RU2455994C2 - Пиримидиновые производные - Google Patents

Пиримидиновые производные Download PDF

Info

Publication number
RU2455994C2
RU2455994C2 RU2009141982/04A RU2009141982A RU2455994C2 RU 2455994 C2 RU2455994 C2 RU 2455994C2 RU 2009141982/04 A RU2009141982/04 A RU 2009141982/04A RU 2009141982 A RU2009141982 A RU 2009141982A RU 2455994 C2 RU2455994 C2 RU 2455994C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
indol
pyrimidin
ylamino
phenyl
Prior art date
Application number
RU2009141982/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009141982A (ru
Inventor
Вей-Гуо СУ (CN)
Вей-Гуо СУ
Хун ЦЗЯ (CN)
Хун Цзя
Вэйхань ЧЖАН (CN)
Вэйхань ЧЖАН
Юйминь ЦУЙ (CN)
Юйминь ЦУЙ
Сяоцян ЯНЬ (CN)
Сяоцян ЯНЬ
Юнсинь ЖЭНЬ (CN)
Юнсинь ЖЭНЬ
Цзифэнь ДУАН (CN)
Цзифэнь ДУАН
Ян САЙ (CN)
Ян САЙ
Original Assignee
Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис Лимитед filed Critical Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис Лимитед
Publication of RU2009141982A publication Critical patent/RU2009141982A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2455994C2 publication Critical patent/RU2455994C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора активности рецептора домена инсерции киназы (KDR), или их фармацевтически приемлемым солям. В формуле (1):
Figure 00000001
каждый из X и Y независимо представляет собой О, NR, где R представляет собой Н; Z представляет собой CR', где R' представляет собой Н или галоген; V, U и Т вместе представляют собой
Figure 00000002
Figure 00000003
или
Figure 00000004
каждый из R1, R2, R3, R4 и R6 независимо представляет собой Н, галоген, циано, C1-10алкил; значения R5 приведены в формуле изобретения; R7 представляет собой С1-10алкил. Изобретение также относится к способу лечения связанного с ангиогенезом расстройства, такого как рак или возрастная макулярная дегенерация. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 318 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США, серийный № 60/911921, поданной 16 апреля 2007 года. Содержание предшествующей заявки, таким образом, включается сюда в качестве ссылки во всей ее полноте.
Уровень техники
Ангиогенез представляет собой физиологический процесс роста новых кровеносных сосудов из уже существующих сосудов. Он имеет место у здорового субъекта при залечивании ран, то есть, при восстановлении кровотока в ткани после операции или инсульта.
Избыточный рост кровеносных сосудов может запускаться определенным патологическим состоянием, таким как рак, возрастная макулярная дегенерация, ревматоидный артрит и псориаз. В результате новые кровеносные сосуды вводятся в болезненные ткани и разрушают нормальные ткани. При раке новые кровеносные сосуды также позволяют опухолевым клеткам попадать в кровоток и осаждаться в других органах.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), гомодимерный гликопротеин и его рецепторы, например рецептор домена инсерции киназы (KDR), составляют важный путь ангиогенеза. Исследования показали, что ингибирование KDR приводит к апоптозу эндотелиальных клеток и, таким образом, к подавлению ангиогенеза. Смотри Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117: 281. По этой причине ингибиторы KDR являются потенциальными кандидатами для лечения связанных с ангиогенезом заболеваний.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основывается на обнаружении того, что ряд пиримидиновых соединений ингибирует активность KDR.
Один из аспектов настоящего изобретения описывает пиримидиновые соединения следующей формулы (I):
Figure 00000001
(I),
в которой каждый из X и Y независимо представляет собой O, S или NR, где R представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или аминосульфонил; Z представляет собой CR' или N, где R' представляет собой H, галоген, нитро, циано, гидроксил, алкокси, арилокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил или гетероциклоалкил; V, U и T вместе представляют собой
Figure 00000002
Figure 00000003
или
Figure 00000004
каждый из R1, R2, R3, R4 и R6 независимо представляет собой H, галоген, нитро, амино, циано, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил, карбокси, алкоксикарбонил, карбониламино, сульфониламино, аминокарбонил или аминосульфонил; R5 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил и R7 представляет собой алкил.
В отношении формулы (I) одна из подгрупп соединений соответствует тому, что R1, R2, R3 и R4 представляет собой H и R5 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, нитро, амино, циано, гидрокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, алкокси, алкилтио, алкилкарбонилом, карбокси, алкоксикарбонилом, сульфонилом, карбониламино, сульфониламино, аминокарбонилом или аминосульфонилом. Другая подгруппа соответствует тому, что X представляет собой O или NH; Y представляет собой NH; V, U и T вместе представляют собой
Figure 00000005
при этом R6 может представлять собой H и R7 может представлять собой метил; или Z представляет собой CR', при этом R' представляет собой H, галоген или алкил.
Термин "алкил" в описании относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин "алкокси" относится к -O-алкилу.
Термин "арил" относится к содержащей 6 атомов углерода моноциклической, содержащей 10 атомов углерода бициклической, содержащей 14 атомов углерода трициклической ароматической кольцевой системе, где каждое кольцо может иметь 1-4 заместителя. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь этим, фенил, нафтил и антраценил.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенной и частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-12 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Термин "гетероарил" относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей один или несколько гетероатомов (таких как O, N или S). Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фурил, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, тиенил, хинолинил, индолил и тиазолил. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.
Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей один или несколько гетероатомов (таких как O, N или S). Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, морфолинил и тетрагидрофуранил. Гетероциклоалкил может представлять собой сахаридное кольцо, например, глюкозил.
Алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и алкокси, упоминаемые в описании, включают как замещенные, так и незамещенные остатки. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, меркапто, алкоксикарбонил, амидо, карбокси, алкансульфонил, алкилкарбонил, карбамидо, карбамил, карбоксил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфонамидо, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, в которых алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил могут дополнительно замещаться.
Пиримидиновые соединения, описанные выше, включают их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства, если это возможно.
Другой аспект настоящего изобретения описывает способ лечения связанного с ангиогенезом расстройства (например, рака или возрастной макулярной дегенерации). Способ включает введение субъекту, имеющему такое расстройство, эффективного количества одного или нескольких описанных выше пиримидиновых соединений.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение описывает способ ингибирования активности рецептора домена инсерции киназы посредством приведения в контакт рецептора с эффективным количеством пиримидинового соединения формулы (II):
Figure 00000006
в которой R1 представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H, галоген, нитро, амино, CN, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, алкилкарбонил, карбокси или алкоксикарбонил; каждый из X и Y независимо представляет собой O, S или NR4, где R4 представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или аминосульфонил; и Ar представляет собой арил или гетероарил.
В отношении формулы (II) одна из подгрупп соединений соответствует тому, что Ar представляет собой индолил, индазолил, бензоимидазолил или бензоксазолил; X представляет собой O или NH и Y представляет собой NH; или R1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, нитро, амино, циано, гидрокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, алкокси, алкилтио, алкилкарбонилом, карбокси, алкоксикарбонилом, сульфонилом, карбониламино, сульфониламино, аминокарбонилом или аминосульфонилом.
Иллюстративные соединения 1-317 показаны ниже в разделе "Подробное описание".
Еще один аспект настоящего изобретения описывает способ ингибирования ангиогенеза или лечения возрастной макулярной дегенерации посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пиримидинового соединения формулы (II), как описано выше.
Также в рамках настоящего изобретения находятся (1) композиция, содержащая одно или несколько пиримидиновых соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель для использования при лечении связанного с ангиогенезом расстройства (такого, например, как рак или возрастная макулярная дегенерация), и (2) применение одного или нескольких пиримидиновых соединений для получения лекарственного препарата для лечения расстройства.
Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения приводятся ниже в данном документе. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут понятны из описания и формулы изобретения.
Подробное описание
Соединения, описанные выше, могут быть синтезированы из коммерчески доступных исходных материалов с помощью способов, хорошо известных в данной области. Так, например, можно заменить уходящие группы (например, хлорид, п-TsO, MeS или MeSO2) на активных N2, N4 положениях соответствующего пиримидинового соединения нуклеофильными группами, такими как амино или гидроксил, например, посредством реакции сочетания Бухвальда-Хартвига. Замещение может быть сначала осуществлено либо в N2 положении, либо в N4 положении.
Соединения, полученные таким образом, могут дополнительно модифицироваться в их периферийных положениях с получением желаемых соединений.
Преобразования химии синтеза, пригодные для использования при синтезе желаемых пиримидиновых соединений, описываются, например, в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и в их последующих изданиях.
Перед использованием соединения могут быть очищены с помощью колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации или других пригодных для использования способов.
Пиримидиновые соединения, описанные выше, когда они приводятся в контакт с KDR, ингибируют активность этого рецептора. Эффективное количество одного или нескольких из этих соединений может по этой причине использоваться для ингибирования ангиогенеза и лечения субъекта, имеющего связанное с ангиогенезом расстройство.
Термин "эффективное количество" относится к количеству пиримидинового соединения, которое требуется для оказания предполагаемого воздействия на субъекта. Эффективные количества могут изменяться, как ясно специалисту в данной области, в зависимости от способа введения, используемого наполнителя и от возможности совместного использования с другими агентами. Термин "лечение" относится к введению одного или нескольких описанных выше пиримидиновых соединений субъекту, который имеет связанное с ангиогенезом расстройство или имеет симптом такого расстройства, или имеет предрасположение к такому расстройству, с целью излечения, заживления, ослабления, облегчения, изменения, устранения, улучшения, оздоровления расстройства или влияния на расстройство, симптомы расстройства или на предрасположенность к расстройству.
Для осуществления этого способа композиция, имеющая одно или несколько из пиримидиновых соединений по настоящему изобретению, может вводиться перорально, парентерально, посредством ингаляции посредством спрея или посредством имплантированного резервуара. Термин "парентеральный", как используется в описании, включает подкожную, чрескожную, внутривенную, внутримышечную, интраартикулярную, интраартериальную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрираневую и интракраниальную технологию инъекции или вливания.
Пероральная композиция может представлять собой любую перорально приемлемую дозированную форму, включая, но не ограничиваясь этим, таблетки, капсулы, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. Обычно используемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие агенты, такие как стеарат магния, как правило, также добавляют к таблеткам. Для перорального введения в форме капсулы, пригодные для использования разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводятся перорально, активный ингредиент может суспендироваться или растворяться в масляной фазе, в сочетании с эмульгирующими или суспендирующими агентами. Если это желательно, могут добавляться определенные подслащивающие, ароматизирующие или подкрашивающие агенты.
Стерильная композиция для инъекций (например, водная или масляная суспензия) может приготавливаться в соответствии с технологией, известной в данной области, с использованием соответствующих диспергирующих или смачивающих агентов (таких, например, как Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, находятся маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к этому, стерильные фиксированные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными для использования при получении препаратов для инъекций, постольку, поскольку они представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или дисперсант на основе длинноцепочечного спирта или карбоксиметилцеллюлозу, или сходные диспергирующие агенты.
Композиция для ингаляций может быть получена в соответствии с технологией, хорошо известной в области приготовления фармацевтических препаратов, и может быть получена в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других соответствующих консервантов, усилителей поглощения для повышения биологической доступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
Композицию для местного применения можно приготавливать в форме масла, крема, лосьона, мази и тому подобного. Соответствующие носители для композиции включают растительные или минеральные масла, белый петролят (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (больше чем C12). Предпочтительные носители представляют собой такие, в которых активный ингредиент является растворимым. Также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также агенты, придающие цвет или аромат, если это желательно. В дополнение к этому, в этих препаратах для местного применения могут использоваться вещества, способствующие проникновению через кожу. Примеры таких усилителей можно найти в патентах США № 3989816 и 4444762. Кремы предпочтительно приготавливают из смеси минерального масла, полуэмульгирующего пчелиного воска и воды, в которой смешивается смесь активного ингредиента, растворенного в малом количестве масла, такого как миндальное масло. Пример такого крема представляет собой крем, который содержит примерно 40 частей воды, примерно 20 частей пчелиного воска, примерно 40 частей минерального масла и примерно 1 часть миндального масла. Мази могут приготавливаться посредством смешивания раствора активного ингредиента в растительном масле, таком как миндальное масло, с теплым мягким парафином и предоставления смеси возможности для охлаждения. Пример такой мази представляет собой мазь, которая содержит примерно 30% мас. миндального масла и примерно 70% мас. белого мягкого парафина.
Носитель в фармацевтической композиции должен быть "приемлемым" в том смысле, что он совместим с активными ингредиентами препарата (и предпочтительно, способен стабилизировать его) и не является вредным для субъекта, которого лечат. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (которые образуют конкретные, более растворимые комплексы с одним или несколькими активными пиримидиновыми соединениями экстракта), могут использоваться в качестве фармацевтических носителей для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидную двуокись кремния, стеарат магния, целлюлозу, натрийлаурилсульфат и D&C Yellow #10.
Соответствующие анализы in vitro могут использоваться для предварительной оценки эффективности описанных выше пиримидиновых соединений при ингибировании активности KDR или при ингибировании активности VEGF. Соединения могут дополнительно исследоваться на их эффективность при лечении связанного с ангиогенезом расстройства с помощью анализа in vivo. Например, соединения могут вводиться животному (например, на модели мыши), имеющему рак, и их терапевтические воздействия затем оцениваются. На основе этих результатов могут также определяться соответствующий диапазон дозировок и способ введения.
Без дополнительного уточнения, предполагается, что приведенное выше описание дает адекватную возможность для осуществления настоящего изобретения. Следующие далее конкретные примеры, по этой причине, должны рассматриваться только лишь как иллюстративные и не ограничивающие остальное описание каким-либо образом.
Пример 1: Синтез N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-фенилпиримидин-2,4-диамина (соединение 1)
Figure 00000007
Et3N (1 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дихлорпиримидина (1 ммоль) и 5-амино-2-метилиндола (1 ммоль) в 5 мл EtOH. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После удаления растворителя в вакууме и добавления H2O, смесь экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1H-индол-5-амина с выходом 80%.
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1H-индол-5-амин (0,1 ммоль) и анилин (0,1 ммоль) растворяют в 0,5 мл ДМФ. К нему добавляют п-TsOH моногидрат (0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 5 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке продукта с выходом 85%.
1H ЯМР (CD3OD 400 МГц): δ 7,831 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,633 (т, J=8,0-7,6 Гц, 3H), 7,262 (т, J=8,4-7,6 Гц, 3H), 7,064 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,995 ((т, J=7,6-7,2 Гц, 1H), 6,133 (т, J=6,4-2,0 Гц, 2H), 2,439 (с, 3H); MS (m/e): 384,2 (M+1).
Примеры 2-283: Синтез соединений 2-283
Соединения 2-283, каждое, синтезируют способом, подобным тому, который описан в примере 1.
Соединение Наименование/структура 1H ЯМР (400 МГц, δ м.д.)/MS
2 N2-(3-этинилфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000008
 (CD3OD): 7,848 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,730 (с, 1H), 7,704 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,507 (с, 1H), 7,275 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,200 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,093-7,036 (м, 2H), 6,639 (м, 2H), 2,425 (с, 3H); MS (m/e): 340,4 (М+1)
3 N2-(3-бромфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000009
 (CD3OD): 7,879 (с, 1H, 7,784 (J=6,0 Гц, 1H), 7,437 (ушир., 1H), 7,373 (с, 1H), 7,255 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,079 (ушир., 2H), 6,968 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,133 (с, 1H), 6,041 (д, J=6,4 Гц,, 1H), 2,400 (с, 3H); MS (m/e): 394,3 (M)
4 N2-(3-фторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000010
 (CD3OD): 7,923 (с, 1H), 7,759 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,641 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,397 (с, 1H), 7,247 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,179-7,053 (м, 1H), 6,963 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,575 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,125 (с, 1H), 6,044 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,395 (с, 3H); MS (m/e): 334,2 (М+1)
5 N2-(3-хлорфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000011
 (CD3OD): 7,838 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,746 (с, 1H), 7,526 (ушир., 2H), 7,298 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,212 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,102 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,001 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,217 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,133 (с, 1H), 2,436 (с, 3H); MS (m/e): 350,2 (М+1)
6 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(трифторметил)фенил) пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000012
 (CD3OD): 8,045 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,788 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,529 (с, 1H), 7,366 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,276 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,228 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,083 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,190 ((д, J=6,4 Гц, 1H), 6,115 (с, 1H), 2,440 (с, 3H), MS (m/e): 384,2 (M+1)
7 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-
(метилсульфонил)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000013
 (CD3OD): 11,471 (с, 1H), 9,461 (с, 1H), 9,364 (с, 1H), 8,441 (с, 1H), 8,236 (с, 1H), 7,988 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,396 (M,, 5H), 7,303 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,255 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,111 (с, 3H), 2,456 (с, 3H), MS (m/e): 393,2 (М+1)
8 N2-(3-метоксилфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000014
 (CD3OD): 8,050 (с, 1H), 7,943 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,440-7,362 (м, 3H), 7,293 (с, 1H), 7,223 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,122 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,0211 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,808 (с, 1H), 6,680 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,222 (с, 1H), 6,068 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,790 (с, 3H), 2,472 (с, 3H); MS (m/e): 345,9 (М+1)
9 этил 1-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)
бензил)пиперидин-4-карбоксилат
Figure 00000015
 (CD3OD): 8,019 (с, 1H), 7,889 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,554 (с, 1H), 7,399 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,328 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,278 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,101 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,002 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,180 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,141 (с, 1H), 4,166 (кв., J=7,2 Гц, 1H), 3,586 (с, 2H), 2,973-2,943 (м, 2H), 2,462 (с, 3H), 2,316 (ушир., 1H), 2,089 (м, 2H), 1,939-1,885 (м, 2H), 1,741-1,653 (м, 2H), 1,272 (т, J=7,2 Гц, 2H); MS (m/e): 485,4 (M+1)
10 N2,N4-бис(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000016
 (CD3OD): 7,675 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,625 (с, 1H), 7,577 (ушир., 1H), 7,266-7,219 (м, 2H), 7,068-7,051 (м, 1H), 6,116 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,072 (с, 1H), 6,014 (с, 1H), 2,435 (с, 3H), 2,425 (с, 3H); MS (m/e): 369,3 (М+1)
11 N2-(1H-индазол-5-ил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000017
 (CD3OD): 12,385 (с, 1H), 10,928 (с, 1H), 9,120 (с, 1H), 9,003 (с, 1H), 8,259 (с, 1H), 7,920 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,758 (с, 1H), 7,667 (с, 1H), 7,541 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,399 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,242 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15l (д, J=8,8 Гц,,1H), 6,142 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,017 (с, 1H), 2,389 (с, 3H), MS (m/e): 356,3 (М+1)
12 N2-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000018
 (CD3OD): 10,853 (с, 1H), 9,033 (с, 1H), 8,956 (с, 1H), 8,077 (ушир., 2H), 7,925 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,736 (с, 1H), 7,533 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,444 (д,, J=8,8 Гц, 1H), 7,214-7,144 (м, 2H), 6,131 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,020 (с, 1H), 2,372 (с, 3H); MS (m/e): 356,3 (М+1)
13 N2-(2-метоксифенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000019
 (CD3OD): 8,496 (с, 1H), 8,002 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,446 (с, 1H), 7,047 (дд, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,981-6,957 (м, 2H), 6,913-6,771 (м, 1H), 6,889 (с, 1H), 6,243 (с, 1H), 6,083 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,910 (с, 3H), 2,490 (с, 3H), MS (m/e): 346,2 (М+1)
14 N2-(2-хлорфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000020
 (CD3OD): 8,385 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,914 (с, 1H), 7,849 (с, 1H), 7,325 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,237 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,182 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,945-6,870 (м, 2H), 6,119 (с, 1H), 6,070 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,397 (с, 3H); MS (m/e): 350,1 (М+1)
15 N2-(2-бромфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000021
 (CD3OD): 10,860 (с, 1H), 9,204 (с, 1H), 8,140 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,916 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,651 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,334 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,184 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,038 (ушир., 2H), 6,192 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,012 (с, 1H), 2,369 (с, 3H); MS (m/e): 394,3 (M)
16 N2-(4-фторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000022
 (CD3OD): 10,889 (с, 1H), 9,256 (с, 1H), 9,245 (с, 1H), 7,966 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,752 (м, J=8,4-3,6 Гц, 2H), 7,236 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,133 (м, J=8,4-3,6 Гц, 3H), 6,086 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,050 (с, 1H), 2,402 (с, 3H); MS (m/e): 334,2 (М+1)
17 метил 2-(4-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетат
Figure 00000023
 (CD3OD): 10,907 (с, 1H), 9,132 (с, 1H), 9,015 (с, 1H), 7,914 (с, 1H), 7,713 (д, J=6 Гц, 1H), 7,498 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,217 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,127 (м, 4H), 6,149 (д, (д, J=6 Гц, 1H), 6,067 (с, 1H), 2,384 (с, 3H), 2,272 (с, 3H), 1,288 (с, 2H), MS (m/e): 387,2 (М+1)
18 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(4-феноксифенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000024
 (CD3OD): 10,855 (с, 1H), 9,098 (с, 1H), 9,065 (с, 1H), 7,909 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,786 (д, J=8 Гц, 2H), 7,365 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,346 (с, 1H), 7,201 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,086 (м, 2H), 6,962 (д, 8 Гц, 2H), 6,895 (д, J=8 Гц,2H), 6,137 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,021 (с, 1H), 2,33l (с, 3H), MS (m/e): 407,5 (М+1)
19 N2-(4-метоксифенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000025
 (CD3OD): 11,097 (с, 1H), 9,479 (с, 1H), 9,243 (с, 1H), 8,090 (д, J=6 Гц, 1H), 7,923 (с, 1H), 7,822 (м, 2H), 7,420 (д, 8,8 Гц, 1H), 7,307 (с, 1H), 7,025 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,340 (м, 1H), 6,265 (с, 1H), 3,941 (с, 3H), 2,591 (с, 3H); MS (m/e): 345,4 (М+1)
20 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000026
 (CD3OD): 10,899 (с, 1H), 9,074 (с, 1H), 8,823 (с, 1H), 7,869 (д, J=6 Гц, 1H), 7,713 (с, 1H), 7,621 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,200 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,080 (с, 1H), 6,784 (м, 2H), 6,101 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,025 (c? 1H), 4,034 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,585 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,679 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,475 (т, J=6,4 Гц, 4H), 2,375 (с, 3H); MS: 444,5 (М+1)
21 N2-(3,4-дифторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000027
 (CD3OD): 11,234 (c, 1H), 9,886 (с, 1H), 9,754 (с, 1H), 7,966 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,752 (с, 1H), 7,393 (м, J=8,4-3,6 Гц, 3H), 7,133 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,251 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 2,402 (с, 3H); MS (m/e): 352,2 (М+1)
22 N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000028
 (CD3OD): 10,863 (с, 1H), 9,051 (с, 1H), 8,841 (с, 1H), 7,905 (д, J=6 Гц, 1H), 7,633 (с, 1H), 7,361 (с, 1H), 7,207 (м, 2H), 6,507 (с, 1H), 6,118 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,032 (с, 2H), 2,370 (с, 3H), 2,171 (с, 6H); MS (m/e): 343,4 (М+1)
23 2-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)этанол
Figure 00000029
 (CD3OD): 7,939 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,923 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,437 (с, 1H), 6,328 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,218 (с, 1H), 6,231 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,726 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,735 (т, J=7,2-6,4 Гц, 3H), 3,225 (т, J=6,8-5,6 Гц, 3H), 2,247 (с, 3H); MS (m/e): 384,1 (M+1)
24 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(2-морфолиноэтил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000030
 (CD3OD): 7,796 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,497 (с, 1H), 7,246 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,076 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,148 (с, 1H), 5,625 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,760 (м, J=3,2-2,8 Гц, 4H), 3,165 (т, J=3,2-2,4, 2H), 2,619 (т, J=2,0-08 Гц, 2H), 2,447 (м, J=2,0-1,2 Гц, 4H), 2,317 (с, 3H), MS (m/e): 353,2 (M+1)
25 N-циклопропил-2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-
иламино)фенил)ацетамид
Figure 00000031
 (ДМСО-d6,): 7,920 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,700 (м, 2H), 7,546 (с, 1H), 7,220 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,120 (м, 2H), 6,778 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,200 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,066 (с, 1H), 3,027 (с, 2H ), 2,593 (м, 1H), 2,380 (с, 3H), 0,608 (м, 2H), 0,404 (м, 2H), MS (m/e): 413,5 (М+1)
26 N2-(3-(2-(диметиламино)
этилсульфонил)фенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000032
 (CD3OD): 8,237 (с, 1H), 8,042 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,867 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,477 (с, 1H), 7,465 (ушир., 2H), 7,253 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,028 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,141 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,088 (с, 1H), 3,230 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,666 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,409 (с, 3H), 2,165 (с, 6H); MS: 451,4 (М+1)
27 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(1-
(метилсульфонил)
пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000033
 (ДМСО-d6): 10,976 (с, 1H), 9,240 (с, 1H), 9,036 (с, 1H), 7,054-8,014 (м, 7H), 6,401-6,564 (м, 1H), 6,114-6,278 (м, 1H), 6,012-6,073 (м, 1H), 4,224-4,383 (м, 1H), 3,110-3,209 (м, 2H), 2,770-2,886 (м, 2H), 2,370 (с, 3H), 1,806-1,970 (м, 2H), 1,578-1,712 (м, 1H); MS (m/e): 493,5 (М+1)
28 N-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000034
 (CD3OD): 7,856 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,652 (с, 1H), 7,543 (с, 1H), 7,432 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 7,271 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,196 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,882 (дд, J=8,0 Гц, 2H), 6,130 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,440 (с, 3H), 2,172 (с, 3H); MS (m/e): 409,3 (М+1)
29 N4-(2-метил-1H-индол-5-
ил)-N2-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000035
 (ДМСО-d6): δ 10,825 (с, 1H), 9,023 (с, 1H), 8,986 (с, 1H), 7,927 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,703 (с, 1H), 7,429 (с, 1H), 7,351 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,208 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,076 (м, J=8 Гц, 2H), 6,469 (дд, J=8, 2,4 Гц, 1H), 6,118 (д, J=2 Гц, 1H), 6,057 (с, 1H), 3,933 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,551 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,591 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,40l (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,379 (с, 3H); MS (m/e): 444,5 (М+1)
30 N2-(3-(3-(диметиламино) пропокси)фенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000036
 (CD3OD): 10,836 (с, 1H), 9,021 (с, 1H), 8,983 (с, 1H), 7,926 (д, J=6 Гц, 1H), 7,691 (с, 1H), 7,419 (с, 1H), 7,345 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,212 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,079 (м, 2H), 6,444 (дд, J=8, 2,4 Гц, 1H), 6,118 (д, J=6 Гц, 1H), 6,062 (с, 1H), 3,835 (т, J=6 Гц, 2H), 2,317 (с, 3H), 2,318 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,154 (с, 6H), 1,767 (т, J=7,2 Гц, 2H); MS (m/e): 416,5 (М+1)
31 2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол
Figure 00000037
 (CD3OD): 10,902 (с, 1H), 9,087 (с, 1H), 8,986 (с, 1H), 7,917 (д, J=4 Гц, 1H), 7,683 (с, 1H), 7,405 (м, 2H), 7,227 (м, 1H), 7,104 (м, 1H), 6,458 (д, J=8 Гц, 1H), 6,141 (с, 1H), 6,050 (м, 2H), 5,594 (м, 1H), 3,873 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,653 (т, J=6 Гц, 2H), 2,376 (с, 3H); MS (m/e): 375,4 (М+1)
32 2-(2-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол
Figure 00000038
 (CD3OD): 10,851 (с, 1H), 9,117 (с, 1H), 8,431 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,938 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,869 (с, 1H), 7,689 (ушир., 1H), 7,228 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,983-7,053 (м, 2H), 6,836-6,923 (м, 2H), 6,147 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,079 (с, 1H), 5,137 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,061 (кв., J=11,2 Гц, 1,2 Гц, 2H), 3,767 (кв., J=9,6 Гц, 5,6 Гц, 2H), 2,389 (с, 3H); MS (m/e): 376,3 (М+1)
33 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(2-(2-морфолиноэтокси)фенил) пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000039
 (CD3OD): 10,845 (с, 1H), 9,112 (с, 1H), 8,377 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,935 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,823 (с, 1H), 7,647 (ушир., 1H), 7,219 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,061 (д, J=8 Гц, 2H), 6,889-6,950 (м, 2H), 6,147 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,074 (с, 1H), 4,182 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,592 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,692 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,471 (ушир., 4H), 2,388 (с, 3H); MS (m/e): 445,3 (М+1)
34 N-метил-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000040
 (ДМСО-d6): δ 11,015 (с, 1H), 10,776 (с, 1H), 10,593 (с, 1H), 8,493 (д, J=4 Гц, 1H), 7,938 (м, 2H), 7,803 (д, J=2 Гц, 1H), 7,651 (м, 2H), 7,374 (м, 1H), 7,210 (м, 2H), 6,467 (м, 1H), 6,046 (с, 1H), 2,779 (д, 4,4 Гц, 3H), 2,379 (с, 3H); MS (m/e): 373,4 (М+1)
35 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-
(пиперидин-1-ил)этил)бензамид
Figure 00000041
 (CD3OD): 10,832 (с, 1H), 9,156 (с, 1H), 9,056 (с, 1H), 8,157 (с, 1H), 8,054 (с, 1H), 7,946 (м, 2H), 7,700 (ушир., 1H), 7,319 (м, 2H), 7,199 (м, 2H), 6,159 (с, 1H), 6,052 (с, 1H), 3,180 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,378 (с, 3H), 1,480 (с, 6H), 1,372 (с, 4H), 1,229 (с, 2H), MS (m/e): 469,6 (М+1)
36 N-(2-(диметиламино)этил)-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000042
 (CD3OD): 10,846 (с, 1H), 9,149 (с, 1H), 9,077 (с, 1H), 8,181 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,036 (м, 2H), 7,934 (м, 1H), 7,706 (ушир., 1H), 7,340 (м, 1H), 7,270 (м, 1H), 7,203 (м, 1H), 7,137 (м, 1H), 6,160 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,054 (с, 1H), 3,313 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,175 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,376 (с, 3H), 2,175 (с, 6H), MS (m/e): 429,5 (М+1)
37 N2-(3-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-5-ил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000043
 (ДМСО-d6): δ 12,354 (с, 1H), 10,911 (с, 1H), 8,985 (ушир., 2H), 7,901 (с, 1H), 7,599 (ушир., 2H), 7,259 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,037 (с, 1H), 6,941-6,913 (м, 2H), 6,099 (ушир., 2H), 3,787 (с, 3H), 2,493 (с, 3H); MS (m/e): 412,8 (М+1)
38 N-(3-этинилфенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000044
 (CD3OD): 8,190 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,098 (с, 1H), 7,612 (с, 1H), 7,489 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,339-7,284 (м, 2H), 7,053 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,937 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 2H), 6,294 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,262 (с, 1H), 2,495 (с, 3H); MS (m/e): 341,1 (М+1)
39 N-(4-метоксифенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000045
 (CD3OD): 8,198 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,974 (с, 1H), 7,363-7,283 (м, 2H), 6,935 (м, 2H), 6,742 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,260 (с, 1H), 6,200 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,771 (с, 3H), 2,493 (с, 3H), MS (m/e): 347,2 (М+1)
41 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(4-феноксифенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000046
 (CD3OD): 8,201 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,373 (м, J=8,8-5,2 Гц, 4H), 7,188 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,081 (т, J=7,2-6,8 Гц, 1H), 6,989 (д, J=3,2 Гц, 2H), 6,890 (д, J=8,4 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 6,644 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,323 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,137 (с, 1H), 2,376 (с, 3H), MS (m/e): 409,3 (M+1)
42 N-(3-метоксифенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000047
 (CD3OD): 8,236 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,983 (с, 1H), 7,314-7,283 (м, 2H), 7,239 (ушир., 1H), 7,063 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,981 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,981 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6,528 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,278-6,253 (м, 1H), 3,571 (с, 1H), 2,493 (с, 3H), MS (m/e): 347,2 (М+1)
43 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1',1'-диоксид)пропокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000048
 CD3OD): 8,298 (с, 1H), 7,996 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,385 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,197 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,094 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,791 (с, 1H), 6,543 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,333 (с, 1H), 5,995 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,321 (с, 1H), 3,974 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,077 (м, 8H), 2,699 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,468 (с, 3H), 1,926 (т, J=6,8 Гц, 2H);
44 N-метил-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000049
 (ДМСО-d6): 11,130 (с, 1H), 9,631 (с, 1H), 8,324 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,309 (с, 1H), 7,994 (с, 1H), 7,741 (с, 1H), 7,308 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,219 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,052 (т, J=2,0-0,8 Гц, 2H), 6,932 (м, 1H), 6,272 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,140 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,249 (с, 1H), 2,801 (с, 3H), 2,437 (с, 3H), 2,401 (м, 2H); MS (m/e): 374,3 (M+1)
45 трифтор-N-(4-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000050
 (ДМСО-d6): 11,248 (с, 1H), 9,304 (с, 1H), 9,153 (с, 1H), 7,960 (с, 1H), 7,913 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,543 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,132 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,063 (м, 1H), 6,910 (т, J=3,6 Гц, 2H), 6,217 (с, 1H), 6,106 (т, J=1,6-2,4 Гц, 1H), 2,411 (с, 3H) MS (m/e): 464,4 (M+1)
46 (S)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000051
 (ДМСО-d6): 11,122 (с, 1H), 9,515 (с, 1H), 8,306 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,156-7,332 (м, 4H), 6,951 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,827 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6,427 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6,267 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,139 (с, 1H), 6,639 (м, 2H), 4,652-4,711 (м, 1H), 2,964-3,154 (м, 4H), 2,401 (с, 3H), 1,958-1,993 (м, 1H), 1,825-1,898 (м, 1H); MS (m/e): 402,4 (М+1)
47 N-метил-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)
Бензолсульфонамид
Figure 00000052
 (CDCl3): 8,290 (д, 1H), 8,115 (с, 1H), 7,994 (с, 1H), 7,504 (д, J=8, 1H), 7,409 (м, 2H), 7,247 (д, J=8, 1H), 6,958 (м, J=10,8), 6,403 (д, J=5,6, 1H), 6,254 (с, 1H), 2,505 (с, 3H), 2,478 (д, J=5,6, 3H), MS (m/e): 410,1 (М+1)
48 N-(4-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000053
 (CD3OD): 11,204 (с, 1H), 9,120 (с, 1H), 8,837 (с, 1H), 7,959 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,791 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,144 (с, 1H), 7,026 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,922 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,210 (с, 1H), 6,115 (с, 1H), 4,007 (с, 3H), 2,405 (с, 3H); MS (m/e): 358,2 (М+1)
49 2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид
Figure 00000054
 (CD3OD): 11,211 (с, 1H), 8,935 (с, 1H), 8,760 (с, 1H), 7,959 (т, J=8,8-5,6 Гц, 2H), 7,376 (с, 1H), 7,276 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,120 (т, J=8,8-4,4 Гц, 1H), 6,896 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,403 (т, J=2,0-1,6 Гц, 1H), 6,205 (с, 1H), 6,004 (с, 1H), 3,560 (с, 3H), 2,405 (с, 3H); MS (m/e): 364,2 (M+1)
50 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-
(метилсульфонил)этокси)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000055
 (CD3OD): 8,345 (с, 1H), 8,049 (с, 1H), 7,915 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,826 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,535 (м, J=7,2-6,8 Гц, 1H), 7,433 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,103 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,241 (с, 1H), 2,460 (с, 3H); MS (m/e):402,2 (М+1)
51 N-метил(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000056
 11,217 (с, 1H), 8,998 (с, 1H), 8,789 (с, 1H), 7,947 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,595 (м, J=7,8-1,6 Гц, 2H), 7,133 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,000, (с, 1H), 6,721 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,211 (с, 1H), 6,021 (с, 1H), 2,403 (с, 3H), 2,346 (с, 3H);
MS (m/e): 380,2 (M+1)
52 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-фторфенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000057
 (CD3OD): 11,234 (с, 1H), 9,256 (с, 1H), 8,898 (с, 1H), 7,966 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,752 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,393 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,133 (м, J=8,4-3,6 Гц, 3H), 6,612 (т, J=7,6-1,2 Гц, 1H), 6,239 (с, 1H), 6,050 (с, 1H), 2,402 (с, 3H); MS (m/e): 352,2 (М+1)
53 N2-(3-хлорфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000058
 (CD3OD): 11,221 (с, 1H), 8,965 (с, 1H), 8,775 (с, 1H), 7,927 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,619 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,128 (м, J=8,0-7,6 Гц, 2H), 6,958 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,210 (с, 1H), 2,411 (с, 3H); MS (m/e): 368,2 (m/e) (М+1)
54 2-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензонитрил
Figure 00000059
 (CD3OD): 11,248 (с, 1H), 9,412 (с, 1H), 8,959 (с, 1H), 8,208 (с, 1H), 7,936 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,562 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,287 (с, 2H), 7,164 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,233 (с, 1H), 6,075 (с, 1H), 2,399 (с, 3H); MS (m/e): 359,2 (M+1)
55 N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000060
 (CD3OD): 11,200 (с, 1H), 8,806 (с, 1H), 8,745 (с, 1H), 7,911 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,216 (с, 2H) 7,117 (т, J=8,8-7,8 Гц, 2H), 6,396 (с, 1H), 6,181 (с, 1H), 6,010 (с, 1H), 2,381 (с, 3H); 1,985 (с, 6H); MS (m/e): 362,3 (M+1)
56 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(2-трифторметил)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000061
 (CD3OD): 11,211 (с, 1H), 8,898 (с, 1H), 8,209 (с, 1H), 7,939 (т, J=9,6-6,0 Гц, 2H), 7,270 (т, J=8,4-1,6 Гц, 1H) 7,126 (с, 2H), 6,998 (м, J=2,0-1,2 Гц, 2H), 6,225 (с, 1H), 6,035 (с, 1H), 2,402 (с, 3H); MS (m/e): 402,2 (M+1)
57 N2-(2-хлорфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000062
 (CD3OD): 11,231 (с, 1H), 8,922 (с, 1H), 8,143 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,936 (с, J=5,6 Гц, 1H), 7,790 (с, 1H), 7,424 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,101 (м, J=8,4-7,2 Гц, 2H), 6,993 (т, J=8,8-7,2 Гц, 1H), 6,216 (с, 1H), 6,093 (м, J=7,2-10,0 Гц, 1H), 4,043 (с, J=7,8 Гц, 1H), 2,402 (с, 3H); MS (m/e): 368,2 (М+1)
59 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(4-метоксифенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000063
 11,222 (с, 1H), 8,796 (с, 1H), 8,729 (с, 1H), (CD3OD): 7,959 (с, 1H), 7,892 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,547 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,075 (с, 1H), 6,646 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,222 (с, 1H), 5,567 (с, 1H), 3,658 (с, 3H), 2,406 (с, 3H); MS (m/e): 402,2 (M+1)
60 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(4-феноксифенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000064
 (CD3OD): 11,190 (с, 1H), 9,046 (с, 1H), 8,801 (с, 1H), 7,959 (с, 1H), 7,931 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,681 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,361 (т, J=8,0-7,6 Гц, 2H), 7,114 (м, J=8,4-7,2 Гц, 3H), 6,903 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,755 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,179 (с, 1H), 6,024 (с, 1H), 2,338 (с, 3H), MS (m/e): 426,2 (M+1)
61 2-(1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-
иламино)пиримидин-2-
иламино)бензил)пиперидин-4-ил)этанол
Figure 00000065
 (CD3OD): 7,932 (с, 1H), 7,885 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,331 (м, 1H), 7,204 (м, 3H), 7,103 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,958 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,251 (с, 1H), 6,176 (м, 1H), 3,603-3,572 (м, 4H), 3,068-3,041 (м, 2H), 2,454 (с, 3H), (м, 2H), 2,197 (ушир., 2H), 1,783-1,750 (м, 2H), 1,563 (ушир., 2H), 1,477 (м, 2H), 1,311-1,275 (м, 2H), MS (m/e): 475,4 (M+1)
62 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(3-(метилсульфонил)пропокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000066
 (ДМСО-d6): 7,932 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,399 (с, 1H), 7,393 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,099 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,416 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,207 (с, 1H), 6,088 (с, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,196 (м, 2H), 3,010 (с, 3H), 2,400 (с, 3H), 2,014 (м, 2H), MS (m/e): 470,5 (М+1)
63 2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол
Figure 00000067
 (ДМСО-d6): 7,938 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,347 (м, 2H), 7,104 (м, 2H), 6,950 (м, 1H), 6,410 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,206 (с, 1H), 6,088 (с, 1H), 3,788 (м, 2H), 3,630 (м, 2H), 2,401 (с, 3H), MS (m/e): 394,4 (М+1)
64 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000068
 (ДМСО-d6): 11,241 (с, 1H), 8,966 (с, 1H), 8,789 (с, 1H), 7,929 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,378 (с, 1H), 7,267 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,120-7,053 (м, 2H), 6,964 (м, 1H), 6,380 (д, J=8,0 Гц, 1H) 6,207 (с, 1H), 6,010 (с, 1H), 4,010 (с, 1H), 3,710 (м, 1H); 3,554 (с, 2H), 3,362 (м, 2H), 2,506 (с, 3H), 2,401 (м, 2H) 1,234 (м, 2H), MS (m/e): 433,2 (М+1)
65 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-((1-(метилсульфонил)
пиперидин-4-ил)метокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000069
 (CD3OD): 8,021 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,418 (с, 1H), 7,220-7,051 (м, 3H), 6,998 (м, 1H), 6,612 (д, J=7,4 Гц, 1H) 6,267 (с, 1H), 5,800 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,960 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,810 (м, 2H); 3,362 (м, 2H), 2,826 (с, 3H), 2,506 (с, 3H), 1,556 (м, 2H), 1,452 (м, 1H), 1,234 (м, 2H)
66 1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ол
Figure 00000070
 (CD3OD): 8,247 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,378 (с, 1H), 7,160-7,108 (м, 2H), 6,956 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,895-6,825 (м, 2H), 6,450 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,247 (с, 1H), 3,031 (с, 1H), 2,690-2,663 (м, 2H), 2,455 (с, 3H), 2,069-2,042 (м, 2H), 1,815-1,716 (м, 2H), 1,562-1,483 (м, 2H); MS (m/e): 448,5 (М+1)
67 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(метилсульфонил)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000071
 (CD3OD): 8,292 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,005 (с, 1H), 7,691 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,341 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,102 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,013 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,849 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,482 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,221 (с, 1H), 2,900 (с, 3H), 2,432 (с, 3H); MS (m/e): 413,4 (М+1)
68 N-циклопропил-2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Figure 00000072
 (ДМСО-d6): 7,947 (м, 2H), 7,298 (м, 2H), 7,154 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,947 (м, 1H), 6,755 (м, 1H), 6,775 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,441 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,240 (с, 1H), 3,027 (с, 2H), 2,593 (м, 1H), 2,499 (с, 3H), 0,596 (м, 2H), 0,390 (м, 2H), MS (m/e): 432,5 (М+1)
69 (E)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилакриламид
Figure 00000073
 (ДМСО-d6): 11,550 (с, 1H), 9,791 (с, 1H), 8,385 (д, J=5,2, 1H), 8,114 (д, J=4,8, 1H), 7,432 (д, J=7,2, 2H), 7,214 (д, J=10, 1H), 7,184 (д, J=3,2, 1H), 7,083 (д, J=8, 2H), 6,942 (м, J=16, 1H), 6,533 (д, J=5,6, 1H, 6,402 (д, J=15,6), 6,253 (с, 1H), 2,687 (д, J=4,8, 3H), 2,440 (с, 3H), MS (m/e): 418,2 (М+1)
70 3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-
илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N,N-диметилпропанамид
Figure 00000074
 (ДМСО-d6): 11,397 (с, 1H), 9,420 (с, 1H), 8,334 (д, J=5,6, 1H), 7,290 (с, 1H), 7,241 (д, J=7,2, 1H), 7,152 (д, J=8,8, 1H), 6,919 (м, J=15,2, 1H), 6,803 (м, J=15,6, 1H), 6,652 (д, J=6,8, 1H), 6,451 (д, J=5,6, 1H), 6,218 (с, 1H), 2,860 (с, 3H), 2,795 (с, 3H), 2,449 (м, J=14,8, 2H), 2,399 (с, 3H), 2,338 (м, J=14,8, 2H), MS (m/e): 434,2 (М+1)
71 N-метил-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000075
 MS (m/e): 372,4 (M)
72 N2-(2-фторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000076
 MS (m/e): 350,1 (M+1)
73 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензонитрил
Figure 00000077
 MS (m/e): 341,2(M+1)
74 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(метилтио)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000078
 MS (m/e): 362,3 (M+1)
75 N,N-диметил-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид
Figure 00000079
 MS (m/e): 423,5 (M+1)
76 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(морфолиносульфонил)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000080
 MS (m/e): 465,4 (M+1)
77 N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000081
 MS (m/e): 376,3(M+1)
78 N2-(4-хлорфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000082
 MS (m/e): 350,3 (M+1)
79 N2-(2,4-дифторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000083
 MS (m/e): 352,2 (M+1)
80 N2-(3-хлор-2-фторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000084
 MS (m/e): 368,3 (M+1)
81 N2-(1H-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000085
 MS (m/e): 355,3 (M+1)
82 N2-(4-(3-(диметиламино)
пропокси)фенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000086
 MS (m/e): 417,4 (M+1)
83 2-(4-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-
иламино)фенокси)этанол
Figure 00000087
 MS (m/e): 376,3(M+1)
84 N2-(3-хлор-4-фторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000088
 MS (m/e): 368,3 (M+1)
85 N2-(бензо[d][1,3]-диоксол-5-ил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000089
 MS (m/e): 360,3 (M+1)
86 (1-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ил)метанол
Figure 00000090
 MS (m/e): 443,4 (M+1)
87 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(4-(метилсульфонил)
пиперазин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000091
 MS (m/e): 521,2 (M)
88 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-
пропилбензолсульфонамид
Figure 00000092
 MS (m/e): 437,3 (M+1)
89 N2-(2-хлор-4-фторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000093
 MS (m/e): 368,1 (M+1)
90 2-хлор-4-фтор-5-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-
иламино)фенол
Figure 00000094
 MS (m/e): 384,3 (M+1)
91 N2-(4-хлор-2-фторфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000095
 MS (m/e): 368,3 (M+1)
92 N2-(3-(2-(диметиламино)этокси)
фенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000096
 MS (m/e): 403,4 (M+1)
93 N2-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N4-(3-(3-(метилсульфонил)
пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000097
 MS (m/e): 452,3(M+1)
94 2-(1-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ил)этанол
Figure 00000098
 MS (m/e): 457,4 (M+1)
95 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-4-
илметокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000099
 MS (m/e): 429,4 (M+1)
96 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-3-илокси)фенил)пиримидин-
2,4-диамин
Figure 00000100
 MS (m/e): 416,4 (M+1)
97 1-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ол
Figure 00000101
 MS (m/e): 429,4 (M+1)
98 (S)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-
2,4-диамин
Figure 00000102
 MS (m/e): 401,4 (M+1)
99 (S)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(1-(метилсульфонил)
пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000103
 MS (m/e): 479,5 (M+1)
100 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000104
 MS (m/e): 415,5 (M+1)
101 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(3-(4-(метилсульфонил)
пиперазин-1-ил)-пропокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000105
 MS (m/e): 536,6 (M+1)
102 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(3-морфолинопропокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000106
 MS (m/e): 459,6 (M+1)
103 (R)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(1-(метилсульфонил)
пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000107
 MS (m/e): 479,5 (M+1)
104 (E)-N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000108
 MS (m/e): 413,2 (M+1)
105 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1',1'-диоксид)пропокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000109
 MS (m/e): 507,5 (M+1)
106 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(метиламино)этокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000110
 MS (m/e): 389,5 (M+1)
107 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1'-оксид)пропокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000111
 MS (m/e): 491,5 (M+1)
108 N-(2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
метансульфонамид
Figure 00000112
 MS (m/e): 453,4 (M+1)
109 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(3-тиоморфолинопропокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000113
 MS (m/e): 475,5 (M+1)
110 трифтор-N-(4-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000114
 MS (m/e): 463,4 (M+1)
111 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-тиоморфолиноэтокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000115
 MS (m/e): 461,4 (M+1)
112 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-пирролидинэтокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000116
 MS (m/e): 429,4(M+1)
113 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-морфолиноэтилсульфонил)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000117
 MS (m/e): 493,1 (M+1)
114 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилсульфонил)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000118
 MS (m/e): 477,1 (M+1)
115 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-((4-(метилсульфонил)
пиперазин-1-ил)метил)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000119
 MS (m/e): 492,4 (M+1)
116 2-(4-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперазин-1-ил)этанол
Figure 00000120
 MS (m/e): 458,5 (M+1)
117 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(метилсульфонилметил)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000121
 MS (m/e): 408,3 (M+1)
118 N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)пропанамид
Figure 00000122
 MS (m/e): 415,5 (M+1)
119 (E)-N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000123
 MS (m/e): 399,2 (M+1)
120 N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000124
 MS (m/e): 416,4 (M+1)
121 N2-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000125
 MS (m/e): 375,3 (M+1)
122 N-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
метансульфонамид
Figure 00000126
 MS (m/e): 423,4 (M+1)
123 N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000127
 MS (m/e): 403,2 (M+1)
124 N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)пропанамид
Figure 00000128
 MS (m/e): 401,2 (M+1)
125 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид
Figure 00000129
 MS (m/e): 430,2 (M+1)
126 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
Figure 00000130
 MS (m/e): 472,3 (M+1)
127 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид
Figure 00000131
 MS (m/e): 470,1 (M+1)
128 трифтор-N-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000132
 MS (m/e): 463,0 (M+1)
129 N-(2-метоксиэтил)-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000133
 MS (m/e): 417,2 (M+1)
130 N-(4-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000134
 MS (m/e): 409,1 (M+1)
131 2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид
Figure 00000135
 MS (m/e): 493,1 (M+1)
132 N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000136
 MS (m/e): 347,4 (M+1)
133 2-метил-N-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)-1H-индол-5-амин
Figure 00000137
 MS (m/e): 370,3 (M+1)
134 N-(3-(3-(диметиламино)пропокси)
фенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000138
 MS (m/e): 418,4 (M+1)
135 2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол
Figure 00000139
 MS (m/e): 377,4 (M+1)
136 N-(3-(2-(диметиламино)этокси)
фенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000140
 MS (m/e): 404,4 (M+1)
137 N-циклопропил-2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Figure 00000141
 MS (m/e): 414,4 (M+1)
138 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(метилсульфонил)
пропокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000142
 MS (m/e): 453,4 (M+1)
139 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000143
 MS (m/e): 448,2 (M+1)
140 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(пиперидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000144
 MS (m/e): 416,2 (M+1)
141 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(пиперидин-4-илокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000145
 MS (m/e): 416,4 (M+1)
142 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)
пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000146
 MS (m/e): 494,5 (M+1)
143 1-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ол
Figure 00000147
 MS (m/e): 430,4 (M+1)
144 (1-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ил)метанол
Figure 00000148
 MS (m/e): 444,4 (M+1)
145 2-(1-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)
пиримидин-2-иламино)
бензил)пиперидин-4-ил)этанол
Figure 00000149
 MS (m/e): 458,5 (M+1)
146 N-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)
пиримидин-2-иламино)
фенил)метансульфонамид
Figure 00000150
 MS (m/e): 409,12 (M+1)
147 (S)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)
пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000151
 MS (m/e): 480,5 (M+1)
148 (E)-N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000152
 MS (m/e): 414,5 (M+1)
149 3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)
пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопропан-1-он
Figure 00000153
 MS (m/e): 458,5 (M+1)
150 N-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000154
 MS (m/e): 391,0 (M+1)
151 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(морфолиносульфонил)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000155
 MS (m/e): 465,1 (M+1)
152 N-(2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
метансульфонамид
Figure 00000156
 MS (m/e): 454,2 (M+1)
153 (R)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)
пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000157
 MS (m/e): 480,5 (M+1)
154 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000158
 MS (m/e): 446,4 (M+1)
155 N-(2-(диметиламино)
этил)-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000159
 MS (m/e): 431,4 (M+1)
156 N-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000160
 MS (m/e): 391,3 (M+1)
157 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(морфолинометил)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000161
 MS (m/e): 416,4 (M+1)
158 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(3-тиоморфолинопропокси)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000162
 MS (m/e): 476,5 (M+1)
159 N-(3-(2-(диметиламино)
этилсульфонил)фенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000163
 MS (m/e): 452,4 (M+1)
160 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтилсульфонил)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000164
 MS (m/e): 494,4 (M+1)
161 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилсульфонил)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000165
 MS (m/e): 478,4 (M+1)
162 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-тиоморфолиноэтокси)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000166
 MS (m/e): 462,4 (M+1)
163 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000167
 MS (m/e): 430,3 (M+1)
164 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-((4-(метилсульфонил)
пиперазин-1-ил)метил)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000168
 MS (m/e): 493,5 (M+1)
165 2-(4-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперазин-1-ил)этанол
Figure 00000169
 MS (m/e): 459,5 (M+1)
166 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000170
 MS (m/e): 431,3 (M+1)
167 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(метилсульфонилметил)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000171
 MS (m/e): 409,4 (M+1)
168 трет-бутил 4-(2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000172
 MS (m/e): 545,4(M+1)
169 N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино))фенил)
пропанамид
Figure 00000173
 MS (m/e): 416,5 (M+1)
170 (E)-N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000174
 MS (m/e): 400,2 (M+1)
171 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000175
 MS (m/e): 416,18 (M+1)
172 N-(3-(2-аминоэтокси)
фенил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000176
 MS (m/e): 376,3 (M+1)
173 N-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)
пиримидин-2-иламино)
бензил)метансульфонамид
Figure 00000177
 MS (m/e): 424,4 (M+1)
174 N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000178
 MS (m/e): 404,1 (M+1)
175 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000179
 MS (m/e): 444,5 (M)
176 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид
Figure 00000180
 MS (m/e): 431,2 (M+1)
177 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
Figure 00000181
 MS (m/e): 473,0 (M+1)
178 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид
Figure 00000182
 MS (m/e): 471,4 (M+1)
179 N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино))фенил)
пропанамид
Figure 00000183
 MS (m/e): 402,2 (M+1)
180 N-(2-метоксиэтил)-3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000184
 MS (m/e): 418,1 (M+1)
181 N-(4-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000185
 MS (m/e): 410,2 (M+1)
182 2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид
Figure 00000186
 MS (m/e): 487,1 (M+1)
183 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(метилсульфонил)этокси)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000187
 MS (m/e): 439,2 (M+1)
184 N-метил(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000188
 MS (m/e): 424,4 (M+1)
185 N-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000189
 MS (m/e):348,2 (M+1)
186 метил 2-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетат
Figure 00000190
 MS (m/e): 406,2 (M+1)
187 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(2-метоксифенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000191
 MS (m/e): 364,2 (M+1)
188 N2-(3-бромфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000192
 MS (m/e): 412,3 (M+1)
189 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(метилсульфонил)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000193
 MS (m/e): 412,3 (M+1)
190 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензонитрил
Figure 00000194
 MS (m/e): 359,3 (M+1)
191 N2-(2-хлор-4-фторфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000195
 MS (m/e): 386,2 (M+1)
192 N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000196
 MS (m/e): 427,3 (M+1)
193 N2-(3,4-дифторфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000197
 MS (m/e): 370,2 (M+1)
194 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000198
 MS (m/e): 463,4 (M+1)
195 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(4-(метилсульфонил)
пиперазин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000199
 MS (m/e): 540,3 (M+1)
196 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(2-(2-морфолиноэтокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000200
 MS (m/e): 462,3 (M)
197 N2-(3-(3-(диметиламино)
пропокси)фенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000201
 MS (m/e): 435,4 (M+1)
198 N-циклопропил-2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Figure 00000202
 MS (m/e): 431,4 (M+1)
199 N-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
метансульфонамид
Figure 00000203
 MS (m/e): 471,4 (M+1)
200 2-(2-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол
Figure 00000204
 MS (m/e): 394,4 (M+1)
201 N2-(3-(2-(диметиламино)этокси)
фенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000205
 MS (m/e): 421,4 (M+1)
202 (1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ил)метанол
Figure 00000206
 MS (m/e): 461,5 (M+1)
203 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-метилбензамид
Figure 00000207
 MS (m/e): 391,3 (M+1)
204 трифтор-N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000208
 MS (m/e): 481,3 (M+1)
205 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000209
 MS (m/e): 446,22 (M+1)
206 (E)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопроп-2-ен-1-он
Figure 00000210
 MS (m/e): 473,5 (M+1)
207 трифтор-N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000211
 MS (m/e):481,3 (M+1)
208 N-(5-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид
Figure 00000212
 MS (m/e): 392,4 (M+1)
209 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(морфолиносульфонил)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000213
 MS (m/e): 483,5 (M+1)
210 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-метилбензолсульфонамид
Figure 00000214
 MS (m/e): 427,1 (M+1)
211 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000215
 MS (m/e): 408,4 (M+1)
212 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1',1'-диоксид)пропокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000216
 MS (m/e): 525,5 (M+1)
213 N-(2-(диметиламино)этил)-3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000217
 MS (m/e): 448,5 (M+1)
214 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(метиламино)этокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000218
 MS (m/e): 407,5 (M+1)
215 (E)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопроп-2-ен-1-он
Figure 00000219
 MS (m/e): 473,1 (M+1)
216 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(3-тиоморфолинопропокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000220
 MS (m/e): 493,5 (M+1)
217 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-морфолиноэтилсульфонил)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000221
 MS (m/e): 511,4 (M+1)
218 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-тиоморфолиноэтокси)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000222
 MS (m/e): 479,4 (M+1)
219 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000223
 MS (m/e): 447,4 (M+1)
220 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-((4-(метилсульфонил)
пиперазин-1-ил)метил)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000224
 MS (m/e): 510,4 (M+1)
221 2-(4-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперазин-1-ил)этанол
Figure 00000225
 MS (m/e): 474,7 (M-1)
222 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)
фенилметансульфонат
Figure 00000226
 MS (m/e): 428,4 (M+1)
223 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(метилсульфонилметил)
фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000227
 MS (m/e): 426,4 (M+1)
224 трет-бутил 4-(2-(3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000228
 MS (m/e): 544,4 (M+1)
225 трет-бутил 4-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000229
 MS (m/e): 562,3 (M+1)
226 3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино))фенил)-N,N-диметилпропанамид
Figure 00000230
 MS (m/e): 433,4 (M+1)
227 (E)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилакриламид
Figure 00000231
 MS (m/e): 417,2 (M+1)
228 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенил)
пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000232
 MS (m/e): 448,4 (M+1)
229 N2-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000233
 MS (m/e): 393,2 (M+1)
230 N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
метансульфонамид
Figure 00000234
 MS (m/e): 441,4 (M+1)
231 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
Figure 00000235
 MS (m/e): 421,2 (M+1)
232 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
Figure 00000236
 MS (m/e): 490,1 (M+1)
233 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид
Figure 00000237
 MS (m/e): 488,4 (M+1)
234 3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилпропанамид
Figure 00000238
 MS (m/e): 419,2 (M+1)
235 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
Figure 00000239
 MS (m/e): 435,2 (M+1)
236 N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000240
 MS (m/e): 427,2 (M+1)
237 2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид
Figure 00000241
 MS (m/e): 504,1 (M+1)
238 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид
Figure 00000242
 MS (m/e): 448,2 (M+1)
239 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000243
 MS (m/e): 434,4 (M+1)
240 1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)
сульфонилметиламин
Figure 00000244
 MS (m/e): 441,4 (M+1)
241 N4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000245
 MS (m/e): 365,4 (M+1)
242 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000246
 MS (m/e): 464,4 (M+1)
243 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(3-морфолинопропокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000247
 MS (m/e): 478,4 (M+1)
244 2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол
Figure 00000248
 MS (m/e): 395,4 (M+1)
245 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1',1'-диоксид)пропокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000249
 MS (m/e): 526,7 (M+1)
246 (R)-4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000250
 MS (m/e): 420,5 (M+1)
247 (S)-4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000251
 MS (m/e): 420,5 (M+1)
248 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000252
 MS (m/e): 512,4 (M+1)
249 (R)-4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)
пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000253
 MS (m/e): 498,4 (M+1)
250 N-(2-(диметиламино)
этил)-3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид
Figure 00000254
 MS (m/e): 448,5 (M+1)
251 (1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ил)метанол
Figure 00000255
 MS (m/e): 462,4 (M+1)
252 2-(1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперидин-4-ил)этанол
Figure 00000256
 MS (m/e): 476,5 (M+1)
253 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(метиламино)этокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000257
 MS (m/e): 408,4 (M+1)
254 (E)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопроп-2-ен-1-он
Figure 00000258
 MS (m/e): 474,5 (M+1)
255 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(морфолинометил)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000259
 MS (m/e): 434,5 (M+1)
256 (S)-4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)
пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000260
 MS (m/e): 498,4 (M+1)
257 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-метилбензамид
Figure 00000261
 MS (m/e): 392,4 (M+1)
258 N-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
метансульфонамид
Figure 00000262
 MS (m/e): 472,4 (M+1)
259 трифтор-N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-илмино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000263
 MS (m/e): 482,3 (M+1)
260 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(3-тиоморфолинопропокси)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000264
 MS (m/e): 494,5 (M+1)
261 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилсульфонил)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000265
 MS (m/e): 496,4 (M+1)
262 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтилсульфонил)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000266
 MS (m/e): 512,4 (M+1)
263 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-тиоморфолиноэтокси)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000267
 MS (m/e): 480,4 (M+1)
264 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000268
 MS (m/e): 448,4 (M+1)
265 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-((4-(метилсульфонил)
пиперазин-1-ил)метил)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000269
 MS (m/e): 511,4 (M+1)
266 2-(4-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)
пиперазин-1-ил)этанол
Figure 00000270
 MS (m/e): 477,5 (M+1)
267 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенил)
пиримидин-2-амин
Figure 00000271
 MS (m/e): 449,4 (M+1)
268 трифтор-N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000272
 MS (m/e): 482,3 (M+1)
269 трет-бутил 4-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)
пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000273
 MS (m/e): 563,4 (M+1)
270 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000274
 MS (m/e):435,4 (M+1)
271 N-(3-(2-аминоэтокси)
фенил)-4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин
Figure 00000275
 MS (m/e): 394,4 (M+1)
272 N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)
метансульфонамид
Figure 00000276
 MS (m/e): 442,4(M+1)
273 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
Figure 00000277
 MS (m/e): 422,1 (M+1)
274 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид
Figure 00000278
 MS (m/e): 449,5 (M+1)
275 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
Figure 00000279
 MS (m/e): 491,1 (M+1)
276 N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000280
 MS (m/e): 428,1 (M+1)
277 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид
Figure 00000281
 MS (m/e): 489,1 (M+1)
278 3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилпропанамид
Figure 00000282
 MS (m/e): 420,2 (M+1)
279 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
Figure 00000283
 MS (m/e): 436,1 (M+1)
280 N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)
метансульфонамид
Figure 00000284
 MS (m/e): 428,1 (M+1)
281 2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид
Figure 00000285
 MS (m/e): 505,1 (M+1)
282 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(метилсульфонил)этокси)
фенил)пиримидин-2-амин
Figure 00000286
 MS (m/e): 457,2 (M+1)
283 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2-амин
Figure 00000287
 MS (m/e): 366,4 (M+1)
Пример 284: Синтез 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенола (соединение 284)
Figure 00000288
Раствор N2-(3-метоксифенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,1 ммоль) в 5 мл CH2Cl2 помещают на ледяную баню. К нему добавляют BBr3 (0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в воду со льдом, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением желаемого продукта с выходом 83%.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10,501 (с, 1H), 9,115 (с, 1H), 8,956 (с, 1H), 8,868 (с, 1H), 7,908 (д, J=6 Гц, 1H), 7,716 (с, 1H), 7,271 (д, J=8 Гц, 1H), 7,210 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,114 (д, J=8 Гц, 1H), 6,968 (т, J=8 Гц, 1H), 6,322 (дд, J=8, 1,6 Гц, 1H), 6,097 (м, 2H), 2,377 (с, 3H); MS (m/e): 331,4 (M+1).
Примеры 285-295: Синтез соединений 285-295
Соединения 285-295, каждое, синтезируют способом, подобным тому, который описан в примере 284.
Соединение Наименование 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц)/MS
285 4-(5-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-3-ил)фенол
Figure 00000289
 7,863 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,286 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,830 (ушир., 2H), 6,125-6,080 (м, 4H), 5,558-5,527 (м, 2H), 2,415 (с, 3H); MS (m/e): 411,8 (М+1)
286 2-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000290
 7,791 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,584 (с, 1H), 7,047 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,063 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,974 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,882 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,794 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,164 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,124 (с, 1H), 2,027 (с, 3H); MS (m/e): 332,2 (М+1)
287 4-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000291
 10,573 (с, 1H), 9,162 (с, 1H), 9,007 (с, 1H), 8,985 (с, 1H), 7,952 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,766 (с, 1H), 7,301 (д, J=8 Гц, 1H), 7,262 (д, J=8 Гц, 1H), 7,123 (д, J=8 Гц, 1H), 7,011 (м, 1H), 6,332 (дд, J=8, 1,6 Гц, 1H), 6,103 (м, 2H), 2,391 (с, 3H); MS (m/e): 331,4 (М+1)
289 4-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000292
 8,133 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,324 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,225-7,183 (м, 3H), 6,819 (дд, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,533 (с, 1H), 6,530 (с, 1H), 6,213 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,172 (с, 1H), 2,428 (с, 3H); MS (m/e): 374,3 (М+1)
290 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000293
 8,179 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,333 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,193 (с, 1H), 7,095 (с, 1H), 6,953 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,902 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,831 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,387 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,244 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,171 (с, 1H), 3,332 (с, 3H), 2,454 (с, 3H); MS (m/e): 333,2 (М+1)
291 2-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)
пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000294
 11,249 (с, 1H), 8,943 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,920 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,867 (м, J=6,4 Гц, 2H), 7,128 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,078 (т, J=8,4-6,8 Гц, 1H), 6,797 (с, 2H), 6,589 (с, 1H), 6,217 (с, 1H), 6,075 (с, 1H), 4,061 (м, J=7,2-6,8 Гц, 1H) 2,406 (с, 3H); MS: 350,2 (M+1)
292 4-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)
пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000295
 11,212 (с, 1H), 8,845 (с, 1H), 8,689 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,868 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,427 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,107 (т, J=8,4-6,4 Гц, 1H), 6,509 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,208 (с, 1H), 5,940 (м, J=3,6-1,6 Гц, 1H), 4,060 (м, J=7,2-6,8 Гц, 1H), 2,408 (с, 3H) MS (m/e): 350,2 (M+1)
293 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000296
 11,217 (с, 1H), 9,069 (с, 1H), 8,836 (с, 1H), 8,715 (с, 1H), 7,922 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,224 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,128 (т, J=6,4-2,4 Гц, 2H), 6,839 (т, J=8,4-6,4 Гц, 1H), 6,268 (д, J=1,6 Гц, 2H), 6,249 (с, 1H), 6,207 (с, 1H), 4,043 (м, J=7,2-6,8 Гц, 1H), 2,400 (с, 3H); MS (m/e): 350,2 (М+1)
294 3-(4-(2-метилбензо-[d]оксазол-6-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол
Figure 00000297
 9,500 (с, 1H), 9,175 (с, 1H), 9,054 (с, 1H), 8,164 (с, 1H), 8,003 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,569 (м, 2H), 7,230 (м, 2H), 6,996 (дд, 1H), 6,338 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,239 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,607 (с, 3H), MS (m/e): 334,2 (М+1)
295 3-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-пиримидин-2-иламино)-фенол
Figure 00000298
 MS (m/e): 351,4 (M+1)
Пример 296: Синтез N-(2-метоксипиримидин-4-ил)-N-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамина (соединение 296):
Figure 00000299
Раствор 2-хлорпиримидин-4-амина (1 ммоль) и метоксида натрия (1,5 ммоль) в 10 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, после удаления растворителя остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают водой, сушат над безводным Na2SO4, концентрируют в вакууме с получением 2-метоксипиримидин-4-амина.
Figure 00000300
Соединение 296
К раствору 2-метоксипиримидин-4-амина (0,1 ммоль) и N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1H-индол-5-амина (0,1 ммоль) в 3 мл диоксида добавляют CsCO3 (0,2 ммоль), Pd(OAc)2 (10 ммоль%) и Xantphos (10 ммоль%). Смесь перемешивают при облучении микроволнами при 200°C в течение 40 минут. После охлаждения раствор фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (C-18) с получением N-(2-метоксипиримидин-4-ил)-N-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамина (выход 48%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 10,839 (с, 1H), 9,718 (с, 1H), 9,281 (с, 1H), 8,162 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,032 (м, 2H), 7,693 (с, 1H), 7,251 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,099 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,300 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,107 (с, 1H), 3,863 (с, 3H), 2,383 (с, 3H); MS (m/e): 348,2 (M+1)
Примеры 297-299: Синтез соединений 297-299
Соединения 297-299, каждое, синтезируют способом, подобным тому, который описан в примере 296.
Соединение Наименование 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)/MS
297 N-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000301
 10,837 (с, 1H), 9,421 (с, 1H), 9,144 (с, 1H), 7,978 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,838 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,606 (с, 1H), 7,333-7,303 (м, 2H), 7,249 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,084 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,205 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,088 (с, 1H), 3,775 (с, 3H), 2,382 (с, 3H); MS (m/e): 347,2 (М+1)
298 N-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000302
 11,258 (с, 1H), 10,400 (ушир., 1H), 9,036 (с, 1H), 8,829 (с, 1H), 8,509 (с, 1H), 8,048 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,911 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,007-7,122 (м, 2H), 6,743 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 6,194 (с, 1H), 6,012 (ушир., 1H), 3,166 (с, 3H), 2,397 (с, 3H); MS (m/e): 428,1 (М+1)
299 N-(5-(4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)метансульфонамид
Figure 00000303
 MS (m/e): 411,4 (M+1)
Пример 300: Синтез N-(2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-2-метил-1H-индол-5-амина (соединение 300)
Figure 00000304
Соединение 300
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1H-индол-5-амин (0,1 ммоль) и п-фторфенол (0,1 ммоль) растворяют в 0,5 мл ДМФ. К нему добавляют K2CO3 (0,2 ммоль). После перемешивания при 60°C в течение 5 часов, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Полученный масляный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 300 с выходом 76%.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10,802 (с, 1H), 9,491 (с, 1H), 7,990 (д, J=5,4 Гц 1H), 7,495 (с, 1H), 7,295 (м, J=8,4-3,6 Гц, 4H), 7,236 (д, J=5,4 Гц 1H), 7,133 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,486 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,902 (с, 1H), 2,402 (с, 3H); MS (m/e): 335,1 (M+1).
Примеры 301-303: Синтез соединений 301-303
Соединения 301-303 получают способом, подобным тому, который описан в примере 300.
Соединение Наименование 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц)/MS
301 2-метил-N-(2-(4-феноксифенокси)пиримидин-4-ил)-1H-индол-5-амин
Figure 00000305
 11,190 (с, 1H), 9,046 (с, 1H), 7,959 (с, 1H), 7,931 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,681 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,361 (т, J=8,0-7,6 Гц, 2H), 7,114 (м, J=8,4-7,2 Гц, 3H), 6,903 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,755 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,179 (с, 1H), 6,024 (с, 1H), 2,338 (с, 3H); MS (m/e): 409,2 (М+1)
302 N2-циклопропил-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000306
 7,739 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,593 (с, 1H), 7,252 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,119 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,009 (с, 1H), 6,016 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,425 (с, 3H), 0,784 (м, J=5,2-2,4, 2H), 0,626 (м, J=2,0-0,8 Гц, 3H), 0,547 (м, J=2,0-1,2 Гц, 3H), MS (m/e): 280,2 (M+1)
303 N2-циклогексил-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000307
  
Пример 304: Синтез 5-(2-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси)-2-метил-1H-индола (соединение 304):
Figure 00000308
Соединение 304
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (1 ммоль) и 5-гидрокси-2-метилиндола (1 ммоль) в 5 мл EtOH добавляют Et3N (1 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После удаления растворителя в вакууме и добавления H2O, смесь экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Полученный масляный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-2-метил-1H-индола с выходом 75%.
5-(2-Хлорпиримидин-4-илокси)-2-метил-1H-индол (0,1 ммоль) и м-метоксифенол (0,1 ммоль) растворяют в 0,5 мл ДМФ. Затем добавляют K2CO3 (0,2 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 60°C в течение 5 часов ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 304 с выходом 76%.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,303 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,084 (с, 1H), 7,305-7,262 (м, 3H), 6,908 (дд, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,816-6,764 (м, 3H), 6,463 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,226 (с, 1H), 3,780 (с, 3H), 2,465 (с, 3H); MS (m/e): 346,5 (M-l).
Пример 305: Синтез 3-(4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензонитрила (соединение 305)
Figure 00000309
Соединение 305
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (1 ммоль) и 5-аминобензимидазола (1 ммоль) в 5 мл EtOH, добавляют Et3N (1 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После удаления растворителя в вакууме и добавления H2O смесь экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амина с выходом 80%.
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амин (0,1 ммоль), 3-аминобензонитрил (0,1 ммоль) и п-TsOH моногидрат (0,2 ммоль) растворяют в 0,5 мл ДМФ. После перемешивания реакционной смеси при 60°C в течение 5 часов ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 305 с выходом 76%.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,178 (с, 1H), 7,942 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,825 (ушир., 1H), 7,633-7,603 (м, 2H), 7,469 (дд, J=8,8 Гц, 5 Гц, 1H), 7,212 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,075 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,254 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,345 (с, 1H); MS: 327,2 (M+1).
Пример 306: Синтез N2-(3-метоксифенил)-N4-(2-метилбензо[d]оксазол-6-ил)пиримидин-2,4-диамина (соединение 306)
Figure 00000310
Соединение 306
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (1 ммоль) и 2-метил-1,3-бензоксазол-5-амина (1 ммоль) в 5 мл EtOH добавляют Et3N (1 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После удаления растворителя в вакууме и добавления H2O смесь экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метилбензо[d]оксазол-6-амина с выходом 73%.
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метилбензо[d]оксазол-6-амин (0,1 ммоль), 3-метоксианилин (0,1 ммоль), и п-TsOH моногидрат (0,2 ммоль) растворяют в 0,5 мл ДМФ. После перемешивания реакционной смеси при 60°C в течение 5 часов ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Полученный масляный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 306 с выходом 82%.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,431 (с, 1H), 9,158 (с, 1H), 8,136 (с, 1H), 8,022 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,566 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,517 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,418 (с, 1H), 7,367 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,126 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,490 (м, 1H), 6,224 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,674 (с, 3H), 2,609 (с, 3H); MS(m/e): 348,3 (M+1).
Пример 307: Синтез N2-(3-этинилфенил)-N4-(2-метилбензо[d]-оксазол-6-ил)пиримидин-2,4-диамина (соединение 307).
Соединение 307 синтезируют способом, подобным тому, который описан в примере 306.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,566 (д, J=5,2 Гц, 1H), 9,309 (с, 1H), 8,099 (с, 1H), 8,038 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,917 (с, 1H), 7,805 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,574 (м, 2H), 7,231 (м, 1H), 6,996 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,278 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,059 (с, 1H), 2,608 (с, 3H); MS (m/e): 342,2 (M+1).
Пример 308: Синтез N2-(3-этинилфенил)-N4-(1H-индазол-6-ил)пиримидин-2,4-диамина (соединение 308)
Figure 00000311
Соединение 308
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (1 ммоль) и 5-аминоиндазола (1 ммоль), растворенного в 5 мл EtOH, добавляют Et3N (1 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После удаления растворителя в вакууме и добавления H2O, смесь экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии с получением N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина с выходом 80%.
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амин (0,1 ммоль), 3-этиланилин (0,1 ммоль), и п-TsOH (0,2 ммоль, моногидрат) растворяют в 0,5 мл ДМФ. После перемешивания реакционной смеси при 60°C в течение 5 часов, ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 308 с выходом 74%.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,966 (ушир. с, 1H), 9,344 (ушир. с, 1H), 9,234 (ушир. с, 1H), 8,145 (с, 1H), 8,005 (м, 2H), 7,893 (с, 1H), 7,795 (д, 1H), 7,527 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,471 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,212 (т, 1H), 7,021 (д, 1H), 6,626 (д, 1H), 4,037 (с, 1H); MS (m/e): 327,2 (M+1).
Пример 309: Синтез N2-(3-метоксилфенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил) пиримидин-2,4-диамина (соединение 309)
Figure 00000312
Соединение 309
2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (1 ммоль) и 5-амино-2-метилиндол (1,5 ммоль) растворяют в 3 мл CH3OH и 9 мл H2O. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, ее разбавляют H2O, подкисляют 2н. HCl и обрабатывают ультразвуком. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают H2O и сушат с получением N-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-2-метил-1H-индол-5-амина с выходом 78%.
N-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-2-метил-1H-индол-5-амин (0,1 ммоль), м-метоксианилин (0,1 ммоль), п-TsOH моногидрат (0,2 ммоль) растворяют в 0,5 мл ДМФ. После перемешивания реакционной смеси при 60°C в течение 5 часов ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 309 с выходом 60%.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц, δ м.д.): 7,854 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,703 (д, J=1,6, 1H), 7,248 (с, 2H), 7,177 (ушир, 2H), 7,054 (т, J=4,2 Гц, 2H), 6,942 (с, 2H), 3,506 (с, 3H), 2,235 (с, 3H); MS (m/e): 364,2 (M+1).
Пример 310: Синтез 2-(3-метоксифениламино)-4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (соединение 310)
Figure 00000313
Соединение 310
2-Метил-2-псевдотиомочевину (5 ммоль) и этилэтоксиметиленцианоацетат (5 ммоль) растворяют в 20 мл EtOH. К нему добавляют K2CO3 (10 ммоль). После нагрева смеси с обратным холодильником в течение 48 часов ее охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Растворитель концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 4-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил с выходом 65%.
4-Гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил (3 ммоль) и м-анисидин (3 ммоль) в пентан-1-оле нагревают с обратным холодильником в течение 40 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают водой и сушат с получением 4-гидрокси-2-(3-метоксифениламино)пиримидин-5-карбонитрила.
К раствору 4-гидрокси-2-(3-метоксифениламино)пиримидин-5-карбонитрила в POCl3 добавляют 0,5 мл ДМФ. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом. Раствор доводят до pH 8-9 с помощью водного раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, концентрируют в вакууме с получением 4-хлор-2-(3-метоксифениламино)пиримидин-5-карбонитрила.
4-Хлор-2-(3-метоксифениламино)пиримидин-5-карбонитрил преобразуют в соединение 310 способом, подобным тому, который описан в примере 1.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10,925 (с, 1H), 9,710 (д, J=11,2 Гц, 1H), 9,349 (д, J=10,4 Гц, 1H), 8,441 (с, 1H), 7,474 (с, 1H), 7,252 (с, 1H), 7,223 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,187 (с, 1H), 7,062 (м, J=H), 6,923 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,485 (т, 1H); 6,098 (с, 1H), 3,453 (с, 3H), 2,387 (с, 3H); MS (m/e): 371,2 (M+1).
Примеры 311-317: Синтез соединений 311-317
Соединения 311-317 получают способом, подобным тому, который описан в примере 310.
Соединение Наименование/структура 1HNMR(ДМСО-d6,400 Гц)/MS
311 4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)-2-(3-(3-морфолинопропокси)
фениламино)пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000314
 11,184 (с, 1H), 10,745 (с, 1H), 9,492 (с, 1H), 8,396 (с, 1H), 7,322 (с, 1H), 7,292 (д, J=7,2, 1H), 7,147 (м, 1H), 6,919 (м, 1H), 6,815 (д, J=8,8, 1H), 6,416 (д, J=7,2, 1H), 6,261 (т, J=4,8, 1H), 6,129 (с, 1H), 3,447 (м, 2H), 3,547 (м, 4H), 2,398 (с, 3H), 2,337 (м, 6H), 1,747 (м, 2H), MS (m/e): 484,2 (М+1)
312 4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-2-(3-(3-
морфолинопропокси)
фениламино)пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000315
 MS (m/e): 485,3 (M+1)
313 4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)-2-(3-(2-морфолиноэтокси)
фениламино)пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000316
 MS (m/e): 470,5 (M+1)
314 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)-2-(3-
(трифторметил)
фениламино)пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000317
 MS (m/e): 427,2 (M+1)
315 2-(3,4-диметоксифениламино)-4-(2-метил-1H-индол-5-иламино)пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000318
 MS (m/e): 401,4 (M+1)
316 4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-иламино)-2-(3-(2-морфолиноэтокси)
фениламино)пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000319
 MS (m/e): 488,5 (M+1)
317 2-(5-циано-2-(3,4-
диметоксифениламино)
пиримидин-4-иламино)бензамид
Figure 00000320
 MS (m/e): 391,1 (M+1)
Пример 318: Анализ активности KDR киназы с использованием набора Z'-lyte для анализа киназы
Ингибирование активности киназы рекомбинантного каталитического домена KDR (Invitrogen, Carlsbad, CA, U.S.A., Cat. PV3660) определяют с использованием набора Z'-LYTE™ Tyrl Peptide assay (Invitrogen, Cat. PV3190) в черном 384-луночном планшете (Thermolabsystems, Cambridge, U.K., Cat. 7805). Анализ осуществляют в соответствии с процедурами, рекомендованными производителем.
Вкратце, исследуемое соединение (10 мМ бульон в ДМСО) разбавляют до 1:4 дистиллированной водой, содержащей 8% ДМСО. Раствор помещают в лунку для исследования и в три контрольные лунки (C1, C2 и C3) при 2,5 мкл/лунка. Кумарин-флуоресцеиновый пептидный субстрат с двойной меткой смешивают с каталитическим доменом KDR ("киназа"). 5 мкл смеси киназа/пептид добавляют в каждую из лунок для исследования, C1 и C2, но, не в C3 (конечная концентрация: 0,3 мкг/мл киназы, 2 мкМ пептида). 5 мкл пептида Phosphor-Tyrl добавляют в лунку C3. 2,5 мкл 40-мкМ раствора ATP добавляют в лунку для исследования и в лунку C2, и 2,5 мкл 1,33× киназного буфера (1× буфер: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,01% Brij-35, 5 мМ MgCl2, 5 мМ MnCl2 и 1 мМ EGTA) добавляют в лунки C1 и C3. Планшет недолго центрифугируют при 1000 об/мин для осаждения всего раствора на дно лунок, а затем герметизируют и встряхивают при 250 об/мин и 25°C в течение 1 часа.
Проявляющий реагент разбавляют до 1:128 в соответствии с рекомендацией производителя. 5 мкл разбавленного проявляющего реагента добавляют в каждую лунку. Планшет центрифугируют при 1000 об/мин для осаждения всего раствора на дно лунок, а затем герметизируют и встряхивают при 250 об/мин и 25°C в течение 1 часа.
5 мкл стоп-реагента добавляют в каждую лунку. Планшет центрифугируют при 1000 об/мин для осаждения всего раствора на дно лунок, а затем герметизируют при 250 об/мин и 25°C в течение 2 минут. Испускание раствора из каждой лунки измеряют с помощью устройства для считывания с микропланшетов VictorTM3 при возбуждении 400 нм/испускание
Figure 00000321
445 нм и 520 нм. Отношение испускания и процент фосфорилирования ("Phos.") вычисляют с помощью следующих уравнений:
Figure 00000322
где:
C100% = средний сигнал испускания кумарина 100% Phos. Контроль
C0% = средний сигнал испускания кумарина 0% Phos. Контроль
F100% = средний сигнал испускания флуоресцеина 100% Phos. Контроль
F0% = средний сигнал испускания флуоресцеина 0% Phos. Контроль
Отношение ингибирования вычисляют следующим образом:
% Ингибирования = (Phos. в лунке C2 - Phos. в исследуемой лунке)/(Phos. в лунке C2) × 100%
Результат показывает, что все исследуемые соединения ингибируют активность KDR. Значения IC50 находятся в диапазоне от 0,001 до 10 мкМ.
Другие варианты осуществления
Все признаки, описанные в настоящем описании, могут объединяться в любом сочетании. Каждый признак, описанный в настоящем документе, может быть заменен альтернативным признаком, служащим для такой же, эквивалентной или сходной цели. Таким образом, если не утверждается явно иного, каждый из описанных признаков является только лишь примером из общего ряда эквивалентных или сходных признаков.
Из указанного выше описания специалист в данной области может легко получить главные характеристики настоящего изобретения и может, без отклонения от его духа и рамок, проделать различные изменения и модификации настоящего изобретения для адаптации его к разнообразным применениям и условиям. Например, соединения, структурно аналогичные соединениям по настоящему изобретению, могут быть получены и использованы для осуществления настоящего изобретения. Таким образом, другие варианты осуществления также находятся в рамках формулы изобретения.

Claims (16)

1. Соединение следующей формулы:
Figure 00000001

в которой каждый из X и Y независимо представляет собой О, NR, где R представляет собой Н;
Z представляет собой CR′, где R′ представляет собой Н или галоген;
V, U и Т вместе представляют собой
Figure 00000002
Figure 00000003

или
Figure 00000004

каждый из R1, R2, R3, R4 и R6 независимо представляет собой Н, галоген, циано, С1-10алкил;
R5 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный гидроксилом, С6гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 N, О атома в качестве гетероатома;
С6арил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, циано, С1-10алкинилом, С1-10алкилтио, галогенС1-10алкилом, О-фенилом, галогенС1-10алкилсульфониламино, С1-10алкиламиносульфонилом, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонилокси, О-С5-6гетероциклоалкилом, содержащим 1 N, О атом в качестве гетероатома, необязательно замещенный С1-10алкилсульфонилом, С1-10алкилсульфониламино; или
C1-10алкилом, возможно дополнительно замещенным С1-10алкиламинокарбонилом, С1-10алкоксикарбонилом, С1-10алкиламиносульфонилом, С1-10алкилсульфонилом, C1-10алкилсульфониламино, С6гетероциклоалкилом, содержащим в качестве гетероатомов атомы N, О, который в свою очередь может быть замещен гидроксиС1-10алкилом, С1-10алкилом, гидроксигруппой, С1-10алкилсульфонилом, С1-10алкоксикарбонилом; или
С1-10алкенилом, возможно дополнительно замещенным С1-10алкиламинокарбонилом; или
карбонилС1-10алкенилом, возможно дополнительно замещенным С6гетероциклоалкилом, содержащим в качестве гетероатомов атомы N, О; или
С1-10алкиламинокарбонилом, возможно дополнительно замещенным гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкиламино, С1-10алкиламинокарбонилом, С5-6гетероциклоалкилом, содержащим в качестве гетероатомов атомы N, О; или
С1-10алкиламинокарбонилС1-10алкилом, возможно дополнительно замещенным С6гетероциклоалкилом, содержащим в качестве гетероатомов атомы N, О; или
аминокарбонилС1-10алкилом, возможно дополнительно замещенным С3-6циклоалкилом, или
сульфонилом, возможно дополнительно замещенным С6гетероциклоалкилом, содержащим в качестве гетероатомов атомы N, О; или
карбонилС1-10алкилом, возможно дополнительно замещенным С6гетероциклоалкилом, содержащим в качестве гетероатомов атомы N, О; или
С1-10алкилсульфонилом, возможно дополнительно замещенным С1-10алкиламино, С5-6гетероциклоалкилом, содержащим в качестве гетероатомов атомы N, О; или
С1-10алкоксигруппой, возможно дополнительно замещенной С1-10алкиламино, амино, С1-10алкокси, гидроксигруппой, С1-10алкилсульфонилом, C1-10алкилсульфониламино, C5-6гетероциклоалкилом, содержащим атомы О, N, S в качестве гетероатомов или атом серы в виде S(O)2 или S(O), который возможно дополнительно замещен С1-10алкоксикарбонилом, С1-10алкилсульфонилом;
С5-6гетероарил, содержащий в качестве гетероатомов 1-2 атома N, возможно дополнительно замещенный С1-10алкоксифенилом, С1-10алкокси, С1-10алкилсульфониламино, гидроксифенилом, С1-10алкилкарбониламино; или
С9гетероарил, содержащий в качестве гетероатомов 1-2 атома N, О, возможно замещенный С1-10алкилом;
С3-6циклоалкил,
R7 представляет собой C1-10алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором X представляет собой О или NH.
3. Соединение по п.2, в котором Y представляет собой NH.
4. Соединение по п.3, в котором V, U и Т вместе представляют собой
Figure 00000004

и Z представляет собой CR′, R′ представляет собой Н.
5. Соединение по п.4, в котором R6 представляет собой Н и R7 представляет собой метил.
6. Соединение по п.5, в котором R5 представляет собой С6арил, необязательно замещенный галогеном, циано, гидрокси, С1-10алкинилом, С5-6гетероциклоалкилом, С1-10алкилтио;
или С5-6гетероарил, необязательно замещенный С1-10алкокси;
или С9гетероарил, необязательно замещенный С1-10алкилом.
7. Соединение по п.1, в котором V, U и Т вместе представляют собой
Figure 00000004

и Z представляет собой CR′, R′ представляет собой Н.
8. Соединение по п.7, в котором R6 представляет собой Н и R7 представляет собой метил.
9. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой С6арил, необязательно замещенный галогеном, циано, гидрокси, С1-10алкинилом, C5-6гетероциклоалкилом, С1-10алкилтио;
или С5-С6гетероарил, необязательно замещенный С1-10алкокси;
или С9гетероарил, необязательно замещенный С1-10алкилом.
10. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой NH.
11. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой одно из следующих соединений:
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-фенилпиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-этинилфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-бромфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-фторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-хлорфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(метилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-метоксифенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
этил 1-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-карбоксилат;
N2,N4-бис(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-метоксифенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-хлорфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-бромфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(4-фторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил 2-(4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетат;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(4-феноксифенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(4-метоксифенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3,4-дифторфенил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)этанол;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-морфолиноэтил)пиримидин-2,4-диамин;
N-циклопропил-2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
N2-(3-(2-(диметиламино)этилсульфонил)фенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол;
2-(2-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N-метил-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;
N-(2-(диметиламино)этил)-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
N2-(3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(3-этинилфенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
N-(4-метоксифенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(4-феноксифенил)пиримидин-2-амин;
N-(3-метоксифенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1′,1′-диоксид)пропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-метил-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид;
трифтор-N-(4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
(S)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-метил-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
N-(4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(метил-сульфонил)этокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-метил(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-фторфенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-хлорфенил)-N-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензонитрил;
N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-трифторметил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-хлорфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(4-метоксифенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(4-феноксифенил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)этанол;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(3-(метилсульфонил)-пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ол;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(метилсульфонил)-фенил)пиримидин-2-амин;
N-циклопропил-2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
(Е)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилакриламид;
3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N,N-диметилпропанамид;
N-метил-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
N2-(2-фторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензонитрил;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(метилтио)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N,N-диметил-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(4-хлорфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2,4-дифторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-хлор-2-фторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(4-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)-N4-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол;
N2-(3-хлор-4-фторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(бензо[d][1,3]-диоксол-5-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(1-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)метанол;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-пропилбензолсульфонамид;
N2-(2-хлор-4-фторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-хлор-4-фтор-5-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
N2-(4-хлор-2-фторфенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N4-(3-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(1-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)этанол;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
1-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ол;
(S)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(3-морфолинопропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(Е)-N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1′,1′-диоксид)пропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(метиламино)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1′-оксид)пропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)метансульфонамид;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(3-тиоморфолинопропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
трифтор-N-(4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-тиоморфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-пирролидинэтокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-морфолиноэтилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)этанол;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(метилсульфонилметил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)пропанамид;
(Е)-N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)метансульфонамид;
N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)пропанамид;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;
трифтор-N-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N-(2-метоксиэтил)-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
N-(4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид;
N2-(6-метоксипиридин-3-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-метил-N-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-амин;
N-(3-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол;
N-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
N-циклопропил-2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(пиперидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
1-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ол;
(1-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)метанол;
2-(1-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)этанол;
N-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
(S)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
(Е)-N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопропан-1-он;
N-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1H-индол-5-илокси)-N-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)метансульфонамид;
(R)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(диметиламино)этил)-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид;
N-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(морфолинометил)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(3-тиоморфолинопропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(3-(2-(диметиламино)этилсульфонил)фенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтилсульфонил)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилсульфонил)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-тиоморфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1 Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1 Н-индол-5 -илокси)-N-(3 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенил)пиримидин-2-амин;
2-(4-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)этанол;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(метилсульфонилметил)фенил)пиримидин-2-амин;
трет-бутил 4-(2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат;
N,N-диметил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)пропанамид;
(Е)-N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
N-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)метансульфонамид;
N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-пиримидин-2-иламино)бензамид;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2-амин;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;
N-метил-3-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)пропанамид;
N-(2-метоксиэтил)-3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид;
N-(4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-метилсульфонил)этокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-метил(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
метил 2-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетат;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-метоксифенил)-пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-бромфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(метилсульфонил)-фенил)пиримидин-2,4-диамин;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензонитрил;
N2-(2-хлор-4-фторфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N2-(3,4-дифторфенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-морфолино-этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-(2-морфолино-этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-циклопропил-2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
N-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)метансульфонамид;
2-(2-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол;
N2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)метанол;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-метилбензамид;
трифтор-N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(Е)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопроп-2-ен-1-он;
трифтор-N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-амино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
N-(5-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)ацетамид;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-метилбензолсульфонамид;
N-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-метоксиэтокси)-фенил)пиримидин-2,4-диамин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1′,1′-диоксид)пропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(диметиламино)этил)-3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(метиламино)-этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(Е)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопроп-2-ен-1-он;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(3-тиоморфолинопропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-морфолино-этилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-тиоморфолино-этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(4-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)этанол;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенилметансульфонат;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(метилсульфонил-метил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
трет-бутил 4-(2-(3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат;
3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N,N-диметилпропанамид;
(Е)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилакриламид;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)метансульфонамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;
3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилпропанамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензил)сульфонилметиламин;
N4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(3-морфолинопропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этанол;
4-(4-фтор-2-метил-1 Н-индол-5-илокси)-N-(3-(3-(тиоморфолино-1′,1′-диоксид)пропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
(R)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
(S)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
(R)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(диметиламино)этил)-3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензамид;
(1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)метанол;
2-(1-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперидин-4-ил)этанол;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(метиламино)этокси)фенил)пиримидин-2-амин;
(Е)-3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-1-морфолинопроп-2-ен-1-он;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(морфолинометил)-фенил)пиримидин-2-амин;
(S)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-метилбензамид;
N-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)метансульфонамид;
трифтор-N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-илмино)фенил)метансульфонамид;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(3-тиоморфолинопропокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилсульфонил)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-морфолиноэтилсульфонил)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-тиоморфолиноэтокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)пиримидин-2-амин;
2-(4-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)этанол;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)фенил)пиримидин-2-амин;
трифтор-N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
трет-бутил 4-(2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)пиримидин-2-амин;
N-(3-(2-аминоэтокси)фенил)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-амин;
N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)бензил)метансульфонамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)бензамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
N-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;
3-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-метилпропанамид;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
N-(4-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
2-(3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенил)-N-(2-морфолиноэтил)ацетамид;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(3-(2-(метилсульфонил)этокси)фенил)пиримидин-2-амин;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2-амин;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
4-(5-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-1Н-пиразол-3-ил)фенол;
2-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
4-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенол;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)фенол;
2-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
4-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
3-(4-(2-метилбензо-[d]оксазол-6-иламино)пиримидин-2-иламино)фенол;
3-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-пиримидин-2-иламино)фенол;
N-(2-метоксипиримидин-4-ил)-N-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-(2-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N-(5-(4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
N-(2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-2-метил-1Н-индол-5-амин;
2-метил-N-(2-(4-феноксифенокси)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-амин;
N2-циклопропил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-циклогексил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
5-(2-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси)-2-метил-1Н-индол;
3-(4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-бензонитрил;
N2-(3-метоксифенил)-N4-(2-метилбензо[d]оксазол-6-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-этинилфенил)-N4-(2-метилбензо[d]-оксазол-6-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-этинилфенил)-N4-(1Н-индазол-6-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(3-метоксифенил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
2-(3-метоксифениламино)-4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-2-(3-(3-морфолинопропокси)фениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-2-(3-(3-морфолинопропокси)-фениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)-2-(3-(2-морфолиноэтокси)фениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)-2-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-(3,4-диметоксифениламино)-4-(2-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-иламино)-2-(3-(2-морфолиноэтокси)фениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-(5-циано-2-(3,4-диметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-бензамид.
12. Способ лечения связанного с ангиогенезом расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
13. Способ по п.12, где связанное с ангиогенезом расстройство представляет собой рак или возрастную макулярную дегенерацию.
14. Способ ингибирования активности рецептора домена инсерции киназы, включающий приведение в контакт рецептора с эффективным количеством соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
15. Способ ингибирования ангиогенеза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
16. Способ лечения возрастной макулярной дегенерации, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
RU2009141982/04A 2007-04-16 2008-04-15 Пиримидиновые производные RU2455994C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91192107P 2007-04-16 2007-04-16
US60/911,921 2007-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009141982A RU2009141982A (ru) 2011-05-27
RU2455994C2 true RU2455994C2 (ru) 2012-07-20

Family

ID=39854302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009141982/04A RU2455994C2 (ru) 2007-04-16 2008-04-15 Пиримидиновые производные

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8349859B2 (ru)
EP (1) EP2154967B9 (ru)
JP (1) JP5635398B2 (ru)
KR (1) KR101424847B1 (ru)
BR (1) BRPI0809715A2 (ru)
CA (1) CA2684470C (ru)
DK (1) DK2154967T5 (ru)
ES (1) ES2465673T3 (ru)
HR (1) HRP20140377T2 (ru)
MX (1) MX2009011199A (ru)
NZ (1) NZ580671A (ru)
PL (1) PL2154967T3 (ru)
PT (1) PT2154967E (ru)
RU (1) RU2455994C2 (ru)
SI (1) SI2154967T1 (ru)
TW (1) TWI484960B (ru)
WO (1) WO2008128231A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701188C2 (ru) * 2015-02-27 2019-09-25 Нэнтбайосайенс, Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы и их терапевтические применения

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
AR074210A1 (es) * 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
TW201024281A (en) 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
CN102070618B (zh) * 2009-11-23 2013-08-21 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种化合物及其晶体
MX2012013274A (es) 2010-05-21 2013-05-28 Chemilia Ab Novedosos derivados de la pirimidina.
EP2395001A1 (en) 2010-05-21 2011-12-14 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
EP2433636A1 (en) * 2010-09-27 2012-03-28 Medizinische Universität Wien Treatment of Malignant Diseases
US8785467B2 (en) 2010-09-30 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy pyrimidine PDE10 inhibitors
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
EP2502924A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
WO2013054351A1 (en) * 2011-08-08 2013-04-18 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
BR112015010109A2 (pt) * 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc derivados de indol-5-ol substituídos e suas aplicações terapêuticas
US9550760B2 (en) 2013-03-15 2017-01-24 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
US10981899B2 (en) 2016-04-28 2021-04-20 Cornell University Inhibitors of soluble adenylyl cyclase
WO2020253862A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN111004221B (zh) * 2019-12-13 2021-02-02 长治学院 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235741B1 (en) * 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO2001064655A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab 2, 4-di(hetero-)arylamino (-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
WO2002102783A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030149041A1 (en) * 1999-12-28 2003-08-07 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6723726B1 (en) * 1996-07-13 2004-04-20 Smithkline Beecham Corporation Protein tyrosine kinase inhibitors
RU2005108999A (ru) * 2002-08-30 2005-08-27 Эйсай Ко., Лтд. (JP) Азотсодержащие ароматические производные

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL144745A0 (en) 1999-02-10 2002-06-30 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2002016348A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
CN1307173C (zh) * 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
HUP0400606A2 (hu) * 2001-03-01 2004-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Metil-indol-4-ecetsav és intermedierei és eljárás előállításukra
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2477505A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
CA2489648A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
NZ537752A (en) * 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
JP2006503081A (ja) 2002-10-10 2006-01-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
RS20050363A (en) 2002-11-28 2007-11-15 Schering Aktiengesellschaft, Chk-,pdk-and akt-inhibitory pyrimidines,their production an use as pharmaceutical agents
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US8084457B2 (en) * 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) * 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US20050197371A1 (en) * 2003-11-13 2005-09-08 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as PDGFR modulators
US7718697B2 (en) 2003-12-17 2010-05-18 Alcon, Inc. Method for treating glaucoma comprising administering α-lipoic acid
NZ547009A (en) 2003-12-23 2009-09-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
DE102004044556A1 (de) * 2004-09-15 2006-03-30 Bayer Healthcare Ag Behandlung viraler Infektionen durch selektive Zerstörung virusinfizierter Zellen mit Stresskinase-Inhibitoren
TW200628463A (en) * 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
WO2006060194A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
WO2006071079A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
US20060247263A1 (en) * 2005-04-19 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2007027238A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
NZ564222A (en) 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
WO2007035309A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723726B1 (en) * 1996-07-13 2004-04-20 Smithkline Beecham Corporation Protein tyrosine kinase inhibitors
US6235741B1 (en) * 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US20030149041A1 (en) * 1999-12-28 2003-08-07 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001064655A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab 2, 4-di(hetero-)arylamino (-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
WO2002102783A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
RU2005108999A (ru) * 2002-08-30 2005-08-27 Эйсай Ко., Лтд. (JP) Азотсодержащие ароматические производные

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701188C2 (ru) * 2015-02-27 2019-09-25 Нэнтбайосайенс, Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы и их терапевтические применения

Also Published As

Publication number Publication date
EP2154967A1 (en) 2010-02-24
CA2684470C (en) 2016-02-09
PL2154967T3 (pl) 2014-08-29
JP2010524952A (ja) 2010-07-22
KR20100016592A (ko) 2010-02-12
AU2008240084A1 (en) 2008-10-23
US20130065890A1 (en) 2013-03-14
EP2154967B9 (en) 2014-07-23
HRP20140377T1 (en) 2014-05-23
JP5635398B2 (ja) 2014-12-03
ES2465673T9 (es) 2014-11-14
CA2684470A1 (en) 2008-10-23
WO2008128231A1 (en) 2008-10-23
TWI484960B (zh) 2015-05-21
HRP20140377T2 (hr) 2015-01-16
US20080255172A1 (en) 2008-10-16
PT2154967E (pt) 2014-06-05
US8349859B2 (en) 2013-01-08
NZ580671A (en) 2012-03-30
MX2009011199A (es) 2010-03-17
DK2154967T5 (en) 2014-11-17
ES2465673T3 (es) 2014-06-06
KR101424847B1 (ko) 2016-07-08
DK2154967T3 (da) 2014-04-07
SI2154967T1 (sl) 2014-06-30
BRPI0809715A2 (pt) 2019-11-05
EP2154967A4 (en) 2010-05-19
EP2154967B1 (en) 2014-03-05
RU2009141982A (ru) 2011-05-27
US8901143B2 (en) 2014-12-02
TW200848049A (en) 2008-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2455994C2 (ru) Пиримидиновые производные
ES2726882T3 (es) Derivados de tienopirimidina que tienen actividad inhibidora para la proteína cinasa
TWI458724B (zh) 喹唑啉衍生物
RU2505534C2 (ru) Производные хиназолина, ингибирующие активность egfr
JP5857211B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害活性を有する４−フェニルアミノ−ピリミジン誘導体
CN105541836A (zh) 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途
KR20140117684A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 조성물
WO2012059932A1 (en) 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2397471A1 (en) Benzimidazole compounds and their use
US8501957B2 (en) Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
TW201930306A (zh) 作為tyro3、axl和mertk(tam)家族受體酪氨酸激酶抑制劑之雜環化合物
AU2008240084B2 (en) Pyrimidine derivatives
US7737157B2 (en) Pyrimidine compounds
CN112625025B (zh) 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途