JP6895165B2 - α1−アンチキモトリプシンを含むバイオマーカー - Google Patents
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Description
[1]α1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸、又はそれらの転写産物を含む、アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を診断するためのバイオマーカー。
[2]アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患が、水分不均衡疾患、例えば浮腫[特に、脳および脊髄の浮腫(例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の浮腫)、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎と関連のある浮腫、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫ならびに網膜浮腫]、低ナトリウム血症および過剰水分貯留、また、癲癇、網膜虚血および他の眼圧および/または組織水和異常と関連した眼の疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、および視神経脊髄炎ならびに片頭痛などの疾患から成る群から選択される、[1]に記載のバイオマーカー。
[3]更にアルギニンバソプレシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物を含む、[1]又は[2]に記載のバイオマーカー。
[4]前記疾患が肝性脳症に関連する疾患である、[2]又は[3]に記載のバイオマーカー。
[5]前記肝性脳症に関連する疾患が脳浮腫である、[4]に記載のバイオマーカー。
[6][1]〜[5]のいずれかに記載のバイオマーカーを検出するためのキット。
[7]被験者由来の試料において、アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を検出する方法であって、被験者由来の試料において、[1]〜[5]のいずれかに記載のバイオマーカーを検出又は定量する工程を含む、方法。
[8]前記バイオマーカーが検出されるか、あるいはその濃度が健常者との比較で高い場合に、被験者がアクアポリン4の発現亢進に関連する疾患に罹患し易い、当該疾患に罹患している、又は当該疾患が進行していると決定する工程を更に含む、[7]に記載の方法。
[9]アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を治療又は予防するための医薬をスクリーニングするための方法であって、α1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物の発現を阻害する物質を当該医薬として選定する工程を含む、方法。
[10]前記物質が更にアルギニンバソプレシン受容体拮抗作用を有する、[9]に記載の方法。
[11]アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、α1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物の発現を阻害する物質を当該疾患に罹患した患者に投与する工程を含む、方法。
第1の態様において、本発明は、α1−アンチキモトリプシンを含む、アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を診断するためのバイオマーカーを提供する。「バイオマーカー」とは、通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性を意味し、本明細書では、かかる特性有するタンパク質、遺伝子等の生体分子を意味する。
第2の態様において、本発明は、α1−アンチキモトリプシンを含む、アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を診断するためのバイオマーカーを検出するためのキットを提供する。
第3の態様において、本発明は、被験者由来の試料におけるアクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を検出する方法を提供する。本発明の方法は、臨床検査技師がin vitroで疾患に関する検査情報を評価する際に使用され得る。したがって、本発明の方法は、直接的又は間接的に、医師がアクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を適切に診断又は治療するために使用することもできる。
第4の態様において、本発明はアクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を治療又は予防するための医薬をスクリーニングするための方法を提供する。本発明のスクリーニング方法は、α1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物の発現を阻害する物質を医薬の候補物質として選定する工程を含んでもよい。
第5の態様において、本発明はアクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を治療又は予防する方法を提供する。本発明の治療・予防方法は、α1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物の発現を阻害する物質を患者に投与する工程を含む。
細胞株は、SV40T抗原遺伝子を導入した培養ヒトアストログリア細胞(ATCC CRL‐8621; Manassas,VA, USA)を用いた。培養は、ASF104N(Ajinomoto,Tokyo,Japan)に仔ウシ血清Newborn CalfSerum(NCS)10%を添加した培地を用いて行った。NCS は、56℃で30 分間非働化処理したものを用いた。
ACTがアストロサイトに直接障害性をもたらすかどうかを検証するため、in vitroで細胞障害性試験を行った。
アンモニア(NH4Cl)(和光純薬工業株式会社製 5mM);
急性肝不全による血管内脱水によって上昇し、脳下垂体後葉から分泌される抗利尿ホルモンであるアルギニン・バソプレシン(AVP)(シグマ アルドリッチ株式会社製 100nM);
ACT(0.5mg/ml)とAVP(100nM)の組み合わせ;
ACT(0.5mg/ml)と、AVP(100nM)と、OPC−21268(シグマ アルドリッチ株式会社製 100nM)との組み合わせ。
バソプレシン1aレセプターの阻害剤であるOPC−21268は、AVPがV1a受容体を介してアクアポリン4の発現調節に関与することが報告されているため、発現の変化を確認するために使用した。コントロールには培地を添加した。
アストロサイト障害をもたらすメカニズムについてさらに検証した。本実施例では、アストロサイトにおける水チャネルタンパク質であるAQP4の発現に着目した。
を併用することによって、時間依存的にAQP4の増加が認められた。
ACTは、血液脳関門(B1ood brain barrier;BBB)の透過性を亢進する作用を持ち、肝性脳症時に急激に増加する。そのため、ACTが単独で又はAVPとの併用により強い細胞障害性をもたらしたのは、ACTによるBBBの破綻が原因として考えられる。
Claims (12)
- α1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸、又はそれらの転写産物を含む、アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を診断するためのバイオマーカー。
- アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患が浮腫である、請求項1に記載のバイオマーカー。
- 更にアルギニンバソプレシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物を含む、請求項1又は2に記載のバイオマーカー。
- 前記疾患が肝性脳症に関連する疾患である、請求項2又は3に記載のバイオマーカー。
- 前記肝性脳症に関連する疾患が脳浮腫である、請求項4に記載のバイオマーカー。
- 血中に存在するα1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸、又はそれらの転写産物が指標とされる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のバイオマーカー。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のバイオマーカーを検出するためのキット。
- 被験者由来の試料において、アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を検出する方法であって、被験者由来の試料において、請求項1〜6のいずれか1項に記載のバイオマーカーを検出又は定量する工程を含む、方法。
- 前記バイオマーカーが検出されるか、あるいはその濃度が健常者との比較で高い場合に、被験者がアクアポリン4の発現亢進に関連する疾患に罹患し易い、当該疾患に罹患している、又は当該疾患が進行しているとの決定を補助する工程を更に含む、請求項8に記載の方法。
- アクアポリン4の発現亢進に関連する疾患を治療又は予防するための医薬をスクリーニングするための方法であって、α1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物の発現を阻害する物質を当該医薬として選定する工程を含む、方法。
- 前記物質が更にアルギニンバソプレシン受容体拮抗作用を有する、請求項10に記載の方法。
- 血中に存在するα1−アンチキモトリプシン又はその断片、あるいはそれらをコードする核酸、それらに相補的な核酸又はそれらの転写産物の発現を阻害する物質が医薬として選定される、請求項10又は11に記載の方法。
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