RU2453548C2 - Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ - Google Patents

Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ Download PDF

Info

Publication number
RU2453548C2
RU2453548C2 RU2008133613/04A RU2008133613A RU2453548C2 RU 2453548 C2 RU2453548 C2 RU 2453548C2 RU 2008133613/04 A RU2008133613/04 A RU 2008133613/04A RU 2008133613 A RU2008133613 A RU 2008133613A RU 2453548 C2 RU2453548 C2 RU 2453548C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
dmso
compound according
ring
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2008133613/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008133613A (ru
Inventor
Люк ФАРМЕР (US)
Люк Фармер
Габриэль МАРТИНЕС-БОТЕЛЛА (US)
Габриэль МАРТИНЕС-БОТЕЛЛА
Альберт ПИРС (US)
Альберт ПИРС
Франческо САЛИТУРО (US)
Франческо САЛИТУРО
Цзянь ВАН (US)
Цзянь ВАН
Мэрион ВАННАМКЕР (US)
Мэрион ВАННАМКЕР
Тяньшэн ВАН (US)
Тяньшэн Ван
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38197739&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2453548(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2008133613A publication Critical patent/RU2008133613A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2453548C2 publication Critical patent/RU2453548C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10Transferases (2.)
    • C12N9/12Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12YENZYMES
    • C12Y207/00Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
    • C12Y207/10002Non-specific protein-tyrosine kinase (2.7.10.2), i.e. spleen tyrosine kinase

Abstract

Изобретение относится к новым производным азаиндола, обладающим ингибирующей активностью в отношении JAK-2 и JAK-3 киназы, или их фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I):
Figure 00000001
R3 представляет собой Н; X1 представляет собой N или CR4; R2 представляет собой Н, СООН, COOR' или CONHR'; R4 представляет собой Н, F, R', ОН, OR', COR', СООН, COOR', CONH2 или CN; или R2 и R4, взятые вместе, образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-2 R10; R' представляет собой С1-3алкил или С2-3алкенил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R5; каждый R5 независимо выбирают из CN, незамещенного С1-2алкила, или две группы R5 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; каждый R10 независимо выбирают из галогена, ОСН3 или ОН; R1 представляет собой
Figure 00000007
R" является Н или представляет собой С1-2алкил, необязательно замещенный 1-3 R11; R6 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный 1-5 R12; значения радикалов R7-R9, кольцо A, R11-R14. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения и к способу лечения или уменьшения тяжести патологического состояния, такого как аллергия, астма, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, солидная злокачественная опухоль, гематологическое злокачественное заболевание, лейкемия, лимфома, миелопролиферативное нарушение. 4 н. и 37 з.п. ф-лы, 6 пр., 6 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов янус-киназ (JAK). Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам применения композиций при лечении различных расстройств.
Уровень техники
Янус-киназы (JAK) относятся к семейству тирозин-киназ, состоящему из JAKl, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK играют важную роль в передачи сигналов цитокинов. Субстраты JAK-семейства киназ вниз по цепи сигнального каскада включают переносящие сигнал и активирующие транскрипцию (STAT) белки. JAK/STAT передача сигнала вовлечена опосредованно во многие не соответствующие норме иммунные ответы, такие как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также солидные и гематологические опухоли, такие как лейкемии и лимфомы. JAK2 вовлечена в миелопролиферативные нарушения, которые включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.
Соответственно, существует острая необходимость в разработке соединений, полезных в качестве ингибиторов протеинкиназ. В частности, желательно разработать соединения, которые полезны в качестве ингибиторов JAK-семейства киназ.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности, JAK-семейства киназ. Данные соединения имеют общую формулу I:
Figure 00000001
или их фармацевтическую приемлемую соль, где X1, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном описании.
Такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения или уменьшения степени тяжести различных расстройств, включая пролиферативные расстройства, расстройства сердечной деятельности, нейродегенеративные расстройства, аутоиммунные расстройства, состояния, связанные с трансплантацией органов, воспаления или иммунологически обусловленные расстройства, у пациента.
Соединения и композиции, обеспечиваемые данным изобретением, также полезны для исследования JAK-киназ в биологических и патологических процессах, исследования путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованной такими киназами, и сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.
Подробное описание изобретения
Определения и общая терминология
Если не указано иное, в данном описании использовали следующие определения. Для целей настоящего изобретения химические элементы указаны в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, и Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.
Как описано в данном описании, соединения по изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как проиллюстрировано в общих чертах выше или на примере конкретных классов, подклассов и видовых признаков изобретения. Следует понимать, что фраза «необязательно замещены» используется взаимозаменяемо с фразой «замещены или не замещены». В общем, термин «замещенный» с предшествующим или нет термином «необязательно» относится к замене одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Когда в данной структуре может быть замещено более чем одно положение более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении.
Как описано в данном описании, когда термин «необязательно замещенный» предшествует списку, указанный термин относится ко всем последующим замещаемым группам в этом списке. Если радикал или структура замещающей группы не определены или определены как «необязательно замещенные», то радикал или структура замещающей группы является незамещенной. Например, если Х является галогеном; необязательно замещенным С1-3алкилом или фенилом; Х может быть либо необязательно замещенным алкилом, либо необязательно замещенным фенилом. Аналогично, если термин «необязательно замещенный» следует за списком, указанный термин относится ко всем замещаемым группам в предшествующем списке, если не указано иное. Например, если Х является галогеном, С1-3алкилом или фенилом, где Х является необязательно замещенным Jx, то, как С1-3алкил, так и фенил могут быть необязательно замещены Jx. Как будет очевидно специалисту в данной области, такие группы, как Н, галоген, NO2, CN, NH2, OH или OCF3, не следует включать, поскольку они не являются замещаемыми группами.
Комбинации заместителей, представленных в данном изобретении, являются предпочтительными в том случае, когда в результате приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», используемый в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются условиям, предусмотренным для их получения, детекции и, предпочтительно, выделения, очищения и использования для одной или более раскрытых в данном описании целей. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется, когда хранится при температуре 40°С или менее в отсутствии влаги или химически активных соединений по меньшей мере неделю.
Термин «алифатический» или «алифатическая группа», используемый в данном описании, означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В случае других вариантов осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваясь ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Другие примеры алифатических групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил и втор-бутил.
Термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, присоединенному в одной точке к остальной части молекулы, и где любое индивидуальное кольцо в указанной бициклической системе является 3-7-членным. Если не указано иное, термин «циклоалифатический» относится к моноциклическому С38 углеводороду или бициклическому С812 углеводороду. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваясь ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Другие примеры алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклогептенил.
Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», используемый в данном описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, где один или более членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом и которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности, но которая не является ароматической, присоединенной в одной точке к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления изобретения «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическая» группа имеют три-четырнадцать членов в кольце, где один или более атомов в кольце являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит 3-7 атомов в кольце.
Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил; и следующие бициклы: 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.
Термин «гетероатом» означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любые окисленные формы азота, серы, фосфора или кремния, кватернизированные формы любого азотистого основания или замещенный азот в гетероциклическом кольце, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле).
Термин «ненасыщенный», используемый в данном описании, означает, что фрагмент имеет одну или более единиц ненасыщенности.
Термин «арил», используемый в данном описании один или как часть большего радикала, как, например, «аралкил», «аралокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством 6-14 членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов в кольце и кольцо присоединено в одной точке к остальной части молекулы. Термин «арил» также может быть взаимозаменяемо использован с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец могут включать фенил, нафтил и антрацен.
Термин «гетероарил», используемый в данном описании один или как часть большего радикала, как, например, «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам с общим количеством 5-14 членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, где по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов в кольце и кольцо присоединено в одной точке к остальной части молекулы. Термин «гетероарил» также может быть взаимозаменяемо использован с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматическое».
Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).
В случае некоторых вариантов осуществления изобретения арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и подобные группы) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и подобные группы) группа может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы выбирают из перечисленных в определениях R2 и R4 ниже. Другие подходящие заместители включают галоген;
-R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенил (Ph), необязательно замещенный R°; -O(Ph), необязательно замещенный R°; -(CH2)1-2(Ph), необязательно замещенный R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенный R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2 или -(CH2)0-2NHC(О)R°, где в каждом независимом случае R° выбирают из водорода, необязательно замещенной алифатической группы С1-6, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH2(Ph), или, при наличии двух независимых R° у одного заместителя или различных заместителей вместе с атомом(ами), к которым каждая R°-группа присоединена, образуется 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы R° выбирают из NH2, NH(алифатической группы C1-4), N(алифатической группы C1-4)2, галогена, алифатической группы C1-4, OH, O(алифатической группы C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(алифатической группы C1-4), O(галоген-алифатической группы C1-4) или галоген-алифатической группы C1-4, где каждая из указанных выше алифатических групп R° является незамещенной.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у насыщенного атома углерода алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбирают из перечисленных выше в случае ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкил), =NNHSO2(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной алифатической группы C1-4. Необязательные заместители алифатической группы R* выбирают из NH2, NH(алифатической группы C1-4), N(алифатической группы C1-4)2, галогена, алифатической группы C1-4, OH, O(алифатической группы C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(алифатической группы C1-4), O(галоген-алифатической группы C1-4) или галоген-алифатической группы C1-4, где каждая из указанных выше алифатических групп R* является незамещенной.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необязательные заместители у азота неароматического гетероциклического кольца включают -R+, -N(R+)2, -C(O)R+,
-CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 или -NR+SO2R+, где R+ является водородом, необязательно замещенным алифатической группой С1-6, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным -O(Ph), необязательно замещенным -CH2(Ph), необязательно замещенным -CH=СН(Ph), необязательно замещенным -(CH2)1-2(Ph) или незамещенным 5-6-членным гетероарильным или гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или, при наличии двух независимых R+ у одного заместителя или различных заместителей вместе с атомом(ами), к которым каждая R+-группа присоединена, образуется 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы R+ выбирают из NH2, NH(алифатической группы C1-4), N(алифатической группы C1-4)2, галогена, алифатической группы C1-4, OH, O(алифатической группы C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(алифатической группы C1-4), O(галоген-алифатической группы C1-4) или галоген-алифатической группы C1-4, где каждая из указанных выше алифатических C1-4-групп R+ является незамещенной.
Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения при наличии двух независимых R° (или R+, или любой другой группы, как описано в данном описании) может вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, образовываться 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо. Примеры колец, которые образуются при наличии двух независимых R° (или R+, или любая другая группа, как описано в данном описании) вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, включают, но не ограничиваясь ими, следующие: а) наличие двух независимых R° (или R+, или любой другой группы, как описано в данном описании), которые связаны с одним и тем же атомом и вместе с этим атомом образуют кольцо, например, N(R°)2, где обе группы R° вместе с атомом азота образуют пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) наличие двух независимых R° (или R+, или любой другой группы, как описано в данном описании), которые связаны с различными атомами и вместе с обоими этими атомами образуют кольцо, например, когда фенильная группа замещена двумя OR°
Figure 00000002
, такие два присутствующие двух Rо вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 6-членное содержащее кислород кольцо:
Figure 00000003
. Следует обратить внимание, что может образовываться ряд других колец, когда два независимых R° (или R+, или любой другой группы, как описано в данном описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, и приведенные выше конкретные примеры не предназначены для ограничения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная или алифатическая цепь может необязательно прерываться другим атомом или группой. Это означает, что метиленовый фрагмент алкильной или алифатической цепи необязательно заменен указанным другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп могут включать, но не ограничиваясь ими, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-,
-C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSО2-, -NRC(O)NR-,
-OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- или -SO2-, где R определен выше. Если особо не указано, необязательные замены приводят к образованию химически стабильного соединения. Необязательные прерывания могут происходить как внутри цепи, так и на конце цепи; а именно как в точке присоединения, так и/или на конце цепи. Две необязательные замены могут также располагаться рядом друг с другом внутри цепи, при условии, что это приведет к химически стабильному соединению. Если не указано иное, если замена или прерывание происходит на конце цепи, заменяющий атом связан с H на конце цепи. Например, если -CH2CH2CH3 необязательно прерывается -O-, результирующим соединением может быть -OCH2CH3, -CH2OCH3 или -CH2CH2OH.
Как описано в данном описании, связь, изображенная от заместителя к центру одного кольца в полициклической системе (как показано ниже), представляет собой замещение заместителем в любом замещаемом положении в любом кольце полициклической системы. Например, фиг.а представляет возможное замещение в любом из положений, показанных на фиг.b.
Figure 00000004
Это также относится к полициклическим системам, конденсированным с необязательными циклическими системами (которые могут быть представлены прерывистыми линиями) Например, на фиг.с Х является необязательным заместителем как для кольца А, так и кольца В.
Figure 00000005
фиг.с
Если, однако, каждое из двух колец в полициклической системе имеет различные заместители, изображенные от центра каждого кольца, то, если не указано иное, каждый заместитель представляет замещение только в том кольце, к которому он присоединен. Например, на фиг.d Y представляет собой необязательный заместитель только кольца А и X является необязательным заместителем только кольца B:
Figure 00000006
фиг.d
Если не указано иное, представленные в данном описании структуры представлены как включающие все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений также входят в объем изобретения.
Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения. Дополнительно, если не указано иное, также полагают, что представленные в данном описании структуры рассматриваются как включающие соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопных атомов. Например, соединения с данными структурами, исключая замену водорода дейтерием или тритием или замена углерода 13С- или 14С-углеродом, входят в объем данного изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или проб при биологических исследованиях.
Описание соединений по изобретению
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где R3 представляет собой H, Cl или F;
X1 представляет собой N или CR4;
R2 представляет собой H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 или CN;
R4 представляет собой H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 или CN;
или R2, или R4 вместе образуют 5-7-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 R10;
R' представляет собой алифатическую группу C1-3, необязательно замещенную 1-4 R5; каждый R5 независимо выбирают из галогена, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN или незамещенной алифатической группы C1-2, или две группы R5 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или C=O;
каждый R10 независимо выбирают из галогена, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN или незамещенной алифатической группы С1-2;
R1 представляет собой
Figure 00000007
R" представляет собой H или представляет собой алифатическую группу C1-2, необязательно замещенную 1-3 R11; каждый R11 независимо выбирают из галогена, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 или незамещенной алифатической группы C1-2, или две группы R11 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или C=O;
R6 представляет собой алифатическую группу C1-4, необязательно замещенную 1-5 R12; каждый R12 независимо выбирают из галогена, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN или незамещенной алифатической группы C1-2, или две группы R12 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
кольцо A представляет собой 4-8-членное насыщенное азотсодержащее кольцо, содержащее до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, и необязательно замещенное 1-4 R13;
каждый R13 независимо выбирают из галогена, R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)H, OC(O)R', CONH2, CONHR', CON(R')2, NHC(O)R' или NR'C(O)R'; или любые две группы R13, у одного и того же или различных заместителей, вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R5;
R8 представляет собой алифатическую группу C1-4, необязательно замещенную 1-5 R12;
R9 представляет собой алифатическую группу C1-2; или
R8 и R9, взятые вместе, образуют 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, необязательно замещенное 1-5 R12;
R14 представляет собой H или незамещенный C1-2-алкил;
R15 представляет собой H или незамещенный C1-2-алкил; и
R7 представляет собой алифатическую или циклоалифатическую группу C2-3, необязательно замещенную вплоть до 6 F.
В одном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению имеет одну из формул I-A или I-B:
Figure 00000008
В одном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой H или Cl. В дополнительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой Cl. В дополнительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой H, F, R', OH или OR'. В дополнительном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой Н или F.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет формулу I-A и R представляет собой H, F, R', OH или OR'. В другом варианте осуществления изобретения R4 представляет собой H или F. В дополнительном варианте осуществления изобретения R4 представляет собой F и R2 представляет собой H. В другом варианте осуществления изобретения R2 представляет собой F и R4 представляет собой H. В другом варианте осуществления R2 и R4 оба представляют собой H. В дополнительном варианте осуществления R3 представляет собой Cl. В альтернативном варианте осуществления R3 представляет собой H.
В другом варианте осуществления изобретения соединение имеет формулу I-A и R2 и R4, взятые вместе, образуют 6-членное арильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления R3 представляет собой Cl. В альтернативном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой H.
В другом варианте осуществления R7 представляет собой CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CH3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F или CH2CH2CHF2. В другом варианте осуществления R7 представляет собой CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 или CH2CH2CF3. В еще дополнительном варианте осуществления изобретения R7 представляет собой CH2CF3.
В другом варианте осуществления R" представляет собой H или CH3. В дополнительном варианте осуществления R" представляет собой H.
В дополнительном варианте осуществления R14 представляет собой H. В еще другом варианте осуществления R15, если присутствует, представляет собой H. В другом варианте осуществления R15 отсутствует.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы II:
Figure 00000009
где X1A представляет собой N, CH или CF и R1A представляет собой
Figure 00000010
.
В дополнительном варианте осуществления R7 представляет собой CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 или CH2CH2CF3. В еще дополнительном варианте осуществления R7 представляет собой CH2CF3.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы III:
Figure 00000011
,
где X1A представляет собой N, CH или CF и RIA представляет собой
Figure 00000012
.
В дополнительном варианте осуществления R7 представляет собой CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 или CH2CH2CF3. В еще дополнительном варианте осуществления R7 представляет собой CH2CF3.
В другом варианте осуществления любой формулы I, II или III R6 выбирают из
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
.
В дополнительном варианте осуществления R6 выбирают из
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
.
В еще дополнительном варианте осуществления R6 выбирают из
Figure 00000023
.
В другом варианте воплощения любой из формул I, II или III, кольцо А представляет собой
Figure 00000024
Figure 00000025
,
и R13 представляет собой Н или R13.
В дополнительном варианте осуществления изобретения кольцо А представляет собой
Figure 00000026
.
В дополнительном варианте осуществления изобретения кольцо А представляет собой
Figure 00000027
.
В одном варианте осуществления изобретения каждый R13 выбирают независимо из галогена R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)R' или NHC(O)R'; или любые две группы R13, у одного и того же или различных заместителей, вместе с атомом(ами), к которому каждая группа R13 присоединена, образуют 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R5.
В одном варианте осуществления данного изобретения R13 отсутствует. В другом варианте кольцо A замещено одним R13. В дополнительном варианте осуществления один R13 выбирают из OH, CH3, F, OR' или NHR'. В еще дополнительном варианте осуществления R' представляет собой C1-2алкил или C2-3алкенил. В другом варианте осуществления изобретения R13 представляет собой OH.
В другом варианте осуществления любой из формул I, II или III, R8 и R9, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из
Figure 00000028
,
где один или более атомов углерода в указанном кольце необязательно и независимо заменены N, O или S.
В другом варианте воплощения любой из формул I, II или III, R8 и R9 представляют собой
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
В дополнительном варианте осуществления R8 и R9 представляют собой
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000031
Figure 00000032
.
В еще дополнительном варианте осуществления R8 и R9 представляют собой
Figure 00000035
Figure 00000036
.
В еще одном варианте осуществления R8 и R9 представляют собой
Figure 00000037
.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK-киназу с более низким Ki (а именно является более сильным), чем указанные соединения ингибируют одну или несколько киназ, выбранных из Aurora-1 (AUR-B), Aurora-2 (AUR-A), Src, CDK2, Flt-3 или e-Kit. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с более низким Ki, чем указанное соединение ингибирует одну или несколько киназ, выбранных из JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 или e-Kit.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с Ki менее 0,1 мкМ. В дополнительном варианте изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с Ki менее 0,01 мкМ. В другом варианте изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с Ki менее 0,01 мкМ и ингибирует Aurora-2 с Ki, которая по меньшей мере в 5 раз выше, чем Ki для JAK3. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с Ki менее 0,01 мкМ и ингибирует Aurora-2 с Ki, которая по меньшей мере в 10 раз выше, чем Ki для JAK3.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 5 мкМ. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 1 мкМ.
В другом варианте осуществления изобретения указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50, которая по меньшей мере в 5 раз меньше, чем значение, при котором указанное соединение ингибирует одну или несколько киназ, выбранных из JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 или c-Kit, в исследовании на клетках. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 5 мкM, где IC50 в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC50 в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 1 мкM, где IC50 в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC50 в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 5 мкM, где IC50 в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC50 в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 1 мкM, где IC50 в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC50 в случае JAK3. В еще дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 1 мкM, где IC50 в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC50 в случае JAK3, и где указанное соединение ингибирует JAK3 с Ki менее 0,01 мкM и ингибирует Aurora-2 со значением Ki, которое в 5 раз выше, чем значение Кi в случае JAK3. В еще дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC50 менее 1 мкM, где IC50 в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC50 в случае JAK3, и где указанное соединение ингибирует JAK3 с Ki менее 0,01 мкM и ингибирует Aurora-2 со значением Ki, которое по меньшей мере в 10 раз выше, чем значение Кi в случае JAK3.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению таблицы 1, таблицы 2 или таблицы 3:
Таблица 1
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Таблица 2
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Таблица 3
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Применение, препарат и введение фармацевтически приемлемых композиций
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, IA, IB, II или III.
В дополнительном варианте осуществления композиция дополнительно содержит терапевтическое средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммунодепрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения деструктивных нарушений костей, средства для лечения заболевания печени, противовирусного средства, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных состояний.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретение относится к композиции, содержащей соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант (вспомогательное вещество) или наполнитель. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, что является эффективным для заметного ингибирования протеинкиназы, в частности JAK-семейства киназ, в биологическом образце или у пациента. Предпочтительно композиция по данному изобретению составляется для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. Более предпочтительно композиция по данному изобретению составляется для орального введения пациенту.
Термин «пациент», используемый в данном описании, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.
Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, где данные композиции содержат любое из описываемых соединений и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения данные композиции необязательно дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
Также следует отметить, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут находиться в свободной форме для лечения или, если необходимо, в виде его фармацевтически приемлемого производного. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, или любой другой аддукт, или производное, которое при введении нуждающемуся в этом пациенту способно обеспечить, непосредственно или опосредованно, соединение, такое как описано в данном описании, или его метаболит, или остаток. Используемый в данном описании термин «его ингибиторно активный метаболит или остаток» означает, что его метаболит или остаток также является ингибитором JAK-семейства киназ.
Используемый в данном описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится ко всем солям, которые являются, в рамках тщательного медицинского обследования, приемлемыми для применения в контакте с тканями человека и более низших животных без неспецифичной токсичности, раздражения или аллергического ответа и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описаны у S.M. Berge et al, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенные в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают все соли, полученные из приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогрупп, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других используемых в данной области методов, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли, такие как: адипат, алгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфарат (камфарнокислый), камфарсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любой основной азотсодержащей группы раскрываемых соединений. Путем такой кватернизации могут быть получены растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, образуемые при использовании противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как используется в данном описании, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие наполнители, средства для диспергирования или суспензирования, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие, лубриканты и тому подобное, которые подходят для желаемой конкретной лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрыты различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. Исключая, постольку поскольку, когда любая обычная среда носителя является не сочетающейся с соединениями по изобретению, как например при продуцировании любого нежелательного биологического эффекта или другого взаимодействия повреждающего вида с любым другим соединением(ями) фармацевтически приемлемой композиции, полагают, что их применение входит в объем данного изобретения.
Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваясь ими, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремний, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; инертные эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор соли; раствор Рингера, этиловый спирт и растворы фосфатного буфера, а также другие нетоксичные сочетающиеся лубриканты, такие как натрийлаурилсульфат и стеарат магния, а также красители, разделяющие агенты, агенты для покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты также могут быть представлены в композиции, в соответствии с мнением составителя композиции.
Используемый в данном описании термин «заметно ингибирует» означает измеримое изменение активности киназы, в частности, активности JAK-киназы, между образцом, содержащим соединение по данному изобретению и JAK-киназу, и эквивалентным образцом, содержащим JAK-киназу в отсутствие указанного соединения.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены орально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый в данном описании термин «парентеральный» включает методы подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутриглазной, внутрипеченочной, внутрь пораженных тканей, интракраниальной инъекции или инфузии. Предпочтительно соединения вводятся орально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиций по данному изобретению могут быть водной или масляной суспензией. Данные суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, как например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно применяются в качестве растворителя или среды для суспендирования стерильные нелетучие масла.
С этой целью может быть использовано асептическое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. При получении препаратов для инъекций могут быть полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, так как являются природными фармацевтически приемлемыми маслами, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее вещество, такое как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используются в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как твины, спаны и другие эмульгирующие агенты, или усилители биодоступности, которые обычно используются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут использоваться с целью получения композиций.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены орально в любой приемлемой для орального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляются смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для орального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для орального использования требуются водные суспензии, активный компонент комбинируют с эмульгирующими и суспензирующими агентами. Если необходимо, могут быть добавлены известные подслащивающие, ароматизирующие или красящие агенты.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут также вводиться местно, в частности, когда объект лечения включает области или органы, легко доступные при местном применении, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие составы для местного применения легко получают для каждой из таких областей или органов.
Местное применение для нижнего отдела кишечника может быть эффективно в случае композиции ректального суппозитория (см. выше) или в случае подходящего препарата для клизмы. Также могут быть использованы местно трансдермальные пластыри.
Для местного применения могут быть составлены фармацевтически приемлемые композиции в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений по данному изобретению включают, но не ограничиваясь ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваясь ими, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск с цетиловыми сложноэфирными группами, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтически приемлемые композиции для офтальмологического применения могут быть составлены, например, в виде микронизированной суспензии в изотоническом, с отрегулированным рН стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе или, предпочтительно в виде растворов в изотоническом, с отрегулированным рН стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе, в присутствии или в отсутствие консерванта, такого как хлорид бензалкония. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции для офтальмологического применения могут быть составлены в виде мази, такой как вазелиновая. Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области получения лекарственного средства, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, веществ, способствующих всасыванию (промоторов всасывания), для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению составляют для орального введения.
Жидкие лекарственные формы для орального введения включают, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловй спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из ростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры с жирными кислотами сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для орального применения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, придающие вкус и ароматизирующие агенты.
Препараты для инъекций, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов или суспендирующих агентов. Стерильные инъецируемые препараты также могут быть стерильным инъецируемым препаратом, суспензией или эмульсией в нетоксичном, подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для данной цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются при получении инъецируемых препаратов.
Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или при введении в состав стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
Для того чтобы пролонгировать эффект соединения по настоящему изобретению, часто желательно замедлить всасывание соединение из области подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто при использовании жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально введенной формы соединения осуществляется путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде. Инъецируемые формы замедленного всасывания получают путем формирования микрокапсулированных матриц соединения в биодеградируемые полимеры, такие как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения соединения может контролироваться. Примеры других биодеградируемых биополимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы замедленного всасывания также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений по данному изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль, или восковыми суппозиториями, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В такой твердой лекарственной форме активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, манит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, с) влагоудерживающими агентами, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускоряющими всасывание веществами, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытием и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать рентгеноконтрастные агенты и могут быть в виде композиции, из которой они высвобождают активный(ые) компонент(ы) только, или предпочтительно в определенных частях кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобное.
Активные компоненты также могут быть в микрокапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, приведенными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытием и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества помимо инертных разбавителей, например, лубриканты для таблетирования и другие дополнительные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать рентгеноконтрастные агенты и могут также представлять собой композицию, из которой они высвобождают активный(ые) компонент(ы) только, или предпочтительно в определенных частях кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции и пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными веществами, которые могут быть необходимы. Офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или распределением соединения в подходящей среде. Также могут быть использованы усиливающие всасывание вещества для увеличения потока вещества через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения контролирующей скорость высвобождения мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Соединения по данному изобретению являются предпочтительно составленными в единичную дозированную форму для облегчения введения и равномерности дозировки. Выражение «единичная дозированная форма», используемое в данном описании, относится к физически дискретным единицам средства, предназначенного для пациента, которого подвергают лечению. Следует понимать, однако, что общая ежедневная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет выбираться лечащим врачом в рамках полученного медицинского заключения. Уровень специфической эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от ряда факторов, включая подвергаемое лечению расстройство и тяжесть расстройства; активности конкретного применяемого соединения; конкретного применяемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в сочетании или совмещаемых с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Количество соединений по настоящему изобретению, которое может быть комбинировано с веществами-носителями с получением композиции в одной дозированной форме, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению организма, конкретного типа введения. Предпочтительно композиции следует составлять таким образом, чтобы пациенту, получающему данные композиции, могла быть введена доза ингибитора в интервале 0,01-100 мг/кг массы тела/день.
В зависимости от конкретных условий или заболевания, которое подвергают лечению или предотвращают, в композициях по данному изобретению также могут присутствовать дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения данного состояния. Как используется в данном описании, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, называют «пригодными для заболевания или состояния, подвергаемого лечению».
Например, химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства могут комбинироваться с соединениями по данному изобретению для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры известных химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваясь ими, Gleevec™, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, фторурацил, топотекан, таксол, интерфероны и производные платины.
Другие примеры средств, с которыми ингибиторы по данному изобретению могут комбинироваться, включают, но без ограничения, средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как Aricept® и Excelon®; средства для лечения болезни Паркинсона, такие как L-ДОПА/карбидопа, энтакапон, ропинрол, прамипексол, бромкриптин, перголид, тригексефендил и амантадин; средства для лечения рассеянного склероза (РС), такие как бета-интерферон (например, Avonex® и Rebif®), Copaxone® и митоксантрон; средства для лечения астмы, такие как албутерол и Singulair®; средства для лечения шизофрении, такие как зипрекса, риспердал, сероквел и галоперидол; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, блокаторы фактора некроза опухолей (TNF), антагонисты рецептора IL-I RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующие и подавляющие иммунитет средства, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолат мофетила, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротропные факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, антиконвульсанты, блокаторы ионных каналов, рилузол и средства против болезни Паркинсона; средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, такие как бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевого канала и статины; средства для лечения заболевания печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные агенты; средства для лечения заболеваний крови, такие как кортикостероиды, противолейкемические агенты и факторы роста; и средства для лечения иммунодефицитных состояний, такие как гамма-глобулин.
Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях по данному изобретению, будет не более количества, которое обычно вводится в композиции, содержащей такое терапевтическое средство как единственное активное вещество. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического средства в раскрываемых композициях будет находиться в диапазоне приблизительно от 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей данное вещество в качестве единственного терапевтически активного средства.
Применение соединений и композиций
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности JAK-киназы у пациента, включающему введение указанному пациенту соединения или композиции по изобретению.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести JAK-опосредованного состояния или заболевания у пациента. Используемый в данном описании термин «JAK-опосредованное состояние» означает любое заболевание или другое повреждающее состояние, в котором известно, что JAK-семейство киназ, в частности JAK2 или JAK3, играют роль. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения JAK3-опосредованного заболевания. Такие состояния включают, но без ограничения, иммунные ответы, такие как аллергии или аллергические реакции I типа, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, нейродегенеративные расстройства, такие как семейный боковой амиотрофический склероз (FALS), а также солидные и гематологические опухоли, такие как лейкемии и лимфомы.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести патологического состояния, выбранного из пролиферативного расстройства, расстройства сердечной деятельности, нейродегенеративного расстройства, аутоиммунного расстройства, состояния, связанного с трансплантацией органа, воспалительного нарушения, иммунного расстройства или иммунологически опосредованного расстройства, включающему введение указанному пациенту соединения или композиции по изобретению.
В дополнительном варианте осуществления способ включает дополнительную стадию введения указанному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего и подавляющего иммунитет средства, нейротрофного фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения диабетов или средства для лечения иммунодефицитных расстройств, где указанное дополнительное терапевтическое средство соответствует заболеванию, подвергаемому лечению, и указанное дополнительное терапевтическое средство вводится вместе с указанной композицией в виде единичной дозированной формы или отдельно от указанной композиции в виде части многократной лекарственной формы.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой аллергию или аллергическую реакцию I типа, астму, диабеты, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, СПИД-ассоциированную деменцию, боковой амиотрофический склероз (БАС, болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (РС), шизофрению, гипертрофию кардиомиоцитов, реперфузию/ишемию, инсульт, облысение, отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, солидные и гематологические опухоли, такие как лейкемии и лимфомы. В дополнительном варианте осуществления указанное заболевание или расстройство представляет собой астму. В другом варианте осуществления указанное заболевание или расстройство представляет собой отторжение трансплантата. В другом варианте осуществления указанное заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит.
В другом варианте осуществления соединение или композиция по данному изобретению может быть использована для лечения миелопролиферативного нарушения. В другом варианте осуществления миелопролиферативное нарушение представляет собой истинную полицитемию, первичную тромбоцитемию или хронический идипатический миелофиброз. В другом варианте осуществления миелопролиферативное нарушение представляет собой миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), хроническую миеломоноцитную лейкемию, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром, системный мастоцитоз, атипичную ХМЛ или ювенильный миеломоноцитный лейкоз.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I, IA, IB, II или III для лечения JAK-опосредованного заболевания. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к применению указанного соединения для лечения любого заболевания, рассмотренного выше. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I, IA, IB, II или III для производства лекарственного препарата для лечения JAK-опосредованного заболевания. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к применению указанного соединения для производства лекарственного препарата для лечения любого заболевания, рассмотренного выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности JAK-киназы в биологическом образце, включающему контактирование указанного биологического образца с соединением или композицией по изобретению.
Используемый в данном описании термин «биологический образец» означает образец ex vivo и включает, но без ограничения, культуры клеток или их экстракты; образцы ткани или органа или их экстракты; биопсийный материал, полученный у млекопитающего, или его экстракты и кровь, слюна, моча, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или его экстракты.
Ингибирование активности киназы, в частности активности JAK-киназы, в биологическом образце является полезным для ряда задач, которые известны специалисту в области техники. Примеры таких задач включают, но не ограничиваясь ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологического образца и биологические тесты.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «эффективное количество» соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой количество, которое эффективно для лечения или снижения тяжести одного или нескольких указанных выше расстройств. Соединения и композиции, в соответствии со способом настоящего изобретения, могут применяться с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или снижения тяжести расстройства или заболевания. Конкретное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, типа его введения и тому подобное.
В альтернативном варианте осуществления способы по данному изобретению включают дополнительную стадию введения отдельно указанному пациенту дополнительного терапевтического средства. Когда данные терапевтические средства вводятся отдельно, они могут вводиться пациенту до, одновременно с или после введения композиций по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть полезны для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, используют для преодоления рестеноза (повторного сужения стенки сосуда после повреждения). Однако пациенты, использующие стенты или другие имплантируемые устройства, подвержены риску образования тромба или активации тромбоцитов. Подобные нежелательные эффекты могут быть предотвращены или уменьшены путем предварительного покрытия устройства фармацевтически приемлемой композицией, включающей соединение по данному изобретению.
Подходящие покрытия и общее получение покрытых имплантируемых устройств описаны в патентах США 6099562, 5886026 и 5304121. Покрытия обычно биосовместимы с полимерными материалами, такими как полимер гидрогеля, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут быть необязательно дополнительно покрыты подходящим верхним покрытием из фторосиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания характеристик контролируемого высвобождения в композиции. Имплантируемые устройства, покрытые соединением по данному изобретению, являются другим вариантом осуществления настоящего изобретения. Соединения также могут быть нанесены в виде покрытия на имплантируемые медицинские устройства, такие как сферы, или совместно составлены в смесь с полимером или другими молекулами, чтобы получить «лекарственное средство депо», обеспечивая таким образом лекарственное средство, которое будет высвобождаться в течение более длительного периода времени, чем в случае введения водного раствора лекарственного средства.
Способы синтеза и определение характеристик соединений
Соединения по данному изобретению могут быть получены, в общем, способами, известными специалистам в данной области для аналогичных соединений, или методами, описанными в примерах ниже. См., например, примеры, описанные в WO 2005/095400, которая полностью включена в данное описание посредством ссылки.
Все ссылки, данные в примерах, включены в данное описание посредством ссылки. Используемые в данном описании все аббревиатуры, символы и условные обозначения находятся в соответствии с используемыми в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, которая полностью включена в данное описание посредством ссылки.
Примеры
Пример 1: Получение соединений по изобретению
Общая схема синтеза
Figure 00000072
Figure 00000073
Стадия 1
К перемешиваемому раствору Вос-защищенного валина (1, R1 представляет собой Ме; 3,8 г, 0,02 моль), EDC (4,63 г, 0,024 моль), HOBt (4,0 г, 0,026 моль), DEEA (10,5 мл, 0,06 моль) в 100 мл DCM (дихлорметана) добавляли трифтометиламин HCl (2,92 г, 0,022 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Концентрировали досуха и повторно растворяли в EtOAc (этилацетате), промывали последовательно 0,5н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением 5,4 г (98%) соединения 2 в виде белого твердого вещества.
Стадия 2
Удаляли защиту с соединения 2 (5,32 г, 0,0197 моль) с помощью смеси 1:1 DCM/TFA (трифторуксусная кислота) при комнатной температуре в течение 45 минут. Концентрирование досуха давало промежуточный амин, который использовали непосредственно на следующей стадии. Смесь 5-фтор-2,4-дихлорпиримидина (3; R представляет собой F; 3,28 г, 0,0197 моль), неочищенной TFA-соли амина (5,25 г, 0,0197 моль) и DIEA (10,27 мл, 0,059 моль) перемешивали в изопропаноле при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и повторно растворяли в EtOAc, промывали последовательно 0,5н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла, которое подвергали хроматографии (50% EtOAc/50% гексаны) с получением желаемого соединения 4.
Стадия 3
Смесь соединения 5 (30 мг, 0,075 ммоль, полученного в соответствии с WO 2005/095400), соединения 4 (23 мг, 0,075 ммоль), Pd(Ph3P)4 (9 мг, 0,0078 ммоль) и 2М карбоната натрия (115 мкл, 0,23 ммоль) в 1 мл DME подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля со смесью 30% EtOAc-70% гексаны в качестве элюента с получением, после концентрирования досуха, неочищенного промежуточного соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенное промежуточное соединение растворяли в 1 мл сухого метанола и добавляли 200 мкл 25% метилата натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа и гасили 6н. HCl (154 мкл). Смесь сушили в токе азота и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (10-60 MeCN/вода w/0,5% TFA) с получением желаемого вещества формулы 6а.
Соединения формулы 6b и 6с могут быть получены аналогичным способом, используя соответствующие исходные реагенты. Например, соединение формулы 6b обычно может быть получено при замещении трет-бутил-2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилатом для соединения 1, в то время как соединение формулы 6с может быть получено при замещении трет-бутил-2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропан-2-илкарбаматом для соединения 1.
Пример 2: Результаты анализа
В таблицах 4, 5 и 6 ниже представлены иллюстративные данные 1Н ЯМР и данные анализа жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, представленные как масса плюс протон (М+Н), как определено методом электрораспыления, и время удерживания (RT) для некоторых соединений по настоящему изобретению, где нумерация соединений в таблицах 4, 5 и 6 соответствует соединениям, описанным в таблицах 1, 2 и 3 соответственно (пустые ячейки указывают, что анализ не проводили).
Таблица 4
Соедин.№ M+H Rt ЯМР
1 442,90 2,20 ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,0-3,8 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,05-1,9 (м, 3H)
2 442,90 2,20 ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,0-3,8 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,05-1,9 (м, 3H)
3 430,90 2,50 (CD3OD) 1,7 (с, 6H), 3,8 (м, 2H), 8,15 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,5 (т, 1H), 8,85 (д, 1H)
4 463,00 1,90 (CD3OD) 1,9 (с, 6H), 3,8 (м, 2H), 7,75 (т, 1H), 7,9 (д, 1H), 8,05 (т, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,55 (д+т, 2H), 8,7 (с, 1H), 8,85 (д, 1H)
5 399,00 1,70 ДМСО-d6: 8,92 (м, 1H); 8,60 (м, 2H); 8,32 (с, 1H); 8,18 (м, 1H); 6,65 (м, 1H); 6,72 (м, 1H); 4,80 (м, 1H); 4,00 (м, 2H); 1,42 (д, 3H)
6 417,00 2,40 ДМСО-d6: 8,70 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,28 (м, 2H); 8,20 (м, 1H); 7,90 (м, 1H); 4,62 (м, 1H); 3,88 (м, 2H); 1,41 (д, 3H)
7 449,00 2,10 ДМСО-d6: 8,86 (м, 1H); 8,76(м, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,40 (м, 1H); 7,96 (м, 1H); 7,85 (м, 1H); 7,70 (м, 1H); 5,00 (м, 1H); 3,98 (м, 2H); 1,58 (д, 3H)
8 459,30 1,70 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (т, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 5H); 1,9 (м, 1H)
9 457,30 2,20 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,05-3,8 (м, 4H); 2,25 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 1,7 (м, 1H); 1,15 (м, 3H)
10 459,30 1,80 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,6 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,05 (м, 1H); 3,9-3,8 (м, 3H); 1,95 (м, 2H)
11 455,30 2,10 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,95 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,9 (м, 4H); 1,8-1,6 (м, 2H); 0,75 (м, 1H); 0,4 (м, 1H)
12 459,30 1,70 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (т, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,05-3,65 (м, 5H); 1,9 (м, 1H)
13 459,30 1,70 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 4,8 (м, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,05-3,65 (м, 4H); 2,25 (м, 1H);1,9 (м, 1H)
14 425,00 1,70 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 8,35 (м, 1H); 6,7 (м, 1H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,9 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 2,4 (м, 1H); 2,15-1,95 (м, 3H)
15 461,30 2,10
16 425,00 1,70 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,85 (м, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,35 (с, 1H); 8,3 (м, 1H); 6,7 (м, 1H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,9 (м, 2H); 3,75 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 2,4 (м, 1H); 2,15-1,95 (м, 3H)
17 461,30 2,20
18 427,20 1,90 ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,8 (ушир.с, 1H), 4,8 (т, 1H), 4,1 (м, 1H), 3,8 (м, 2H), 2,3 (м, 1H), 1,05 (д, 3H), 1,0 (д, 3H)
19 441,20 2,00 ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (т, 1H), 8,7 (с, 2H), 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 6,6 (д, 1H), 4,8 (т, 1H), 3,8-4,2 (м, 4H), 1,7 (ушир.с, 2H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (д, 3H)
20 445,20 2,90 ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,2 (д, 2H), 7,6 (д, 1H), 4,5 (т, 1H), 3,9-4,1 (м, 2H), 2,2 (м, 1H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (д, 3H)
21 459,20 3,00 ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (м, 3H), 7,8 (д, 1H), 4,7 (т, 1H), 3,9 (м, 2H), 1,9 (м, 1H),.8 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (д, 3H)
22 473,20 3,40 ДМСО d6: 8,7 м.д. (т, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 4,7 (т, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,9 (с, 3H), 1,9 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,7 (м, 1H), 1,0 (д, 3H), 3,9 (д, 3H)
23 431,10 2,50 ДМСО d6: 12,4 (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, H), 8,25 (дд, 2H), 7,7 (ушир.с, 1H), 4,5 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 2H), 1,9 (кв, 2H), 1,0 (т, 3H)
24 413,10 1,80 ДМСО d6: 12,9 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (т, 2H), 8,65 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 6,7 (ушир.с, 1H), 4,7 (м, 1H), 3,8-4,2 (м, 2H), 1,9 (м, 2H), 1,0 (т, 3H)
25 439,20 2,00 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 1,53-2,05 (м, 6H), 2,45-2,53 (м, 1H), 3,46-3,59 (м, 1H), 3,83-4,32 (м, 3H), 7,06 (с, ушир., 1H), 8,18 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,83 (с, ушир., 1H)
26 457,10 3,20 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 1,57-2,03 (м, 6H), 2,37-2,44 (м, 1H), 3,50-3,57 (м, 1H), 3,90-4,09 (м, 2H), 4,49-4,57 (м, 1H), 5,38 (с, ушир., 1H), 8,26 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,60 (д, 1H)
27 429,30 2,30 (CD3OD) 1,3 (м, 2H), 1,8 (м, 2H), 3,9 (м, 2H), 8,25 (м, 3H), 8,6 (т, 1H), 8,8 (д, 1H)
28 439,20 1,90 ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,9 (д, 1H), 3,9-4,1 (м, 3H), 1,9 (кв, 1H), 1,6 (кв, 1H), 0,9 (ушир.с, 1H), 0,5 (м, 2H), 0,2 (м, 2H)
29 457,10 2,80 ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,25 (м, 2H), 7,8 (ушир.с, 1H), 4,7 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 3H), 1,9 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 0,9 (м, 1H), 0,4 (м, 2H), 0,2 (м, 2H)
30 459,10 1,90 ДМСО d6: 12,9 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,9 (с, 1H), 3,9-4,1 (м, 2H), 2,5-2,7 (м, 2H), 2,1 (м, 3H), 2,0 (с, 3H)
31 477,10 2,70 ДМСО d6: 12,4 м.д. (ушир.с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (с, 2H), 8,25 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 4,8 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 2H), 2,5-2,7 (м, 2H), 2,2 (м, 2H), 2,1 (с, 3H)
32 458,10 1,90 (d4-метанол) 8,71 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 5,11 (ушир.с, 1H), 4,32 (д, 1H), 4,01-3,55 (м, 4H), 3,17 (дд, 1H), 3,11-2,95 (м, 2H)
33 440,10 1,40 (d4-метанол) 8,72 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,25 (ушир.с, 1H), 4,12-3,87 (м, 3 H),.57 (д, 1H), 3,44 (дд, 1H), 3,14-2,82 (м, 3 H)
34 457,00 3,00 ДМСО-d6: 12,4 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,35-8,25 (м, 3H); 8,1 (с, 1H); 3,95-3,8 (м, 2H); 3,7 (м, 2H); 2,05 (м, 4H); 1,65 (с, 3H)
35 483,10 2,80
36 469,10 2,50 ДМСО d6 12,5 (ушир.с, 1H); 9,0 (м, 1H); 8,7 (м, 3H); 8,3 (м, H); 4,8 (ушир.с, 1H); 4,0-3,5 (м, 4); 2,3 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
37 411,10 2,10 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 2,42-2,52 (м, 1H), 2,80-2,93 (м, 1H), 3,89-4,14 (м, 2H), 4,27-4,37 (м, 2H), 5,09-5,16 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,66 (с, 1H)
38 459,10 2,90 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 3,46-3,69 (м, 2H), 3,88-4,04 (м, 3H), 4,13-4,52 (м, 3H), 4,83-4,90 (м, 1H), 6,47 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,27-8,35 (м, 2H), 8,68 (с, 1H)
39 458,10 1,80 (d4-метанол) 8,74 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 5,62 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,04-3,95 (м, 3H), 3,66 (ддд, 1H), 3,46 (дд, 1H), 3,41-3,34 (м, 2H)
40 440,10 1,40 (d4-метанол) 8,72 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,26 (ушир.с, 1H), 4,10-2,84 (м, 8H)
41 525,10 2,70 (d4-метанол) 8,72 и 8,70 (2д, 1H), 8,31 и 8,27 (2д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,18 и 8,14 (2с, 1H), 7,35, 7,24 (2д, 1H), 5,36 (ушир.с, 1H), 4,51-3,52 (м, 10H)
42 508,10 1,80 (d4-метанол) 8,73 и 8,70 (2д, 1H), 8,36 и 8,33 (2д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 6,73, 6,61 (2д, 1H), 5,50, 5,22 (2 ушир.с, 1H), 4,51-3,51 (м, 10H)
43 427,10 1,90 ДМСО d6: 13,0 м.д. (ушир.с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,6 (д, 2H), 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,8 (с, 1H), 3,8-4,2 (м, 3H), 1,9 (м, 2H), 1,4-1,5 (м, 2H), 0,9 (т, 3H)
44 445,10 2,70 ДМСО d6: 12,4 м.д. (с, 1H), 8,8 (т, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (м, 3H), 7,8 (ушир.с, 1H), 4,6 (кв, 1H), 3,8-4,0 (м, 2H), 1,8 (м, 2H), 1,3-1,5 (м, 2H), 0,9 (т, 3H)
45 425,10 2,20 ДМСО-d6: 12,45 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,5 (м, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 5,9 (т, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,6-3,4 (м, 2H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
46 443,10 2,50 ДМСО 1,9 (м, 2H), 2,3 (кв, 2H), 2,75 (ушир.кв, 2H), 3,8 (м, 2H), 8 (д, 1H), 8,15 (перекрыв. ушир.т, ушир.с, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,7 (с, 1H), 12,3 (ушир.с, 1H)
47 407,10 1,60 ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,7-8,6 (м, 3H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 6,75 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 5,9 (т, 1H); 4,9 (д, 0,7H); 4,65 (0,3H); 4,05-3,6 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H)
48 413,10 1,70 (CD3OD) 1,75 (с, 6H), 3,85 (м, 2H), 6,75 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,5 (д, 1H), 8,65 (ушир.т, 1H), 8,8 (с, 1H)
49 389,10 2,00 ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (м, 1H); 8,05 (м, 1H); 4,7 (д, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,5 (м, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H); 3,95 (м, 3H)
50 457,10 2,70 1H ЯМР (500 MГц, метанол-d4) 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,31-8,29 (м, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,31 (кв.н, метанол-d4), 2,55-2,53 (м, 2H), 2,27-2,24 (м, 2H), 1,88 (м, 4H)
51 471,10 3,07
52 371,20 1,50 ДМСО-d6: 13,0 (с, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,2 (м, 1H); 6,75 (д, 0,7H) 6,35 (д, 0,3H); 4,85 (д, 0,7H); 4,55 (д, 0,3H); 3,8-3,6 (м, 2H); 3,2-3,0 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 1,05 (дд, 0,7H); 0,95 (дд, 2,3H)
53 439,20 1,80 ДМСО-d6: 12,85 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,5 (с, 1H); 8,4-8,35 (м, 2H); 8,3 (д, 1H); 6,7 (м, 1H); 3,95-3,7 (м, 4H); 2,15 (м, 4H); 1,7 (с, 3H)
54 456,80 2,95 ДМСО-d6: 12,25 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 3H); 8,0 (м, 1H); 4,1-3,7 (м, 4H); 2,05 (м, 4H); 1,6 (с, 3H)
55 439,20 1,80 ДМСО-d6: 12,85 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,5 (с, 1H); 8,4-8,35 (м, 2H); 8,3 (д, 1H); 6,7 (м, 1H); 3,95-3,7 (м, 4H); 2,15 (м, 4H); 1,7 (с, 3H)
56 469,10 2,00 ДМСО-d6: 9,30 (м, 1H); 8,70 (с, 1H); 8,35 (м, 1H); 8,28 (м, 2H); 4,75 (м, 1H); 3,40 (м, 2H); 2,25 (м, 2H); 2,00 (м, 4H)
57 497,10 2,70 ДМСО-d6: 8,80 (м, 2H); 8,55 (с, 1H); 8,28 (м, 2H); 4,80 (м, 1H); 4,24 (м, 2H); 3,80 (м, 4H); 2,20 (м, 1H); 1,90 (м, 23H); 1,20 (т, 2H)
58 441,10 2,00 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,9 (ушир.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,11-4,06 (м, 1H), 3,87 (м, 2H), 2,00 (с, 1H), 1,66 (с, 1H), 1,27-1,21 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H)
59 459,10 3,10 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,40 (с, 1H), 8,80 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,58 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,04-3,98 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H), 1,65-1,60 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 1H), 0,96 (д, 3H), 0,88 (т, 3H)
60 441,10 2,00 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 13,0 (ушир.с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,08-4,07 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 2,11-2,08 (м, 1H), 1,50 (т, J=6,9 Гц, 1H), 1,27 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,92 (кв,.J=7,5 Гц, 3H)
61 459,10 3,10 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,38 (с, 1H), 8,76 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (м, J=4,2 Гц, 3H), 8,28 (с, 1H), 7,36 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,72 (т, 1H), 4,02-3,85 (м, 2H), 2,05 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 1,54-1,49 (м, 1H), 1,27-1,21 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,92 т, J=7,4 Гц, 3H)
62 441,10 2,00 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 13,01 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,15-4,07 (м, 1H), 3,82-3,85 (м, 1H), 1,08 (с, 9H)
63 459,10 3,30 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,41 (с, 1H), 8,85 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,29 (с, 2H), 6,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,09-4,02 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 1H), 1,08 (с, 9H)
64 429,10 2,39 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 2,45-2,52 (м, 1H), 2,91-3,00 (м, 1H), 3,89-4,14 (м, 2H), 4,50-4,61 (м, 2H), 5,25-5,30 (м, 1H), 8,23-8,30 (м, 3H), 8,63 (с, 1H)
65 373,40 1,90 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,3 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,6 (с, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,7 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 9H)
66 425,10 2,20 1H ЯМР (500 MГц, метанол-d4) 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,01-2,97 (м, 2H), 2,44-2,39 (м, 2H), 2,16 (м, 2H)
67 409,20 1,80 ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,75 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,15 (д, 1H); 6,8 (м, 1H); 6,05 (т, 1H); 4,75 (м, 1H); 3,75-3,5 (м, 2H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 6H)
68 456,60 3,83 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 1,68-2,00 (м, 6H), 2,26-2,33 (м, 1H), 3,49-3,58 (м, 1H), 3,84-4,02 (м, 2H), 4,45-4,53 (м, 1H), 5,36-5,42 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 8,11-8,39 (м, 4H), 8,86-8,92 (м, 1H)
69 497,80 1,79 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 3,38-4,35 (м, 10H), 4,67 (д, 1H), 5,19-5,54 (м, 1H), 6,80-7,07 (м, 1H), 8,23-8,80 (м, 4H)
70 525,80 2,08 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 1,29 (д, 6H), 3,43-4,30 (м, 7H), 4,68 (д, 1H), 4,86-4,94 (м, 1H), 5,44 (с, ушир., 1H), 7,01 (с, ушир., 1H), 8,23-8,58 (м, 4H)
71 523,80 2,05 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 3,40-4,30 (м, 7H), 4,53-4,74 (м, 3H), 5,19-5,54 (м, 3H), 5,92-6,01 (м, 1H), 6,98 (с, ушир., 1H), 8,24-8,57 (м, 4H)
72 459,50 2,99 10,5 (с, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,5-4,8 (с, 6H), 3,98 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 1,70 (с, 3H), 1,08 (дд, 6H) (CD3CN)
73 441,20 1,80
74 429,10 1,60 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,95 (ушир.с, 1H), 8,78 (с, H), 8,65 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,74 (с, H), 4,21 (с, 1H), 4,04-3,80 (м, 2H), 1,21 (д, J=5,7 Гц, 3H)
75 423,00 1,80 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,95 (ушир.с, 1H), 9,07 (с, H), 8,63 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,05-3,83 (м, 2H), 2,98 (т, J=2,4 Гц, 1H), 2,80 (д, J=7,3 Гц, 2H)
76 429,10 1,60 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,96 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,40 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20-8,17 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,25 (ушир.с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,04-3,88 (м, 2H), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H)
77 482,40 1,69 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 2,08 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 6,87-7,08 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
78 518,40 1,83 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 2,93 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 7,00-7,10 (м, 1H), 8,26-8,56 (м, 4H)
79 526,50 2,00 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 0,98 (т, 3H), 1,67-1,74 (м, 2H), 3,18-4,90 (м, 11H), 6,86-7,00 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
80 540,50 2,12 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 0,97 (д, 6H), 1,91-2,01 (м, 1H), 3,18-4,90 (м, 11H), 6,86-7,00 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
81 482,50 1,61 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 2,08 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 6,87-7,08 (м, 1H), 8,24-8,59 (м, 4H)
82 518,40 1,82 1H ЯМР (CD3OD, 500 MГц): 2,93 (с, 3H), 3,18-4,97 (м, 9H), 7,00-7,10 (м, 1H), 8,26-8,56 (м, 4H)
83 441,20 1,50 ДМСО-d6: 12,85 (ушир.с, 1H); 9,05 (с, 0,3H); 8,9 (с, 0,7H); 8,7 (м, 0,3H); 8,65-8,5 (м, 1,7H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,2 (м, 0,3H); 4,9 (м, 0,7H); 4,7 (м, 0,3H); 4,5 (м, 1H); 4,05-3,5 (м, 5H); 2,05 (м, 1H)
84 473,10 2,20 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,35-8,1 (м, 4H); 6,4 (м, 1H); 4,7 (дд, 1H); 4,0 (м, 2H); 3,8 (м, 2H); 3,15 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
85 459,10 2,00 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (м, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,85 (м, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 5H); 1,9 (м, 1H)
86 413,20 2,30 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,63 (с, 1H), 8,87-8,86 (ушир.с, 1H), 8,61 (м, 2H), 8,35-8,31 (м, 2H), 7,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,39 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,95-3,81 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,9 Гц, 3H)
87 431,20 2,70 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,38 (с, 1H), 8,70-8,65 (м, 2H), 8,32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=2,4, 2,8 Гц, 2H), 5,16 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,95-3,86 (м, 2H), 3,17 (д, J=4,2 Гц, 3H), 1,46(д,J=7,0 Гц, 3H)
88 400,10 2,30 ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,60 (м, 1H); 8,50 (м, 1H); 8,30 (м, 1H); 8,25 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 1,42 (м, 3H)
89 441,20 2,10 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,41 (с, 1H), 8,78 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J=10,4 Гц, 1H),.98-3,88 (м, 2H), 3,20 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,44-2,40 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,7 Гц, 3H)
90 459,10 3,40 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,98 (с, 1H), 8,87 (ушир.с, 1H),.70 (с, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 5,4 (ушир.с, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,14 (ушир.с, 3H), 2,51-2,42 (м, 1H), 1,03 (ушир.с, H), 0,86 (д, J=6,7 Гц, 3H)
91 459,40 2,95 10,95 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,25 (м, 2H), 4,1-4,5 (с, 8H), 3,95 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 1,72 (с, 3H), 1,09 (дд, 6H) (CD3CN)
92 445,40 2,70 10,69 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,23 (м, 1H), 3,75-4,2 (м, 26H), 2,20 (м, 2H), 1,72 (с, 3H), 0,93 (т, 3H) (CD3CN)
93 487,30 2,10 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,85 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (с, 1H); 4,75 (дд, 1H); 4,25 (м, 1H); 4,05-3,8 (м, 4H); 3,6-3,45 (м, 3H); 2,0 (м, 1H); 1,1 (дд, 3H)
94 499,40 2,20
95 469,40 1,90 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 9,1-8,3 (м, 5H); 6,75 (м, 0,7H); 6,2 (м, 0,3H); 4,85 (м, 0,7H); 4,6 (м, 0,3H); 4,3 (м, 1H); 4,1-3,5 (м, 7H); 2,1 (м, 1H); 1,1 (дд, 3H)
96 481,40 2,00
97 426,10 2,51 ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,82 (м, 0,5H); 8,75 (с, 0,5H); 8,62 (м, 1H); 8,58 (с, 0,5H); 8,48 (м, 1H); 8,38 (м, 0,5H); 8,35 (м, 0,5H); 8,22 (м, 0,5H); 4,65-4,55 (м, 1H); 3,80-3,60 (м, 4H); 2,25 (м, 1H); 1,90 (м, 3H)
98 414,10 2,52 ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,95 (с, 0,5H); 8,70 (м, 0,5H); 8,50 (м, 0,5H); 8,40 (м, 0,5H); 8,20 (м, 2,0H); 8,10-7,90 (м, 1H)
99 427,10 1,80 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 13,07 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,69-8,66 (м, 3H), 8,61 (м, 1H), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,83-3,78 (м, 2H), 2,14-2,07 (м, 1H), 2,01-1,94 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H)
100 445,10 2,70 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) 12,36 (с, 1H), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,30-8,27 (м, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 3,85-3,72 (м, 2H), 2,19-2,15 (м, 1H), 1,99-1,95 (м, 1H), 1,55 (с, 3H), 0,81 (т, J=7,5 Гц, 3H)
101 473,21 2,55 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 8,75 (м, 1H); 4,15 (м, 1H); 4,1-3,75 (м, 4H); 3,45 (м, 4H); 2,0 (м, 1H)
102 487,23 2,70 ДМСО-d6: 12,3 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,2 (м, 1H); 4,05-4,75 (м, 4H); 3,5 (м, 3H); 2,0 (м, 1H); 1,1 (дд, 3H)
103 455,10 1,70
104 500,10 1,90
105 499,10 2,90 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,85 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 5,9 (м, 1H); 5,3 (д, 1H); 5,15 (д, 1H); 4,8 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,05 (м, 2H); 4,0-3,8 (м, 5H); 2,0 (м, 1H)
106 455,10 1,70
107 427,40 1,80 10,07 (с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,00 (с, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 0,91 (т, 3H) (CD3CN)
108 359,40 1,65
109 395,40 1,77
110 441,40 1,91 10,01 (с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,86 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 1,5,3 (с, 3H), 1,02 (дд, 6H) (CD3CN)
111 414,10 2,50 ДМСО-d6: 12,65 (м, 1H); 8,95 (с, 0,5H);,8,72 (м, 0,5H); 8,70 (м, 0,5H); 8,50 (м, 1H); 8,48 (м, 0,5H); 8,40 (м, 0,5H); 8,30 (м, 1H); 8,28 (м, 0,5H); 8,03 (м, 0,5H); 4,45 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 1,75 (м, 2H); 1,00 (м, 3H)
112 440,10 2,70 ДМСО-d6: 12,68 (м, 1H); 8,98 (с, 0,5H); 8,68 (с, 0,5H); 8,58 (с, 0,5H); 8,48 (с, 0,5H); 8,43 (с, 0,5H); 8,35-8,15 (м, 3,5H); 3,75 (м, 2H); 2,15 (м, 2H); 2,02 (м, 2H); 1,65 (м, 4H)
113 426,10 2,60 ДМСО-d6: 12,55 (м, 1H); 8,95 (м, 0,5H); 8,68 (м, 0,5H); 8,62 (м, 0,5H); 8,56 (м, 0,5H); 8,52 (м, 0,5H); 8,45 (м, 0,5H); 8,40 (м, 0,5H); 8,35 (м, 1H); 8,22 (0,5H); 8,16 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,70 (м, 1H); 2,40 (м, 1H); 2,25 (м, 2H); 1,88 (м, 2H)
114 512,10 1,80 ДМСО-d6: 12,5 (ушир.с, 1H); 8,95 (ушир.с, 1H); 8,50 (м, 2H); 8,32 (м, 2H); 6,80 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 4,00-3,40 (м, 10H); 1,15 (т, 3H)
115 540,10 2,10
116 496,10 1,70 ДМСО-d6: 12,6 (м, 1H); 8,95 (м, 1H); 8,50 (м, 2H); 8,32 (м, 2H); 6,80 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 4,00-3,40 (м, 10H); 1,15 (т, 3H)
117 508,10 1,70
118 522,20 1,90
119 459,30 1,70 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,8 (м, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 1,95 (м, 1H)
120 441,40 1,70 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 9,05 (м, 0,3H); 8,9 (м, 0,7H); 8,7-8,5 (м, 2H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,2 (м, 3,3H); 4,95 (м, 0,7H); 4,7 (м, 0,3H); 4,5 (м, 1H); 4,05-3,5 (м, 4H); 2,4 (м, 1H); 2,05 (м, 1H)
121 425,00 2,03 10,1 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,29 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 6,51 (д, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,30 (с, 6H), 1,86 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,19 (м, 1H) (CD3CN)
122 461,30 2,40
123 443,30 1,90
124 487,40 2,20
125 479,40 2,30
126 443,30 1,90
127 439,17 1,84 1H ЯМР (500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,51 т, J=6,4 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,87-3,81 (м, 2H), 2,56-2,52 (м, 2H), 2,25-2,20 (м, 2H), 1,93 1,86 (м, 4H), 0,00 (TMS)
128 441,40 2,20 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 8,66 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,09-3,78 (м, 2H), 2,18-2,16 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 0,77 (т, J=7,4 Гц, 6H), 0,00 (TMS)
129 459,40 2,40
130 461,30 2,40
131 377,30 1,67
132 441,09 1,65 1H ЯМР (500 MГц, MeOD) 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,3 Гц, H), 8,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H*0,7 эквив. p-TsOH), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H*0,7 эквив. p-TsOH), 6,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,41 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,22 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,07-4,04 (м, 2H), 3,88-3,83 (м, 2H), 2,88-2,82 (м, 1H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,43 (с, 3H*0,7 эквив. p-TsOH), 0,00 (TMS)
133 443,30 2,86
134 441,16 1,50
135 455,10 1,80 ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,05-8,85 (м, 1H); 8,8-8,4 (м, 2H); 8,35 (м, 2H); 6,75 (м, 0,8H); 6,2 (м, 0,2H); 4,85 (м, 0,8H); 4,6 (м, 0,2H); 4,2 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,9-3,6 (м, 3H); 3,3 (с, 3H); 2,2 (м, 1H)
136 455,10 1,80 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,75-8,25 (м, 5H); 6,75 (м, 0,8H); 8,45 (м, 0,2H); 4,95 (м, 0,8H); 4,75 (м, 0,2H); 4,2 (м, 1H); 4,1-3,7 (м, 4H); 3,2 (с, 3H); 2,3 (м, 1H)
137 473,10 2,00 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,45 (дд, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 4,8 (д, 1H); 4,1 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 3,2 (с, 3H); 2,2 (м, 1H)
138 397,00 1,74 (500 MГц, CD3OD) 8,57 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,3 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,7 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,86-3,8 (м, 2H), 1,74 (с, 6H), 0 (TMS)
139 445,10 3,30 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,24 (с, 1H), 8,69 (с, 1H),.32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,24 (м, 2H), 8,15 (с, 1H), 3,68-3,63 (м, 2H), 3,20 (с, 1H), 1,51 (с, 1H)
140 427,10 1,80 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО) 12,7 (ушир.с, 1H), 8,82 (с, 1H),.34-8,30 (м, 2H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,63 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,77-3,70 (м, 2H), 3,06 (с, 3H),.56 (с, 6H)
141 431,10 2,50 ДМСО-d6: 12,2 (м, 1H); 8,60 (м, 1H); 8,22 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,70 (м, 1H); 5,16 (м, 1H); 4,18 (м, 2H); 3,3(с, 2,5H); 2,9 (с, 0,5H); 1,35 (м, 3H)
142 413,10 1,80 ДМСО-d6: 12,5 (м, 1H); 8,70 (м, 1H); 8,30 (м, 2H); 8,18 (м, 2H); 6,42 (м, 1H); 5,25 (м, 1H); 4,20 (м, 2H); 3,30 (с, 2,5H); 2,90 (с, 0,5H); 1,32 (м, 3H)
143 413,10 1,84
144 377,10 1,70
145 395,10 1,74
146 428,10 2,00
147 411,10 2,00
148 497,10 2,40
149 554,00 2,20
150 498,00 1,80 ДМСО-d6: 12,7 (м, 1H); 8,92 (м, 1H); 8,60 (м, 1H); 8,42 (м, 1H); 8,32 (м, 1H); 8,28 (м, 1H); 6,80 (м, 1H); 5,20 (м, 1H); 4,30-3,60 (м, 8H); 3,55 (м, 3H)
151 512,00 1,90 ДМСО-d6: 12,5 (м, 1H); 8,90 (м, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,42 (м, 1H); 8,32 (м, 1H); 8,30 (м, 1H); 6,70 (м, 1H); 5,20 (м, 1H); 4,35-3,55 (м, 10H); 1,15 (т, 3H)
152 526,10 2,00
153 526,00 2,00
154 540,10 2,10
155 540,10 2,10
156 532,80 3,10 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,4-8,1 (м, 3H); 4,85 (дд, 1H); 4,35-4,1 (м, 2H); 4,0-3,7 (м, 2H); 3,3 (м, 4H); 2,85 (м, 1H); 2,4 (м, 1H)
157 546,90 3,20 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,35-8,15 (м, 3H); 4,9 (дд, 1H); 4,1-3,75 (м, 4H); 3,1-2,9 (м, 5H); 2,15 (м, 1H); 1,95 (м, 2H)
158 493,90 1,70
159 522,00 1,90
160 524,00 1,90
161 538,00 2,10
162 511,00 1,70 ДМСО-d6: 12,8 (м, 1H); 8,90 (м, 1H); 8,55 (м, 2H); 8,35 (, 2H); 6,80 (м, 1H); 5,25 (, 1H); 4,20-3,60 (м, 8H); 2,62 (с, 6H)
163 525,00 1,80
164 560,00 2,20
165 508,00 1,80
166 443,00 1,60 ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 8,95-8,65 (м, 1H); 8,65-8,45 (м, 2H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,25 (м, 0,3H); 5,5 (д, 1H); 5,05 (м, 0,7H); 4,85 (м, 0,3H); 4,2-3,7 (м, 4H); 2,8-2,55 (м, 1H); 2,5-2,35 (м, 1H)
167 460,90 1,80 ДМСО-d6: 12,75 (ушир.с, 1H); 9,0 (м, 1H); 8,65-8,3 (м, 4H); 6,7 (м, 1H); 5,15 (м, 1H); 4,2 (м, 2H); 4,0 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,6 (м, 1H)
168 443,00 1,60 ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,2-8,9 (м, 1H); 8,7-8,45 (м, 2H); 8,4-8,3 (м, 2H); 6,75 (м, 0,7H); 6,25 (м, 0,3H); 5,55 (д, 1H); 5,0 (м, 0,7H); 4,8 (м, 0,3H); 4,2-3,7 (м, 4H); 2,9-2,7 (м, 1H); 2,3-2,1 (м, 1H)
169 403,10 2,20 ДМСО-d6: 12,45 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (м, 1H); 8,0 (дд, 1H); 4,7 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,05 (м, 1H); 2,95 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H); 1,4 (м, 2H); 0,75 (м, 3H)
170 385,10 1,70 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,7-8,6 (м, 2H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,7 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 4,85 (д, 0,7H); 4,5 (0,3H); 4,05-3,6 (м, 2H); 3,2-3,05 (м, 1H); 2,9 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 1,5-1,3 (м, 2H); 0,8 (м, 1H); 0,7 (м, 2H)
171 387,40 2,00 ДМСО-d6: 12,95 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,3 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,65 (с, 1H); 3,2 (м, 1H); 3,0 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,45 (м, 2H); 1,1-0,95 (м, 6H); 0,85 (м, 3H)
172 457,10 2,40 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3-8,25 (м, 3H); 8,2 (м, 1H); 4,65 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,5-3,3 (м, 2H); 2,4-2,2 (м, 3H); 2,0 (м, 3H)
173 439,20 1,70 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,7-8,65 (м, 2H); 8,45-8,25 (м, 3H); 6,75 (д, 0,8H); 6,3 (д, 0,2H); 4,85 (д, 0,8H); 4,55 (д, 0,2H); 4,05-3,55 (м, 4H); 2,4-2,25 (м, 3H); 2,1-2,0 (м, 3H)
174 441,40 2,00
175 373,40 1,74
176 427,30 1,87
177 401,10 2,00 ДМСО-d6: 12,45 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 4,6 (д, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 2,6 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,95 (м, 3H); 0,6 (м, 2H); 0,4 (м, 1H); 0,35 (м, 1H)
178 383,10 1,60 ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (м, 1H); 8,35-8,2 (м, 2H); 6,75 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 4,8 (д, 0,7H); 4,5 (0,3H); 4,05-3,6 (м, 2H); 2,7-2,55 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 0,7-0,2 (м, 4H)
179 385,40 1,90 ДМСО-d6: 12,95 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,6 (с, 1H); 2,7 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,05-0,95 (м, 6H); 0,65 (м, 2H); 0,45 (м, 2H)
180 371,40 1,65
Таблица 5
Соед.№ M+H Rt ЯМР
181 473,1 1,9
182 415,1 1,8 (500 MГц, ДМСО) 12,22 (с, 1H), 8,42 (дд, J=2,8, 9,9 Гц, 1H), 8,37 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,26-8,25 (м, 2H), 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,78-3,71 (м, 2H), 1,57 (с, 6H), 0,00 (TMS)
183 361,1 1,6 (500 MГц, ДМСО) 12,27 (с, 1H), 8,47 (дд, J=2,8, 9,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=3,0 Гц, 2H), 8,19 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,56 (ушир.с, 1H), 3,02-2,99 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 0,77 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
184 379,1 1,6 (500 MГц, ДМСО) 12,3 (с, 1H), 8,45 (дд, J=2,8, 9,8 Гц, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,19 (ушир.с, 1H), 8,05 (т,1H), 7,7 (ушир.с, 1H), 4,2 (дт, 2H, под водой), 3,2 (дкв, 2H), 1,6 (с, 6H), 0,00 (TMS)
185 397,1 1,7 (500 MГц, ДМСО) 12,28 (с, 1H), 8,44 (дд, J=2,8, 9,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=4,4 Гц, 2H), 8,19 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,69 (ушир.с, 1H), 5,7 (тт, J=48 Гц, J=4,3 Гц, 1H), 3,39-3,31 (м, 2H), 1,57 (с, 6H), 0,00
(TMS)
186 375,1 1,7
187 361,1 2,04
188 379,1 2,21
189 343,1 2,04
190 357,1 2,3
191 457 2,9 (ДМСО-d6) 12,35 (с, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,4-8,25 (м, 3H); 8,1 (с, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 2,05 (м, 4H); 1,65 (с, 3H)
192 439 1,7 (ДМСО-d6) 12,9 (с, 1H); 8,75-8,65 (м, 1,1H); 8,55 (м, 0,9H); 8,45-8,15 (м, 3H); 6,7 (м, 0,9H); 6,1 (м, 0,1H); 4,15 (м, 0,1H); 3,95 (м, 0,9H); 3,8 (м, 3H); 2,2-2,05 (м, 4H); 1,75-1,6 (м, 3H)
193 455,1 1,8 (500 MГц, ДМСО) 12,95 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,59 (ушир.д, 2H), 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 3,82-3,77 (м, 4H), 3,66 (т, J=10,5 Гц, 4H), 2,27-2,20 (м, 2H), 2,20-2,08 (м, 2H), 0,00 (TMS)
194 439,1 1,7 (500 MГц, ДМСО) 12,89 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 8,46 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,82 (ушир.д, 1H), 3,81-3,79 (м, 4H), 3,67-3,63 (м, 2H), 2,23 (т, J=10,2 Гц, 2H), 2,12 (м, 2H), 0,00 (TMS)
195 409,1 1,8
196 427,08 1,7
197 528,9 2 (ДМСО-d6) 12,5 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,4-8,3 (м, 3H); 6,75 (м, 0,5H); 6,5 (м, 0,5H); 4,9 (м, 1H); 4,1-3,7 (м, 4H); 3,1-2,9 (м, 5H); 2,2 (м, 1H); 1,95 (м, 2H)
198 409,1 1,9 (500 MГц, MeOD) 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,21-3,15 (м, 2H), 1,87 (с, 6H), 6,89 (т, J=7,2 Гц, 3H)
199 447,1 1,79 (500 MГц, MeOD) 8,73 (с, 1H), 8,63 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,82 (м, 2H), 2,66 (с, 1,3H), 1,88 (с, 6H) (не идентифицированный пик при 2,66.)
200 397,1 1,65 (500 MГц, ДМСО-d6) 12,90 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,08-4,01 (м, 2H), 3,87 (д, J=6,5 Гц, 1H), 1,93-1,83 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
201 445 1,7 (ДМСО-d6) 12,75 (ушир.с, 1H); 9,0 (дд, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,45-8,25 (м, 3H); 6,7 (м, 1H); 5,2 (м, 1H); 4,2 (м, 2H); 4,05-3,7 (м, 2H); 3,1 (м, 1H); 2,6 (м, 1H)
202 441 2,7 (ДМСО-d6) 12,25 (ушир.с, 1H); 8,4 (д, 1H); 8,35 (дд, 1H); 8,3 (д, 1H); 8,25 (с, 1H); 8,1 (с, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 2,1-2,0 (м, 4H); 1,65 (с,3H)
203 423 1,7 (ДМСО-d6) 12,8 (ушир.с, 1H); 8,5-8,2 (м, 5H); 6,7 (м, 1H); 4,0-3,7 (м, 4H); 2,2-2,0 (м, 4H); 1,7 (с, 3H)
204 427 1,5 (ДМСО-d6) 12,85 (ушир.с, 1H); 9,2-9,0 (м, 1H); 8,7-8,6 (м, 1H); 8,4 (м, 3H); 6,85 (м, 0,8H); 6,25 (м, 0,2H); 5,55 (д, 1H); 5,05 (дд, 0,8H); 4,8 (м, 0,2H); 4,2-3,6 (м, 4H); 2,8 (м, 1H); 2,3-2,15 (м, 1H)
205 423,1 2
206 441,1 2
207 459,1 2,1 (500 MГц, ДМСО) 13,17 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,80-8,60 (м, 2H), 8,40-8,30 (м, 2H), 8,05-7,94 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (м, 1H), 5,70 (тт, J=15,1, 3,9 Гц, 1H), 3,40-3,30 (м, 2H), 2,38-2,31 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,70 (с, 3H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H)
208 477,1 2,2 (500 MГц, ДМСО) 8,85 (с, 1H), 8,67-8,55 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (м, 1H), 3,86-3,71 (м, 2H), 2,40-2,34 (м, 1H), 2,10-2,06 (м, 1H), 1,70 (с, 3H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H)
209 359,1 1,6 (500 MГц, MeOD) 8,48 (дд, J=2,8, 9,3 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,35-8,33 (м, 1H), 8,28-8,27 (м, 1H), 3,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,77-1,75 (м, 2H), 1,29 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H)
210 395,1 1,7 (500 MГц, ДМСО) 12,35 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,1 Гц, 2H), 8,31 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,27-8,25 (м, 2H), 5,95-5,71 (м, 1H), 3,45-3,37 (м, 2H), 1,53 (ушир., 2H), 1,16 (ушир., 2H)
211 413 1,8 (500 MГц, MeOD) 8,46-8,43 (м, 2H), 8,37 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,27-8,26 (м, 1H), 3,90-3,83 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (м, 2H). Мультиплет (0,47H) при 8,71, идентифицирован как неполностью обмениваемый протон, который снижается до 0,38H через 1 час.
212 373,1 1,72 (500 MГц, ДМСО-d6) 13,04 (с, 1H), 9,16 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,66 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,88-3,84 (м, 1H), 1,60 (с, 6H), 0,84 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,00 (TMS)
213 405,1 1,6 (500 MГц, MeOD) 8,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (м, 1H), 4,21 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,11 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,37-3,32 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
214 423 1,71 (500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,29 (м, 1H), 5,67-5,43 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
215 441 1,8 (500 MГц, MeOD) 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,44-8,34 (TO, 1H), 8,34 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,86-3,79 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
216 471 2,9 (500 MГц, ДМСО) 12,32 (с, 1H), 8,69 (м, 2H), 8,28-8,13 (м, 3H), 4,9-4,75 (м, 1H), 4,7-4,5 (м, 1H), 3,95-3,75 (м, 3H), 2,15-1,95 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,6 (с, 1H), 1,44-1,41 (м, 1H), 1,1-0,85 (м, 3H)
217 439 1-8 (500 MГц, MeOD) 8,77 (с, 1H), 8,22-8,19 (м, 3H), 6,40 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,32 (ушир.с, 1H), 4,01-3,91 (м, 2H), 2,43-2,38 (м, 1H), 2,27-2,16 (м, 2H), 1,86-1,82 (м, 1H), 1,45(д, J=6,0 Гц, 3H)
218 457 2,7 (500 MГц, MeOD) 8,78-8,77 (м, 1H), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,15-8,10 (м, 2H), 4,90 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,94-3,82 (м, 2H), 2,58-2,40 (м, 1H), 2,24-2,21 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,50 (д, 1H), 1,4-1,23 (м, 3H)
219 452,9 2 (500 MГц, MeOD) 8,76 (с, 1H), 8,21-8,17 (м, 3H), 6,40 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,90 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,04-3,88 (м, 2H), 3,63 (с, 1H), 2,53-2,39 (м, 1H), 2,22-2,11 (м, 3H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 1H)
220 469,1 1,84 (500 MГц, ДМСО) 13,52-13,35 (ушир., 1H), 13,12-12,96 (ушир., 1H), 9,07-8,61 (ушир., 1H), 8,93 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,07-7,54 (м, 2H), 7,40-7,27 (ушир., 1H), 3,02-2,97 (м, 2H), 1,71 (с, 6H), 0,72 (т, J=7,1 Гц, 3H)
221 487,1 1,85 (500 MГц, MeOD) 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,20 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,11 (т, J=4,9 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 3,36-3,35 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
222 505,1 1,9 (500 MГц, MeOD) 8,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,33 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,67-5,43 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 3,35-3,33 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
223 483 1,9 (500 MГц, MeOD) 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,86 (с, 6H), 1,33-1,25 (м, 2H), 0,62 (т, J=7,5 Гц, 3H)
224 329,05 1,4 (500 MГц, MeOD) 8,49 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,45-8,40 (м, 1H), 8,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,77-4,75 (м, 1H), 3,3 (м, перекрываемый сигналом МеОН, 2H), 1,61 (д, 7,1 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
225 346,93 1,4
226 365 1,4 (500 MГц, MeOD) 8,49 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,33-8,32 (м, 1H), 8,04 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,70 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,84 (т, J=55,8 Гц, 1H), 3,74-3,44 (2м, 2H), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
227 383 1,6
228 391,1 2,3 (500 MГц, ДМСО) 12,96 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,42-8,38 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,20 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,76 (т, J=56,1 Гц, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 2,81-2,78 (м, 2H), 2,30 (дд, J=8,6, 18,9 Гц, 2H), 2,01 (кв.н, J=8,1 Гц, 2H), 0,00 (TMS)
229 409,1 2,4 (500 MГц, ДМСО) 12,91 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,66 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,82-3,79 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,32-2,28 (м, 2H), 2,02-1,95 (м, 2H), 0,00 (TMS)
230 369,2 1,6 (500 MГц, ДМСО) 12,92 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,18 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,65 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,23 (дд, J=6,9, 14,1 Гц, 2H), 0,54 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
231 373,1 1,76 (500 MГц, ДМСО-d6) 13,02 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 6,75 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,07-3,05 (м, 2H), 2,10-1,93 (м, 2H), 1,58 (с, 3H), 0,86 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,00 (TMS)
232 391,1 1,77 (500 MГц, ДМСО-d6) 13,66-13,49 (м, 1H), 12,96-12,93 (м, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,57 (д, J=10,2 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,16-8,13 (м, 2H), 6,68 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,21 (д, J=51,9 Гц, 2H), 3,28 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 2,10-1,94 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
233 409,1 1,87 (500 MГц, ДМСО-d6) 13,02 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,86-5,64 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 2,12-1,93 (м, 2H), 1,59 (с, 3H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,00 (TMS)
234 387,1 1,87 (500 MГц, ДМСО-d6) 13,56 (с, 1H), 12,89 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 3,24 (с, 3H), 2,94 (с, 2H), 2,20-1,87 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,75 (с, 3H), 0,00 (TMS)
235 523,1 1,9
236 355,2 1,8
237 373,1 1,8
238 398 2,6 (ДМСО-d6) 12,56 (м, 1H); 8,80 (м, 0,5H); 8,55 (с, 0,5H); 8,50 (с, 0,5H); 8,45 (м, 1,0H); 8,40-8,30 (м, 1,5H); 8,28 (м, 1,5H); 8,10 (м, 0,5H); 3,80 (м, 2H); 1,42 (м, 6H)
239 410,9 1,7 (500 MГц, ДМСО) (нагретый до 100°C) 12,26 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,43 (ушир.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,13 (ушир.т, 1H), 6,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 2H), 1,62-1,60 (м, 2H), 1,23-1,17 (м, 2H), 0,0(TMS)
240 395 1,6 (500 MГц, CD3OD, кт) 8,8 (м, 0,6 H), 8,65 (ушир.т, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,45 (ушир.д, 1H), 8,25 (м, 1,3H), 8,1 (д, 0,8H), 6,7 (д, 1H), 3,9 (м, 2H), 1,8 (ушир.м, 2H), 1,35 (ушир.м, 2H), 0 (TMS)
241 371,1 1,76
242 393,1 1,77
243 411,1 1,86
244 341,1 1,5 (500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,77 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 0,29H), 8,54-8,49 (м, 1,66H), 831 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,26-8,24 (м, 0,3H), 8,10 (дд, J=4,3, 7,2 Гц, 0,82H), 6,70 (д, J=7,3 Гц, 0,29H), 6,66 (дд, J=4,3, 7,2 Гц, 0,71H), 3,27-3,18 (м, 2H), 1,77-1,72 (м, 2H), 1,28-1,24 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,1 Гц, 0,98H), 0,96 (т, J=7,1 Гц, 2,2H)
245 359,1 1,6 (500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,82-8,72 (м, 0,26H), 8,50 (м, 1,67H), 8,43-8,31 (м, 1,84H), 8,25 (ушир., 0,26H), 8,10 (д, J=6,4 Гц, 0,72H), 6,70-6,65 (м, 1H), 4,48-4,25 (м, 2H), 3,49-3,37 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,27 (ушир., 2H)
246 377,1 1,65 (500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,77 (дд, J=2,8, 9,1 Гц, 0,28H), 8,57-8,45 (м, 2,29H), 8,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,27-8,26 (м, 0,29H), 8,11 (дд, J=4,0, 7,1 Гц, 0,74H), 6,72 (д, J=7,3 Гц, 0,29H), 6,68 (д, J=7,1 Гц, 0,73H), 5,89-5,60 (м, 1H), 3,59-3,47 (м, 2H), 1,80-1,76 (м, 2H), 1,34-1,30 (м, 2H)
247 355,1 1,6 (500 MГц, MeOD, кт, содержит конформеры) 8,77 (дд, J=2,8, 9,3 Гц, 0,28H), 8,56-8,50 (м, 1,68H), 8,31 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=4,4, 7,2 Гц, 0,28H), 8,10 (дд, J=4,4, 7,2 Гц, 0,75H), 6,72-6,70 (м, 0,29H), 6,67 (м, 0,72H), 3,18-3,12 (м, 2H), 1,77-1,72 (м, 2H), 1,50 (м, 0,6H), 1,38 (м, 1,57H), 1,29-1,24 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 0,92H), 0,67 (т, J=7,3 Гц, 2,2H)
248 460,9 2,7 (ДМСО-d6) 12,4 (с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,3 (с, 1H); 8,2 (м, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,9 (дд, 1H); 4,3-3,8 (м, 4H); 2,7 (м, 1H); 2,2-2,0 (м, 1H)
249 478,9 2,9 (ДМСО-d6) 12,4 (с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,4 (д, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,2 (м, 1H); 5,05 (м, 1H); 4,3 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,0 (м, 1H); 2,5 (м, 1H)
250 373 1,59 (500 MГц, MeOD) 8,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,79 (с, 6H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H)
251 391 1,61 (500 MГц, ДМСО) 13,07-12,73 (ушир., 1H), 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,09 (ушир., 1H), 4,18 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,08 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,27 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 3,22 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,65 (с, 6H)
252 409,1 1,69 (500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,32 (ушир., 1H), 8,01 (с, 1H), 5,58 (м, 1H), 3,48-3,42 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,79 (с, 6H)
253 427,1 1,77 (500 MГц, MeOD) 8,78 (с, 1H), 8,46 (ушир., 1H), 8,42 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 3,85-3,82 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,79 (с, 6H). Идентифицированный пик при д 1,94.
254 387 1,66 (500 MГц, MeOD) 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,12-3,09 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,79 (с, 6H), 1,33 (м, 2H), 0,67 (т, J=7,4 Гц, 3H)
255 344 2 (500 MГц, MeOD) 8,79 (ушир., 0,27H), 8,59 (д, J=8,9 Гц, 0,69H), 8,53 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 3,17 (м, 2H), 1,66 (с, 6H), 1,08 (ушир., 0,93H), 0,91 (м, 2,14H)
256 385 1,9
257 403 1,8
258 421 2
259 399,1 2
260 428 2,7 (500 MГц, MeOD) 9,07 (с, 0,33H), 8,78 (с, 0,56H), 8,57-8,31 (м, 3,58H), 3,88 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,05-2,03 (м, 1H), 1,66 (м, 3H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H)
261 412 2,5 (500 MГц, MeOD) 8,80 (м, 0,35H), 8,56-8,47 (м, 3,2H), 8,40 (м, 0,36H), 8,26 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,66 (м, 3H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H)
262 360 2,1
263 445 2,4 (ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,4 (д, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,25 (с, 1H); 8,2 (с, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,9 (дд, 1H); 4,3-3,75 (м, 4H); 2,7 (м, 1H); 2,2-2,0 (м, 1H)
264 463 2,8 (ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,9 (дд, 1H); 8,4-8,3 (м, 2H); 8,25-8,2 (м, 2H); 5,05 (д, 1H); 4,35 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,0 (м, 1H); 2,5 (м, 1H)
265 432,2 2,6 (CD3CN) 10,40 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,29 (м, 3H), 6,97 (м, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,43 (дт, 2H), 3,49 (дт, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,22 (м, 1H)
266 450,2 2,7 (CD3CN) 10,48 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,30 (м, 3H), 7,01 (т, 1H), 5,90 (тт, 1H), 5,24 (м, 1H), 5,83 (м, 1H), 3,60 (м, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,21 (м, 1H)
267 468,2 2,86 (CD3CN) 10,38 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,29 (м, 3H), 7,21 (т, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,20 (м, 1H)
268 450,1 1,88
269 450,1 1,93
270 374,1 2,3 (500 MГц, MeOD) 9,05 (с, 0,32H), 8,84 (с, 0,65H), 8,53 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 3,27-3,17 (м, 2H), 2,18-2,10 (м, 1H), 2,07-2,00 (м, 1H), 1,64 (м, 3H), 1,08 (м, 1H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 5H)
271 358 2,1 (500 MГц, MeOD) 8,78 (ушир., 0,33H), 8,58 (д, J=8,6 Гц, 0,81H), 8,53 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 3,26-3,16 (м, 2H), 2,17-2,13 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,71-1,57 (м, 3H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 6H)
272 450 2,4 (500 MГц, MeOD) 8,87 (с, 1H), 8,56 (ушир.т, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,43 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,09 (видимый д, 1H), 4,86 (видимый д, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,87-3,81 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,88-1,80 (м, 2H), 1,48-1,43 (м, 1H), 0,00 (TMS)
273 464,1 2,5 (500 MГц, MeOD) 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,44 (т, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,37 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,52 (ушир.с, 1H), 4,85 (с, 2H), 3,93 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 0,00 (TMS)
274 428 2,4 (ДМСО-d6) (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,6 (м, 1H); 9,0 (дд, 0,6H); 8,8 (дд, 0,4H); 8,65-8,3 (м, 4H); 5,6-5,35 (м, 1H); 4,8 (т, 0,6H); 4,7 (т, 0,4H); 4,35 (м, 0,4H); 4,2 (м, 0,6H) 4,1-3,7 (м, 3H); 2,75-2,6 (м, 1H); 2,25-2,05 (м, 1H)
275 428 2,3 (ДМСО-d6) (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,6 (м, 1H); 8,7-8,25 (м, 5H); 5,5-5,3 (м, 1H); 4,9 (д, 0,6H); 4,75 (д, 0,4H); 4,1-3,7 (м, 4H); 2,75-2,6 (м, 1H); 2,4-2,3 (м, 1H)
276 444 2,5 (ДМСО-d6) (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,7 (м, 1H); 9,0-8,3 (м, 5H); 5,6-5,4 (м, 1H); 4,8 (т, 0,6H); 4,7 (т, 0,4H); 4,4-3,75 (м, 4H); 2,8-2,6 (м, 1H); 2,25-2,05 (м, 1H)
277 473 2,3 (ДМСО-d6) 12,35 (м, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,35-8,15 (м, 3H); 4,75 (м, 1H); 4,0-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,35 (с, 3H)
278 487 2,5 (ДМСО-d6) 12,35 (м, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,35-8,15 (м, 3H); 4,75 (м, 1H); 4,0-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,6 (м, 2H); 1,0 (м, 3H)
279 468,1 1,59
280 455 1,5 (ДМСО-d6) 13,05-12,9 (м, 1H); 8,8-8,25 (м, 5H); 6,75 (м, 0,7H); 6,35 (м, 0,3H); 4,95 (м, 0,7H); 4,75 (м, 0,3H); 4,05-3,6 (м, 4H); 2,4-2,1 (м, 2H); 1,4 (м, 3H)
281 469 1,6 (ДМСО-d6) 13,0-12,9 (м, 1H); 8,8-8,25 (м, 5H); 6,7 (м, 0,7H); 6,3 (м, 0,3H); 5,05-4,8 (м, 1H); 4,1-3,6 (м, 4H); 2,4-2,05 (м, 2H); 1,75-1,6 (м, 2H); 1,05-0,9 (м, 3H)
282 392,9 2,7 (500 MГц, MeOD) 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,74 (с, 6H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H)
283 410,9 2,7 (500 MГц, MeOD) 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,19-8,17 (м, 0,33H), 4,23 (дт, J=47,4, 5,1 Гц, 2H), 3,42 (дт, J=25,5, 5,1 Гц, 2H), 1,75 (с, 6H)
284 439,9 1,9 (500 MГц, MeOD) 8,72 (с, 1H), 8,57-8,53 (м, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 3,85-3,78 (м, 2H), 1,75 (с, 6H)
285 428 2,8 (500 MГц, MeOD) 9,07 (д, J=1,9 Гц, 0,53H), 8,81-8,78 (м, 0,84H), 8,55 (д, J=10,5 Гц, 1H), 8,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 4,56-4,52 (м, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,89-3,84 (м, 1H), 2,34-2,24 (м, 1H), 1,12-1,06 (м,6H)
286 428,9 2,9 (500 MГц, MeOD) 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,33-8,28 (м, 2,8H), 5,64 (тт, J=56,5, 4,2 Гц, 1H), 3,51-3,43 (м, 2H), 1,74 (с, 6H)
287 446,9 3 (500 MГц, MeOD) 8,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,45 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,25 (д, J=3,3 Гц, 2H), 3,86-3,44 (м,2H), 1,73 (с, 6H)
288 437,96 2,9 (500 MГц, MeOD) 9,24 (м, 0,5H), 8,87-8,73 (м, 0,27H), 8,62-8,29 (м, 2,7H), 7,76-7,37 (м, 0,46H), 3,86-3,76 (м, 2H), 1,80-1,50 (м, 6H)
289 403,5 2,9 (ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3-8,2 (м, 2H); 8,1 (с, 1H); 7,65 (м, 1H); 4,1-3,85 (м, 2H); 3,15-2,9 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H); 0,8 (м, 3H)
290 421,5 2,9 (ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,1 (с, 1H); 7,95 (м, 1H); 4,35-4,05 (м, 3H); 3,95 (м, 1H); 3,35-3,2 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H)
291 439,5 3 (ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15-8,05 (м, 2H); 5,8 (дд, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,4 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H)
292 417,1 2,7 (ДМСО-d6) 12,3 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,25 (м, 2H); 8,1 (с, 1H); 7,7 (дд, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 3,1-2,8 (м, 2H); 2,1-1,9 (м, 4H); 1,6 (с, 3H); 1,35-1,15 (м, 2H); 0,6 (м, 3H)
293 455,1 2,09
294 483,1 2,42
295 453 2,02
296 410,3 1,75
297 407,1 2,3 (ДМСО-d6): 12,45 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,4-8,2 (м, 4H); 5,5 (д, 1H); 4,75 (т, 1H); 4,25-3,9 (м, 2H); 3,2-3,0 (м, 2H); 2,6-2,0 (м, 2H); 1,0 (м, 3H)
298 421,2 2,5 (ДМСО-d6) 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,4-8,2 (м, 4H); 5,5 (д, 1H); 4,75 (т, 1H); 4,25-3,9 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,0 (м, 1H); 2,3-2,0 (м, 2H); 1,45-1,2 (м, 2H); 0,75 (м, 3H)
299 425,1 2,3 (ДМСО-d6) 12,4 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (м, 1H); 8,35-8,2 (м, 3H); 5,5 (д, 1H); 4,8 (т, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,3-3,9 (м, 3H); 3,3 (м, 1H); 2,7 (м, 1H); 2,3-2,0 (м, 2H)
300 443,1 2,5 (ДМСО-d6) 12,4 (ушир.с, 1H); 8,8-8,6 (м, 2H); 8,4-8,2 (м, 3H); 5,9 (дд, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,85 (т, 1H); 4,3-3,9 (м, 2H); 2,75-2,0 (м, 4H)
301 441,1 2,6
302 465,2 1,9
303 411,2 1,8
304 447,2 1,8
305 425,2 1,9
306 437,2 1,8
307 455,2 2
308 437,2 1,9
309 457,1 1,8 (ДМСО-d6) 12,3 (ушир.с, 1H); 8,75 (с, 1H); 8,35-8,2 (м, 3H); 8,1 (с, 1H); 6,45 (м, 1H); 5,55 (м, 1H); 4,2-3,7 (м, 4H); 2,4-2,2 (м, 2H); 1,7 (с, 3H)
Таблица 6
Соед.№ M+H Rt ЯМР
310 409,00 1,80 ДМСО-d6: 12,25 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (м, 1H); 8,35-8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,85 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,95-3,8 (м, 3H); 2,35 (м, 1H); 2,1-1,85 (м, 3H)
311 409,00 1,80 ДМСО-d6: 12,25 (ушир.с, 1H); 8,8 (м, 1H); 8,7 (м, 1H); 8,35-8,3 (м, 2H); 8,2 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,85 (д, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,95-3,8 (м, 3H); 2,35 (м, 1H); 2,1-1,85 (м, 3H)
312 444,90 2,20 500MГц ДМСО-d6 при 60°C: 12,8 (ушир.м, 1H), 8,85(м, 1H), 8,8(м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,25 (1H), 7,75 (ушир.м, 1H), 7,3 (д, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,0 (дм, 2H), 2,2 (с, 3H)
313 495,00 2,30
314 438,00 2,00 500MГц MeOD-d4: 8,68 (м, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 2,7 (т, 2H), 2,4 (м, 1H), 2,24 (м, 1H)
315 456,00 2,80 500MГц MeOD-d4: 8,66 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,3 (д, 1H), 5,45 (м, 1H, частично обм.), 5,04 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 2,73 (т, 2H), 2,5 (м, 1H), 2,32 (м, 1H)
316 488,00 2,10 500MГц MeOD-d4: 8,77 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,5 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71 (т, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 2,73 (т, 2H), 2,6 (м, 1H), 2,5 (м, 1H)
317 482,00 2,70 ДМСО d5 12,8 (ушир.с, 1H); 8,7 (ушир.с, 1H); 8,5 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 7,7 (с, 1H); 6,9 (с, 1H); 4,8 (м, 1H); 3,8 (м, 2H); 3,6 (м, 3H); 29 (м, 2H); 2,0 (м, 2H); 1,2 (м, 2H)
318 496,10 2,90 ДМСО d5 12,6 (ушир.с, 1H); 8,8 (ушир.с, 1H); 8,7 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 7,7 (с, 1H); 6,9 (с, 1H); 4,8 (м, 1H); 3,8 (м, 2H); 3,6 (м, 2H); 3,5 (м, 5H); 2,0 (м, 2H); 1,2 (т, 3H)
319 510,10 3,10 ДМСО d5 12,6 (ушир.с, 1H); 8,9 (ушир.с, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,4 (с, 1H); 7,8 (с, 1H); 4,7 (м, 1H); 3,9 (м, 2H); 3,7 (м, 2H); 3,3 (м, 2H); 2,0 (м, 2H); 1,5 (м, 2H); 0,9 (т, 3H)
320 508,10 3,00 ДМСО d5 12,6 (ушир.с, 1H); 8,8 (ушир.с, 1H); 8,6 (м, 2H); 8,4 (с, H); 7,7 (с, 1H); 4,7 (м, 1H); 4,0 (м, 2H); 3,8 (м, 2H); 2,9 (с, 1H); 2,0 (м, 2H); 1,9 (м, 3H); 0,8 (т, 2H); 0,6 (м, 1H)
321 424,20 1,50 (d4-метанол) 8,86 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 5,65 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,03-.35 (м, 7H)
322 403,10 2,10 ДМСО-d6: 12,5 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,3 (м, 3H); 7,9 (д, 1H); 4,65 (д, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 2,25 (м, H); 2,0 (м, 3H); 1,05 (м, 3H)
323 395,10 1,70 500 MГц, ДМСО-d6) d 12,31 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,61 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,15 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,81 (м, 2H), 1,57 (т, 2H), 1,19 (т, 2H)
324 385,20 1,70 ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,7-8,6 (м, 2H); 8,4 (м, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,15 (д, 0,3H); 8,0 (д, 0,7H); 6,75 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 4,85 (д, 0,7H); 4,5 (0,3H); 4,0-3,85 (м, 1H); 3,8-3,6 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H); 1,1 (дд, 2H); 0,95 (дд, 4H)
325 399,10 2,10 ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,25 (с, 1H); 4,7 (д, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,0 (с, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
326 452,39 3,60 CD3OD/CDCl3: 1,68 (6H, с), 2,14 (2H, м), 3,38 (2H, м), 7,98 (1H, т), 8,22 (1H, с), 8,28 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,83 (1H, с)
327 438,41 3,56 CD3OD/CDCl3: 1,70 (6H, с), 3,81 (2H, м), 7,59 (1H, м), 8,22 (1H, с), 8,26 (1H, с), 8,45 (1H, т), 8,58 (1H, с), 8,81 (1H, с)
328 404,34 3,23 ДМСО-d6/CD3OD/CDCl3: 1,58 (6H, с), 3,12 (1H, с), 3,75 (2H, м), 7,21 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,28 (1H, м), 8,45 (1H, т), 8,69 (1H, с), 8,71 (1H, д)
329 470,35 3,24 MeOD: 1,75 (6H, с), 2,16 (2H, м), 3,35 (2H, м), 8,34 (2H, с), 8,48 (1H, с), 8,75 (1H, с), 8,85 (1H, с)
330 381,20 1,50 ДМСО-d6: 12,8 (с, 1H); 8,7-8,5 (м, 3H); 8,4-8,25 (м, 2H); 6,7 (м, 0,7H) 6,3 (м, 0,3H); 4,8 (м, 0,7H); 4,6 (м, 0,3H); 4,0-3,6 (м, 4H); 2,95 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,05 (м, 3H)
331 383,20 1,70 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, 1H); 8,15 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 4,7 (с, 1H); 4,05-3,85 (м, 2H); 3,1 (с, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 5H)
332 387,40 2,00 ДМСО-d6: 12,95 (ушир.с, 1H); 8,7 (с, 1H); 8,6 (с, 1H); 8,4 (с, H); 8,15 (м, 2H); 6,8 (с, 1H); 4,6 (с, 1H); 3,9 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,1-0,95 (м, 12H)
333 400,20 2,00 ДМСО-d6: 12,35 (ушир.с, 1H); 8,77 (дд, 1H); 8,65 (с, 1H); S.3 (м, 2H); 8,2 (с, 1H); 4,7 (д, 1H); 4,1 (м, 2H); 3,95 (м, H); 3,8 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 3H)
334 382,20 1,50 ДМСО-d6: 12,9 (ушир.с, 1H); 8,95 (дд, 1H); 8,75 (м, 0,4H); 8,6 (м, 1,6H); 8,4-8,3 (м, 2H); 6,75 (д, 0,8H); 6,35 (д, D.2H); 4,9 (д, 0,8H); 4,65 (д, 0,2H); 4,2-4,0 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,1-2,0 (м, 3H)
335 387,40 2,00
336 403,40 1,90
337 385,40 1,80
338 511,20 2,50 ДМСО-d6: 8,60 (м, 2H); 8,30 (с, 1H); 8,23 (ушир.с, 1H); 5,50 (м, 2H); 4,38 (м, 2H); 4,10 (м, 2H); 3,38 (м, 4H); 2,50 (м, 1H); 1,90-2,00 (м, 3H); 1,32 (т, 3H)
339 421,30 2,00
340 455,20 2,10
341 439,20 1,90 ДМСО-d6: 13,0 (ушир.с, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,45 (м, 1H); 8,35 (м, 1H); 6,72 (м, 1H); 5,60 (м, 1H); 4,20-3,70 (м, 5H); 3,30 (с, 3H); 2,00 (м, 3H)
342 457,10 2,40 ДМСО-d6: 8,30 (м, 1H); 8,30 (м, 3H); 7,70 (м, 1H); 5,40 (м, 1H); 4,20-3,70 (м, 5H); 3,30 (с, 3H); 2,00 (м, 3H)
343 379,20 2,04 (500 MГц, ДМСО) 12,83 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,61 (т, J=7,6 Гц, 2H), 8,37 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=4,7, 7,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,79-3,76 (м, 2H), 1,63 (с, 6H)
344 366,10 1,87 ДМСО-d6: 12,5 (м, 1H); 8,95 (м, 0,5 H); 8,78 (м, 0,5H); 8,65 (м, 0,5H); 8,52 (м, 0,5H); 8,48 (с, 1H); 8,32-8,25 (м, 2H); 8,30 (м, 1,5H); 8,12 (м, 1H); 7,20 (м, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 1,32 (м, 3H)
345 411,20 1,90 (500 MГц, ДМСО-d6) 12,20 (с, 1H), 8,67 (дд, J=1,4, 7,9 Гц, 1H), 8,43 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,32-8,28 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,5 (ушир.с, 1H), 7,20 (дд, J=4,7, 7,9 Гц, 2H), 3,81-3,73 (м, 2H), 2,20-2,16 (м, 1H), 1,99-1,95 (м, 1H), 1,56 (с, 3H), 0,82 (т, J=7,5 Гц, 3H)
346 393,20 1,60 (ДМСО-d6, 300 MГц) 11,95 (ушир.с, 1H), 8,7 (д, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,12 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,13 (дд, 1H), 6,38 (ушир.д, 1H), 3,75 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,46 (с, 3H), 0,8 (т, 3H);
347 425,27 2,25 (500 MГц, MeOD) 8,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,27-8,26 (м, 2H), 7,39 (дд, J=5,0, 8,0 Гц, 1H), 3,86 (м, 2H), 2,29 (т, J=7,5 Гц, 4H), 0,87 (т, J=7,5 Гц, 6H)
348 407,20 1,67 (500 MГц, ДМСО-d6) d 12,81 (с,1H), 8,92 (с, 1H), 8,68-8,57 (м, 3H), 8,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 6,82 (д, 1H), 3,82-3,74 (м, 2H), 2,26-2,12 (м, 2H), 2,12-2,05 (м, 2H), 0,82-0,78 (м, 6H)
349 373,40 1,74
350 407,40 1,72 CD3CN: 9,89 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,27 (м, 1H), 8,19 (д, H), 8,10 (д, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,49 (д, 1H), 5,80 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,02 (дд, 6H)
351 425,40 1,40 ДМСО-d6: 12,2 (ушир.с, 1H); 8,85 (м, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,3 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,9 (дд, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,05-3,7 (м, 4H); 2,3 (м, 1H); 1,95 (м, 1H)
352 407,40 1,40 ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,1 (м, 1H); 8,7-8,6 (м, 2H); 8,45-8,3 (м, 2H); 7,4 (м, 0,3H); 7,3 (м, 0,7H); 6,85 (д, 0,7H); 6,35 (д, 0,3H); 5,1 (дд, 0,7H); 4,8 (дд, 0,3H); 4,5 (м, 1H); 4,2-3,6 (м, 4H); 2,4 (м, 1H); 2,1 (м, 1H)
353 401,40 1,95
354 387,40 1,87
355 369,30 1,69
356 409,40 2,25
357 423,30 1,90
358 405,40 1,80
359 399,10 1,80 ДМСО-d6: 12,7 (ушир.с, 1H); 8,8 (с, 1H); 8,7-8,2 (с, 3H); 6,5 (м, 0,8H); 6,2 (м, 0,2H); 4,2 (м, 0,3H); 4,0 (м, 0,7H); 3,8-3,6 (м, 2H); 3,4 (м, 1H); 3,2-3,05 (м, 1H); 2,7 (м, 2H); 2,2 (м, 3H); 2,05 (м, 1H); 1,7 (с, 2,7H); 1,6 (с, 0,3H); 1,0 (м, 0,3H); 0,7 (м, 2,7H)
360 379,20 1,60 ДМСО-d6: 11,92 (м, 1H); 8,72 (ушир.с, 1H); 8,22 (м, 1H); 8,05 (м, 2H); 7,42 (м, 1H); 7,18 (м, 1H); 6,32 (ушир.с, 1H); 5,22 (м, 1H); 4,20 (м, 2H); 3,32 (с, 3H); 1,35 (м, 3H)
361 397,10 1,90 ДМСО-d6: 11,9 (м, 1H); 8,55 (м, 1H); 8,25 (м, 1H); 8,18 (м, 1H); 7,98 (м, 1H); 7,65 (м, 1H); 7,15 (м, 1H); 5,15 (м, 1H); 4,18 (м, 2H); 3,30 (с, 2,5H); 2,90 (с, 0,5H); 1,35 (м,3H)
362 357,10 1,51
363 343,10 1,40
364 361,10 1,41
365 391,10 1,85
366 393,10 1,60 (500 MГц, ДМСО) 12,83 (с, 1H), 9,2 (ушир.с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,42 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,86 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,90-3,85 (м, 1H), 2,31 (т, J=6,6 Гц, 1H), 1,02 (д,6H)
367 410,91 2,10 (500 MГц, ДМСО) 12,36 (с, 1H), 8,86 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=1,4, 7,9 Гц, 1H), 8,35-8,31 (м, 3H), 7,86 (с, 1H), 7,26 (дд, J=4,7, 7,9 Гц, 1H), 4,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,90-3,83 (м, 1H), 2,28 (тд, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 1,02 (т, 6H),
368 474,00 1,60
369 490,00 1,80
370 504,10 1,90
371 477,00 1,50
372 491,00 1,60
373 409,00 1,40 ДМСО-d6: 12,9 (м, 1H); 8,95-8,85 (м, 1H); 8,8-8,65 (м, 2H); 8,55-8,3 (м, 2H); 7,4 (м, 0,3H); 7,3 (м, 0,7H); 6,85 (д, 0,7H); 6,5 (д, 0,3H); 5,55 (д, 1H); 5,2 (д, 0,7H); 5,0 (д, 0,3H); 4,3-3,8 (м, 4H); 2,8-2,6 (м, 1H); 2,5-2,4 (м, 1H)
374 427,00 1,60 ДМСО-d6: 12,8 (ушир.с, 1H); 9,1 (м, 1H); 8,7-8,35 (м, 4H); 7,3 (м, 1H); 6,8 (м, 0,7H); 6,5 (м, 0,3H); 5,3 (м, 0,7H); 5,1 (м, 0,3H); 4,3 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,15 (м, 1H); 2,65 (м, 1H)
375 409,00 1,40 ДМСО-d6: 12,9 (м, 1H); 9,25-9,1 (м, 1H); 8,75-8,6 (м, 2H); 8,45-8,35 (м, 2H); 7,4 (м, 0,3H); 7,3 (м, 0,7H); 6,9 (д, 0,7H); 6,3 (д, 0,3H); 5,6 (д, 1H); 5,1 (дд, 0,7H); 4,9 (дд, 0,3H); 4,5 (м, 0,3H); 4,2 (м, 0,7H); 4,3-3,6 (м, 3H); 2,8 (м, 1H); 2,3-2,1 (м, 1H)
376 343,10 1,37
377 361,10 1,48
378 325,10 1,37
379 339,10 1,49
380 397,10 1,60
381 379,10 1,99
382 429,35 1,70 500 MГц, MeOD) 8,83 (д, J=8 Гц, 2H), 8,68 (с, 1H), 8,59-8,57 (м, 2H), 8,42-8,41 (м, 1H), 8,07-8,03 (м, 1H), 7,90 (дд, J=4,4, 8,2 Гц, 1H), 7,77-7,73 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 3,83-3,76 (м, 2H), 1,88 (с, 6H)
383 423,00 2,10 ДМСО-d6: 12,3 (с, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,45-8,25 (м, 3H); 8,15 (с, 1H); 7,25 (м, 1H); 4,15 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 2,05 (м, 4H); 1,75 (с, 3H)
384 405,10 1,50 ДМСО-d6: 12,8 (с, 1H); 8,8-8,2 (м, 5H); 7,4 (м, 0,2H); 7,25 (м, 0,8H); 6,8 (д, 0,8H); 6,15 (д, 0,2H); 4,2 (м, 0,2H); 3,95 (м, 0,8H); 3,8 (м, 3H); 2,2-2,0 (м, 4H); 1,8-1,6 (м, 3H)
385 488,00 1,70
386 380,00 1,90 ДМСО-d6: 12,4 (ушир.с, 1H); 8,92 (м, 0,5H); 8,62 (м, 0,5H); 8,50 (с, 0,5H); 8,42 (с, 0,5H); 8,40-8,20 (м, 4H); 7,20 (м, 0,5H); 7,15 (м, 0,5H); 3,72 (м, 2H); 1,45 (м, 6H)
387 421,10 1,50 (500 MГц, ДМСО) 12,81 (с, 1H), 8,65-8,56 (м, 3H), 8,36 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=4,7, 7,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,80 (ушир.м, 4H), 3,66-3,62 (м, 2H), 2,26-2,22 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 0,00 (TMS)
388 453,30 1,68 (500 MГц, MeOD) 8,88 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,40 (дд, J=4,7, 8,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,19 (т, J=1,8 Гц, 1H), 4,11-4,09 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,35-3,32 (м, 2H), 1,87 (с, 6H), 1,38-1,29 (м, 2H, нечистый)
389 489,00 1,78 500 MГц, MeOD) 8,82 (дд, J=1,4, 8,1 Гц, 1H), 8,58 (с, H), 8,52 (м, 1H), 8,40 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H),.39 (дд, J=4,7, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,80-3,77 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
390 471,10 1,70 500 MГц, MeOD) 8,85 (дд, J=1,4, 8,1 Гц, 1H), 8,60 (с, H), 8,42-8,40 (м, 1H), 8,37-8,30 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,40 (дд, J=4,7, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,64-5,41 (м, H), 4,08 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,44 (м, 2H), 1,87 (с, 6H)
391 449,20 1,70 500 MГц, MeOD) 8,88-8,87 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,03-8,02 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,40 (дд, J=4,7, 8,1 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,07 (м, 2H), 1,86 (с, 6H), 1,29 (м, 2H), 0,61 (т, J=7,5 Гц, 3H)
392 339,10 1,45
393 353,10 1,56
394 357,10 1,47
395 375,10 1,56
396 427,00 1,90 ДМСО-d6: 12,25 (с, 1H); 8,95 (м, 1H); 8,7 (д, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,2 (м, 1H); 7,25 (дд, 1H); 5,5 (д, 1H); 4,95 (дд, 1H); 4,3-3,75 (м, 4H); 2,7 (м, 1H); 2,2-2,0 (м, 1H)
397 445,00 2,30 ДМСО-d6: 12,15 (с, 1H); 8,9 (м, 1H); 8,65 (д, 1H); 8,35 (д, 1H); 8,3 (м, 1H); 8,15 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 5,1 (м, 1H); 4,3 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,0 (м, 1H); 2,5 (м, 1H)
398 394,00 2,10 (500 MГц, MeOD) 9,14 (м, 0,25H), 8,95 (д, J=6,7 Гц, 0,66H), 8,59-8,41 (м, 3,64H), 7,45 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 2,21-2,18 (м, 1H), 2,05-2,02 (м, 1H), 1,67 (м, 3H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H)
399 325,90 1,60
400 340,00 1,80 (500 MГц, MeOD) 9,07 (ушир., 0,24H), 8,54 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,36 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,39-7,36 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 2H), 2,19-2,00 (м, 2H), 1,65 (м, 3H), 0,97-0,90 (м, 6H)
401 410,10 2,10 ДМСО-d6 (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,45 (м, 1H); 9,05-8,3 (м, 5H); 7,3-7,2 (м, 1H); 5,6-5,4 (м, 1H); 4,8 (т, 0,6H); 4,7 (т, 0,4H); 4,45 3,75 (м, 4H); 2,8-2,6 (м, 1H); 2,25-2,1 (м, 1H)
402 410,10 2,00 ДМСО-d6 (смесь ротаизомеров приблизительно 1,3:1): 12,45 (м, 1H); 8,8-8,3 (м, 5H); 7,3-7,15 (м, 1H); 5,5-5,35 (м, 1H); 4,9 (д, 0,6H); 4,75 (д, 0,4H); 4,15-3,8 (м, 4H); 2,75-2,6 (м, 1H); 2,4-2,3 (м, 1H)
403 392,10 2,00
404 409,10 1,50
405 409,00 1,50
Пример 3: Тестирование на ингибирование JAK3
Проводили скрининг соединений по их способности ингибировать JAK3, используя представленный ниже тест. Реакцию проводили в киназном буфере, содержащем 100 мM HEPES (pH 7,4), 1 мM DTT, 10 мM MgCl2, 25 мM NaCl и 0,01% BSA. Концентрации субстратов в тесте составляли 5 мкМ ATP (200 мкКи/мкмоль ATP) и 1 мкM поли(Glu)4Tyr. Реакции проводили при 25°С и 1 нМ JAK3.
В каждую лунку 96-луночного поликарбонатного планшета добавляли 1,5 мкл кандидата-ингибитора JAK3 вместе с 50 мкл киназного буфера, содержащего 2 мкМ поли(Glu)4Tyr и 10 мкМ ATP. Затем их смешивали и добавляли 50 мкл киназного буфера, содержащего 2 нМ фермента JAK3 для начала реакции. Спустя 20 минут при комнатной температуре (25°C) реакцию останавливали 50 мкл 20% трихлоруксусной кислотой (TCA), которая также содержала 0,4 мМ АТР. Полное содержание каждой лунки затем переносили в 96-луночный планшет со стекловолоконным фильтром, используя харвестер клеток (TomTek Cell Harvester). После промывки добавляли 60 мкл сцинтилляционной жидкости и детектировали встраивание 33Р на Perkin Elmer TopCount.
Пример 4: Тестирование на ингибирование JAK2
Тестирование осуществляли аналогично описанному в примере 3, за исключением того, что использовали фермент JAK-2, конечная концентрация поли(Glu)4Tyr составляла 15 мкМ, и конечная концентрация АТР составляла 12 мкМ.
Было обнаружено, что все соединения, представленные в таблицах 1, 2 и 3, ингибируют JAK3 с Кi менее 0,1 мкМ, за исключением соединений 22, 35, 56, 68, 177, 223, 310, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 326, 336, 337, 338, 339, 340, 351, 356, 367, 369, 370, 388 и 390. Все соединения таблицы 1, 2 и 3 ингибировали JAK3 с Кi менее 2,0 мкМ за исключением соединений 68 и 319. Было обнаружено, что все соединения таблицы 1, 2 и 3 ингибируют JAK2 с Кi менее 0,5 мкМ, за исключением соединений 9, 22, 35, 56, 57, 68, 310, 317, 38, 319, 320, 321, 336, 338, 339, 340, 348, 351, 356, 367 и 372. Все соединения таблицы 1, 2 и 3 ингибировали JAK2 с Кi менее 5,0 мкМ, за исключением соединений 68, 318 и 319.
Пример 5: Тестирование ингибирования JAK3 на клетках
HT-2 клон A5E клеток (номер по каталогу ATCC CRL-1841) выращивали и выдерживали при 37°С во влажной камере в среде для культуры клеток (RPMI 1640, дополненной 2 мM L-глутамина, адаптированной для содержания 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES, 1,0 мМ пирувата натрия, 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола, 10% фетальной телячьей сыворотки и 10% по объему T-STIM фактора крысы [Fisher Scientific, номер по каталогу CB40115] с конканавалином A). В день эксперимента клетки НТ-2 промывали, ресуспендировали с плотностью 5×106 клеток на мл в свежей среде для культуры клеток без T-STIM и инкубировали в течение 4 часов без T-STIM. Через четыре часа добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета 50 мкл (0,25×106 клеток) ресуспендированных клеток. Серийные разведения соединений осуществляли в ДМСО и затем добавляли RPMI. В каждую лунку добавляли 100 мкл разведенных соединений и инкубировали планшет в течение 1 часа при 37°С. Добавляли 50 мкл рекомбинантного интерлейкина-2 мыши (rmIL-2) при 40 нг/мл (R&D systems Inc., номер по каталогу 402-ML) и планшеты инкубировали в течение 15 минут при 37°С.
Затем планшеты центрифугировали в течение 5 минут при 1000 об/мин, супернатант отсасывали и добавляли 50 мкл 3,7% формальдегида в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS) на лунку. Планшеты инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре на планшетном шейкере. Планшеты снова центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант отсасывали, добавляли в каждую лунку 50 мкл 90% метанола и планшет инкубировали на льду в течение 30 минут. Супернатант отсасывали и планшет промывали PBS. Добавляли в планшеты 25 мкл на лунку 1:10 разведенного РЕ(фикоэритрин)-конъюгированного антитела против фосфо-STAT-5(Y694) (PS-5 PE антитело; Becton-Dickinson, номер по каталогу 61256) и планшеты инкубировали в течение 45 минут при комнатной температуре на планшетном шейкере. Добавляли 100 мкл PBS и планшеты центрифугировали. Отсасывали супернатант и клетки ресуспендировали в 100 мкл PBS. Затем планшет считывали на 96-луночном планшет-ридере FACS (клеточный сортер с возбуждением флуоресценции) (Guava PCA-96).
Было обнаружено, что соединения по изобретению ингибируют JAK3 в данном тестировании.
Пример 6: Тестирование ингибирования JAK2 на клетках
TF-1 клетки (номер по каталогу ATCC CRL-2003) выращивали и выдерживали при 37°С во влажной камере в среде для культуры клеток (RPMI 1640, дополненной 2 мM L-глутамина, адаптированной для содержания 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES, 1,0 мМ пирувата натрия, 10% фетальной телячьей сыворотки и рекомбинантного гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора человека [rhGMCSF, R&D Systems Inc. номер по каталогу 215-GM]). В день эксперимента TF-I клетки промывали, ресуспендировали с плотностью 5×106 клеток на мл в свежей среде для культуры клеток без rhGMCSF и инкубировали в течение 4 часов без rhGMCSF. Через четыре часа добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета 50 мкл (0,25×106 клеток) ресуспендированных клеток. Серийные разведения соединений осуществляли в ДМСО и затем добавляли RPMI. В каждую лунку добавляли 100 мкл разведенных соединений и инкубировали планшет в течение 1 часа при 37°С. Добавляли 50 мкл rhGMCSF при 10 нг/мл и планшеты инкубировали в течение 15 минут при 37°С. Затем планшеты подвергали обработке для FACS-анализа, как подробно описано в примере 5. Было обнаружено, что соединения по изобретению ингибируют JAK2 в данном тестировании.
Несмотря на то, что описан ряд вариантов осуществления данного изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы по данному изобретению. Поэтому следует понимать, что объем данного изобретения определяется формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые представлены в качестве примера выше.

Claims (41)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R3 представляет собой Н;
X1 представляет собой N или CR4;
R2 представляет собой Н, СООН, COOR' или CONHR';
R4 представляет собой Н, F, R', ОН, OR', COR', СООН, COOR', CONH2 или CN;
или R2 и R4, взятые вместе, образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-2 R10;
R' представляет собой C1-3алкил или С2-3алкенил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R5;
каждый R5 независимо выбирают из CN, незамещенного С1-2алкила, или две группы R5 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
каждый R10 независимо выбирают из галогена, ОСН3 или ОН;
R1 представляет собой
Figure 00000007

R" является H или представляет собой С1-2алкил, необязательно замещенный 1-3 R11;
каждый R11 независимо выбирают из CN, или две группы R11 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
R6 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный 1-5 R12;
каждый R12 независимо выбирают из ОН, SH или CN, незамещенного С1-2алкила, незамещенного С2алкинила, или две группы R12 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
кольцо А представляет собой 4-6-членное насыщенное азотсодержащее кольцо, содержащее до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О или S, и необязательно замещенное 1-2 R13;
каждый R13 независимо выбирают из галогена, R', NHR', SR', ОН, OR', NO2, CN, CF3, COOR', СООН, COR', или NHC(O)R'; или любые две группы R13 у одного и того же или различных заместителей вместе с атомом(ами), к которому группы R13 присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома серы, необязательно замещенное 1-3 R5;
R8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный 1-5 R12;
R9 представляет собой С1-2алкил; или
R8 и R9, взятые вместе, образуют 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее один атом кислорода, необязательно замещенное 1-5 R12;
R14 представляет собой Н или незамещенный С1-2алкил; и R7 представляет собой С2-3алкил или С3циклоалкил, каждый из которых необязательно замещенные вплоть до 6 F.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу I-A:
Figure 00000074
3. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой Н или CONHR'.
4. Соединение по п.3, где R2 представляет собой Н.
5. Соединение по п.2, представляющее собой соединение формулы I-A, и R4 представляет собой Н, F, R', ОН или OR'; или R2 и R4, взятые вместе, образуют бензольное кольцо.
6. Соединение по п.5, где R4 представляет собой Н или F.
7. Соединение по п.6, в котором когда R4 представляет собой F, то R2 представляет собой Н.
8. Соединение по п.6, где R4 и R2 оба представляют собой Н.
9. Соединение по любому из пп.1, 2 или 4-8, где R7 представляет собой СН2СН3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, СН2СН2СН3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F или CH2CH2CHF2.
10. Соединение по п.9, где R7 представляет собой СН2СН3, CH2CF3, СН2СН2СН3 или CH2CH2CF3.
11. Соединение по п.10, где R7 представляет собой CH2CF3.
12. Соединение по любому из пп.1, 2, или 4-11, где R" представляет собой Н или СН3.
13. Соединение по п.12, где R" представляет собой Н.
14. Соединение по любому из пп.1, 2, или 13, где R14 представляет собой Н.
15. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу III:
Figure 00000011
,
где Х представляет собой N, СН или CF, и R1A представляет собой
Figure 00000012
.
16. Соединение по п.15, где R7 представляет собой СН2СН3, CH2CF3, СН2СН2СН3 или CH2CH2CF3.
17. Соединение по п.16, где R7 представляет собой CH2CF3.
18. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-11, 13, 15, 16 или 17, где R6 и атом углерода, к которому он присоединен, представляют собой группу, выбранную из
Figure 00000075

Figure 00000076

Figure 00000077

Figure 00000078
19. Соединение по п.18, где R6 и атом углерода, к которому он присоединен, представляют собой группу, выбранную из
Figure 00000079

Figure 00000080
20. Соединение по п.19, где R6 и атом углерода, к которому он присоединен, представляют собой группу, выбранную из
Figure 00000023
.
21. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-11, 13 или 15-17, где кольцо А представляет собой
Figure 00000081
22. Соединение по п.21, где кольцо А представляет собой
Figure 00000082
23. Соединение по п.22, где кольцо А представляет собой
Figure 00000083
24. Соединение по п.23, где R13 отсутствует.
25. Соединение по п.23, где кольцо А замещено одним R13.
26. Соединение по п.25, где R13 представляет собой ОН, СН3, F, OR' или NHR'.
27. Соединение по п.26, где R' представляет собой С1-2алкил или С2-3алкенил.
28. Соединение по п.26, где R13 представляет собой ОН.
29. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-11, 13, 15, 16 или 17, где R8 и R9, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из
Figure 00000028

где один атом углерода в указанном кольце необязательно и независимо заменен на О.
30. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-11, 13, 15, 16 или 17, где R8, R9 и атом углерода, к которому они присоединены, представляют собой группы, выбранные из
Figure 00000084
31. Соединение по п.30, где R8, R9 и атом углерода, к которому они присоединены, представляют собой группы, выбранные из
Figure 00000085
32. Соединение по п.31, где R8, R9 и атом углерода, к которому они присоединены, представляют собой группы, выбранные из
Figure 00000086
33. Соединение по п.21, где Х представляет собой СН или CF.
34. Соединение, выбранное из
Figure 00000087

Figure 00000088

Figure 00000089

Figure 00000090

Figure 00000091

Figure 00000092

Figure 00000093
35. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующую активность в отношении JAK-2 или JAK-3 киназы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-34 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
36. Способ лечения или уменьшения тяжести патологического состояния, выбранного из пролиферативного расстройства, нейродегенеративного расстройства, аутоиммунного расстройства, состояния, связанного с трансплантацией органа, воспалительного нарушения или иммунологически опосредованного расстройства, у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп.1-34 или композиции по п.35.
37. Способ по п.36, где заболевание или расстройство представляет собой аллергии или аллергические реакции I типа, астму, боковой амиотрофический склероз (БАС, болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (PC), отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, солидную злокачественную опухоль, гематологическое злокачественное заболевание, лейкемию, лимфому и миелопролиферативное нарушение.
38. Способ по п.37, где указанное заболевание или расстройство представляет собой астму.
39. Способ по п.37, где указанное заболевание или расстройство представляет собой отторжение трансплантата.
40. Способ по п.37, где указанное заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит.
41. Способ по п.37, где указанное заболевание представляет собой миелопролиферативное расстройство, выбранное из группы, содержащей истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.
RU2008133613/04A 2006-01-17 2007-01-17 Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ RU2453548C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75936706P 2006-01-17 2006-01-17
US60/759,367 2006-01-17
US84247106P 2006-09-06 2006-09-06
US60/842,471 2006-09-06

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011151085/02A Division RU2011151085A (ru) 2006-01-17 2011-12-14 Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008133613A RU2008133613A (ru) 2010-02-27
RU2453548C2 true RU2453548C2 (ru) 2012-06-20

Family

ID=38197739

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008133613/04A RU2453548C2 (ru) 2006-01-17 2007-01-17 Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
RU2011151085/02A RU2011151085A (ru) 2006-01-17 2011-12-14 Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011151085/02A RU2011151085A (ru) 2006-01-17 2011-12-14 Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ

Country Status (19)

Country Link
US (6) US7767816B2 (ru)
EP (3) EP1973911B1 (ru)
JP (4) JP5591471B2 (ru)
KR (3) KR101235103B1 (ru)
CN (3) CN102532134A (ru)
AR (1) AR060316A1 (ru)
AU (1) AU2007207533B8 (ru)
BR (2) BRPI0706537A2 (ru)
CA (1) CA2636189A1 (ru)
CL (1) CL2008002140A1 (ru)
HK (1) HK1210780A1 (ru)
IL (1) IL191902A0 (ru)
NO (1) NO20083501L (ru)
NZ (3) NZ592968A (ru)
RU (2) RU2453548C2 (ru)
TW (4) TWI423976B (ru)
UA (1) UA95940C2 (ru)
WO (1) WO2007084557A2 (ru)
ZA (2) ZA200805053B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669922C2 (ru) * 2013-03-19 2018-10-17 Мерк Шарп И Доум Корп. N-(2-цианогетероциклил)пиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2332940T3 (pl) 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
MX2007014619A (es) * 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
BRPI0706537A2 (pt) 2006-01-17 2011-03-29 Vertex Pharma azaindóis úteis como inibidores de janus cinases
MX2008012860A (es) * 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
US7754838B2 (en) * 2006-08-08 2010-07-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Poly(meth)acrylamides and poly(meth)acrylates containing fluorinated amide
EP2815750A1 (en) 2006-12-21 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
CA2681516A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of janus kinases
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
WO2009145814A2 (en) * 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
AU2009274011B2 (en) * 2008-07-23 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
RS57869B1 (sr) 2009-06-17 2018-12-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
ME02186B (me) 2009-12-23 2016-02-20 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisani heteroaromatski pirolidinoni kao syk inhibitori
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2011137022A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Azaindoles as janus kinase inhibitors
MX2012013194A (es) 2010-05-20 2013-01-22 Hoffmann La Roche Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak).
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9198911B2 (en) 2010-11-02 2015-12-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
KR20140014110A (ko) 2010-12-16 2014-02-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
CA2822059A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
RU2013132683A (ru) * 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
JP2014515368A (ja) 2011-05-26 2014-06-30 第一三共株式会社 プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
EP2723739B1 (en) 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
CA2839937C (en) * 2011-07-05 2020-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing azaindoles
UA118010C2 (uk) * 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2854879A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
UY34616A (es) * 2012-02-10 2013-09-30 Galapagos Nv Nuevo compuesto útil para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.
WO2013117649A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Galapagos Nv Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
PL2830662T3 (pl) * 2012-03-29 2019-02-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sposoby leczenia zaburzeń utraty włosów
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2013184985A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドAdvinus Therapeutics Limited 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
WO2014074471A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014089280A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Calitor Sciences, Llc Alkynyl compounds and methods of use
WO2014110259A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a jak inhibitor
WO2014113191A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
TW201513861A (zh) * 2013-01-17 2015-04-16 Galapagos Nv 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
WO2014201332A1 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
KR20160045070A (ko) 2013-08-22 2016-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 동위원소 풍부 아자인돌
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
JP6615755B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
SI3068782T1 (sl) 2013-11-13 2018-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev v replikacije virusov gripe
WO2015119126A1 (ja) 2014-02-04 2015-08-13 大鵬薬品工業株式会社 アザインドール誘導体
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
AU2015298876B2 (en) 2014-08-08 2020-02-13 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
NO2721710T3 (ru) 2014-08-21 2018-03-31
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
AU2015344740A1 (en) * 2014-11-10 2017-06-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Long acting pharmaceutical compositions for Hepatitis C
JP6460382B2 (ja) * 2014-11-28 2019-01-30 株式会社豊田自動織機 飽和ヘテロ環含有化合物、並びにこれを用いた二次電池用電極及び二次電池、結着剤、蛍光物質
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
TWI712604B (zh) 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
WO2017198122A1 (zh) * 2016-05-19 2017-11-23 四川大学 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途
CN109843883B (zh) * 2016-07-26 2022-01-14 苏州隆博泰药业有限公司 作为选择性jak抑制剂化合物,该化合物的盐类及其治疗用途
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
AU2018257778B2 (en) 2017-04-24 2022-02-17 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
AR117398A1 (es) 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CA3106556A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
WO2020112716A1 (en) 2018-11-26 2020-06-04 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of influenza virus replication
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2020212395A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
KR102133595B1 (ko) 2019-05-31 2020-07-13 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
KR102112336B1 (ko) 2019-08-12 2020-05-18 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230151034A1 (en) 2020-03-17 2023-05-18 Cocrystal Pharma, Inc. Peptidomimetic n5-methyl-n2-(nonanoyl-l-leucyl)-l-glutaminate derivatives, triazaspiro[4.14]nonadecane derivatives and similar compounds as inhibitors of norovirus and coronavirus replication
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA199900819A3 (ru) * 1998-10-12 2000-08-28 Адир Э Компани Новые циклические соединения, имеющие циклоалкиленовую цепь, способ их получения и включающие их фармацевтические композиции

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL83821A0 (en) 1986-09-10 1988-02-29 Sandoz Ag Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
EP0763035A4 (en) 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
JP2003503456A (ja) 1999-07-02 2003-01-28 スチュアート エイ. リプトン 神経傷害またはアポトーシスを軽減する方法
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2360205T3 (es) 2001-03-02 2011-06-01 Agennix Ag Sistema de ensayo de tres híbridos.
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MXPA04010545A (es) 2002-04-26 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-aril-espiero-pirimidina-2,4,6-triona n-sustituida.
AU2003241925A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
BR0313176A (pt) 2002-08-02 2005-06-14 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de gsk-3
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
JP2006520796A (ja) 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
PL2332940T3 (pl) 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
KR20070002081A (ko) 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Rock 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
US20060058339A1 (en) 2004-06-17 2006-03-16 Ibrahim Prabha N Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
JP2008508303A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2006058074A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
RU2423351C2 (ru) 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006124863A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
AU2006297351A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
BRPI0706537A2 (pt) * 2006-01-17 2011-03-29 Vertex Pharma azaindóis úteis como inibidores de janus cinases
CA2641254A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
MX2008012860A (es) 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
MX2009006345A (es) 2006-12-14 2009-06-23 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de proteina cinasa.
RU2334747C1 (ru) 2007-04-05 2008-09-27 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
CA2704266A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2854879A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA199900819A3 (ru) * 1998-10-12 2000-08-28 Адир Э Компани Новые циклические соединения, имеющие циклоалкиленовую цепь, способ их получения и включающие их фармацевтические композиции

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669922C2 (ru) * 2013-03-19 2018-10-17 Мерк Шарп И Доум Корп. N-(2-цианогетероциклил)пиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы

Also Published As

Publication number Publication date
TW201302746A (zh) 2013-01-16
TW201412738A (zh) 2014-04-01
JP2009525962A (ja) 2009-07-16
WO2007084557A3 (en) 2007-09-27
TW201302747A (zh) 2013-01-16
US7767816B2 (en) 2010-08-03
US20070203142A1 (en) 2007-08-30
JP2013010793A (ja) 2013-01-17
EP1973911B1 (en) 2016-01-13
US8163917B2 (en) 2012-04-24
KR20130041313A (ko) 2013-04-24
US20100311743A1 (en) 2010-12-09
AR060316A1 (es) 2008-06-11
CN102532134A (zh) 2012-07-04
EP2559694A2 (en) 2013-02-20
EP2559694A3 (en) 2013-04-03
EP2537849A3 (en) 2013-04-03
EP1973911A2 (en) 2008-10-01
KR20080085174A (ko) 2008-09-23
TWI424999B (zh) 2014-02-01
WO2007084557A2 (en) 2007-07-26
IL191902A0 (en) 2008-12-29
NZ569899A (en) 2011-06-30
TWI405761B (zh) 2013-08-21
ZA200904147B (en) 2011-04-28
NZ592968A (en) 2012-08-31
EP2537849A2 (en) 2012-12-26
AU2007207533B2 (en) 2012-05-31
CA2636189A1 (en) 2007-07-26
US20120165307A1 (en) 2012-06-28
US20160008359A1 (en) 2016-01-14
CN104650077A (zh) 2015-05-27
JP2013010792A (ja) 2013-01-17
HK1210780A1 (en) 2016-05-06
AU2007207533A1 (en) 2007-07-26
US8450489B2 (en) 2013-05-28
CL2008002140A1 (es) 2009-03-06
RU2011151085A (ru) 2013-06-20
TWI423976B (zh) 2014-01-21
NO20083501L (no) 2008-10-14
ZA200805053B (en) 2010-11-24
CN102532133A (zh) 2012-07-04
TW200806664A (en) 2008-02-01
BRPI0722364A2 (pt) 2011-08-16
RU2008133613A (ru) 2010-02-27
BRPI0706537A2 (pt) 2011-03-29
JP2014210823A (ja) 2014-11-13
US20130237516A1 (en) 2013-09-12
JP5728454B2 (ja) 2015-06-03
AU2007207533B8 (en) 2012-06-28
US9120790B2 (en) 2015-09-01
JP5591471B2 (ja) 2014-09-17
US20140336171A1 (en) 2014-11-13
UA95940C2 (ru) 2011-09-26
KR101409727B1 (ko) 2014-06-20
KR101235103B1 (ko) 2013-02-21
US8822681B2 (en) 2014-09-02
KR20120091305A (ko) 2012-08-17
NZ601687A (en) 2014-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2453548C2 (ru) Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
US8741912B2 (en) Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
JP2009525962A5 (ru)
JP2023545507A (ja) 標的化タンパク質を分解する三環式ヘテロ二官能性化合物
CN101374839A (zh) 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
CA3231246A1 (en) Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof
WO2023081759A1 (en) Bifunctional pi3k-alpha inhibitors and uses thereof
AU2012202473A1 (en) Azaindoles Useful as Inhibitors of Janus Kinases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170118