KR20120091305A - 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌 - Google Patents

야누스 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 당해 조성물을 다양한 질병, 상태 또는 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.

Description

야누스 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌{Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases}
본 발명은 야누스 키나제(JAK; Janus kinase)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 당해 조성물을 다양한 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 계열이다. JAK는 사이토카인 시그날전달에서 중요한 역할을 한다. JAK 계열의 키나제의 하류 기질에는 시그날 전달인자 및 전사 활성인자(STAT; Signal Transducer and Activator of Transcription) 단백질이 포함된다. JAK/STAT 시그날전달은 많은 비정상적 면역 반응, 예를 들면 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면 이식 거부, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 뿐만 아니라, 고형 악성종양 및 혈액 악성종양, 예를 들면 백혈병 및 림프종의 매개에 관여해왔다. JAK2는 또한 골수증식성 장애에 관여해왔고, 여기에는 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(myeloid metaplasia), 만성 골수 백혈병(chronic myeloid leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 만성 호산구성 백혈병(chronic eosinophilic leukemia), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome) 및 전신성 비만세포병(systematic mast cell disease)이 포함된다.
따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발해야 할 필요성이 높다. 특히, JAK 계열 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
X1, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
이러한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 환자에서 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증 장애 또는 면역학적 매개 장애를 포함하는 다양한 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 유용하다.
본 발명에서 제공되는 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 JAK 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 시그날 전달 경로의 연구, 및 새로운 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
정의 및 일반적 용어
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 다음의 정의가 적용될 것이다. 본 발명에 있어서, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전 및 문헌[참조: Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
본원에서 기술되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 앞서 일반적으로 설명되거나 본 발명의 특정 계열, 하위계열 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이라는 말은 "치환되거나 비치환된"이라는 말과 상호교환적으로 사용된다는 것이 인식될 것이다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는 "임의로"라는 용어가 선행하는지의 여부에 관계없이, 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정한 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 말한다. 달리 나타내지 않으면, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 기술되는 바와 같이, "임의로 치환된"이라는 용어가 목록 앞에 사용되는 경우, 상기 용어는 상기 목록의 모든 후속적인 치환가능한 그룹을 말한다. 치환기 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된"으로서 확인되거나 정의되지 않는 경우, 치환기 라디칼 또는 구조는 비치환된다. 예를 들면, X가 할로겐; 임의로 치환된 C1-3알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, "임의로 치환된"이라는 용어가 목록 다음에 사용되는 경우, 달리 나타내지 않으면 상기 용어는 또한 앞선 목록의 모든 치환가능한 그룹을 말한다. 예를 들면, X가 할로겐, C1-3알킬 또는 페닐이고, 이때 X가 Jx에 의해 임의로 치환되는 경우, C1-3알킬 및 페닐은 둘 모두 임의로 Jx에 의해 치환될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3와 같은 그룹은 치환가능한 그룹이 아니므로 포함되지 않을 것이다.
본 발명에서 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물이 형성되게 하는 조합이다. 본원에서 사용되는 "안정한"이라는 용어는 본원에서 공개된 하나 이상의 목적을 위한 생산, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용을 가능하게 하는 조건에서 실질적으로 변화되지 않는 화합물을 말한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은, 40℃ 이하의 온도에서, 습기 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에서, 1주일 이상 동안 유지시키는 경우, 실질적으로 변화되지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이라는 용어는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비-분지쇄) 또는 분지쇄의 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않으면, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적당한 지방족 그룹에는 직쇄 또는 분지쇄의 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 지방족 그룹의 추가적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸이 포함된다.
"지환족" (또는 "탄소환" 또는 "사이클로알킬")이라는 용어는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는 탄화수소를 말하며, 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템 내의 임의의 개개의 환은 3 내지 7원환이다. 달리 명시되지 않으면, "지환족"이라는 용어는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 말한다. 적당한 지환족 그룹에는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 지환족 그룹의 추가적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 하나 이상의 환 일원이 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 지방족이 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 말한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클" "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 일원을 갖고, 여기서 하나 이상의 환 일원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 일원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예에는 모노사이클 (2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리노, 3-모폴리노, 4-모폴리노, 2-티오모폴리노, 3-티오모폴리노, 4-티오모폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐), 및 바이사이클 (3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 l,3-디하이드로-이미다졸-2-온)이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로원자"라는 용어는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미하고, 여기에는 임의의 산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소, 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소, 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)가 포함된다.
본원에서 사용되는 "불포화된"이라는 용어는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 총 6 내지 14개의 환 일원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 말하고, 여기서 시스템 내의 하나 이상의 환은 방향족이고, 여기서 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 일원을 함유하고 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는다. "아릴"이라는 용어는 "아릴 환"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 환의 예에는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함될 것이다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 총 5 내지 14개의 환 일원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 말하고, 여기서 시스템 내의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템 내의 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 일원을 함유하고 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는다. "헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로아릴 환"이라는 용어 또는 "이종방향족"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가적인 예에는 모노사이클 (2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐) 및 바이사이클 (벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예: 2-인돌릴), 퓨리닐, 퀴놀리닐 (예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐 (예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐))이 포함된다.
일부 양태에서, 아릴 (예: 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등) 또는 헤테로아릴 (예: 헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등) 그룹은 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자에 적당한 치환기는 아래의 R2 및 R4의 정의에 열거된 치환기로부터 선택된다. 다른 적당한 치환기에는 할로겐; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; 임의로 R0로 치환된 페닐 (Ph); 임의로 R0로 치환된 -O(Ph); 임의로 R0로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 R0로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(0)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NROSO2N(RO)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2 또는 -(CH2)0-2NHC(0)R0이 포함되고, 여기서 독립적으로 존재하는 각각의 R0는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환기 또는 상이한 치환기에 독립적으로 존재하는 2개의 R0는 각각의 R0 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R0의 지방족 그룹에 있는 임의의 치환기는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R0의 C1-4지방족 그룹은 비치환된다.
일부 양태에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소에 적당한 치환기는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 위에 열거된 치환기로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*가 포함되며, 여기서 각각의 R*는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. R*의 지방족 그룹의 임의의 치환기는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, 0(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R*의 C1-4지방족 그룹은 비치환된다.
일부 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환기에는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+가 포함되고, 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환기 또는 상이한 치환기에 독립적으로 존재하는 2개의 R+는 각각의 R+ 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환의 임의의 치환기는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, 0(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R+의 C1-4 지방족 그룹은 비치환된다.
앞서 상세히 기술한 바와 같이, 일부 양태에서, 독립적으로 존재하는 2개의 R0 (또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 치환기)는 각각의 치환기가 결합되어 있는 원자(들)과 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다. 독립적으로 존재하는 2개의 R0 (또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 치환기)가 각각의 치환기가 결합되어 있는 원자(들)과 합쳐지는 경우 형성되는 대표적인 환에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: a) 동일한 원자에 결합되어 당해 원자와 함께 환을 형성하는 독립적으로 존재하는 2개의 R0 (또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 치환기), 예를 들면, N(R0)2 (여기서, 존재하는 2개의 R0는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 상이한 원자에 결합되어 당해 두 원자 모두와 함께 환을 형성하는 독립적으로 존재하는 2개의 R0 (또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 치환기), 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 존재하는 OR0로 치환되는 경우
Figure pat00002
, 이들 존재하는 2개의 R0는 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께, 융합된 6원 산소 함유 환을 형성한다:
Figure pat00003
.
독립적으로 존재하는 2개의 R0 (또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 치환기)가 각각의 치환기가 결합되어 있는 원자(들)과 함께 합쳐지는 경우 다양한 다른 환이 형성될 수 있다는 것과, 앞서 상세히 기술한 예는 제한하려는 것이 아니라는 것이 인식될 것이다.
일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄에 임의로 다른 원자 또는 그룹이 개입될 수 있다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기한 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체된다는 것을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예에는 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-가 포함될 것이지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 R은 본원에서 정의된다. 달리 명시되지 않으면, 임의의 대체에 의해 화학적으로 안정한 화합물이 형성된다. 임의의 개입은 쇄의 내부 및 쇄의 말단에서, 즉 부착 지점 및/또는 말단에서도 모두 일어날 수 있다. 화학적으로 안정한 화합물이 형성되는 한, 2개의 임의의 대체는 쇄 내에서 서로 인접할 수도 있다. 달리 명시되지 않으면, 대체 또는 차단이 말단에서 일어나는 경우, 대체 원자는 말단의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3이 -O-에 의해 임의로 차단되는 경우, 생성되는 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본원에서 기술되는 바와 같이, 치환기에서부터 다중 환 시스템 내의 하나의 환의 중심까지 그어진 결합은 (아래에 제시된 바와 같이) 다중 환 시스템 내의 임의의 환에 있는 임의의 치환가능한 위치에서 치환기가 치환됨을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 a는 화학식 b에 제시된 임의의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.
[화학식 a]
Figure pat00004
[화학식 b]
Figure pat00005
이는 임의의 환 시스템(점선으로 표시될 것이다)에 융합된 다중 환 시스템에도 적용된다. 예를 들면, 화학식 c에서, X는 환 A 및 환 B 모두에 대한 임의의 치환이다.
[화학식 c]
Figure pat00006
하지만, 다중 환 시스템 내의 2개의 각각의 환이 각각의 환의 중심에서부터 그어진 상이한 치환기를 갖는 경우에는, 달리 명시되지 않으면, 각각의 치환기는 당해 치환기가 부착되어 있는 환에 대한 치환만을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 d에서, Y는 오직 환 A에 대한 임의의 치환기이고, X는 오직 환 B에 대한 임의의 치환기이다.
[화학식 d]
Figure pat00007
달리 명시되지 않으면, 본원에 제시된 구조는 구조의 모든 이성체 (예: 에난티오머(enantiomer), 부분입체이성체 및 기하학적 (또는 입체형태적)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 입체형태적 이성체도 포함하는 의미이다. 그러므로, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적 (또는 입체형태적) 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 명시되지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 달리 명시되지 않으면, 본원에서 제시된 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재하는 것만이 상이한 화합물도 포함하는 의미이다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면 생물학적 검정에서 분석적 도구 또는 탐침(probe)으로서 유용하다.
본 발명의 화합물에 관한 설명
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pat00008
상기 화학식 I에서,
R3은 H, Cl 또는 F이고;
X1은 N 또는 CR4이고;
R2는 H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
R4는 H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이거나;
R2와 R4는 함께 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R'은 1 내지 4개의 R5로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
R5는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 비치환된 C1-2 지방족으로부터 선택되거나, 2개의 R5 그룹은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 비치환된 C1-2 지방족으로부터 선택되고;
R1은
Figure pat00009
,
Figure pat00010
또는
Figure pat00011
이고;
R''는 H이거나 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 -C1-2 지방족이고;
R11은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 비치환된 C1-2 지방족으로부터 선택되거나, 2개의 R11 그룹은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
R6은 1 내지 5개의 R12로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R12는 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 비치환된 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 R12 그룹은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필 환을 형성하고;
환 A는 N, O 또는 S로부터 선택되는 최대 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하고 1 내지 4개의 R13으로 임의로 치환된 4 내지 8원의 포화된 질소-함유 환이고;
R13은 각각 독립적으로 할로겐, R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)H, OC(O)R', CONH2, CONHR', CON(R')2, NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'으로부터 선택되거나; 동일한 치환기 또는 상이한 치환기 상의 임의의 2개의 R13 그룹이 각각의 R13 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R8은 1 내지 5개의 R12로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R9는 C1-2 알킬이거나;
R8과 R9가 함께 1 내지 5개의 R12로 임의로 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 포화 환을 형성하고;
R14는 H이거나 비치환된 C1-2 알킬이고;
R15는 H이거나 비치환된 C1-2 알킬이고;
R7은 최대 6개의 F로 임의로 치환된 C2-3 지방족 또는 지환족이다.
한가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA 또는 IB 중의 하나의 구조를 갖는다.
[화학식 IA]
Figure pat00012
[화학식 IB]
Figure pat00013
한가지 양태에서, R3은 H 또는 Cl이다. 추가의 양태에서, R3은 Cl이다. 추가의 양태에서 R3은 H이다.
한가지 양태에서, R2는 H, F, R', OH 또는 OR'이다. 추가의 양태에서, R2는 H 또는 F이다.
한가지 양태에서, 화합물은 화학식 IA의 화합물이고 R4는 H, F, R', OH 또는 OR'이다. 다른 양태에서, R4는 H 또는 F이다. 추가의 양태에서, R4는 F이고, R2는 H이다. 다른 양태에서, R2는 F이고 R4는 H이다. 다른 양태에서, R2와 R4는 모두 H이다. 추가의 양태에서, R3은 Cl이다. 대안적인 양태에서, R3은 H이다.
다른 양태에서, 화합물은 화학식 IA의 화합물이고 R2와 R4가 함께 6원 아릴 환을 형성한다. 추가의 양태에서, R3은 Cl이다. 대안적인 양태에서, R3은 H이다.
다른 양태에서, R7은 CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CH3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F 또는 CH2CH2CHF2이다. 추가의 양태에서, R7은 CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH2CF3이다. 추가의 양태에서, R7은 CH2CF3이다.
다른 양태에서, R''는 H 또는 CH3이다. 추가의 양태에서, R''는 H이다.
다른 양태에서, R14는 H이다. 또 다른 양태에서, R15가 존재하는 경우, R15는 H이다. 다른 양태에서, R15는 부재한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pat00014
상기 화학식 II에서,
X1A는 N, CH 또는 CF이고,
R1A는
Figure pat00015
,
Figure pat00016
또는
Figure pat00017
이다.
추가의 양태에서, R7은 CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH2CF3이다. 추가의 양태에서, R7은 CH2CF3이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
[화학식 III]
Figure pat00018
상기 화학식 III에서,
X1A는 N, CH 또는 CF이고,
R1A는
Figure pat00019
,
Figure pat00020
또는
Figure pat00021
이다. 추가의 양태에서, R7은 CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH2CF3이다. 추가의 양태에서, R7은 CH2CF3이다.
임의의 화학식 I, II 또는 III의 다른 양태에서, R6은
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R6은
Figure pat00025
로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R6은
Figure pat00026
로부터 선택된다.
임의의 화학식 I, II 또는 III의 다른 양태에서, 환 A는
Figure pat00027
이고; R13'는 H 또는 R13이다.
추가의 양태에서, 환 A는
Figure pat00028
이다.
추가의 양태에서, 환 A는 이다.
한가지 양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 할로겐, R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)R' 또는 NHC(O)R'으로부터 선택되거나; 동일한 치환기 또는 상이한 치환기 상의 임의의 2개의 R13 그룹이 각각의 R13 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 한가지 양태에서, R13은 부재한다. 다른 양태에서, 환 A는 하나의 R13으로 치환된다. 추가의 양태에서, 하나의 R13은 OH, CH3, F, OR' 또는 NHR'이다. 추가의 양태에서, R'은 C1-2 알킬 또는 C2-3 알케닐이다. 다른 양태에서, R13은 OH이다.
임의의 화학식 I, II 또는 III의 다른 양태에서, R8과 R9는 함께
Figure pat00030
로부터 선택되는 환을 형성하고, 여기서 상기 환 내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 독립적으로 N, O 또는 S로 대체된다.
임의의 화학식 I, II 또는 III의 다른 양태에서, R8 및 R9는
Figure pat00031
이다.
추가의 양태에서, R8 및 R9는
Figure pat00032
이다.
추가의 양태에서, R8 및 R9는
Figure pat00033
이다.
추가의 양태에서, R8 및 R9는
Figure pat00034
이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 상기 화합물이 Aurora-1 (AUR-B), Aurora-2 (AUR-A), Src, CDK2, Flt-3 또는 c-Kit로부터 선택되는 하나 이상의 키나제를 억제하는 것보다 낮은 Ki로 JAK 키나제를 억제한다 (즉, 보다 효능이 높다). 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 상기 화합물이 JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 또는 c-Kit로부터 선택되는 하나 이상의 키나제를 억제하는 것보다 낮은 Ki로 JAK3을 억제한다.
다른 양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 0.1μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 0.01μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제한다. 다른 양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 0.01μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제하고, JAK3의 Ki 보다 5배 이상 높은 Ki로 Aurora-2를 억제한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 0.01μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제하고, JAK3의 Ki 보다 10배 이상 높은 Ki로 Aurora-2를 억제한다.
다른 양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 세포 검정에서 5μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제한다. 추가의 양태에서, 상기 화합물은 세포 검정에서 1μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제한다.
다른 양태에서, 상기 화합물은 상기 화합물이 세포 검정에서 JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 또는 c-Kit로부터 선택되는 하나 이상의 키나제를 억제하는 것보다 5배 이상 낮은 IC50으로 세포 검정에서 JAK3을 억제한다. 다른 양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 세포 검정에서 5μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제하고, 여기서 JAK2의 IC50은 JAK3의 IC50보다 5배 이상 높다. 추가의 양태에서, 상기 화합물은 세포 검정에서 1μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제하고, 여기서 JAK2의 IC50은 JAK3의 IC50보다 5배 이상 높다. 추가의 양태에서, 상기 화합물은 세포 검정에서 5μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제하고, 여기서 JAK2의 IC50은 JAK3의 IC50보다 10배 이상 높다. 추가의 양태에서, 상기 화합물은 세포 검정에서 1μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제하고, 여기서 JAK2의 IC50은 JAK3의 IC50보다 10배 이상 높다. 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 세포 검정에서 1μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제하고, 여기서 JAK2의 IC50은 JAK3의 IC50보다 5배 이상 높고, 여기서 상기 화합물은 0.01μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제하고, JAK3의 Ki보다 5배 이상 높은 Ki로 Aurora-2를 억제한다. 추가의 양태에서, 상기 화합물은 세포 검정에서 1μM 미만의 IC50으로 JAK3을 억제하고, 여기서 JAK2의 IC50은 JAK3의 IC50보다 10배 이상 높고, 여기서 상기 화합물은 0.01μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제하고, JAK3의 Ki보다 10배 이상 높은 Ki로 Aurora-2를 억제한다.
다른 양태에서, 본 발명은 표 1, 표 2 또는 표 3의 화합물을 제공한다.
[표 1]
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[표 2]
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[표 3]
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용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 상기 조성물은 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제를 측정가능하게 억제시키는데 효과적인 양이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위하여 제형화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위하여 제형화된다.
본원에서 사용되는 "환자"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
따라서, 본 발명의 다른 양상에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되고, 여기서 이러한 조성물은 본원에서 기술되는 임의의 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 화합물은 임의로 하나 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 치료용 유리 형태로 존재하거나, 경우에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있다는 것도 인식될 것이다. 본 발명에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유도체에는 약제학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 환자에게 투여시 본원에서 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접적 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"이라는 용어는 이의 대사산물 또는 잔류물이 또한 JAK 계열 키나제의 억제제라는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하는데 적당한 염을 말한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적당한 무기산, 유기산, 무기염기 및 유기염기부터 유도된 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예로는 무기산 (예: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기산 (예: 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산)을 사용하여 형성되거나, 당업계에서 사용되는 다른 방법 (예: 이온 교환)을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적당한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리성 토금속, 알루미늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 본원에 공개된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 산물을 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 경우에 따라, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고, 여기에는 본원에서 사용되는 바와 같이, 목적하는 특정한 투여형에 적당한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산조제 또는 현탁조제, 표면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등이 포함된다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]에는 약제학적으로 허용되는 염 조성물의 제형에 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 공개되어 있다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 나타내거나, 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이, 임의의 통상적인 캐리어 매체(carrier medium)가 본 발명의 화합물과 비-상용성인 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방(wool fat), 당, 예를 들면 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석(talc); 부형제, 예를 들면 코코아 버터 및 좌제 왁스(suppository wax); 오일, 예를 들면 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원(pyrogen) 무함유 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산여 완충 용액 뿐만 아니라, 다른 무독성 상용성 윤활제, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 또한 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제도 제형하는 사람의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 "측정가능한 억제"라는 용어는 본 발명의 화합물 및 JAK 키나제를 포함하는 샘플과 상기 화합물의 부재 하에 JAK 키나제를 포함하는 동등한 샘플 사이의 키나제 활성, 특히 JAK 키나제 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질로 투여되거나 이식된 저장소(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내(intrathecal), 안내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이를 위하여, 임의의 무자극성(bland) 고정유를 사용할 수 있다 (예: 합성 모노- 또는 디-글리세라이드). 지방산, 예를 들면 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태와 같이 주사가능물질의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 약제학적으로 허용되는 투여형 (예: 에멀젼제 및 현탁액제)의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면 Tween, Span, 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제도 제형을 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제를 포함하는, 비제한적인 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여에 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합시킨다. 원하는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.
대안으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 융해되어 약물을 방출하는 적당한 비-자극성 부형제와 함께 제제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 특히 안구, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 치료 표적이 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여될 수도 있다. 적당한 국소 제형이 각각의 이러한 영역 또는 기관에 대해 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 투여는 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적당한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소 경피 패치제도 사용될 수 있다.
국소 투여를 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체에는 미네랄 오일, 액체 바셀린(petrolatum), 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 대안으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션제 또는 크림제로 제형화될 수 있다. 적당한 담체에는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
안과용으로 사용하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 존재하거나 부재하는, pH 조절된 등장 멸균 식염수 또는 다른 수성 용액 중의 미분화된 현탁액제로서, 또는 바람직하게는, pH 조절된 등장 멸균 식염수 또는 다른 수성 용액 중의 용액제로서 제형화될 수 있다. 대안으로, 안과용으로 사용하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고제로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에서 익히 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적당한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중의 용액제로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액체 투여형에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 활성 화합물 외에도, 액체 투여형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능물질의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-유지 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능 매질 중에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 화합물의 흡수율은 이의 용해율에 따라 달라지고, 이는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시켜 달성된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 주사가능한 데포 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질에서 융해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적당한 비-자극성 부형제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전재 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피로리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 종류의 고체 조성물은, 부형제, 예를 들면 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 충전된 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전재로서 사용될 수도 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 제피 및 쉘(shell), 예를 들면 장용 제피 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 다른 제피를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들) 만을 방출하거나, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 종류의 고체 조성물은, 부형제, 예를 들면 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 충전된 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전재로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 앞서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 제피 및 쉘, 예를 들면 장용 제피, 방출 제어 제피 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 다른 제피를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은, 일반적으로 실시되는 바와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들면, 정제 윤활제 및 다른 정제 보조제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들) 만을 방출하거나, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 국소 또는 경피 투여용 투여형에는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치제가 포함된다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제 및 안구 점적제도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 신체로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 적당한 매질 중에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 향상제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수도 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 속도를 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위하여 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 "투여 단위 형태"라는 표현은 치료받을 환자에 대해 적당한 물리적으로 분리된 제제의 단위를 말한다. 하지만, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 투여량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것을 이해하여야 한다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은 치료하는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 익히 공지된 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여형으로 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료받는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 조성물은 0.01 내지 100 mg/체중 kg/일의 용량의 억제제가 상기 화합물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
치료되거나 예방될 특정한 상태 또는 질병에 따라, 상기 상태를 치료하거나 예방하기 위하여 일반적으로 투여되는 추가적인 치료제도 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질병 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위하여 일반적으로 투여되는 추가적인 치료제는 "치료되는 질병 또는 상태에 적당한 것"으로 공지되어 있다.
예를 들면, 화학요법제 또는 다른 항증식제를 본 발명의 화합물과 배합하여 증식성 질환 및 암을 치료할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예에는 글리백(Gleevec)™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 억제제와 또한 배합될 수 있는 제제의 다른 예에는 알츠하이머병 치료제, 예를 들면, 아리셉트(Aricept)® 및 엑셀론(Excelon)®; 파킨슨병 치료제, 예를 들면 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면 베타 인터페론 (예: 아보넥스(Avonex)® 및 레비프(Rebif)®), 코팍손(Copaxone)® 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair)®; 정신분열증 치료제, 예를 들면 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 항염증제, 예를 들면 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 향신경 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들면 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료제, 예를 들면 감마 글로불린이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가적인 치료제의 양은, 일반적으로 상기 치료제를 유일한 활성 제제로서 포함하는 조성물 중에 투여되는 양을 초과하지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에서 공개된 조성물 중의 추가적인 치료제의 양은, 일반적으로 상기 제제를 유일한 치료학적 활성 제제로서 포함하는 조성물 중에 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
한가지 양태에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에서 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 JAK-매개 상태 또는 질병을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 "JAK-매개 질병"이라는 용어는 JAK 계열 키나제, 특히 JAK2 또는 JAK3이 일정한 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 임의의 질병 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 JAK3-매개 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 상태에는 면역 반응, 예를 들면 알레르기 또는 I형 과민 반응, 천식, 자가면역 질병, 예를 들면 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease), 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 예를 들면 가족성 근위축성 측삭 경화증(FALS) 뿐만 아니라, 고형 악성종양 및 혈액 악성종양, 예를 들면 백혈병 및 림프종이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하여, 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증 장애, 면역 장애 또는 면역학적 매개 장애로부터 선택되는 상태의 질병을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 상기 방법은 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적인 치료제를 상기 환자에게 투여하는 추가적인 단계를 포함하고, 여기서 상기 추가적인 치료제는 치료하는 질병에 적당하고, 상기 추가적인 치료제는 상기 조성물과 함께 단일 투여형으로서 투여되거나 상기 조성물과 별도로 다중 투여형의 일부로서 투여된다.
한가지 양태에서, 질병 또는 장애는 알레르기 또는 I형 과민 반응, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 재관류/허혈, 졸중, 대머리, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 및 고형 악성종양 및 혈액 악성종양, 예를 들면 백혈병 및 림프종이다. 추가의 양태에서, 상기 질병 또는 장애는 천식이다. 다른 양태에서, 상기 질병 또는 장애는 이식 거부이다. 다른 양태에서, 상기 질병 또는 장애는 류마티스 관절염이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 골수증식성 장애를 치료할 수 있다. 한가지 양태에서, 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 또는 만성 특발성 골수섬유증이다. 다른 양태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증을 동반한 골수 화생, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신성 비만세포병, 비정형 CML 또는 소아 골수단구성 백혈병이다.
다른 양태에서, 본 발명은 JAK-매개 질병을 치료하기 위한 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 앞서 논의된 임의의 질병을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 JAK-매개 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, II 또는 III의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 앞서 논의된 임의의 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 상기 생물학적 샘플 중의 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 "생물학적 샘플"이라는 용어는 생체외 샘플을 의미하고, 여기에는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 조직 또는 기관 샘플 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
생물학적 샘플 중의 키나제 활성, 특히 JAK 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 장기 이식, 생물학적 검체 보관 및 생물학적 검정이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 하나 이상의 앞서 언급한 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 있어서, 화합물 및 조성물은 장애 또는 질병을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 요구량은 피험체의 종, 연령 및 전반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 피험체마다 달라질 것이다.
대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 상기 환자에게 추가적인 치료제를 별도로 투여하는 추가적인 단계를 포함한다. 이러한 추가적인 치료제를 별도로 투여하는 경우, 이는 본 발명의 조성물의 투여 전에, 투여에 이어서, 또는 투여 후에 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 보형물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트(stent) 및 카테터(catheter)와 같은 이식용 의료 장치를 피복하는데 사용될 수도 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착 (손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하는데 사용되었다. 하지만, 스텐트 또는 다른 이식용 장치를 사용하는 환자는 응고 형성 또는 혈소판 활성화의 위험성이 있다. 원하지 않는 이러한 효과는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 사용하여 상기 장치를 예비 피복하여 예방하거나 완화시킬 수 있다.
적당한 피복제 및 피복된 이식용 장치의 일반적인 제조법은 미국특허 제6,099,562호; 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기술되어 있다. 피복제는 통상적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체 물질이다. 피복제를 임의로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 조합물의 적당한 탑코트(topcoat)로 추가로 피복하여, 조성물에 제어 방출 특성을 부여할 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식용 장치는 본 발명의 또다른 양태이다. 상기 화합물은 비드(bead)와 같은 이식용 의료 장치에 피복되거나, 중합체 또는 다른 분자와 함께 공동-제형화되어, "약물 데포"를 제공하여, 약물의 수용액을 투여하는 경우보다 장기간에 걸쳐 약물이 방출되게 할 수도 있다.
화합물의 합성 및 특성규명 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당업자에게 공지된 방법을 사용하거나 아래의 실시예에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다[참조: 국제공개공보 제WO 2005/095400호에 기술된 실시예 (전문이 본원에 참조로서 인용됨)].
실시예에 제공된 모든 참고문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본원에서 사용되는 모든 약어, 기호 및 관행은 현대 과학 문헌에서 사용되는 것과 일치한다[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997 (전문이 본원에 참조로서 인용됨)].
[실시예]
실시예 1: 본 발명의 화합물의 제조
일반적인 합성 방법
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단계 1
100ml의 DCM 중의 Boc-발린 (화합물 1; R1은 Me이다; 3.8 g, 0.02 mol), EDC (4.63 g, 0.024 mol), HOBt (4.0 g, 0.026 mol), DIEA (10.5 mL, 0.06 mol)의 교반된 용액에 트리플루오로에틸아민 HCl (2.92 g, 0.022 mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이를 농축 건조시키고 EtOAc 중에 재용해시켜, 연속적으로 0.5N HCl, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켜 5.4g (98%)의 화합물 2를 백색 고체로서 수득한다.
단계 2
화합물 2 (5.32 g, 0.0197 mol)를 DCM/TFA의 1:1 혼합물로 실온에서 45분 동안 탈보호시킨다. 농축 건조시켜 중간체 아민을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용한다. 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘 (화합물 3; R은 F이다; 3.28 g, 0.0197 mol), 조 아민 TFA 염 (5.25 g, 0.0197 mol) 및 DIEA (10.27 mL, 0.059 mol)의 혼합물을 이소프로판올 중에서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 EtOAc 중에 재용해시켜, 연속적으로 0.5N HCl, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켜, 조 오일을 수득하고 이를 크로마토그래피를 통해 (50% EtOAc/ 50% 헥산) 목적하는 화합물 4를 수득한다.
단계 3
1ml의 DME 중의 화합물 5 (30 mg, 0.075 mmol; 국제공개공보 제WO 2005/095400호에 따라 제조함), 화합물 4 (23 mg, 0.075 mmol), Pd(Ph3P)4 (9 mg, 0.0078 mmol) 및 탄산나트륨 2M (115 ㎕, 0.23 mmol)의 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 30% EtOAc-70% 헥산을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과시켜 농축 건조시킨 후, 조 중간체를 수득하여 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
조 중간체를 1ml의 무수 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올 중의 25% 나트륨 메톡사이드 200㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고 6N HCl (154㎕)로 급냉(quench)시킨다. 혼합물을 질소 흐름 하에서 건조시키고 역상 HPLC (10 내지 60 MeCN/ 물 w/0.5% TFA)로 정제하여 화학식 6a의 목적하는 물질을 수득한다.
화학식 6b 및 6c의 화합물은 적당한 출발 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 6b의 화합물은 일반적으로 화합물 1을 3급-부틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제조할 수 있고, 화학식 6c의 화합물은 일반적으로 화합물 1을 3급-부틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)프로판-2-일카바메이트로 대체하여 제조할 수 있다.
실시예 2: 분석 결과
아래의 표 4, 5 및 6에는 대표적인 1H-NMR 데이터 (NMR) 및 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 데이터가 제시되어 있고, 이는 본 발명의 특정 화합물에 대해 전기분무(electrospray)에 의해 측정된 질량 플러스 양성자 (M+H) 및 체류 시간 (RT)으로서 기록되어 있으며, 여기서 표 4, 5 및 6의 화합물 번호는 각각 표 1, 2 및 3에 제시된 화합물에 상응한다 (공란은 검사를 실시하지 않았음을 나타낸다).
[표 4]
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[표 5]
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[표 6]
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실시예 3: JAK3 억제 검정
화합물을 아래에 제시된 검정을 사용하여 JAK3을 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 반응을 100 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유하는 키나제 완충액 중에서 수행하였다. 검정에서 기질 농도는 5μM ATP (200uCi/μmole ATP) 및 1μM 폴리(Glu)4Tyr이었다. 반응을 25℃에서 1nM JAK3에서 수행하였다.
96웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 1.5㎕의 후보 JAK3 억제제를 2μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10μM ATP를 함유하는 50㎕의 키나제 완충액과 함께 첨가하였다. 이어서, 이를 혼합하고, 2nM JAK3 효소를 함유하는 50㎕의 키나제 완충액을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 20분 후 실온(25℃)에서, 0.4mM ATP를 함유하는 50㎕의 20% 트리클로로아세트산(TCA)으로 반응을 중지시켰다. 이어서, 각각의 웰의 전체 내용물을 TomTek Cell Harvester를 사용하여 96 웰 유리 섬유 필터 플레이트로 이동시켰다. 세척 후, 60㎕의 섬광액(scintillation fluid)을 첨가하고 33P 혼입을 Perkin Elmer TopCount에서 검출하였다.
실시예 4: JAK2 억제 검정
본 검정은 상기 실시예 3에 있어서 JAK-2 효소를 사용한 것과 최종 폴리(Glu)4Tyr 농도가 15μM이고 최종 ATP 농도가 12μM인 것을 제외하고는 상기 실시예 3에 기술된 바와 같았다.
표 1, 2 및 3에 제시된 모든 화합물은, 화합물 22, 35, 56, 68, 177, 223, 310, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 326, 336, 337, 338, 339, 340, 351, 356, 367, 369, 370, 388 및 390을 제외하고는, 0.1μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 표 1, 2 및 3의 모든 화합물은 화합물 68 및 319를 제외하고는 2.0μM 미만의 Ki로 JAK3을 억제시켰다. 표 1, 2 및 3의 모든 화합물은, 화합물 9, 22, 35, 56, 57, 68, 310, 317, 38, 319, 320, 321, 336, 338, 339, 340, 348, 351, 356, 367 및 372를 제외하고는, 0.5μM 미만의 Ki로 JAK2를 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 표 1, 2 및 3의 모든 화합물은 화합물 68, 318 및 319를 제외하고는 5.0μM 미만의 Ki로 JAK2를 억제시켰다.
실시예 5: JAK3 세포 억제 검정
HT-2 클론 A5E 세포 (ATCC Cat. # CRL-1841)를 가습 배양기 내에서 37℃에서 세포 배양 배지 (1.5g/L의 중탄산나트륨, 4.5g/L의 글루코스, 10mM의 HEPES, 1.0mM의 피루브산나트륨, 0.05mM의 2-머캅토에탄올, 10%의 소 태아 혈청 및 Con A가 존재하는 10용적%의 래트 T-STIM 인자[Fisher Scientific Cat # CB40115]를 함유하도록 조절된 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640) 중에 성장시키고 유지시켰다. 실험 당일에, HT-2 세포를 세척하여, T-STIM이 부재하는 새로운 세포 배양 배지 중에 5 x 106 세포/ml의 밀도로 재현탁시키고, 4시간 동안 T-STIM의 부재 하에서 배양하였다. 4시간 후, 50㎕ (0.25 x 106 세포)의 재현탁된 세포를 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 화합물의 일련의 희석액을 DMSO 중에 제조하고 나서, RPMI에 첨가하였다. 100㎕의 희석된 화합물을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 40ng/ml의 재조합 쥐 인터루킨-2 (rmIL-2) [R & D systems Inc. Cat # 402-ML] 50㎕를 첨가하고 플레이트를 15분 동안 37℃에서 배양하였다.
이어서, 플레이트를 5분 동안 1000rpm으로 원심분리하여, 상청액을 흡인하고 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 50㎕의 3.7% 포름알데히드를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 5분 동안 실온에서 플레이트 진탕기 상에서 항온처리하였다. 플레이트를 다시 1000rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡인하여, 50㎕의 90% 메탄올을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 얼음 위에서 30분 동안 항온처리하였다. 상청액을 흡인하고 플레이트를 PBS로 세척하였다. 웰 당 25㎕의 1:10 희석된 Phospho STAT-5 (Y694) PE 접합된 항체 (PS-5 PE 항체; Becton-Dickinson Cat. # 61256)를 플레이트에 첨가하고 플레이트를 45분 동안 실온에서 플레이트 진탕기 상에서 항온처리하였다. 100㎕의 PBS를 첨가하고 플레이트를 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고 세포를 100㎕의 PBS 중에 재현탁시켰다. 이어서, 플레이트를 96 웰 FACS 판독기(Guava PCA-96)에서 판독하였다.
본 발명의 화합물은 본 검정에서 JAK3을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6: JAK2 세포 억제 검정
TF-I 세포 (ATCC Cat. # CRL-2003)를 가습 배양기 내에서 37℃에서 세포 배양 배지 (1.5g/L의 중탄산나트륨, 4.5g/L의 글루코스, 10mM의 HEPES, 1.0mM의 피루브산나트륨, 10%의 소 태아 혈청 및 재조합 사람 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 [rhGMCSF, R&D Systems Inc. Cat. # 215-GM]를 함유하도록 조절된 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640) 중에 성장시키고 유지시켰다. 실험 당일에, TF-I 세포를 세척하여, rhGMCSF가 부재하는 새로운 세포 배양 배지 중에 5 x 106 세포/ml의 밀도로 재현탁시키고, 4시간 동안 rhGMCSF의 부재 하에서 배양하였다. 4시간 후, 50㎕ (0.25 x 106 세포)의 재현탁된 세포를 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 화합물의 일련의 희석액을 DMSO 중에 제조하고 나서, RPMI에 첨가하였다. 100㎕의 희석된 화합물을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 10ng/ml의 rhGMCSF 50㎕를 첨가하고 플레이트를 15분 동안 37℃에서 배양하였다. 이어서, 플레이트를 상기 실시예 5에서 상세히 기술한 바와 같이 FACS 분석을 위하여 처리하였다. 본 발명의 화합물은 본 세포 검정에서 JAK2를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명자들은 본 발명의 많은 양태를 기술하였지만, 본 발명자들의 기본 실시예를 변화시켜 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태가 제시될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 실시예로서 제시된 특정 양태보다는 첨부된 청구항에 의해 한정되는 것으로 인식될 것이다.

Claims (56)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pat00097

    상기 화학식 I에서,
    R3은 Cl 또는 F이고;
    X1은 N 또는 CR4이고;
    R2는 H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이고;
    R4는 H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 또는 CN이거나;
    R2와 R4는 함께 1 내지 4개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R'은 1 내지 4개의 R5로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3 지방족이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 비치환된 C1-2 지방족으로부터 선택되거나, 2개의 R5 그룹은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    R10은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 비치환된 C1-2 지방족으로부터 선택되고;
    R1은
    Figure pat00098
    ,
    Figure pat00099
    또는
    Figure pat00100
    이고;
    R''는 H이거나 1 내지 3개의 R11로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-2 지방족이고;
    R11은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 또는 비치환된 C1-2 지방족으로부터 선택되거나, 2개의 R11 그룹은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    R6은 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 지방족이고;
    R12는 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN 또는 비치환된 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 R12 그룹은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필 환을 형성하고;
    환 A는 N, O 또는 S로부터 선택되는 최대 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하고 1 내지 4개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 8원의 포화된 질소-함유 환이고;
    R13은 각각 독립적으로 할로겐, R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)R' 또는 NHC(O)R'으로부터 선택되거나; 동일한 치환기 또는 상이한 치환기 상의 임의의 2개의 R13 그룹은 각각의 R13 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 1 내지 3개의 R5로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7원의 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R8은 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 지방족이고;
    R9는 C1-2 알킬이거나;
    R8과 R9는 함께 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 포화 환을 형성하고;
    R14는 H이거나 비치환된 C1-2 알킬이고;
    R15는 H이거나 비치환된 C1-2 알킬이고;
    R7은 최대 6개의 F로 치환되거나 치환되지 않은 C2-3 지방족 또는 지환족이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물.
    화학식 IA
    Figure pat00101
  3. 제1항에 있어서, R3이 Cl인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 H, F, R', OH 또는 OR'인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 H 또는 F인, 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 화학식 IA의 화합물이고, R4가 H, F, R', OH 또는 OR'이거나, R2와 R4가 함께 6원 아릴 환을 형성하는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R4가 H 또는 F인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R4가 F인 경우, R2가 H이고, R2가 F인 경우, R4가 H인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R2와 R4가 모두 H인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R3이 Cl인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R7이 CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CH3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F 또는 CH2CH2CHF2인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R7이 CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH2CF3인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R7이 CH2CF3인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R''가 -H 또는 -CH3인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R''가 H인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R14가 H인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R15가 H인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure pat00102

    상기 화학식 II에 있어서,
    X1A는 N, CH 또는 CF이고,
    R1A는
    Figure pat00103
    ,
    Figure pat00104
    또는
    Figure pat00105
    이다.
  19. 제18항에 있어서, R7이 CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH2CF3인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R7이 CH2CF3인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 탄소에 부착된 R6이
    Figure pat00106

    Figure pat00107

    Figure pat00108
    로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 탄소에 부착된 R6이
    Figure pat00109
    로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 탄소에 부착된 R6이
    Figure pat00110
    로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 환 A가
    Figure pat00111
    이고; R13'가 H 또는 R13인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 환 A가
    Figure pat00112
    인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 환 A가
    Figure pat00113
    인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R13이 부재인, 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 환 A가 하나의 R13으로 치환된, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R13이 OH, CH3, F, OR' 또는 NHR'인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R'이 C1-2 알킬 또는 C2-3 알케닐인, 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R13이 OH인, 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R8과 R9가 함께
    Figure pat00114
    로부터 선택되는 환을 형성하고, 여기서 상기 환 내의 하나 이상의 탄소 원자가 임의로 및 독립적으로 N, O 또는 S로 대체되는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R8 및 R9가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
    Figure pat00115
    을 형성하는, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R8 및 R9가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
    Figure pat00116
    을 형성하는, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R8 및 R9가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
    Figure pat00117
    을 형성하는, 화합물.
  36. 제18항에 있어서, X1A가 CH 또는 CF인, 화합물.
  37. 하기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pat00118

    Figure pat00119

    Figure pat00120

    Figure pat00121

    Figure pat00122

    Figure pat00123

    Figure pat00124

    Figure pat00125

    Figure pat00126

    Figure pat00127

    Figure pat00128

    Figure pat00129

    Figure pat00130


    Figure pat00131

    Figure pat00132

    Figure pat00133

    Figure pat00134

    Figure pat00135

    Figure pat00136

    Figure pat00137

    Figure pat00138

    Figure pat00139

    Figure pat00140

    Figure pat00141

    Figure pat00142

    Figure pat00143

    Figure pat00144

    Figure pat00145

    Figure pat00146

    Figure pat00147

    Figure pat00148

    Figure pat00149

    Figure pat00150

    Figure pat00151

    Figure pat00152

    Figure pat00153

    Figure pat00154

    Figure pat00155
  38. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 환자에서 JAK 키나제 활성을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 상기 생물학적 샘플 중의 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법.
  41. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 환자에서 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증 장애 또는 면역학적 매개 장애로부터 선택되는 상태의 질병을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는, 치료되는 질병에 적당한 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 질병 또는 장애가 알레르기 또는 I형 과민 반응, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 재관류/허혈, 졸중, 대머리, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 고형 악성종양, 혈액 악성종양, 백혈병, 림프종 또는 골수증식성 장애인, 약제학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 질병 또는 장애가 천식인, 약제학적 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 질병 또는 장애가 이식 거부인, 약제학적 조성물.
  46. 제43항에 있어서, 질병 또는 장애가 류마티스 관절염인, 약제학적 조성물.
  47. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 F이고, R4가 H 또는 F이고, R7이 CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CH3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F 또는 CH2CH2CHF2인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H이고, R7이 CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CH2CH2F인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H이고, R4가 H이고, R7이 CH2CF3인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R''가 H 또는 CH3이고, R14가 H인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pat00156
    인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pat00157
    인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pat00158
    인, 화합물.
  54. 제18항에 있어서, R1A가
    Figure pat00159
    인, 화합물.
  55. 제18항에 있어서, R1A가
    Figure pat00160
    인, 화합물.
  56. 제18항에 있어서, R1A가
    Figure pat00161
    인, 화합물.
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