BR122022001235B1 - Cristal de cloridrato derivado de purinona - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3- pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona derivado de purinona que tem atividade inibitória seletiva de Btk e, além de ter estabilidade metabólica excelente, é um composto que exibe um nível alto de solubilidade e absorção com respeito à base livre e pode ser cristalizado, consequentemente ele pode servir como um agente terapêutico para doenças envolvendo células B e mastócitos.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a cloridrato de 6-amino-9- [(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin- 8-ona (em seguida, referido como o composto da presente invenção), que tem atividade inibitória de Btk e é útil como um agente terapêutico para doenças autoimunes, câncer, e semelhantes; cristais destes; e uma composição farmacêutica contendo o mesmo.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[002] Tirosina cinase de Bruton (abreviada abaixo como “Btk") pertence à família Tec de cinases, que são tirosinas cinases não receptoras, e é seletivamente expressada nas linhagens de célula B e mielócito. Btk desempenha um papel importante na transdução do sinal em células B e é um fator que contribui para a sobrevivência, diferenciação, proliferação, e ativação de células B. A sinalização em células B por intermédio do receptor de antígeno de célula B (BCR) induz uma faixa ampla de respostas biológicas, e a transdução do sinal anormal aqui causa ativação de célula B anormal e a formação de autoanticorpos patogênicos. Acredita-se que Btk forme uma ligação nas vias de transdução do sinal mediada por BCR em células B. Assim, a gamaglobulinemia X-ligada (XLA) é conhecida ser causada por um defeito no gene de Btk humano que resulta na indução da diferenciação célula B anormal e um declínio drástico na produção de imunoglobulina (referir-se ao Documento que Não de Patente 1). Os sintomas desta doença incluem um declínio substancial em células B no sangue periférico e uma suscetibilidade aumentada às infecções bacterianas. Btk também é conhecida participar na ativação de mastócito e nas funções fisiológicas das plaquetas. Devido a isto, os compostos que têm uma atividade inibitória de Btk são eficazes para o tratamento de doenças em que células B ou mastócitos participam, por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflama-tórias, doenças tromboembólicas, e canceres (referir-se ao Documento que Não de Patente 2).

[003] Os compostos seguintes são conhecidos como técnica anterior para os compostos da presente invenção.

[004] Os compostos representados pela fórmula geral (A) são conhecidos como compostos que têm uma atividade inibitória de Btk

[005] [C 1]

[006] (na fórmula, LaA representa CH2, O, NH, ou S; ArA representa arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído; YA representa qualquer substituinte selecionado de alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila; ZA representa CO, OCO, NHCO, ou CS; R7-A e R8-A todos independentemente representam H, alquila C1-C4 não substituído, alquila C1-C4 substituído, heteroalquila C1-C4 não substituído, heteroalquila C1-C4 substituído, cicloalquila C3-C6 não substituído, cicloalquila C3-C6 substituído, heterocicloalquila C2-C6 não substituído, e heterocicloalquila C2-C6 substituído; ou R7-A e R8-A juntos formam uma ligação; e R6-A representa H, alquila C1-C4 substituído ou não substituído, heteroalquila C1-C4 substituído ou não substituído, alcoxialquila C1-C6, alquilaminoalquila C1-C8, cicloalquila C3-C6 substituído ou não substituído, ou arila substituído ou não substituído (as definições destes grupos foram resumidas)) (referir-se aos Documentos de Patente 1, 2, e 3).

[007] Por outro lado, por exemplo, os compostos representados pela fórmula geral (B)

[008] [C 2]

[009] (na fórmula, Q1B e Q2B são independentemente selecionados de CX1B, CX2B, e nitrogênio; Q3B representa N ou CH; X1B e X2B são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila (C1-C6), ciano, halogênio, e assim por diante; R1B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila (C1 a C6); yB representa 0 ou um número inteiro de 1 a 3; R2B e R3B são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (C1 a C6); R4B é selecionado do grupo consistindo em alquila, heterociclila, arila, heteroarila, e assim por diante; e R5B é selecionado do grupo consistindo em alquila, heterociclila, e heterociclila substituído (as definições destes grupos foram resumidas)) (referir-se ao Documento de Patente 4) são conhecidos como compostos que têm um esqueleto de purinona.

[0010] Os compostos representados pela fórmula geral (C) também são conhecidos

[0011] [C 3]

[0012] (na fórmula, XC é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio e CR8C; R8C é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila substituído ou não substituído, e assim por diante; Q1C é selecionado do grupo consistindo em O, S, e assim por diante; ZC é selecionado do grupo consistindo em oxigênio, enxofre, e NY5C; Y5C é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, e assim por diante; Q2C, Q3C, e Q4C são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e assim por diante; R2C é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila substituído ou não substituído; e nC representa 0, 1, 2, 3, ou 4 (as definições destes grupos foram resumidas)) (referir- se ao Documento de Patente 5).

[0013] Além disso, o Documento de Patente 6 divulga um composto tendo uma cadeia principal de purinona como a Fórmula 20 (ver o parágrafo [0028]).

[0014] A presente invenção refere-se a cloridrato de 6-amino-9- [(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin- 8-ona, que tem atividade inibitória seletiva de Btk, e além de estabilidade metabólica excelente, tem maior solubilidade e absorção do que a base livre; tais assuntos não são descritos nem sugeridos pelos documentos da técnica anterior.

[0015] Documento de Patente 1: Tradução Japonesa do Pedido PCT #No. 2010-504324

[0016] Documento de Patente 2: WO 2008/121742

[0017] Documento de Patente 3: WO 2010/009342

[0018] Documento de Patente 4: WO 2008/060301

[0019] Documento de Patente 5: WO 2007/142755

[0020] Documento de Patente 6: Tradução Japonesa do Pedido PCT #No. 2003-509427

[0021] Documento que Não de Patente 1: Nature, Vol. 361, páginas 226-233, 1993

[0022] Documento que Não de Patente 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 7, #No. 6, páginas 624-632, 2007

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

[0023] O problema a ser resolvido pela presente invenção é o desenvolvimento de um composto que tem atividade inibitória seletiva de Btk, e além de estabilidade metabólica excelente, tem maior solubilidade e absorção do que a base livre de modo a fornecer um agente muito estável para o tratamento de uma doença envolvendo células B e mastócitos. Além disso, um composto que tem estabilidade excelente como o ingrediente ativo de um produto farmacêutico e que pode ser cristalizado para permitir armazenamento a longo prazo é preferido.

[0024] Como o resultado de sua pesquisa diligente e incisiva para resolver o problema anteriormente mencionado, os inventores descobriram que o composto da presente invenção tem atividade inibitória seletiva de Btk, e além de estabilidade metabólica excelente, tem maior solubilidade e absorção do que a base livre, e pode ser cristalizado, concluindo desse modo a presente invenção.

[0025] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a:

[0026] [1] Cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]- 7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona;

[0027] [2] Um cristal de cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)- 3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona;

[0028] [3] O cristal como em [2] acima tendo pelo menos 2 ou mais picos no ângulo 2θ selecionados de aproximadamente 8,11,8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85, e 24,70 graus em um espectro de difração de pó de raio X;

[0029] [4] O cristal como em [2] ou [3] acima tendo picos no ângulo 2θ de aproximadamente 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 e 23,21 graus em um espectro de difração de pó de raio X;

[0030] [5] O cristal como em qualquer um de [2] a [4] acima tendo picos no ângulo 2θ selecionados de aproximadamente 8,11,8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85, e 24,70 graus em um espectro de difração de pó de raio X;

[0031] [6] O cristal como em qualquer um de [2] a [5] acima que é caracterizado pelo gráfico espectral de difração de pó de raio X na Figura 3;

[0032] [7] O cristal como em qualquer um de [2] a [6] acima tendo um pico endotérmico em uma temperatura de pico de 216 °C em calorimetria diferencial de varredura;

[0033] [8] O cristal como em qualquer um de [2] a [7] acima que é caracterizado pelo gráfico de calorimetria diferencial de varredura na Figura 4;

[0034] [9] Uma composição farmacêutica compreendendo cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona;

[0035] [10] A composição farmacêutica como em [9] acima que é um inibidor de Btk;

[0036] [11] A composição farmacêutica como em [10] acima que é um agente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença relacionada a Btk;

[0037] [12] A composição farmacêutica como em [11] acima em que a doença relacionada a Btk é uma doença alérgica, doença autoimune, doença inflamatória, doença tromboembólica, doença relacionada aos ossos, ou câncer; e

[0038] [13] A composição farmacêutica como em [12] acima em que o câncer é linfoma não-Hodgkin, etc.

[0039] O composto da presente invenção tem atividade inibitória seletiva de Btk, e além de ter estabilidade metabólica excelente, é um composto com maior solubilidade e absorção do que a base livre; portanto, ele é útil como um agente terapêutico notavelmente seguro para uma doença envolvendo células B e mastócitos tal como linfoma não-Hodgkin.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0040] A Figura 1 mostra um gráfico espectral de difração de pó de raio X de um cristal de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4- fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (na Figura 1, o eixo vertical representa intensidade (contagens), e o eixo horizontal representa 2θ (graus));

[0041] a Figura 2 mostra um gráfico de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de um cristal de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3- pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona;

[0042] a Figura 3 mostra um gráfico espectral de difração de pó de raio X de um cristal de cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3- pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (na Figura 3, o eixo vertical representa intensidade (contagens), e o eixo horizontal representa 2θ (graus)); e

[0043] a Figura 4 mostra um gráfico de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de um cristal de cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2- butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO

[0044] A presente invenção é descrita em mais detalhe abaixo.

[0045] O termo "atividade inibitória seletiva de Btk" significa a atividade inibitória seletiva de Btk quanto às tirosinas cinases exceto Btk, particularmente Lck, Fyn, e LynA. Devido à esta propriedade, reações adversas inesperadas causadas inibindo-se outras tirosinas cinases podem ser evitadas.

[0046] Na presente invenção 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3- pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (em seguida, abreviada como Composto A) significa o composto representado pela fórmula estrutural seguinte

[0047] [Fórmula Química 4]

[0048] (na fórmula, o símbolo

[0049] [Fórmula Química 5]

[0050] representa a posição β).

[0051] [Estudo dos sais de adição de ácido do Composto A]

[0052] Contra-triagem de sais de adição de ácido do Composto A foi realizada pelo método seguinte usando o Composto A preparado no Exemplo 8 abaixo e vários contra-íons ácidos. Pós amorfos foram obtidos misturando-se uma quantidade molar do Composto A com quantidade equivalente de cada contra-íon ácido; como etapa (I) éter metil terc-butílico (MTBE) foi adicionado à mistura e o precipitado foi raspado com uma microespátula, ou como etapa (2), se nenhum cristal precipitasse na etapa (1) anteriormente mencionada, metanol foi adicionado à mistura, e ele foi deixado secar naturalmente. Quandocristais foram obtidos por este método de triagem, os dados de propriedade física foram medidos sob as condições mostradas abaixo. Os dados de propriedade física para o Composto A foram adquiridos anteriormente, e estes foram comparados com os dados de propriedade física dos cristais obtidos do processo de contra-triagem anteriormente mencionado.

[0053] [1] Espectro de difração de pó de raio X

[0054] <Condições de Medição>

[0055] Dispositivo: BRUKER D8 DISCOVER com GADDS fabricado por Bruker AXS

[0056] Alvo: Cu

[0057] Filtro: Nenhum

[0058] Voltagem: 40 kV

[0059] Corrente: 40 mA

[0060] Tempo de exposição: 3 min

[0061] [2] Calorimetria diferencial de varredura (DSC)

[0062] <Condições de Medição>

[0063] Dispositivo: DSC 822e fabricado por Mettler Toledo

[0064] Peso da amostra: 1 a 2 mg

[0065] Célula de amostra: cadinho de alumínio de 40 μL

[0066] Taxa de fluxo de gás nitrogênio: 40 mL/min

[0067] Taxa de aumento da temperatura: 10 °C/min (25 a 240 °C)

[0068] O espectro de difração de pó de raio X dos cristais do Composto A é mostrado na Figura 1, e o gráfico de calorimetria diferencial de varredura (DSC) é mostrado na Figura 2, respectivamente. Além disso, a Tabela 1 abaixo mostra o ângulo de difração 2θ e a intensidade relativa no espectro de difração de pó de raio X.

[0069] Além disso, como mostrado na Figura 2, os cristais do Composto A mostraram picos endotérmicos correspondendo à fusão representada por uma temperatura de início de aproximadamente 169 °C e uma temperatura de pico de aproximadamente 172 °C.

[0070] Como mostrado na tabela 2 abaixo, a triagem anteriormente mencionada foi realizada usando 18 espécies de contra-íons ácidos.

[0071] Como um resultado, nenhum cristal formou um precipitado na etapa (1), entretanto, embora cristais fossem obtidos de 10 espécies de contra-íons ácidos (ácido acético, ácido cítrico, ácido (+)-tartárico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido 1-hidróxi- 2-naftoico, ácido benzoico, e ácido nicotínico) na etapa (2), todos estes cristais equipararam-se ao gráfico espectral de difração de pó de raio X do cristal do Composto A, de modo que estava claro que nenhum sal foi formado desse modo. Por outro lado, um pó cristalino não foi obtido das 8 espécies remanescentes de contra-íons ácidos (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido (-)-canforsulfônico, ácido (+)-canforsulfônico e ácido 2-naftalenossulfônico), mas porque cristais do Composto A não precipitaram, pareceu que os sais foram formados. Como um resultado, o estudo de cristalização seguinte foi realizado nestas 8 espécies de contra-íons ácidos.

[0072] [Estudo de Cristalização dos Sais do Composto A]

[0073] Um estudo de cristalização dos sais do Composto A foi realizado com um dispositivo de cristalização automático (Core Module X fabricado por Freeslate, Inc.) usando ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico como os contra-íons ácidos, e metanol, 2-propanol, acetona, tolueno, acetato de etila, acetonitrila, MTBE, e n-pentano como os solventes. Para os métodos de cristalização, quatro condições foram estabelecidas, isto é o método de pasta fluida (50 °C, esfriamento natural até a temperatura ambiente), o método de resfriamento (50 °C a 10 °C, diminuição de -10 °C/hora), método de precipitação (dissolução a 50 °C seguido por precipitação na temperatura ambiente), e o método de enriquecimento por evaporação (dissolução a 50 °C seguido por evaporação na temperatura ambiente), e combinando-se o solvente e métodos de cristalização um total de 72 condições de cristalização foram estabelecidas para cada sal. Como um resultado, entretanto, um pó cristalino pode não ser obtido de qualquer um dos sais.

[0074] Por outro lado, quando um estudo de cristalização similar foi realizado usando ácido clorídrico como o contra-íon ácido, se 1,2- dimetóxi etano (DME) foi usado como o solvente um pó cristalino foi obtido. Quando uma medição de difração de pó de raio X do dito pó cristalino foi realizada sob as condições anteriormente mencionadas, a forma de pico foi diferente daquela dos cristais do Composto A, e os resultados de 1H-RMN e análise elementar revelaram que estes cristais foram o cloridrato do Composto A. Além disso, foi aprendido que porque os padrões espectrais de difração de pó de raio X correspondem, cristais do cloridrato do Composto A podem ser obtidos ainda com o método do Exemplo 9 abaixo. O espectro de difração de pó de raio X dos cristais do composto preparado no Exemplo 9 é mostrado na Figura 3, e o gráfico de calorimetria diferencial de varredura (DSC) é mostrado na Figura 4. Além disso, a Tabela 3 abaixo mostra o ângulo de difração 2θ e a intensidade relativa no espectro de difração de pó de raio X. Entre estes, os ângulos 2θ mostraram picos característicos em 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91, e 23,21 graus.

[0075] Além disso, como mostrado na Figura 4, os cristais do composto preparado no Exemplo 9 mostraram picos endotérmicos correspondendo à fusão representada por uma temperatura de início de aproximadamente 201 °C e uma temperatura de pico de aproximadamente 216 °C.

[0076] [Isômeros]

[0077] O composto da presente invenção pode ser um isômero óptico 100 % puro, ou ele pode conter menos do que 50 % de outros isômeros ópticos.

[0078] É evidente às pessoas habilitadas na técnica que, a menos que de outro modo estabelecido, na presente invenção o símbolo

[0079] [Fórmula Química 6]

[0080] representa a ligação na direção do visualizador da página (isto é a posição β), e

[0081] [Fórmula Química 7]

[0082] representa a posição α, posição β, ou uma mistura destas em qualquer razão.

[0083] O composto da presente invenção pode ser convertido a um solvato. O solvato preferivelmente tem toxicidade baixa e é solúvel em água. Por exemplo, um solvato de água ou um sistema de álcool (por exemplo, etanol, etc.) pode ser observado como um solvato adequado.

[0084] Além disso, o termo “pró-fármaco" do composto da presente invenção refere-se a um composto que é convertido ao composto da presente invenção in vivo por reação com uma enzima, ácido gástrico, e semelhantes. Por exemplo, se o composto da presente invenção tem um grupo amino, um pró-fármaco deste pode incluir um composto em que o grupo amino é acilado, alquilado, fosforilado, e assim por diante (por exemplo, um composto em que o grupo amino do composto da presente invenção é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metila-2- oxo-1,3-dioxolen-4-ila), metóxi carbonilado, tetraidrofuranilado, pirrolidinilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc-butilado, etc.) Estes compostos podem ser produzidos por métodos publicamente conhecidos. Além disso, um pró-fármaco da presente invenção pode ser um hidrato ou um não-hidrato. Além disso, um pró-fármaco da invenção da presente invenção pode ser um que converte no composto da presente invenção sob condições fisiológicas como descrito em "Iyakuhin no Kaihatsu" Dai 7 kan, “Bunshi Sekkei," páginas 163-198, Hirokawa Shoten 1990 [Drug Development" Vol. 7, “Molecular Design," páginas 163-198, Hirokawa Shoten, 1990]. Além disso, o composto da presente invenção pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I, etc.)

[0085] [Toxicidade]

[0086] A toxicidade do composto da presente invenção é baixa o bastante que ela pode ser usada seguramente como um produto farmacêutico.

[0087] [Aplicação em um Produto Farmacêutico]

[0088] Porque o composto da presente invenção seletivamente inibe Btk, ele é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento de doenças que envolvem Btk, isto é doenças que envolvem células B e mastócitos, por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças tromboembólicas, doenças relacionadas aos ossos, câncer, doença do enxerto versus hospedeiro, e semelhantes. Além disso, porque o composto da presente invenção tem o efeito de inibir seletivamente a ativação de célula B, ele é útil como um inibidor de ativação de célula B.

[0089] Exemplos de uma doença alérgica na presente invenção incluem alergia, anafilaxia, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, dermatite atópica e semelhantes.

[0090] Exemplos de uma doença autoimune na presente invenção incluem doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabete tipo I, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Basedow, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain- Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplásica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, doença de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune a quente, granuloma de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Burchett, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, miotonia, vulvodinia, lúpus eritematoso sistêmico, e semelhantes.

[0091] Exemplos de uma doença inflamatória na presente invenção incluem asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, vulvite, e semelhantes.

[0092] Exemplos de uma doença tromboembólica na presente invenção incluem infarto do miocárdio, angina do peito, reoclusão depois da angioplastia, restenose depois da angioplastia, reoclusão depois de ponte aortocoronária, restenose depois de ponte aortocoronária, infarto cerebral, isquemia transitória, doença oclusiva vascular periférica, embolia pulmonar, trombose de veia profunda e semelhantes.

[0093] Exemplos de uma doença relacionada aos ossos na presente invenção incluem osteoporose, periodontite, metástase do câncer aos ossos, osteoartrite, hipercalcemia, fraturas ósseas, doença de Behcet, e semelhantes.

[0094] Exemplos de câncer na presente invenção incluem linfomas não-Hodgkin, e entre estes, linfoma não-Hodgkin de célula B é o mais aplicável, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma relacionado à AIDS, linfoma de célula B da zona marginal (linfoma de célula B da zona marginal nodal, linfoma de célula B da zona marginal extranodal, linfoma de célula B da zona marginal esplênica), linfoma de célula B grande difuso, linfoma de efusão primária, doença granulomatosa semelhante a linfoma, linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica de célula B, leucemia pró-linfocítica de célula B, leucemia linfoplasmacítica/macroglobulinemia de Waldenstrom, plasmacitoma, linfoma de células do manto, linfoma de célula B grande mediastinal, linfoma de célula B grande intravascular, e leucemia de células pilosas. Além disso, exemplos de câncer na presente invenção incluem canceres exceto linfoma não-Hodgkin tais como tumores endócrinos pancreáticos e mieloma múltiplo. Exemplos de tumores endócrinos pancreáticos incluem insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, tumor de produção de VIP (VIPoma), tumor de produção de PP (PPoma), tumor de produção de GRF, e semelhantes.

[0095] O composto da presente invenção pode ser administrado junto com um outro fármaco como uma medicação concomitante para:

[0096] suplementar e/ou realçar o efeito preventivo e/ou terapêutico do dito composto;

[0097] melhorar a cinética/absorção, ou reduzir a dose do dito composto; e/ou

[0098] aliviar os efeitos colaterais do dito composto.

[0099] A medicação concomitante que contém o outro fármaco, e o composto da presente invenção pode ser administrada como uma formulação que combina ambos os componentes nesta ou como um produto medicamentoso separado. A administração deste como um produto medicamentoso separado inclui tanto a administração ao mesmo tempo quanto a administração em um tempo diferente. Para a administração em um tempo diferente, o composto da presente invenção pode ser administrado primeiro seguido pelo outro fármaco, ou o outro fármaco pode ser administrado primeiro seguido pelo composto da presente invenção. O modo de administração de cada pode ser o mesmo ou diferente.

[00100] A doença para a qual o efeito protetivo e/ou terapêutico deve ser fornecido não é particularmente limitada aqui contanto que ela seja uma doença em que o efeito protetivo e/ou terapêutico do composto da presente invenção é suplementado e/ou realçado pela medicação concomitante acima.

[00101] Outros fármacos que suplementam e/ou realçam o efeito protetivo e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra doenças alérgicas incluem, por exemplo, anti-histamínicos, antagonistas de leucotrieno, fármacos antialérgicos, antagonista do receptor A2 de tromboxano, inibidores de tromboxano sintetase, esteroides e semelhantes.

[00102] Outros fármacos que suplementam e/ou realçam a eficácia protetiva e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças autoimunes incluem, por exemplo, imunossupressores, esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença, inibidores de elastase, agonistas do receptor de canabinoide-2, prostaglandinas, inibidores de prostaglandina sintetase, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de metaloproteinase, inibidores de molécula de adesão, preparações de proteína anticitocina tais como preparações anti-TNF-α, preparações anti-IL-1, e preparações anti-IL-6, e inibidores de citocina, fármacos antiinflamatórios não esteroidais, anticorpos anti- CD20, e semelhantes.

[00103] Outros fármacos que suplementam e/ou realçam a eficácia protetiva e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças inflamatórias incluem, por exemplo, esteroides, inibidores de elastase, agonistas do receptor de canabinoide-2, prostaglandinas, inibidores de prostaglandina sintetase, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de metaloproteinase, inibidores de molécula de adesão, agentes antileucotrieno, agentes anticolinérgicos, antagonistas do receptor A2 de tromboxano, inibidores de tromboxano sintase, derivados de xantina, expectorantes, agentes antibacterianos, anti- histamínicos, preparações de proteína anticitocina, inibidores de citocina, preparações de forscolina, inibidores de liberação do mediador, fármacos antiinflamatórios não esteroidais, e semelhantes.

[00104] Outros fármacos que suplementam e/ou realçam a eficácia protetiva e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças tromboembólicas incluem, por exemplo, agentes trombolíticos, heparina, heparinoides, heparina de peso molecular baixo, warfarina, inibidores de trombina, inibidores do fator Xa, antagonistas do receptor de ADP, inibidores de ciclo-oxigenase, e semelhantes.

[00105] Outros fármacos que suplementam e/ou realçam a eficácia protetiva e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças relacionadas aos ossos incluem, por exemplo, bisfosfonatos, prostaglandinas, preparações de vitamina D, preparações de cálcio, preparações de estrogênio, preparações de calcitonina, preparações de ipriflavona, esteroides anabólicos proteicos, preparações de vitamina K, inibidores de catepsina K, hormônios da paratireoide, fatores de crescimento, inibidores de caspase-1, derivados de PTHrP, inibidores de metaloproteinase, agonistas do receptor de farnesoide X, agentes anti-andrógeno, moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERMs), agonistas de progesterona, antagonistas do receptor de cálcio (calcilíticos), preparações de estrôncio, preparações de peptídeo relacionadas ao gene de α-calcitonina, preparações de proteína osteogênica, anticorpos anti-RANKL, anticorpos anti-TNF-α, anticorpos anti-IL-6, e semelhantes.

[00106] Outros fármacos que suplementam e/ou realçam a eficácia protetiva e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra linfoma não-Hodgkin incluem, por exemplo, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, alcaloides de planta, fármacos hormonais, compostos de platina, anticorpo anti-CD20, outros agentes anticâncer e semelhantes.

[00107] Exemplos de anti-histamínicos incluem cloridrato de azelastina, ebastina, cloridrato de epinastina, fumarato de emedastina, auranofina, oxatomida, cloridrato de olopatadina, maleato de dl- clorfeniramina, fumarato de clemastina, fumarato de cetotifeno, cimetidina, dimenirinato, cloridrato de difenidramina, cloridrato de ciproeptadina, cloridrato de cetirizina, desloratadina, terfenadina, famotidina, cloridrato de fexofenadina, bepotastina, besilato de bepotastina, mizolastina, mequitazina, fuorato de mometasona, ranitidina, cloridrato de ranitidina, loratadina, cloridrato de prometazina, cloridrato de homoclorciclizina, etc.

[00108] Exemplos de antagonistas de leucotrieno incluem hidrato de pranlucaste, montelucaste sódico, zafirlucaste, ablucaste, pobilucaste, sulucaste, iralucaste sódico, verlucaste, ritolucaste, cinalucaste, pirodomaste, tomelucaste, doqualaste, e semelhantes.

[00109] Exemplos de fármacos antialérgicos incluem amlexanox, cloridrato de azelastina, israpafant, ibudilast, imitrodast sódico, ebastina, cloridrato de epinastina, fumarato de emedastina, oxatomida, cloridrato de ozagrel, cloridrato de olopatadina, ácido cromoglícico, cromoglicato de sódio, fumarato de cetotifeno, seratrodast, cloridrato de cetirizina, tosilato de suplatast, tazanolast, terfenadina, hidrato de domitroban cálcico, tranilast, nedocromil, fexofenadina, cloridrato de fexofenadina, pemirolast potássico, mequitazina, ramatroban, repirinast, loratadina, e semelhantes.

[00110] Exemplos de antagonistas do receptor A2 de tromboxano incluem seratrodast, hidrato de domitroban cálcico, e ramatroban.

[00111] Os inibidores de tromboxano sintase podem ser exemplificados por imitrodast sódico e cloridrato de ozagrel.

[00112] Exemplos de esteroides incluem ancinonida, succinato de hidrocortisona sódico, succinato de prednisolona sódico, succinato de metilprednisolona sódico, ciclesonida, difluprednato, propionato de betametasona, dexametasona, deflazacort, triancinolona, triancinolona acetonida, halcinonida, palmitato de dexametasona, hidrocortisona, pivalato de flumetasona, butilacetato de prednisolona, budesonida, sulfato de prasterona, furoato de mometasonem, fluocinonida, fluocinolone acetonida, fludroxicortide, flunisolide, prednisolona, propionato de alclometasona, propionato de clobetasol, propionato de dexametasona, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, betametasona, metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sódico, fosfato de dexametasona sódico, fosfato de hidrocortisona sódico, fosfato de prednisolona sódico, valerato de diflucortolona, valerato de dexametasona, valerato de betametasona, acetato de valerato de prednisolona, acetato de cortisona, acetato de diflorasona, acetato de dexametasona, acetato de triancinolona, acetato de parametasona, acetato de halopredona, acetato de fludrocortisona, acetato de prednisolona, acetato de metilprednisolona, butirato de clobetasona, butirato de hidrocortisona, propionato de butirato de hidrocortisona, propionato de butirato de betametasona, e semelhantes.

[00113] Exemplos de imunossupressores incluem azatioprina, ascomicina, everolimus, salazosulfapiridina, ciclosporina, ciclofosfamida, sirolimus, tacrolimus, bucilamina, metotrexato, leflunomida, e semelhantes.

[00114] Exemplos de fármacos antirreumáticos modificadores de doença incluem D-penicillamina, actarit, auranofina, salazosulfapiridina, hidroxicloroquina, bucilamina, metotrexato, leflunomida, lobenzarit sódico, aurotioglicose, aurotiomalato de sódio, e semelhantes.

[00115] Exemplos de inibidores de elastase incluem ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845, AE-3763, e semelhantes.

[00116] Exemplos de prostaglandinas (em seguida, abreviado como PG) incluem fármacos de PGE1 (por exemplo, alprostadil alfadex, alprostadil, etc.), fármacos de PGI2 (por exemplo, beraprost sódico, etc.), agonistas do receptor de PG, antagonistas do receptor de PG, e semelhantes. Exemplos de receptores de PG incluem receptores de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), receptores de PGD (DP, CRTH2), receptores de PGF (FP), receptores de PGI2 (IP), receptores de TX (TP), e semelhantes.

[00117] Exemplos de inibidores de prostaglandina sintetase incluem salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4-aminossalicílico, JTE-522, auranofina, carprofeno, difenpiramida, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam, oxaprozina, parsalmida, piproxeno, piroxicam, cinamato de piroxicam, zaltoprofeno, pranoprofeno, e semelhantes.

[00118] Exemplos de inibidores de fosfodiesterase incluem rolipram, cilomilast, Bay19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipanfilina (BRL- 61063), atizoram (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V- 11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 e semelhantes.

[00119] Exemplos de inibidores de molécula de adesão incluem antagonistas de alfa4 integrina e semelhantes.

[00120] Exemplos de preparações anti-TNF-α incluem anticorpos anti-TNF-α, receptores de TNF-α solúveis, anticorpos do receptor anti- TNF-α, proteínas de ligação de TNF-α solúveis, e semelhantes, e particularmente infliximab e etanercept.

[00121] Exemplos de preparações anti-IL-1 incluem anticorpos anti- IL-1, receptores de IL-1 solúveis, anticorpos anti-IL-1Ra e/ou anticorpos do receptor de anti-IL-1, e semelhantes, particularmente anacinra.

[00122] Exemplos de preparações anti-IL-6 incluem anticorpos anti- IL-6, receptores de IL-6 solúveis, anticorpos do receptor anti-IL-6, e semelhantes, particularmente tocilizumab.

[00123] Exemplos de inibidores de citocina incluem tosilato de suplatast, T-614, SR-31747, sonatimod, e semelhantes.

[00124] Exemplos de agentes anticolinérgicos incluem triexifenidila, cloridrato de triexifenidila, biperideno, cloridrato de biperideno, e semelhantes.

[00125] Exemplos de derivados de xantina incluem aminofilina, teofilina, doxofilina, sipanfilina, diprofilina, e semelhantes.

[00126] Exemplos de expectorantes incluem tintura amoniacal foeniculada, bicarbonato de sódio, cloridrato de bromexina, carbocisteína, cloridrato de ambroxol, cloridrato de metilcisteína, acetilcisteína, cloridrato do éster etílico de L-cisteína, tiloxapol, e semelhantes.

[00127] Exemplos de antibacterianos incluem cefuroxima sódica, triidrato de meropenem, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuten, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina, cloridrato de cefetamet pivoxila, e semelhantes.

[00128] Exemplos de agentes de liberação de mediador incluem tranilast, cromoglicato de sódio, amlexanox, repirinast, ibudilast, dazanolast, pemirolast potássico, e semelhantes.

[00129] Exemplos de agentes trombolíticos incluem alteplase, urocinase, tisocinase, nasaruplase, nateplase, t-PA, pamiteplase, monteplase, prourocinase, estreptocinase, e semelhantes.

[00130] Um exemplo de um heparinoide é fondaparinux.

[00131] Exemplos de heparinas de peso molecular baixo incluem danaparoide sódico, enoxaparina (sódica), nadroparina cálcica, bemiparina (sódica), reviparina (sódica), tinzaparina (sódica), e semelhantes.

[00132] Exemplos de inibidores de trombina incluem argatroban, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudina, lepirudina, hirudina, desirudina, e semelhantes.

[00133] Exemplos de antagonistas do receptor de ADP incluem cloridrato de ticlopidina, sulfato de clopidogrel, e semelhantes.

[00134] Exemplos de inibidores de ciclo-oxigenase incluem aspirina e semelhantes.

[00135] Exemplos de preparações de bisfosfonato incluem hidrato de alendronato sódico, ácido ibandrônico, incadronato dissódico, etidronato dissódico, olpadronato, clodronato sódico hidratado, ácido zoledrônico, tiludronato dissódico, neridronato, pamidronato dissódico, piridronato, ácido minodrônico hidratado, risedronato de sódio hidratado, YM 175 e semelhantes.

[00136] Exemplos de preparações de vitamina D incluem alfacalcidol, falecalcitriol, calcitriol, 1a,25-diidróxi colecalciferol, di- hidrotaquisterol, ST-630, KDR, ED-71, rocaltrol, tacalciol, maxacalcitol e semelhantes.

[00137] Exemplos de preparações de cálcio incluem cloreto de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, L- aspartato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio e semelhantes.

[00138] Exemplos de preparações de estrogênio incluem estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, dipropionato de estradiol, enantato de estradiol, hexaidrobenzoato de estradiol, fenilpropionato de estradiol, undecanoato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, etinil estradiol, mestranol e semelhantes.

[00139] Exemplos de preparações de calcitonina incluem calcitonina, calcitonina de salmão, calcitonina de galinha, secalciferol, elcatonina, TJN-135 e semelhantes.

[00140] Exemplos de preparações de ipriflavona incluem ipriflavona e semelhantes.

[00141] Exemplos de esteroides anabólicos proteicos incluem oximetolona, estanozolol, decanoato de nandrolona, fenilpropionato de nandrolona, cicloexilpropionato de nandrolona, acetato de metenolona, mestanolona, etilestrenol, calusterona e semelhantes.

[00142] Exemplos de preparações de vitamina K incluem menatetrenona, fitonadiona e semelhantes.

[00143] Exemplos de inibidores de catepsina K incluem ONO-5334, AAE 581, SB 462795, e odanacatib, e semelhantes.

[00144] Exemplos de hormônio da paratireoide (PTH) incluem tireoide seca, levotiroxina sódica, liotironina sódica, propiltiouracila, tiamazol, acetato de teriparatida e semelhantes.

[00145] Exemplos de fatores de crescimento incluem fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de hepatócito (HGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e semelhantes.

[00146] Exemplos de inibidores de caspase-1 incluem nitroflubiprofeno, pralnacasan e semelhantes.

[00147] Exemplos de derivados de PTHrP incluem hPTHrP, RS66271 e semelhantes.

[00148] Exemplos dos agonistas do receptor de farnesoide X incluem SR-45023A e semelhantes.

[00149] Exemplos de agentes anti-andrógenos incluem acetato de osateron e semelhantes.

[00150] Exemplos de moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERMs) incluem TSE-424, WJ-713/MPA, tartarato de lasofoxifeno, cloridrato de raloxifeno, citrato de tamoxifeno e semelhantes.

[00151] Exemplos de agonista de progesterona incluem trimegestona e semelhantes.

[00152] Exemplos de antagonistas do receptor de cálcio (calcilíticos) incluem NPS-423557 e semelhantes.

[00153] Exemplos de preparações de estrôncio incluem ranelato de estrôncio e semelhantes.

[00154] Exemplos de anticorpos anti-RANKL incluem denosumab (AMG 162) e semelhantes.

[00155] Exemplos de preparações de proteína osteogênica incluem YM 484 e semelhantes.

[00156] Exemplos de agentes alquilantes incluem cloridrato de mostarda nitrogenada N-óxido, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, tiotepa, carboquona, busulfano, cloridrato de nimustina, dacarbazina, ranimustina, e semelhantes.

[00157] Exemplos de antimetabólitos incluem metotrexato, mercaptopurina, ribosídeo de 6-mercaptopurina, fluorouracila, tegafur, tegafur uracila, carmofur, doxifluridina, citarabina, enocitabina, tegafur gimestat otastat potássico, cloridrato de gencitabina, ocfosfato de citarabina, cloridrato de procarbazina, hidroxicarbamida, e semelhantes.

[00158] Exemplos de antibióticos anticâncer incluem actinomicina D, mitomicina C, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de aclarrubicina, neocarzinostatina, cloridrato de pirarrubicina, epirrubicina (cloridrato), cloridrato de idarrubicina, cromomicina A3, bleomicina (cloridrato), sulfato de peplomicina, terarrubicina, zinostatina stimalamer, e semelhantes.

[00159] Exemplos de preparações de plantas incluem sulfato de vimblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, cloridrato de irinotecano, etoposido, flutamida, tartarato de vinorelbina, hidrato de docetaxel, paclitaxel, e semelhantes.

[00160] Exemplos de hormônios incluem fosfato de estramustina sódico, mepitiostano, epitiostanol, acetato de goserelina, fosfestrol (fosfato de dietilstilbestrol), citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, cloridrato de fadrozol hidratado, acetato de medroxiprogesterona, bicalutamida, acetato de leuprorelina, anastrozol, exemestano, e semelhantes.

[00161] Exemplos de compostos de platina incluem carboplatina, cisplatina, nedaplatina, e semelhantes.

[00162] Exemplos de anticorpos anti-CD20 incluem rituximabe, ibritumomabe, ocrelizumabe, e semelhantes.

[00163] Exemplos de outros agentes anticâncer incluem L-asparaginase, acetato de octreotida, porfimer sódico, acetato de mitoxantrona, e semelhantes.

[00164] A medicação concomitante usada junto com o composto da presente invenção pode incluir não apenas fármacos que foram descobertos até agora, mas também fármacos que podem ser descobertos no futuro.

[00165] O composto da presente invenção é geralmente administrado sistemicamente ou localmente, e como uma forma oral ou parenteral. Exemplos de formulações orais incluem líquidos para administração oral (por exemplo, elixires, xaropes, formulações, suspensões, e emulsões à base de água farmaceuticamente aceitáveis) e sólidos para administração oral (por exemplo, tabletes (incluindo tabletes sublinguais e tabletes oralmente desintegrantes), pílulas, cápsulas (incluindo cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas de gelatina, e microcápsulas), pós, grânulos, e pastilhas expectorantes), e semelhantes. Exemplos de formulações parenterais incluem soluções (por exemplo, injetáveis (tais como injetáveis subcutâneos, injetáveis intravenosos, injetáveis intramusculares, injetáveis intraperitoneais, e formulações de gotejamento), colírios (por exemplo, colírios aquosos (tais como colírios aquosos, suspensões de colírio aquosas, colírios viscosos, colírios solubilizados, etc.) e colírios não aquosos (tais como colírios não aquosos e suspensões de colírio não aquosas, etc.)), formulações tópicas (por exemplo, unguentos (tais como unguentos oftálmicos, etc.)), gotas auriculares), e semelhantes. Estas preparações podem ser formulações de liberação controlada tais como formulações de liberação rápida, formulações de liberação sustentada, e semelhantes. Estas preparações podem ser produzidas por métodos publicamente conhecidos tais como os métodos descritos em The Japanese Pharmacopoeia.

[00166] Como agentes para administração oral, as preparações líquidas para administração oral podem ser produzidas, por exemplo, por dissolução, suspensão, ou emulsificação do composto da presente invenção em um diluente comumente usado (por exemplo, água purificada, etanol, ou uma mistura destes, etc.). Estas preparações líquidas também podem conter um agente umectante, agente de suspensão, emulsificador, adoçante, flavorizante, fragrância, conservante, tampão, e semelhantes.

[00167] Como um sólido para administração oral, as preparações orais sólidas podem ser preparadas misturando-se o composto da presente invenção com, um excipiente (por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido, etc.), um aglutinante (por exemplo, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, aluminato de metasilicato de magnésio, etc.), um desintegrante (por exemplo, glicolato de celulose cálcico, etc.), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, etc.), um estabilizador, um solubilizador (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico, etc.), e semelhantes, e formulando-se de acordo com métodos convencionais. Conforme necessário, um revestimento pode ser realizado com um agente de revestimento (por exemplo, açúcar, gelatina, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, etc.) e duas ou mais camadas podem ser aplicadas.

[00168] Como preparações parenterais, preparações tópicas podem ser produzidas usando um método publicamente conhecido e uma formulação comumente usada. Por exemplo, um unguento pode ser preparado incorporando-se ou dissolvendo-se o composto da presente invenção em uma base. A base de unguento pode ser selecionada de bases de unguento publicamente conhecidas ou uma base de unguento comumente usada. Por exemplo, um item sozinho ou uma mistura de dois ou mais itens selecionados do seguinte podem ser usados: ácidos graxos superiores e ésteres de ácido graxo superiores (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato, ésteres de oleato, etc.), ceras (por exemplo, cera virgem, espermacete, ceresina, etc.), tensoativos (por exemplo, ésteres de fosfato de éter alquílico de polioxietileno, etc.), álcoois superiores (por exemplo, cetanol, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, etc.), óleos de silicona (por exemplo, dimetil polissiloxano, etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, petrolato hidrofílico, petrolato branco, lanolina purificada, parafina líquida, etc.), glicóis (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, polietilenoglicol, macrogol, etc.), óleos vegetais (por exemplo, óleo de mamona, óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de terebintina, etc.), óleos animais (por exemplo, óleo de marta, óleo de gema de ovo, esqualano, esqualeno, etc.), água, promotores de absorção, e anti-irritantes. Um umectante, conservante, estabilizador, antioxidante, fragrância, e semelhantes também podem ser incluídos nesta.

[00169] Como preparações parenterais, injetáveis incluem soluções, suspensões, e emulsões assim como injetáveis na forma sólida a ser usada depois da dissolução ou suspensão em um solvente no momento do uso. Por exemplo, um injetável pode ser usado por dissolução, suspensão, ou emulsificação do composto da presente invenção em um solvente. Exemplos do solvente incluem água destilada para injeção, solução salina fisiológica, óleo vegetal, propileno glicol, polietilenoglicol, um álcool tal como etanol, ou uma combinação destes. O injetável também pode conter um estabilizador, um solubilizador (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico, Polisorbate 80®, etc.), um agente de suspensão, um emulsificador, um agente suavizante, um tampão, um conservante, e semelhantes. O injetável pode ser esterilizado no processo final ou pode ser fabricado usando métodos de processamento assépticos. O injetável também pode ser fabricado como uma forma sólida estéril, por exemplo, um produto seco por congelamento, e pode ser usado depois da dissolução em água destilada para injeção ou um outro solvente que é estéril ou esterilizado antes do uso.

[00170] A dose do composto da presente invenção pode ser selecionada apropriadamente dependendo da condição, idade, tipo de formulação, e semelhantes, e no caso de uma preparação oral preferivelmente 1 a 100 mg, ou mais preferivelmente 5 a 30 mg podem ser administrados 1 a várias vezes por dia (por exemplo, 1 a 3 vezes). Além disso, o composto da presente invenção pode ser administrado parenteralmente 1 a várias vezes por dia em uma faixa de 50 μg a 500 mg por dose, ou pode ser continuamente administrado intravenosamente em uma faixa de 1 a 24 horas por dia.

[00171] Certamente, como observado acima, a dose dependerá de várias condições e, como um resultado, casos ocorrerão em que uma quantidade menor do que a dosagem acima será suficiente ou casos ocorrerão em que estas faixas devem ser excedidas.

Exemplos

[00172] A presente invenção é descrita em detalhe abaixo através dos exemplos, mas é não é de modo algum limitada a estes.

[00173] Os solventes em parênteses mostrados nas seções em separação cromatográfica e TLC indicam o solvente de eluição ou solvente de desenvolvimento que foi usado, e a razão representa a razão em volume.

[00174] A menos que de outro modo estabelecido, os dados de RMN são dados de 1H-RMN.

[00175] Os itens em parênteses mostrados nas seções de RMN representam os solventes usados na medição.

[00176] Os nomes de compostos usados nesta Descrição são geralmente nomes gerados com base na nomenclatura IUPAC ou gerados usando ACD/Name®, um programa de computador da Advanced Chemistry Development, Inc., que realiza a nomenclatura com base em regras IUPAC.

[00177] Exemplo 1: N,N-dibenzil-6-cloro-5-nitropirimidina-4-amina

[00178] Uma solução de dibenzilamina (10,2 g) em diclorometano (30 mL) foi gotejada em uma solução de 4,6-dichloro-5-nitropirimidina (10 g) em diclorometano (70 mL) em um banho de gelo. Depois trietilamina (14,4 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (19,2 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo.

[00179] TLC: Rf 0,50 (hexano:acetato de etila = 7:1).

[00180] Exemplo 2: (3R)-3-{[6-(dibenzilamino)-5-nitropirimidin-4- il]amino}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00181] O composto preparado no Exemplo 1 (19 g) e (3R)-3- aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (10,5 g) foram dissolvidos em dioxano (58 mL). Trietilamina (8,1 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 5 horas a 50 °C. A mistura de reação foi restituída até a temperatura ambiente, o solvente foi separado por destilação, água foi adicionada, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto do título (27,0 g) com o valor da propriedade física mostrado abaixo.

[00182] TLC: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila = 4:1)

[00183] Exemplo 3: (3R)-3-{[5-amino-6-(dibenzilamino)pirimidin-4- il]amino}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00184] Uma solução de acetato de etila (360 mL) do composto preparado no Exemplo 2 (17,5 g) foi gotejada em uma mistura de zinco (23,3 g) e uma solução de cloreto de amônio aquosa a 3,0 M (11,4 g) em um banho de gelo, e a temperatura foi imediatamente elevada até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite™ e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto do título (12,4 g) com o valor da propriedade física mostrado abaixo.

[00185] TLC: Rf 0,69 (hexano:acetato de etila = 1:1)

[00186] Exemplo 4: (3R)-3-[6-(dibenzilamino)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butila

[00187] O composto preparado no Exemplo 3 (8,4 g) e 1,1’-carbonil diimidazol (5,9 g) foram dissolvidos em tetraidrofurano (120 mL) e a solução foi agitada por 15 horas a 60 °C. O solvente foi separado por destilação da mistura de reação, água foi adicionada, e a extração com acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título (7,8 g) com o valor da propriedade física mostrado abaixo.

[00188] TLC: Rf 0,28 (hexano:acetato de etila = 2:1)

[00189] Exemplo 5: (3R)-3-(6-amino-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00190] O composto preparado no Exemplo 4 (7,8 g) foi dissolvido em metanol (240 mL) e acetato de etila (50 mL), catalisador de Pearlman a 20 % (Pd(OH)2/C) (8,0 g, 100 % em peso) foi adicionado, a reposição de gás hidrogênio foi realizada, e a agitação foi realizada por 7,5 horas a 60 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite™ e o solvente foi separado por destilação para obter o composto do título (5,0 g) com o valor da propriedade física indicado abaixo.

[00191] TLC: Rf 0,50 (acetato de etila)

[00192] Exemplo 6: (3R)-3-[6-amino-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00193] Na temperatura ambiente ácido p-fenóxi fenil borônico (2,1 g), acetato de cobre(II) (1,48 g), peneira molecular 4A (2,5 g), e piridina (0,82 mL) foram adicionados a uma suspensão de diclorometano (200 mL) do composto preparado no Exemplo 5 (2,5 g), seguido por agitação por 21 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite™ e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título (1,3 g) com o valor da propriedade física mostrado abaixo.

[00194] TLC: Rf 0,18 (hexano:acetato de etila = 1:1)

[00195] Exemplo 7: dicloridrato de (3R)-6-amino-9-pirrolidin-3-il-7-(4- fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona

[00196] Na temperatura ambiente HCl/dioxano a 4 N (13 mL) foi adicionado a uma suspensão de metanol (13 mL) do composto preparado no Exemplo 6 (1,3 g 2,76 mmol, 1,0 equivalente), e a mistura foi agitada por 1 hora. O solvente depois foi separado por destilação para obter o composto do título (1,5 g) com o valor da propriedade física mostrado abaixo.

[00197] TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol:água amoniacal a 28 % = 9:1:0,1)

[00198] Exemplo 8: 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7- (4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (Composto A)

[00199] [Fórmula Química 8]

[00200] Depois que ácido 2-butilnoico (34 mg), cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (EDC) (78 mg), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (62 mg), e trietilamina (114 μL) foram adicionados a uma solução do composto preparado no Exemplo 7 (100 mg) em dimetil formamida (3 mL), a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a extração com acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol:água amoniacal a 28 % = 90:10:1) para obter o composto do título (75 mg) com os valores de propriedade física mostrados abaixo.

[00201] TLC: Rf 0,68 (acetato de etila:metanol = 9:1);

[00202] IH-RMN(CDCh): δ 1,94 a 2,03, 2,23 a 2,39, 2,80 a 3,01,3,50 a 3,63, 3,67 a 3,80, 3,86 a 4,02, 4,03 a 4,18, 4,23 a 4,33, 4,42 a 4,51, 5,11 a 5,25, 7,04 a 7,23, 7,34 a 7,45, 8,20 a 8,23

[00203] Exemplo 9: cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3- pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona

[00204] [Fórmula Química 9]

[00205] O composto preparado no Exemplo 8 (3,0 g) foi colocado em um frasco periforme de 3 bocas de 300 mL, acetato de etila (30 mL) e 1-propanol (4,5 mL) foram adicionados, e a temperatura externa foi ajustada para 70 °C (temperatura interna de 61 °C). Depois disto, foi confirmado que o composto preparado no Exemplo 8 dissolveu completamente, HCl/metanol a 10 % (3,5 mL) foi adicionado, e depois que a precipitação dos cristais foi confirmada, os cristais foram desenvolvidos pela sequência seguinte: temperatura externa de 70 °C por 30 min, temperatura externa de 60 °C por 30 min, temperatura externa de 50 °C por 60 min, temperatura externa de 40 °C por 30 min, temperatura ambiente por 30 min, e em um banho de gelo por 30 min. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com acetato de etila (6 mL), e secos sob vácuo a 50 °C para obter cristais brancos do composto do título (2,76 g) com os valores de propriedade física mostrados abaixo.

[00206] TLC: Rf 0,55 (diclorometano:metanol = 9:1);

[00207] 1H-RMN (CD3OD): δ 1,97 - 2,07, 2,38 - 2,52, 2,63 - 2,80, 3,51 - 3,63, 3,77 - 3,94, 4,00 - 4,19, 4,27 - 4,35, 5,26 - 5,38, 7,08 - 7,23, 7,38 - 7,52, 8,44 - 8,47

[00208] [Exemplos de Teste Farmacológico]

[00209] Exemplo Biológico 1: Medição da atividade inibitória de Btk e seletividade para Btk (in vitro)

[00210] A medição da atividade inibitória de enzima Btk foi realizada usando os reagentes seguintes: Kit de Ensaio de Cinase Z’-LYTE™-Tyr 1 (contendo o peptídeo Tyr 1, fosfo-peptídeo Thy 1, 5x tampão de cinase, ATP, reagente de desenvolvimento B, tampão de desenvolvimento, e reagente de parada), peptídeo Tyr 1 (Invitrogen™), e Btk (Invitrogen™) de acordo com as instruções que acompanham o kit.

[00211] Primeiro 5 μL/reservatorio de uma solução preparada diluindo-se o composto de teste em sulfóxido de dimetila (DMSO) ou DMSO sozinho foram adicionados aos reservatórios de uma placa de ensaio de 96 reservatórios junto com 10 μL/reservatório de mistura de substrato/enzima e deixados reagir por 20 minutos a 30 °C. As soluções da mistura de substrato/enzima foram preparadas por diluição em tampão de cinase (DL-ditiotreitol (DTT; 2,7 mM) e 1,33x tampão de cinase) de modo que a concentração final de peptídeo Tyr-1 fosse de 4 μM, e a concentração final de Btk fosse de 5 nM. Em seguida, 5 μL/reservat0rio de trifosfato de adenosina foram adicionados (ATP; concentração final de 36 μM) e reagidos por 1 hora a 30 °C. Depois que a reação foi concluída, 10 μL de solução de desenvolvimento preparada diluindo-se o reagente de desenvolvimento B em tampão de desenvolvimento 128 vezes foram adicionados e reagidos por um adicional de 1 hora a 30 °C. Depois a reação enzimática foi interrompida adicionando-se 10 μL de solução de parada. A intensidade de fluorescência em cada reservatório foi medida usando um leitor de placa de fluorescência (Fusion Universal Microplate Analyzer, PerkinElmer, Inc.) a 520 nm e 445 nm. De acordo com as instruções que acompanham o kit, a taxa de fosforilação foi determinada pela razão da emissão a 445 nm (emissão de cumalina) em relação à emissão a 520 nm (emissão de fluoresceína).

[00212] A inibição (%) foi calculada a partir da fórmula seguinte.

[00213] [Fórmula Matemática 1]

[00214] Taxa de inibição de fosforilação (%) = 1 -{(AC - AX)/(AC - AB)} X 100

[00215] AX: Taxa de fosforilação quando o composto de teste foi adicionado

[00216] AB: Taxa de fosforilação sem ATP (branco)

[00217] AC: Taxa de fosforilação com DMSO sozinho (controle)

[00218] A taxa de inibição a 50 % do composto de teste (valor de IC50) foi calculada de uma curva de inibição com base na taxa de inibição em cada concentração do composto de teste.

[00219] Medições da atividade inibitória em outras cinases foram feitas na mesma maneira como descrito acima usando várias cinases tais como Lck, Fyn, LynA (Invitrogen Corporation) ao invés de Btk.

[00220] Os resultados revelaram que o valor de IC50 do composto preparado no Exemplo 9 foi de 0,0021 μM.

[00221] Além disso, as taxas de atividade inibitória seletiva de Btk do composto preparado no Exemplo 9 para outras cinases, particularmente Lck, Fyn, e LynA, foram calculadas na base dos valores de IC50 para cada cinase, e estas são mostradas na tabela 4 abaixo.

[00222] Os resultados mostram que o composto da presente invenção não apenas tem atividade inibitória de Btk, mas também tem atividade inibitória seletiva de Btk para outras cinases.

[00223] Exemplo Biológico 2: Cinética sanguínea em cães

[00224] Os perfis cinéticos do composto A e do sal deste (o composto preparado no Exemplo 9) no sangue foram avaliados em cães beagle machos sob condições de jejum. A administração intravenosa, assim como administrações tanto de líquido oral quanto de suspensão oral foram realizadas para o Composto A preparado no Exemplo 8, e administração oral por cápsula foi realizada para o composto preparado no Exemplo 9. Para as administrações intravenosas e de solução oral, uma solução solubilizada do Composto A dissolvida em WellSolve (Celeste Inc.) aquecida a 60 °C foi usada. Usando as soluções solubilizadas, doses de 1 mg/1 mL/kg foram rapidamente administradas intravenosamente com uma seringa por intermédio de uma veia cefálica do membro anterior, e doses de 1 mg/5 mL/kg foram administradas por gavagem usando um cateter. Amostras sanguíneas de aproximadamente 300 μL foram retiradas da veia jugular como segue: para administração intravenosa antes da administração, 2, 5, 15, e 30 minutos depois da administração, e 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas depois da administração; para administração oral antes da administração, 5, 15, e 30 minutos depois da administração, e 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas depois da administração. As amostras sanguíneas foram esfriadas em gelo, separadas por centrífuga em 12.000 rpm por 3 min, e o plasma foi coletado. A concentração de Composto A no plasma foi medida por LC/MS/MS (UPLC/Xevo, Waters). A área sob a curva (AUC, ng^h/mL), concentração máxima (Cmax, μg/mL) e liberação (CL, mL/h/kg) foram calculadas a partir da concentração plasmática. A biodisponibilidade (BA) do Composto A foi calculada a partir da AUC da dose oral e a AUC da dose intravenosa. Foi descoberto que a BA de Composto A usando a solução solubilizada foi 114,6 %.

[00225] Além disso, para a administração de suspensão oral um líquido foi preparado pulverizando-se finamente o Composto A e colocando-se em suspensão as partículas em uma solução aquosa de metilcelulose a 0,5 %, e depois administrando-se doses de 3 e 10 mg/kg na mesma maneira como a administração oral forçada por gavagem descrita acima. O composto do Exemplo 9 foi misturado em uma razão 1:1 com D-manitol para fabricar uma dose de 3 mg/kg e colocado em uma cápsula #No. 4 (Qualicaps Co., Ltd.). A cápsula foi administrada oralmente colocando-se doses de 3 mg/cápsula profundas na garganta para evitar a mastigação, segurando a boca fechada, e inserindo 50 mL de água para injeção entre os dentes para forçar a deglutição. A regulação do tempo de amostragem de plasma e medição da concentração plasmática do Composto A para cada método de administração foram realizadas na mesma maneira como na administração oral do Composto A usando a solução solubilizada que foi descrita acima. Os valores de BA para cada método de administração e em cada concentração foram calculados como BA relativa atribuindo- se à BA do Composto A na solução solubilizada um valor de 100 %. Os resultados são mostrados na tabela 5 abaixo.

[00226] Os resultados mostram que a BA relativa d a suspensão líquida de Composto pulverizado A diminuiu conforme a dose aumentou. Reciprocamente, a BA relativa do composto preparado no Exemplo 9 foi mais alta do que a suspensão líquida de Composto pulverizado A na mesma dose. Portanto, foi descoberto que a absorção do composto da presente invenção supera aquela do Composto A.

[00227] Exemplo Biológico 3: Medição da solubilidade

[00228] Primeiro 0,5 mg a 2,5 mg de Composto A (pulverizados por um Moinho de Jatos) e o composto preparado no Exemplo 9 foram colocados em 2,5 mL de vários solventes (líquido de teste de dissolução I da Japanese Pharmacopoeia, líquido de teste de dissolução II da Japanese Pharmacopoeia, tampão de McIlvaine diluído (pH 4,0, pH 7,4), água purificada, e fluidos intestinais artificiais (FaSSIF, FeSSIF). Com agitação a 700 rpm com um agitador magnético, amostras de aproximadamente 1 mL foram tomadas da suspensão de teste a 30 min e 24 h depois do início do teste, e depois de filtrar com um filtro de 0,2 μm, a solubilidade do Composto A foi medida por HPLC sob as condições mostradas abaixo. A Tabela 6 abaixo compara a solubilidade do Composto A e do composto preparado no Exemplo 9.

[00229] <Condições da Medição de HPLC Medição>

[00230] Dispositivo: HPLC 1100series, Agilent

[00231] Coluna: YMC-Pack ODS-AM AM-302 (4,6 mm de ID x 150 mm de comprimento)

[00232] Temperatura da coluna: 25 °C

[00233] Fase móvel: 20 mM de fosfato de potássio monobásico (pH 3,0)/acetonitrila (60:40, isocrático)

[00234] UV: 210 nm

[00235] Taxa de fluxo: 1,0 mL/min

[00236] Temperatura da prateleira de amostra: 25 °C

[00237] Volume de injeção da amostra: 10 μL

[00238] Tempo de medição: 12 min

[00239] Tempo de retenção: 8,9 min

[00240] A partir do acima está claro que o composto da presente invenção tem maior solubilidade em todos os solventes do que o Composto A.

[00241] Exemplo Biológico 4: Avaliação da estabilidade em microssomas do fígado de rato e humano

[00242] Preparação da solução do composto de teste

[00243] Uma solução de 0,25 mmol/L foi preparada diluindo-se o composto de teste (5 μL de solução de DMSO a 10 mmol/L) em solução de acetonitrila/água a 50 % (195 μL).

[00244] (2) Preparação da amostra de reação de 0 min

[00245] Primeiro 245 μL de tampão de fosfato a 0,1 mol/L (pH 7,4) contendo 0,5 mg/mL de microssomas de fígado de rato e humano (Xenotech) e NADPH-Co-fator (BD Biosciences) foram colocados em um vaso de reação que foi pré-aquecido a 37 °C e pré-incubado por 5 min. Depois a solução do composto de teste (5 μL) foi adicionada para iniciar a reação. Imediatamente depois que a reação foi iniciada, uma amostra de 20 μL foi tomada, 180 μL de acetonitrila contendo a substância de referência interna (warfarina) foram adicionados, e a reação foi interrompida. Depois que os 20 μL de solução foram agitados junto com 180 μL de solução de acetonitrila/água a 50 % em uma placa equipada com um filtro de extração de proteína, o líquido foi filtrado por sucção e usado como a amostra padrão.

[00246] (3) Preparação de amostra de reação de 15 min

[00247] Depois que ela foi incubada por 15 min a 37 °C, 20 μL da solução de reação acima foram adicionados a 180 μL de acetonitrila fria (contendo a substância de referência interna warfarina), e a reação foi interrompida. Depois que os 20 μL de solução foram agitados junto com 180 μL de solução de acetonitrila/água a 50 % em uma placa equipada com um filtro de extração de proteína, o líquido foi filtrado a vácuo e usado como a amostra padrão.

[00248] (4) Método de avaliação e resultados

[00249] Primeiro 1 μL de solução de amostra foi injetado na LC- MS/MS, e a quantidade residual (%) foi calculada dividindo-se a razão da área de pico da amostra de reação (área de pico do composto de teste/área de pico da substância de referência interna) pela razão de área de pico da amostra padrão e multiplicando-se por 100.

[00250] [Exemplos de Formulação]

[00251] Exemplo de Formulação 1

[00252] Os componentes mostrados abaixo foram misturados por um método convencional e tabletados para obter 10.000 tabletes contendo 10 mg de ingrediente ativo por tablete.

[00253] •cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7- (4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona 100 g

[00254] •Carboximetilcelulose potássica (desintegrante) 20 g

[00255] •Estearato de magnésio (lubrificante) 10 g Celulose microcristalina 870 g

[00256] Exemplo de Formulação 2

[00257] Os componentes mostrados abaixo foram misturados por um método convencional, filtrados através de um filtro de poeira, cheios em ampolas de 5 mL, e esterilizados com calor com uma autoclave para obter 10.000 ampolas contendo 20 mg de ingrediente ativo por ampola.

[00258] cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7- (4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona 200 g

[00259] •Manitol 20 g Água destilada 50 L APLICABILIDADE INDUSTRIAL Além de ter atividade inibitória seletiva de Btk, o composto da presente invenção tem estabilidade metabólica excelente, é um composto com maior solubilidade e absorção do que a base livre, e pode ser cristalizado; portanto, ele é útil como um agente terapêutico para uma doença envolvendo células B e mastócitos tal como linfoma não- Hodgkin

Claims (2)

1. Cristal, caracterizado pelo fato de que é de cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona, e apresentando: (i) pelo menos 2 ou mais picos no ângulo 2θ selecionados dentre aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85, e 24,70 graus em um espectro de difração de pó de raio X; ou (ii) picos no ângulo 2θ de aproximadamente 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 e 23,21 graus em um espectro de difração de pó de raio X; ou (iii) picos no ângulo 2θ selecionados de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85, e 24,70 graus em um espectro de difração de pó de raio X.

2. Cristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta um pico endotérmico em uma temperatura de pico de 216 °C em calorimetria diferencial de varredura.

Images