -C(di-(Ci-C6) alquilo) ; R10 e R12 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -0(C0)NR14R15; R11 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Ce)alquilo e arilo; ou R10 e R11 juntamente são =0, ou R12 e R13 juntamente são =0; d é 1, 2 ou 3; ΡΕ1355644 36 h é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0 ou 1, t é 0 ou 1, m, n e p são independentemente 0-4 ; desde que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1- 6; desde que quando p é 0 e t é 1, a soma de m, se n se j a 1- 5; e desde que quando p é zero e s é 1, a soma de m, t, e n é 1-5; v é 0 e 1, j e k são independentemente 1-5, desde que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 são 1-3 substituintes do anel de átomos de carbono seleccionado de um grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-Cio) alquilo, (C2-C10) alcenilo, (C2-C10) alcinilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalcenilo, R17-arilo substituído, R17-benzilo substituído, R17-benziloxilo substituído, R17-ariloxilo substituído, halogéneo, -NR14R15, NR14R15 (C1 — C6alcileno) -, -NR14R15C (0) (Ci-C6alcileno)-, -NHC(0)R16, OH, Ci-C6alcoxilo, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi (Οχ-Οβ) alquilo, (C2- C6) alcoxilo (Ci-C6) alquilo, N02, -S (0) 0-2R16, -S02NR14R15 e - (C2-Cealcileno) COOR14; quando R2 é um substituinte num anel heterocicloalquilo, R2 é como definido, ou é =0 ou e é e, quando R2 é um substituinte no azoto de um anel, 37 ΡΕ1355644 hidrogénio, (Οχ-Οβ) alquilo, arilo, (Οχ-Οβ) alcoxilo, arilo-xilo, (Οχ-Οδ) alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxilo, - (CH2) i_6CONR18R18,

onde J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Cx-Ce) alquilo, -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -0 (CH2) x-sOR14, -0(C0)- NR14R15, -NR14R15, -NR14 (CO) R15, -NR14 (CO) OR16, -NR14 (CO) NR15R19, -NR14S02R16, -coor14, -CONR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S(0)o-2R16, -0 (CH2) χ-χο-COOR14, -O(CH2)x-x0CONR14R15, - (Ci-C6alcileno) - COOR14, -CH=CH-C00R14, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R8 é hidrogénio, (Cx-C6) alquilo, aril (Cx-Cô) alquilo, -C (0) R14 ou -COOR14; R9 e R17 são independentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, (Cx-Cô) alquilo, (Οχ-Οε) alcoxilo, -C00H, N02, -NR14R15, OH e halogéneo; R14 e R15 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, (Cx-C6)alquilo, arilo e (0χ-06)alquilo substituído com arilo; 38 ΡΕ1355644 R16 é (Οχ-Οδ) alquilo, arilo ou R17-arilo substituído ; R18 é hidrogénio ou (Ci-C6) alquilo; e R19 é hidrogénio, hidroxilo ou (Οχ-Οβ) alcoxilo;
4. Utilização da reivindicação 1, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (III) X, m ArU 3:(0¾

m ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (III), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (III), ou de seus isómeros, sais ou solvatos onde: Ar1 é arilo, Arilo substituído com R10 ou heteroarilo, Ar2 é arilo ou arilo substituído com R4, Ar3 é arilo ou arilo substituído com R5, 39 ΡΕ1355644 X e Y são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di — alquilo inferior)-; R é -0R6, -0(C0)R6- -0(C0)0R9 ou -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 são juntamente são =0; q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; desde que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CONR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -o (CH2) 1-ío-COOR6, -O (CH2) i-i0CONR6R7, - (alcileno inferior) COOR6 e -CH=CH-COOR6; R5 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -OR6, -0(C0)Rb, -0(C0)0R9, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, NR6R7, -NR6(C0)R7, NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S(0)o-2R9, -O (CH2) i-ioCOOR6, -0 (CH2) i-i0CONR6R7 , 40 ΡΕ1355644 -CF3, -CN, -NO2, halogéneo, -(alcileno inferior)COOR1 2 e -CH=CH-COOR2; R2, R3 e R8 são seleccionados independentemente de um, grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído com arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou arilo substituído -alquilo inferior; R10 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, -OR2, -0(C0)R3, -0(C0)R9, -O (CH2) 1-5OR2, -0(C0)NR2R3, -NR2R3, -NR2(CO)R3, -NR2(CO)OR9, -NR2 (CO)NR3R8, nr2so2r9, -COOR2, -CONR2R3, -COR2, -S02NR2R3, S(0)o-2R9, -0(CH2)1_1o-COOR2, -o (CH2) i-i0CONR2R3, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo.

ou seus isómeros ou sais ou solvatos farmaceuticamente 1 Utilização da reivindicação 1, onde pelo 2 menos um inibidor de absorção de esteróides é representado 3 pela Fórmula (IV) 41 ΡΕ1355644 aceitáveis de compostos de Fórmula (IV) ou de seus isó-meros, ou de pró-fármacos de compostos de Fórmula (IV) ou se seus isómeros, sais ou solvatos, onde na Fórmula (IV) acima: Ri é -CH-, -C(1**1* intmxíoh -b?-, -b(OH)-( -C(QNsh 1 3 O’ ; t R2 e R3 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior)-, -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-, ou Ri juntamente com um R2 adjacente, ou R1 juntamente com um R3 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior); u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que ambos sejam diferentes de zero; desde que quando R2 é -CH=CH- ou -C(alquilo inferior)=CH-, v é 1; desde que quando R3 é -CH=CH- ou -C (alquilo inferior)=CH-, u é 1; desde que quando v é 2 ou 3, os R2 podem ser iguais ou diferentes; e desde que quando u é 2 ou 3, os R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é seleccionado de B- (CH2)mC (O)-, onde m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; 42 ΡΕ1355644 B-(CH2)q-, onde q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) e-Z-(CH2) r-, onde Z é -O-, -C(O)-, fenileno, -N (R8) - ou -S(O)0-2-/ "e" é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, desde que a soma de "e" e r seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ; B- (C2-C6alcenileno) B- (C4-C6alcadienileno) B-(CH2) t-Z-(C2-C6alcenileno)onde Z é como definido acima, e onde t é 0, 1, 2 ou 3, desde que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alcenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2) f-V-(CH2) g-, onde V é C3-C6cicloalcileno, f é 1, 2, 3, 4ou5egé0, 1, 2, 3, 4 ou 5, desde que a soma de f e g seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2) t-V-(C2-C6alcenileno) - ou B-(C2-C6alcenileno)-V-(CH2) t-, onde V e t são como definidos acima, desde que a soma de t e o numero de átomos de carbono na cadeia alcenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2) a-Z-(CH2) b-V-(CH2) d-, onde Z e V são como definidos acima e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 43 ΡΕ1355644 3, 4, 5 ou 6, desde que a soma de a, b e d seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2) s~r onde T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono e s é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6/ ou Ri e R4 juntamente formam um grupo Ris

- Ris Rn? B é seleccionado de indanilo, indenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído com W, onde heteroarilo é seleccionado de um grupo consistindo de: pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou /-V - ÇH2" N Ri 3 W é 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, alcoxicarbonilalcoxilo, (imino-alcoxilo inferior)-alquilo inferior, alcanodiol inferior, alcanodiol alquilo inferior, aliloxilo, -CF3, -OCF3, benzilo, R7- 44 ΡΕ1355644 benzilo, benziloxilo, R7-benziloxilo, fenoxilo, R7- fenoxilo, dioxolanilo, N02, -N (Re) (Rg) / N (R8) (R9) -alcileno inferior, N(R8) (R9) -alcileniloxilo inferior, OH, halogéneo, -CN, -N3, -NHC (O) OR10, NHC (O) Rio, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S (O) 2NH2, -S(0)o-2R8r terc-butildimetilsililoximetilo, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON(R8) (Rg) , -CH=CHC (O) Ri2, alcileno inferior-C (O) Ri2, R10C (O) (alcileniloxilo inferior), N (R8) -(R9)C(O) (alcileniloxilo inferior)- e para substituição nos átomos de carbono do anel, e os substituintes no azoto do anel heteroarilo substituído, quando presente, são seleccionados de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, -C(0)ORio, -C(0)Rio/ OH, N (R8) (Rg)-alcileno inferior, N (R8) (R9)-alcileniloxilo inferior, -S (O) 2NH2 e 2-(trimetilsilil)etoximetilo; R7 é um grupo 1-3 seleccionado independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, -COOH, N02, -N (R8) (R9) , OH e halogéneo; R8 e Rg são independentemente H ou alquilo inferior; Rio é alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo; 45 ΡΕ1355644 Rn é OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; R12 é H, OH, alcoxilo, fenoxilo, benziloxilo, f~~\ \r.....1t/ -N(Rg) (R9) , alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; R13 é seleccionado de -0-, -CH2-, -NH-, -N (alquilo inferior)- ou -NC(0)Ri9; Ris, Ri6 e R17 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H e de grupos definidos para W; ou R15 é hidrogénio e Rn e Ri7, juntamente com os átomos de carbono adjacente aos quais estão ligados, formam um anel dioxolanilo; R19 é H, alquilo inferior, fenilo ou fenilo alquilo inferior; e R20 e R2i são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de fenilo, fenilo substituído com W, naftilo, naftilo substituído com W, indanilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, hetero-arilo substituído com W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído com W e ciclopropilo, onde heteroarilo é como definido acima. 46 ΡΕ1355644 1, onde pelo é representado
6. Utilização da reivindicação menos um inibidor de absorção de esteróides pela Fórmula (VB):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VB), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (VB) ou de seus isómeros, sais ou solvatos, onde: A é -CH=CH-, -C=C- ou -(CH2)P onde p é 0, 1 ou 2; B é Th «a E é Cio a C2oalquilo ou -C (O) - (Cg a Cig) alquilo, onde o alquilo é linear ou ramificado, saturado ou contendo uma ou mais ligações duplas; R é hidrogénio, Ci-Cisalquilo, linear ou ramifi- 47 ΡΕ1355644 cado, saturado ou contendo uma ou mais ligações duplas, ou B-(CH2)-, onde r é 0, 1, 2, ou 3/ Ri, R2 e R3 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, N02, NH2, OH, halogéneo, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, -HC(0)0Rs, R602SNH- e -S(0)2NH2,

R5 é alquilo inferior, e R6 é OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo ou fenilo substituído onde os substituintes são grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior, carboxilo, N02, NH2, OH, halogéneo, alquil inferior-amino e dialquil inferior-amino .
7. Utilização da reivindicação 1, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (VI):

Ar’-R m 48 ΡΕ1355644 ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VI) , ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (VI) ou de seus isómeros, sais ou solvatos, onde: R26 é H ou OG1; G e G1 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H,

desde que quando R26 for H ou OH , G não seja H, R, Ra e Rb são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H-, OH, halogéneo, -NH2, azido, (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alcoxilo ou -W-R30; W é seleccionado independentemente de um grupo 49 ΡΕ1355644 consistindo de -NH-C (0)-, -0-C(0)-, -0-C (0) -N (R31) -, -NH- C (0) -NR31) - e -0-C (S)-N (R31) R2 e R6 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-C6) alquilo, arilo e aril (Ci-Ce) alquilo; R3, R4, R5 R7, R3a e R4a são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci— C6) alquilo, arilo (Οι-Οβ) alquilo, -C (0) (Ci-C6) alquilo e -C (0)arilo; R30 é seleccionado de um grupo consistindo de T substituído com R32, R32-T- (Ci-Cô) alquilo substituído, R32- (C2-C4) alcenilo substituído, (Ci-Cõ) aquilo substituído com R32, (C3-C7) cicloaquilo substituído com R32 e R32- (C3- C7) cicloalquil- (Ci-C6) alquilo substituído; R31 é seleccionado de um grupo consistindo de H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado de um grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazidilo, imidazolilo e piridilo; R32 é seleccionado independentemente de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de halogéneo, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxilo, 50 ΡΕ1355644 -CF3, -N02, (C1-C4) alcoxilo, metilenodioxilo, oxo, (C4- C4) alquilsulfanilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C1-C4) alquil- sulfonilo, -N(CH3)2/ -C (O)-NH (C1-C4) alquilo, -C (O) -N ( (Ci — C4) alquilo) 2, -C (O) - (C1-C4) alquilo, -C (O) - (C4-C4) alcoxilo e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual está ligado e 3 2 R forma um grupo pirrolidmilo, piperidinilo, N- metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (Ci~C4)alcoxicarbonil-pirrolidinilo substituído, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo; Ar1 é arilo ou arilo substituído com R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído com R11; Q é uma ligação ou, com o carbono da posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro R1f—(Ri3)s

R1 é seleccionado de um grupo consistindo de: — (CH2) q—, onde q é 2-6, desde que quando Q forma um anel espiro, q pode também ser zero ou 1; 51 ΡΕ1355644 - (CH2) e-E- (CH2) r~, onde E é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR22- ou -S (0) o-2~, "e" é 0-5 e r é 0-5, desde que a soma de "e" e r seja 1-6; - (C2-C6) alcenileno-; e - (CH2) f-V-(CH2) g-, onde V é C3-C6CÍcloalcileno, f é 1-5 e g é 0-5, desde que a soma de f e g seja 1-6; I i { i | \ i -CH-, -CF% -CÍOHh ·0{0βΗ4-^3Κ ‘ R13 e R14 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C (di — (Ci-C6) alquilo) , -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 juntamente com um R13 adjacente, ou R12 juntamente com um R14 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que ambos sejam diferentes de zero; desde que quando R13 é -CH=CH- ou -C (Ci-C6al-quilo)=CH-, a é 1; desde que quando R14 é -CH=CH- ou -C (Cx — Cealquilo)=CH-, b é 1; desde que quando a é 2 ou 3, os R13 podem ser 52 ΡΕ1355644 iguais ou diferentes; e desde que quando b é 2 ou 3, os R14 podem ser iguais ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser:

R1S R17 R15 -χ^<ό),~γβ-<ώτ2^ R16 nm ri« ou M é -o-, -s-, -S (0)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -CH2-, -CH (Ci-C6) alquilo- e -C (di-(Ci-Cê) alquilo) ; R10 e R11 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de substituintes 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Ci-Cõ) alquilo, -0R19, -0 (CO) R19, -0 (CO) OR21, -0 (CH2) i-5OR19, -0R19, -0 (CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19 (CO)R20, -NR19 (CO) OR21, -NR19(C0)- nr20r25, -nr19so2r21, -coor19, -conr19r20, -cor19, -so2nr19r20, S(0)o-2R21, -O (CH2) ι-20-COOR19, -O(CH2)1_10-CONR19R20, -(Ci- C6alcileno)-COOR19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halo- géneo; R15 e R17 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e 53 ΡΕ1355644 R16 e R18 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (CR-Ce) alquilo e arilo; ou R15 e η r 1 "7 1 Q R juntamente são =0, ou R e R juntamente são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; t é 0 ou 1, m, n e p são independentemente 0-4; desde que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1-6; desde que quando p é 0 e t 1, a soma de m, s e n seja 1-5; e desde que quando péOesél, a soma de m, t e n seja 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, desde que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é R.,s R1ê Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, fura- 54 ΡΕ1355644 nilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazo-lilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Οχ-Οε) alquilo, arilo e (Ci-Οβ)alquilo substituído com arilo; R21 é (Ci-Cô) alquilo, arilo ou arilo substituído com R24; 9 9 R e Η, (Οι-Οδ) alqurlo, arrlo (Οχ-Οε) alqurlo, -C(0)R19 ou -COOR19; 9 9 9 4 R e R são rndependentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, -COOH, N02, -NR19R20, OH e halogéneo, e R25 é H, -OH ou (Οχ-Οβ) alcoxilo.
8. Utilização da reivindicação 1, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (VII): Ar3 / I

R r R- 55 ΡΕ1355644 ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VII), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (VII) ou de seus isómeros, sais ou solvatos, onde: Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de arilo e arilo substituído com R4; Ar3 é arilo ou arilo substituído com R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(dialquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)- NR6R7; R1 e R3 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; ré 0 ou 1; m, n, e p são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e desde que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 são 1-5 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo inferior, 56 ΡΕ1355644 -OR6, -O (CO) R6, -0(C0)0R1, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR1, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r1, -coor6, -CONR6R7, -cor6, -S02NR6R7, S(0)o-2R1, -0(CH2)i-io-COOR6, -O (CH2) !-ioCONR6R7, -(alcileno inferior) COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 e halogéneo; R5 são substituintes 1-5 seleccionado independentemente de um grupo consistindo de -OR6, -0(C0)R6, -O (CO) OR1, -O (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR1, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R1, -COOR6, -C0NR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (O) 0-2R1, -O (CH2) 1-10-COOR6, -O (CH2) i-i0CONR6R7, -(alcileno inferior)COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilo-alquilo inferior substituído; e R1 é alquilo inferior, arilo ou arilo-alquilo inferior substituído.

ÍVÍÍI) 1 Utilização da reivindicação 1, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (VIII): 57 ΡΕ1355644 ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (VIII), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (VIII) ou de seus sais ou solvatos.
10. Utilização da reivindicação 9, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é:

1, onde pelo é representado
11. Utilização da reivindicação menos um inibidor de absorção de esteróides pela Fórmula (IX): GR1

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IX), ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (IX) ou de seus isómeros, sais ou solvatos, onde: R26 é seleccionado de um grupo consistindo de: ΡΕ1355644 58 g) OH h) OCH3 ; i) flúor e c) cloro. R1 é seleccionado de um grupo consistindo de

-SO3H; aminoácidos naturais e não naturais R, Ra e Rb são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, -OH, halogéneo, -NH2, azido, (Οχ-Οδ) alcoxi (Οχ-Οδ) alcoxilo e W-R30; W é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de -NH-C(O)-, -0-0(0)-, -0-C (0) -N (R31) -, -NH- 0(0)-NR31- e -0-C (S)-NR31)-; R2 e R6 são independentemente seleccionados de um 59 ΡΕ1355644 grupo consistindo de H, (Ci-Cõ) alquilo, arilo e arilo (Ci-Ce) alquilo; R3, R4, R5 R7, R3a e R4a são seleccionado independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Ci-C6) alquilo e -C(0)arilo; R30 é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de T substituído com R32, T substituído com R32-(Ci-C6) alquilo, (Οι-Οβ) alcenilo substituído com R32, (Ci-Οβ) aquilo substituído com R32, (C3-C7) cicloaquilo substi tuído com R32 e (C3-C7) cicloaquil-(Οι-Οβ) alquilo substituído com R32; R31 é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de H e (C1-C4)alquilo; T é seleccionado independentemente de um grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazo-lilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R e seleccionado independentemente de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, halogéneo, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxilo, -CF3, -NO2, (C1-C4) alquilsulfanilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, é uma ligação (C1-C4) alquilsulfonilo, -N(CH3)2, -C (0)-NH (C1-C4) alquilo, -C (0) -N ( (C1-C4) alquilo) 2, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -C (O) - (Ci-C4)alcoxilo e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 60 ΡΕ1355644 covalente e R31, o azoto ao qual está ligado e R32 forma um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, IV-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C1-C4) alcoxil-carbonil-pirrolidinilo substituído, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo; Ar1 é um arilo ou arilo substituído com R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído com R11; Q é -(CH2)q-, onde q é 2-6, ou, com o carbono da posição 3 no anel de azetidinona forma o grupo espiro R12 é 'CB', -CfCrCealqiíii0)., -CF*, *C(OM)-f *C(CBH4-Ra3K-í!)“(«I“+ào’ ; R13 e R14 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -CBR-, -CH(Ci-C6alquilo), -C(di-(Ci-Ce) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 junta-mente com um R adjacente, ou R juntamente com um R adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-C 6) a 1 qu i 1 o ; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que não sejam ambos zero; desde que quando R for -CH=CH-ou -C (Ci-Côalquil) =CH-, a é 1; desde que R14 é -CH=CH- ou -C (Ci-C6alquil) =CH-, b é 1; desde que quando a é 2 ou 3, os 61 ΡΕ1355644 R13 podem ser iguais ou diferentes, desde que quando b é 2 ou 3, os R14 podem ser iguais ou diferentes R10 e R11 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de 1-3 substituintes seleccionados independentemente de um grupo consistindo de (Ci-C6) alquilo; -0R19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0 (CH2) 1-5-OR19, -0(C0)- NR19R20, -NR19R20, -NR19 (CO)R20, -NR19 (CO) OR21, NR19 (CO)NR20R25, -nr19so2r21, -coor19, conr19r20, -cor19, -so2nr19r20, -S (0) 0-2r21, -0 (CH2) 1-10-COOR19, -0 (CH2) i-ioCONR19R20, - (Ci-C6alcileno)- COOR19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; Ar1 pode também ser piridilo, isoxazolilo, fura-nilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazo-lilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, (Ci-Cô) alquilo, arilo e (Ci-C&)alquilo substituído com arilo; R21 é (Ci-C6) alquilo, arilo ou arilo substituído com R24 ; R22 é H, - (Ci-Cô) alquilo, aril (Ci-Cô) alquilo, -C (0) R19 ou -COOR19; R23 e R24 são independentemente grupos 1-3 seleccionados independentemente de um grupo consistindo de H, 62 ΡΕ1355644 (Ci-Cg) alquilo, (Ci-C6) alcoxilo, -COOH, N02, -NR19R20, -OH e halogéneo; e R25 é H, -OH ou (Οχ-Οε) alcoxilo.
12. Utilização da reivindicação 11, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (X):

ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (X) ou de seus isómeros, ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (X) ou de seus isómeros, sais ou solvatos.
13. Utilização da reivindicação 11, onde pelo menos um inibidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (XI): O. 63 ΡΕ1355644 ou seus isómeros, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (XI) ou de seus isómeros, ou pró-fármacos dos compostos de Fórmula (XI) ou de seus isómeros, sais ou solvatos.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o inibidor de absorção de esteróides é administrado a um mamifero numa quantidade que vai desde 0,1 até 30 miligramas de inibidor de absorção de esteróides por quilograma de peso do mamifero por dia.
15. Utilização da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente a administração, ao mamífero que necessita do tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos um agente que diminui os lípidos em combinação com pelo menos um inibidor de absorção de esteróides.
16. Utilização da reivindicação 15, onde o agente que diminui os lípidos é um inibidor HMG-CoA reductase.
17. Utilização da reivindicação 16, onde o inibidor HMG-CoA reductase é seleccionado de um grupo consistindo de simvastatina, lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, itavastatina e suas misturas.
18. Utilização da reivindicação 17, onde o inibidor HMG-CoA reductase é simvastatina ou atorvastatina. 64 ΡΕ1355644
19. Utilização da reivindicação 15, onde o ini-bidor de absorção dos esteróides é administrado a um mamífero numa quantidade que varia entre 0,1 até 30 miligramas de inibidor de esteróides por quilograma de peso corporal do mamífero por dia.
20. Utilização da reivindicação 15, onde o agente que diminui os lípidos é administrado a um mamífero numa quantidade que varia entre 0,1 até 80 miligramas do agente que diminui os lípidos por quilograma de peso corporal do mamífero por dia.
21. Utilização da reivindicação 15, onde o inibidor de absorção de esteróides e o agente que diminui os lípidos estão presentes em composições de tratamento separadas.
22. Utilização da reivindicação 15, compreendendo: a) um inibidor de absorção de esteróides representado pela Fórmula (VIII): / 65 ΡΕ1355644 e b) pelo menos um inibidor HMG-CoA redutase.
23. Utilização da reivindicação 22, onde o inibidor HMG-CoA redutase é seleccionado de um grupo consistindo de lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, itavastatina e suas misturas.
24. Utilização da reivindicação 22, onde o inibidor HMG-CoA atorvastatina e/ou simvastatina.
25. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o medicamento é para co-administração com pelo menos um sequestrante de ácido biliar ou outro agente que diminui os lipidos.
26. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o medicamento é para co-administração com pelo menos um inibidor da biosintese de esteróides.
27. Utilização pelo menos um inibidor de absorção de esteróides seleccionado de um grupo de compostos de Fórmula (I) — (IX) de acordo com a reivindicação 1 ou pelo menos um inibidor de absorção de estanol seleccionado de um grupo de compostos de Fórmula (I) — (IX) de acordo com a reivindicação 1 ou sal ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos dito pelo menos um inibidor de esteróides ou 66 ΡΕ1355644 dito pelo menos um inibidor de absorção de estanol ou pró-fármaco do dito pelo menos um inibidor de esteróides ou dito pelo menos um inibidor de absorção de estanol ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do dito pelo um menos um inibidor de esteróides ou dito pelo menos um inibidor de absorção de estanol ou suas misturas para a manufactura de um medicamento para reduzir a concentração no plasma ou tecido de pelo menos um esteróide que não seja o colesterol, 5a-estanol ou suas misturas num mamífero.
28. Utilização de acordo com a reivindicação 27, onde o esteróide que não colesterol é pelo menos um fitosterol.
29. Utilização de acordo com a reivindicação 28, onde o fitosterol é seleccionado de um grupo comsisitindo de sitosterol, campesterol, stigmaesterol, avenosterol e suas misturas.
30. Utilização de acordo com a reivindicação 29, onde o fitosterol é seleccionado de um grupo comsisitindo de sitosterol, campesterol.
31. Utilização de acordo com a reivindicação 27, onde o 5 α -estanol é seleccionado de um grupo consistindo de colestanol, 5a-campestanol, 5 α -sitostanol e suas misturas.
32. Utilização de acordo com a reivindicação 27, onde o mamífero é um mamífero sitosterolémico 67 ΡΕ1355644
33. Utilização da reivindicação 32, onde o ini-bidor de absorção de esteróides é representado pela Fórmula (VIII)
34. Utilização da reivindicação 33, onde o a composição de tratamento compreende ainda pelo menos um agente que diminui os lipidos que é um inibidor HMG CoA redutase.
35. Utilização da reivindicação 34, onde o inibidor HMG CoA redutase é simvastatina ou atorvastatina.
36. Utilização da reivindicação 32, onde o medicamento é para ser co-administrado com pelo menos um sequestrante do ácido biliar.
37. Utilização da reivindicação 27, onde o medicamento é para tratamento de doenças cardiovasculares.
38. Utilização da reivindicação 27, onde o medicamento é para prevenção ou redução da arteriosclerose. 68 ΡΕ1355644
39. Utilização da reivindicação 27, onde o medicamento é para prevenção ou redução do risco de um acidente cardiovascular.
40. Utilização da reivindicação 1, onde o medicamento é para reduzir a concentração no plasma de pelo menos um composto seleccionado de um grupo consistindo de fitosteroides, 5a-estanol e suas misturas num mamifero.
41. Utilização da reivindicação 40, onde o mamífero é um mamífero sitosterolemico.
42. Utilização da reivindicação 40, onde o medicamento é para ser co-administrado com pelo menos um agente que diminui os lipidos.
43. Utilização da reivindicação 40, onde o medicamento é para ser co-administrado com pelo menos um sequestrante de ácido biliar. Lisboa, 13 de Setembro de 2006