RU2284182C2 - Пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия - Google Patents

Пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия Download PDF

Info

Publication number
RU2284182C2
RU2284182C2 RU2000131897/15A RU2000131897A RU2284182C2 RU 2284182 C2 RU2284182 C2 RU 2284182C2 RU 2000131897/15 A RU2000131897/15 A RU 2000131897/15A RU 2000131897 A RU2000131897 A RU 2000131897A RU 2284182 C2 RU2284182 C2 RU 2284182C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
layer
desloratadine
eur
pharmaceutically acceptable
compressed
Prior art date
Application number
RU2000131897/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000131897A (ru
RU2284182C9 (ru
Inventor
Винг-Ки Филип ЧО (US)
Винг-Ки Филип Чо
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629073&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2284182(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU2000131897A publication Critical patent/RU2000131897A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2284182C2 publication Critical patent/RU2284182C2/ru
Publication of RU2284182C9 publication Critical patent/RU2284182C9/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описана спрессованная двуслойная твердая композиция, включающая (а) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и хотя бы один приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и (b) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество назального противоотечного средства и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, причем композиция содержит менее 2% продуктов разложения деслоратадина. Композиция является стабильной при приеме два раза в сутки или один раз в сутки для лечения и/или облегчения признаков и симптомов, сопутствующих простуде, а также аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и верхних и нижних дыхательных путей. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к двуслойной пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия, содержащей назальное противоотечное средство, например псевдоэфедрин, в одном слое и неседативное антигистаминное средство деслоратадин во втором слое, и содержащее менее чем примерно 2% продуктов распада деслоратадина. Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, применима для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, таким как простуда, а также с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и дыхательных путей, таким как дерматит, аллергический ринит, сезонный аллергический ринит и отек в носу.
Деслоратадин, также называемый дезкарбэтоксилоратадином, описан в патенте США № 4659716 как неседативное антигистаминное средство, применимое в качестве противоаллергического препарата. В патенте США № 5595997 описаны способы и композиции для лечения симптомов сезонного аллергического ринита с помощью деслоратадина.
В патентах США №№ 4990535 и 5100675 описана таблетка пролонгированного действия с оболочкой, предназначенная для приема два раза в сутки, причем оболочка таблетки содержит дезкарбэтоксилоратадин и гидрофильный полимер и полиэтиленгликоль, а ядро таблетки содержит ацетаминофен, псевдоэфедрин или его соль, набухающий гидрофильный полимер и приемлемые с фармацевтической точки зрения наполнители.
В патенте США № 5314697 описана таблетка пролонгированного действия с матричным ядром, содержащим сульфат псевдоэфедрина, и оболочкой, содержащей лоратадин.
В предшествующем уровне техники не описана предназначенная для приема два раза в сутки, не содержащая пленочной оболочки пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению.
Успешная разработка рецептуры продукта деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенного для приема два раза в сутки, была бы желательна, но это требует (1) обеспечения профиля скорости выделения псевдоэфедринового компонента в течение увеличенного периода времени, равного примерно двенадцати часам, при сохранении безопасности и эффективности деслоратадина и (2) сведения к минимуму образования побочных веществ, обусловленного взаимодействием между деслоратадином и содержащимися в псевдоэфедриновом слое наполнителями, которые несовместимы с деслоратадином (в дальнейшем упомянутые побочные вещества обозначаются как деслоратадиновые побочные вещества).
Для соблюдения пациентом усиленного режима лечения желательно получить стабильный продукт деслоратадин-псевдоэфедрин пролонгированного действия, в основном не содержащий деслоратадиновых побочных веществ и дополнительных полиморфных форм, который является эффективным и стабильным при приеме два раза в сутки или один раз в сутки для лечения и/или облегчения признаков и симптомов, сопутствующих простуде, а также аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и верхних и нижних дыхательных путей, таким как сезонный аллергический ринит и отек в носу.
Краткое содержание изобретения
Мы обнаружили, что деслоратадин обесцвечивается и разлагается в присутствии наполнителей, раскрытых в предшествующем уровне техники. Мы обнаружили, что эти затруднения в основном устраняются, (а) когда в слое, содержащем деслоратадин, не используется кислый наполнитель и когда деслоратадин смешивается с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем, включающим обеспечивающее защиту деслоратадина количество основной соли, приемлемой с фармацевтической точки зрения, или (b) когда обеспечивающее защиту деслоратадина количество антиоксиданта, приемлемого с фармацевтической точки зрения, присутствует хотя бы в одном слое, а предпочтительно, чтобы такие антиоксиданты присутствовали в обоих слоях двуслойной таблетки.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, или обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, и (2) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия, и необязательно используемое обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.
Таким образом, в одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) один слой - первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, и (2) другой слой - второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия.
Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, если такие композиции хранят при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение продолжительных периодов времени, например, примерно 18 месяцев, содержат менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин (см. Схему).
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую:
(а) первый слой непосредственного действия, в котором содержатся:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Деслоратадин тонкоизмельченный 2,5
Кукурузный крахмал 11,0
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция 53,0
Микрокристаллическая целлюлоза 30,22
Тальк 3,0
Краситель FD@C синий №2 алюминиевый лак 5627 0,28
ВСЕГО В ПЕРВОМ СЛОЕ 100,00
и
(b) второй слой - слой пролонгированного действия, в котором содержатся:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Сульфат псевдоэфедрина 120,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 105,0
Микрокристаллическая целлюлоза 100,0
Повидон (поливинилпирролидон) 18,0
Диоксид кремния 5,0
Стеарат магния 2,0
ВСЕГО ВО ВТОРОМ СЛОЕ 350,00
Вышеуказанная предпочтительная спрессованная двуслойная композиция, если такую композицию хранят при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение продолжительных периодов времени, равных примерно 18 месяцам, содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин (см. Схему).
Таким образом, в другой предпочтительной реализации настоящее изобретение также предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта; и (2) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли, приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта. Вышеуказанная предпочтительная спрессованная двуслойная композиция, если такую композицию хранят при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение продолжительных периодов времени, равных примерно 18 месяцам, содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин (см. Схему).
Настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (a) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина, и хотя бы один приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и (b) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество назального противоотечного средства и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия. В предпочтительном варианте осуществления спрессованная двуслойная композиция после хранения в течение примерно 18 месяцев содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин, и в 0,1 н. растворе HCl при 37°С примерно за 45 минут растворяется не менее примерно 80% деслоратадина.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) первый слой непосредственного действия, содержащий 5 мг деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, и (2) второй слой пролонгированного действия, содержащий 120 мг сульфата псевдоэфедрина и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия. Эта предпочтительная композиция обеспечивает 24-часовую дозу деслоратадина и 12-часовую дозу сульфата псевдоэфедрина.
Таким образом, настоящее изобретение также предоставляет способ лечения и/или предупреждения аллергических и воспалительных состояний верхних и нижних дыхательных путей и кожи, который заключается в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества спрессованной двуслойной твердой композиции, соответствующей настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Во время разработки композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что деслоратадин является нестабильным и обесцвечивается при хранении в смеси с различными наполнителями, такими как раскрытые в патенте США №5314697 и являющиеся частью матричного ядра, содержащего сульфат псевдоэфедрина. К наполнителям, приводящим к обесцвечиванию и нестабильности деслоратадина, относятся кислые наполнители, обладающие в воде значением рН, равным менее 7, такие как органические кислоты, такие как стеариновая кислота, повидон, кросповидон, а также гидроксикарбоновая кислота, аскорбиновая кислота и карбонилсодержащие вещества, такие как лактоза, и этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Связующие, такие как повидон, и полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, применимы в качестве полимерной матрицы для пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из внутреннего полимерного матричного ядра.
Авторы также обнаружили, что в образовании продуктов разложения деслоратадина участвуют ионы металлов, катализирующие разложение.
Авторы обнаружили два способа ингибирования и/или предотвращения образования продуктов разложения деслоратадина. В одном из предпочтительных вариантов осуществления обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта должно присутствовать хотя бы в одном из двух слоев, а предпочтительно - один из указанных антиоксидантов в каждом слое.
Для второго предпочтительного варианта осуществления мы также обнаружили, что двуслойную таблетку, которая в первом слое непосредственного действия содержит деслоратадин, находящийся в непосредственном контакте со вторым слоем пролонгированного действия, содержащем назальное противовоспалительное средство и наполнители, несовместимые с деслоратадином, можно приготовить путем включения в слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин, обеспечивающего защиту деслоратадина количества приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия.
Термин "в непосредственном контакте", используемый в настоящем изобретении применительно к этим двум слоям, образующим двуслойную таблетку, означает, что между этими двумя слоями нет никакого граничного слоя пленки.
Термин "приемлемый с фармацевтической точки зрения антиоксидант", используемый в настоящем изобретении в связи с деслоратадином (формула I на Схеме), означает приемлемый с фармацевтической точки зрения хелатный реагент, который защищает деслоратадин, препятствуя образованию продуктов его разложения, включая продукты формул II-V, приведенных на Схеме (но не ограничиваясь только ими), например, N-формилдеслоратадин (или N-формил-ДЛ) (формула II на Схеме), N-гидроксиламин-ДЛ (формула V на Схеме), N-оксид-ДЛ (формула IV на Схеме), и 3'-гидрокси-N-оксид-ДЛ (формула III на Схеме). Структуры, приведенные на Схеме, установлены с помощью стандартных физико-химических методов, например, ЖХ-МС (хроматомасс-спектрометрия) и ЖХ-ЯМР (жидкостная хроматография - ЯМР).
Типичными подходящими приемлемыми с фармацевтической точки зрения антиоксидантами для ДЛ являются приемлемые с фармацевтической точки зрения хелатные реагенты, такие как раскрытые в "Chelating Agents", pages 764-795, Vol.5 of KIRTH-OTHMER, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 4th Edition, 1993, John Wiley & Sons Inc., NY, а предпочтительные включают (но не ограничиваются только ими) гидроксикарбоновые кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота и глюконовая кислота, и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, аминокарбоновые кислоты, такие как эдетовая кислота (этилендиаминтетрауксусная кислота - ЭДТА) и ее приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, такие как кальцийдинатрийэдетат, динатрийэдетат, тринатрийэдетат, и тетранатрийэдетат. Предпочтительными приемлемыми с фармацевтической точки зрения антиоксидантами являются динатрийэдетат и лимонная кислота. Следует избегать использования гидроксикарбоновой кислоты, аскорбиновой кислоты.
Обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%, предпочтительно - от примерно 1 до 8% или от примерно 1 до примерно 6%, более предпочтительно - от примерно 4 до примерно 8% или от примерно 4 до примерно 6%, наиболее предпочтительно - от примерно 5 до примерно 6%. Обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта в слое пролонгированного действия, содержащем ПЭС (сульфат псевдоэфедрина), находится в диапазоне от примерно 0 до примерно 10 мас.%, предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 10 % или от примерно 0,1 до примерно 3%, более предпочтительно - от примерно 1 до примерно 2%, наиболее предпочтительно - примерно 1,0%. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в слое пролонгированного действия, содержащем ПЭС, находится примерно 1,0 мас.% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетата. В другой предпочтительной реализации в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится примерно 6 мас.% смеси двух приемлемых с фармацевтической точки зрения антиоксидантов, например динатрийэдетата и лимонной кислоты в соотношении от примерно 5:1 до примерно 1:5, предпочтительно - примерно 5:1, и примерно 1% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетата, находится в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ. В другом предпочтительном варианте в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится примерно 5 мас.% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетата.
В других предпочтительных вариантах в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится примерно 5,0 мг (24-часовая подача препарата) ДЛ, а в слое пролонгированного действия находится 120 мг (12-часовая подача препарата) назального противоотечного средства сульфата псевдоэфедрина (см. Примеры 4, 5 и 6). В одном предпочтительном варианте в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится двузамещенный фосфат, предпочтительно двузамещенный фосфат кальция, и ни в одном слое не находится никакого приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта (см. Пример 4). В другой предпочтительной реализации в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится 5,0 мг (24-часовая подача препарата) ДЛ и от примерно 0,1 до примерно 10% хотя бы одного антиоксиданта, предпочтительно - от примерно 4 до примерно 6% смеси двух антиоксидантов, например динатрийэдетата и лимонной кислоты, в отношении от 5:1 до 1:1, предпочтительно - в отношении 5:1, и в слое пролонгированного действия, содержащем ПЭС, находится от примерно 0,1 до примерно 10%, предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 5%, более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 3%, и наиболее предпочтительно - примерно 1,0% антиоксиданта, например динатрийэдетата (см. Примеры 5 и 6). Обнаружено, что деслоратадин обладает приемлемым профилем непосредственного выделения из второго слоя (в 0,1 н. растворе HCl примерно за 45 минут выделяется 80%) и даже после хранения в течение не менее 18 месяцев при 25°С и относительной влажности (OB) примерно 60% этот слой содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина.
Фраза "аллергические и воспалительные состояния кожи и дыхательных путей" означает такие аллергические и воспалительные состояния и симптомы, которые обнаруживаются на коже и в верхних и нижних дыхательных путях от носа до легких. Типичные аллергические и воспалительные состояния кожи и верхних и нижних дыхательных путей включают сезонный и круглогодичный аллергический ринит, неаллергический ринит, астму, включая аллергическую и неаллергическую астму, синусит, простуду, дерматит, в особенности аллергический и атопический дерматит, и крапивницу и симптоматический дермографизм, а также ретинопатию и заболевания мелких сосудов, сопутствующие сахарному диабету.
Количество деслоратадина, эффективное для лечения или предупреждения аллергических и воспалительных состояний кожи и верхних и нижних дыхательных путей, будет зависеть от возраста, пола, массы тела и тяжести аллергического и воспалительного состояния пациента. Обычно количество деслоратадина, эффективное для лечения и предупреждения таких аллергических и воспалительных состояний, находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 60 мг/сутки, предпочтительно - от примерно 2,5 до примерно 20 мг/сутки или от примерно 4,0 до примерно 15 мг/сутки, или от примерно 5,0 до примерно 10 мг/сутки, более предпочтительно - от примерно 5,0 до примерно 10,0 мг/сутки, и наиболее предпочтительно - примерно 5,0 мг/сутки в виде одной дозы или двух разделенных доз по 2,5 мг/доза.
Деслоратадин является неседативным антагонистом гистамина пролонгированного действия с высокой селективной антагонистической активностью по отношению к периферическому HI-рецептору. После перорального приема лоратадин быстро подвергается метаболизму с образованием дезкарбэтоксилоратадина, или деслоратадина, являющегося фармакологически активным метаболитом. Для оценки различных фармакодинамических эффектов деслоратадина и лоратадина проведены фармакологические испытания на животных in vivo и in vitro. При оценке антигистаминовой активности на мышах (сопоставление значений ED50) обнаружено, что деслоратадин в основном не приводит к изменениям поведения, функций центральной и периферической нервной системы. Способность деслоратадина и лоратадина блокировать HI-рецепторы мозга была оценена на морских свинках после внутрибрюшинного введения, и полученные результаты указывают на затруднение доступа деслоратадина и лоратадина к гистаминовым рецепторам центральной нервной системы.
По данным многочисленных испытаний, проведенных in vitro и in vivo, наряду с антигистаминовой активностью, деслоратадин обнаружил противоаллергическую и противовоспалительную активность. Эти испытания, проведенные in vitro (в основном на клетках человека), показали, что деслоратадин может ингибировать многие события в последовательности аллергического воспаления. Эти противовоспалительные эффекты деслоратадина не зависят от антагонистической активности деслоратадина по отношению к HI-рецептору и включают:
- выделение мастоцитами медиаторов воспаления - гистамина, триптазы, лейкотриена и простагландина D2;
- выделение воспалительных цитокинов, включая IL-4, IL-6, IL-8 и IL-13;
- выделение воспалительных хемокинов, таких как RANTES (регулируемых при активации, экспрессируемых зрелыми Т-клетками и преимущественно секретируемых);
- продуцирование надпероксидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофилами;
- экспрессию эндотелиальными клетками факторов клеточной адгезии, таких как факторы внутриклеточной адгезии (ICAM-1) и Р-селектин;
- миграцию и адгезию эозинофилов.
Испытания, проведенные in vivo, также показали, что можно ожидать подавляющего воздействия деслоратадина при аллергическом бронхоспазме и кашле.
Клиническая эффективность и безопасность деслоратадина документально подтверждена в 4 клинических испытаниях, проведенных двойным слепым методом со случайной выборкой с участием более 3200 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом. Результаты этих клинических испытаний продемонстрировали эффективность деслоратадина при лечении взрослых и подростков, страдающих сезонным аллергическим ринитом.
Назальные противовоспалительные средства, используемые в настоящем изобретении, включают фенилпропаноламин, фенилэфрин и псевдоэфедрин. Псевдоэфедрин, а также его приемлемые с фармацевтической точки зрения молекулярные соли с кислотами, например с HCl или H2SO4, представляют собой симпатомиметические лекарственные препараты, которые, как известно специалистам в данной области техники, являются безопасными лечебными средствами, эффективными при лечении отека в носу и обычно назначаемыми перорально и совместно с антигистаминовыми препаратами для лечения отека в носу, сопутствующего аллергическому риниту. В качестве средства против отека в носу в настоящем изобретении предпочтительно использование псевдоэфедрина; более предпочтительно использование примерно 120 мг сульфата псевдоэфедрина в слое пролонгированного действия.
Во время разработки спрессованной двуслойной пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что для обеспечения периода выделения сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 12 часов, критически важным является выбор полимеров для слоя пролонгированного действия. В частности, использование гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 4000 до 15000 сП в качестве полимера для матричного ядра не обеспечивает такого более предпочтительного периода пролонгированного действия дозы сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 16 часов. Мы обнаружили, что необходимый профиль выделения псевдоэфедрина обеспечивается только в том случае, когда для включения в матричное ядро выбирают три специфических полимера со специфическими массовыми отношениями. Более предпочтительный профиль пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из слоя пролонгированного действия, составляющий не менее 12 часов, обеспечивается только при смешивании (1) примерно одной мас.ч., предпочтительно 1,05 мас.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP (Фармакопеи США) с вязкостью 100000 сП с (2) примерно одной мас.ч., предпочтительно 1,0 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы и с (3) примерно 0,15-0,20 мас.ч., предпочтительно 0,17-0,18 мас.ч. повидона (на 1,05 мас.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы) в качестве вторичного связующего. Слой пролонгированного действия также содержит заданные количества диоксида кремния в качестве вещества, придающего скользкость, и стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Более высокое содержание смазывающего вещества (6 мг/таблетка) не сильно влияет на твердость таблетки, равную 20±4 ед. твердости Кобба (ЕТК), но предпочтительно, чтобы содержание смазывающего вещества составляло 1/9 мас.ч. смазывающего вещества на одну мас.ч. повидона, используемого в качестве вторичного связующего.
Термин "смазывающее вещество" в настоящем изобретении относится к веществу, добавляемому в дозировочную форму для того, чтобы дозировочная форма, например таблетка, после прессования отделялась от пресс-формы или штампа.
Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные жиры и т.п. Предпочтительно использовать стеарат магния или тальк.
Термин "вещество, придающее скользкость" в настоящем изобретении относится к веществу, такому как вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, которое улучшает характеристики сыпучести порошкообразной смеси.
Подходящие вещества, придающие скользкость, включают диоксид кремния и тальк. Предпочтительно использовать диоксид кремния.
Термин "связующие" в настоящем изобретении означает любые материалы, которые прибавляют к фармацевтическим композициям для содействия удерживанию таких композиции в цельном виде и выделению из них лекарственного препарата.
Подходящие связующие выбираются из приведенных в NF XVIII (Национальный фармацевтический справочник, США), стр.2206 (1995) и включают повидоны, крахмалы, целлюлозы, альгинаты и камеди и низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, в особенности гидроксипропилметилцеллюлозу 2910.
Термин "приемлемые с фармацевтической точки зрения нерастворимые в воде основные соли кальция, магния и алюминия" в настоящем изобретении означает приемлемые с фармацевтической точки зрения карбонаты, фосфаты, силикаты и сульфаты кальция, магния и алюминия или их смеси. Обычно подходящие приемлемые с фармацевтической точки зрения основные соли включают безводный сульфат кальция, гидраты сульфата кальция, гидраты сульфата магния, двузамещенный фосфат кальция, двузамещенный силикат кальция, трисиликат магния, фосфат магния, силикат алюминия и гидраты фосфата магния, фосфата алюминия; и более предпочтительным является фосфат кальция. Наиболее предпочтительно использование дигидрата двузамещенного фосфата кальция.
Обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия находится в диапазоне примерно 50-60% от массы слоя непосредственного действия, содержащего ДЛ, и отношение массы приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия к массе ДЛ находится в диапазоне от примерно 8:1 до примерно 40:1, более предпочтительно - в диапазоне от примерно 10:1 до примерно 20:1, и наиболее предпочтительно - в диапазоне от примерно 10:1 до примерно 11:1.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, в котором присутствует обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, в слое непосредственного действия, содержащем деслоратадин, не присутствует нерастворимая в воде основная соль кальция, а вместо нее присутствует хотя бы один, а предпочтительно - два приемлемых с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетат и лимонная кислота, и увеличивают количество микрокристаллической целлюлозы. Кроме того, когда вместо нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия используется приемлемый с фармацевтической точки зрения антиоксидант, в слое пролонгированного действия повидон заменяют на другое связующее, предпочтительно на низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу ("НРМС"), предпочтительно НРМС 2910.
Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, также обеспечивает срок годности при хранении до 18 месяцев, если таблетки хранят в стандартной упаковке при температуре между 2 и 30°С и относительной влажности окружающей среды, равной 60%.
При изготовлении двуслойной таблетки слой пролонгированного действия спрессовывают первым. Слой непосредственного действия наносят сверху и прилагают достаточное для формирования двуслойной таблетки сжимающее усилие, находящееся в диапазоне 8-12 килоньютон (кН), предпочтительно - примерно 9 кН.
Высушенные гранулы пролонгированного действия размалывают и смешивают с необходимыми количествами диоксида кремния и стеарата магния. В предпочтительном варианте в слой пролонгированного действия, содержащий деслоратадин, прибавляют приемлемый с фармацевтической точки зрения голубой краситель, содержащий ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту) в качестве хелатного реагента. Предпочтительно использование приемлемого с фармацевтической точки зрения голубого красителя, например FD&C голубого красителя №2 алюминиевый лак 5627.
Пример 1
Этот пример иллюстрирует приготовление предпочтительной пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению. Компоненты и необходимые их количества указаны ниже.
А. Способ приготовления слоя непосредственного действия
1. Готовят крахмальный клейстер, диспергируя порцию клейстера из кукурузного крахмала в очищенной воде, помещенной в подходящую емкость, снабженную мешалкой.
2. При перемешивании нагревают содержимое примерно до 95°С и поддерживают эту температуру в течение примерно 30 минут.
3. После завершения Стадии 2 прибавляют дополнительную порцию очищенной воды и дают крахмальному клейстеру охладиться примерно до 50°С.
4. При перемешивании к крахмальному клейстеру прибавляют деслоратадин. Во время проведения гранулирования перемешивание продолжают.
5. Через подходящее сито или мельницу пропускают F&D голубой краситель № 2 алюминиевый лак, содержащий ЭДТА в качестве хелатного реагента, например Spectra Spray Med Blue с необходимым количеством двузамещенного фосфата кальция.
6. В подходящий бак для обработки в псевдоожиженном слое помещают оставшийся двузамещенный дигидрат фосфата кальция, размолотый материал, полученный на Стадии 5, порцию кукурузного крахмала и порцию микрокристаллической целлюлозы. Бак для обработки помещают в установку для обработки в псевдоожиженном слое.
7. Порошкообразный слой подвергают псевдоожижению, пока температура продукта не достигнет примерно 29°С.
8. Начинают гранулирование порошка, подавая в псевдоожиженный слой крахмальный клейстер, полученный на Стадии 4, с использованием подходящей скорости распыления при температуре слоя, равной примерно 22°С.
9. Продолжают сушку гранул при температуре подаваемого воздуха, равной примерно 60°С, до остаточной влажности, равной 2% или менее.
10. Высушенные гранулы пропускают через подходящее сито или мельницу.
11. Помещают гранулы в подходящий смеситель и прибавляют необходимые количества оставшейся порции микрокристаллической целлюлозы, кукурузного крахмала и талька. Перемешивают в течение 5 минут.
В. Приготовление смеси пролонгированного действия
1. В подходящую емкость, снабженную мешалкой, помещают очищенную воду и спирт.
2. Растворяют повидон в смеси вода/спирт. Продолжают перемешивание в течение не менее 10 минут.
3. В подходящем грануляторе перемешивают гидроксипропилметилцеллюлозу, сульфат псевдоэфедрина и микрокристаллическую целлюлозу.
4. Гранулируют эту смесь с помощью раствора повидона, при необходимости используя дополнительное количество смеси вода/спирт для обеспечения соответствующей консистенции гранулируемого материала.
5. Влажные гранулы сушат в подходящей сушилке при температуре примерно 50°С до остаточной влажности, равной от 1 до 3%.
6. Высушенные гранулы пропускают через подходящее сито или мельницу.
7. Высушенные гранулы помещают в подходящий смеситель.
8. Диоксид кремния пропускают через сито 30 меш и подают в смеситель.
9. В подходящем смесителе в течение примерно 10 минут перемешивают с гранулами необходимое количество просеянного диоксида кремния.
10. Стеарат магния пропускают через сито 30 меш.
11. Необходимое количество просеянного стеарата магния в течение 5 минут перемешивают со смесью, полученной на Стадии 9.
С. Прессование
С помощью подходящего пресса для получения двуслойных таблеток при сжимающем усилии, равном 9 кН, эти две смеси прессуют в соответствии с техническими условиями для двуслойных таблеток. Слой пролонгированного действия прессуют первым.
- Масса таблетки: 450 мг ± 5%
- Слой пролонгированного действия: 350 мг ± 5%,
- Слой непосредственного действия: 100 мг ± 5%.
- Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).
Следующую двуслойную таблетку готовят с помощью процедуры, приведенной выше.
Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Деслоратадин тонкоизмельченный 2,5
Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur.* 11,0
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP/Ph. Eur. 53,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 30,22
Тальк USP/Ph. Eur. 3,0
Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 5627 0,28
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
ВСЕГО 100,00
*JP - Японская Фармакопея
NF - Национальный фармацевтический справочник (США)
Ph. Eur. - Европейская Фармакопея
USP - Фармакопея США
и
Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза USP/Ph. Eur. 105,0
Микрокристаллическая целлюлоза 2208, вязкость 100000 сП NF/Ph. Eur./JP 100,0
Повидон USP/Ph. Eur. 18,0
Диоксид кремния NF 5,0
Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота) 2,0
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
Спирт USP/3A Спирт -
ВСЕГО 350,0
ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ 450,0
Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).
Пример 2
Используют процедуру Примера 1; вместо двузамещенной соли кальция используют динатрийэдетат и увеличивают количество микрокристаллической целлюлозы в слое, содержащем ДЛ. В слое пролонгированного действия используют динатрийэдетат, а вместо повидона используют гидроксипропилметилцеллюлозу 2910.
Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Деслоратадин тонкоизмельченный 2,5
Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 18,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 71,35
Динатрийэдетат 5.0
Тальк USP/Ph. Eur. 3,0
Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 5627 0,15
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
ВСЕГО 100,00
и
Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP/Ph. Eur. 105,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 103,5
Динатрийэдетат 3,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP/Ph. Eur./JP 10,5
Диоксид кремния NF 5,0
Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота) 2,5
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
Спирт USP/3A спирт -
ВСЕГО 350,0
ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ 450,0
Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).
Пример 3
Используют процедуру Примера 2, но в слой, содержащий ДЛ, прибавляют 1 мг лимонной кислоты и количество микрокристаллической целлюлозы уменьшают на 1 мг.
Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Деслоратадин тонкоизмельченный 2,5
Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 18,0
Динатрийэдетат 5,0
Лимонная кислота 1,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 70,35
Тальк USP/Ph. Eur. 3,0
Краситель FD&C голубой № 2 алюминиевый лак 5627 0,15
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
ВСЕГО 100,00
и
Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 103,5
Динатрийэдетат 3,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 10,5
Диоксид кремния NF 5,0
Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота) 2,5
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
Спирт USP/3A спирт -
ВСЕГО 350,0
ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ 450,0
Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).
Пример 4
Используют процедуру Примера 1. Двуслойную таблетку Примера 1 модифицируют путем включения в слой непосредственного действия 5,0 мг деслоратадина (24-часовая доза) с внесением соответствующих изменений в количества других компонентов и с использованием слоя пролонгированного действия Примера 1, содержащего 12-часовую дозу псевдоэфедрина.
Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).
Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Деслоратадин тонкоизмельченный 5,0
Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 11,0
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP/Ph. Eur. 53,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 27,72
Тальк USP/Ph. Eur. 3,0
Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 5627 0,28
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
ВСЕГО 100,00
и
Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 100,0
Повидон USP/Ph. Eur. 18,0
Диоксид кремния NF 5,0
Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота) 2,0
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
Спирт USP/3A спирт -
ВСЕГО 350,0
ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ 450,0
Пример 5
Используют процедуру Примера 1 и двуслойную таблетку Примера 4 модифицируют путем замены дигидрата двузамещенного фосфата кальция, находящегося в слое непосредственного действия, на 10 мг эдетата натрия и увеличения количества микрокристаллической целлюлозы на 2,7 мг. Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).
Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Деслоратадин тонкоизмельченный 5,0
Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 36,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 142,7
Динатрийэдетат 10,0
Тальк USP/Ph. Eur. 6,0
Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 5627 0,30
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
ВСЕГО 200,00
и
Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 103,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 10,5
Динатрийэдетат 3,5
Диоксид кремния NF 5,0
Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота) 2,5
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
Спирт USP/3A спирт -
ВСЕГО 350,0
ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ 550,0
Пример 6
Двуслойную таблетку Примера 5 модифицируют путем прибавления в слой непосредственного действия 2,0 мг лимонной кислоты и уменьшения количества микрокристаллической целлюлозы на 2,7 мг и использования слоя пролонгированного действия Примера 1. Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).
Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Деслоратадин тонкоизмельченный 5,0
Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 36,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 140,7
Динатрийэдетат 10,0
Лимонная кислота 2,0
Тальк USP/Ph. Eur. 6,0
Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 5627 0,30
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
ВСЕГО 200,00
и
Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:
КОМПОНЕНТ мг в композиции
Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 103,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 10,5
Динатрийэдетат 3,5
Диоксид кремния NF 5,0
Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота) 2,5
Вода очищенная USP/Ph. Eur. -
Спирт USP/3A Спирт -
ВСЕГО 350,0
ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ 450,0
Профиль растворения таблеток Примеров 1-6 in vitro исследовали при перемешивании в 0,1 н. растворе HCl при 37°С (1-й час), а затем при перемешивании в фосфатном буферном растворе с рН7,5 при 37°С. 80% деслоратадина, находящегося в слое непосредственного действия, растворялось в течение первых 30 минут, а полная доза сульфата псевдоэфедрина, находящегося в слоях пролонгированного действия, медленно выделялась по механизмам разрушения и растворения в течение периода, равного не менее 12 часам (30-45% за 1 ч, 50-65% за 2 ч и ≥ 80% за 6 ч).
Аналогичных результатов следовало ожидать, когда вместо сульфата псевдоэфедрина использовали обеспечивающее противоотечное воздействие количество другой приемлемой с фармацевтической точки зрения соли псевдоэфедрина, например гидрохлорида псевдоэфедрина.
Композиции, соответствующие настоящему изобретению, применимы для лечения аллергических и/или воспалительных состояний кожи (например, крапивницы) и верхних и нижних дыхательных путей, включая назальные и неназальные симптомы сезонного аллергического ринита, включая отек в носу, у пациента, нуждающегося в таком лечении. Точная дозировка и режим приема лекарственного препарата могут меняться лечащим врачом в соответствии с приведенными в настоящем изобретении указаниями в зависимости от потребностей пациента, например возраста, пола пациента и тяжести подвергаемого лечению аллергического и/или воспалительного состояния. Определение правильной дозировки и режима приема лекарственного препарата для конкретного пациента возлагается на лечащего врача.
Хотя выше мы с помощью примеров представили целый ряд предпочтительных примеров настоящего изобретения, ясно, что объем настоящего изобретения должен определяться формулой изобретения.

Claims (28)

1. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, или обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта; и (2) второй слой, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и необязательно используемое обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.
2. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта; и (2) второй слой, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.
3. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, и (2) второй слой, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли.
4. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (а) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и хотя бы один приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и (b) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество назального противоотечного средства и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, причем полное количество продуктов разложения деслоратадина составляет менее 2%.
5. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что первый слой является слоем непосредственного действия, а второй слой является слоем пролонгированного действия, содержащим приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия.
6. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.5, отличающаяся тем, что назальное противоотечное средство является псевдоэфедрином или его приемлемой с фармацевтической точки зрения солью.
7. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что в 0,1 н растворе HCl при 37°С примерно за 45 мин растворяется не менее 80% деслоратадина.
8. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что после хранения в течение продолжительного периода времени при 25°С и относительной влажности 60% количество N-формилдеслоратадина составляет менее примерно 0,5%.
9. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что обеспечивающее противоаллергическое воздействие количество деслоратадина в первом слое составляет 2,5 мг.
10. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что обеспечивающее противоаллергическое воздействие количество деслоратадина в первом слое составляет 5,0 мг.
11. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что полное количество продуктов разложения деслоратадина составляет менее 2%.
12. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в каждом слое присутствует от 0,1 до 10% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.
13. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в каждом слое присутствует от 0,1 до 10% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.
14. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в слое, содержащем деслоратадин, присутствуют приемлемые с фармацевтической точки зрения антиоксиданты.
15. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в слое, содержащем деслоратадин, присутствуют приемлемые с фармацевтической точки зрения антиоксиданты.
16. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что первый слой непосредственного воздействия содержит
компонент мг в композиции Деслоратадин тонкоизмельченный 2,5 Кукурузный крахмал 11,0 Дигидрат двузамещенного фосфата кальция 53,0 Микрокристаллическая целлюлоза 30,22 Тальк 3,0 Краситель FD&С голубой 2 алюминиевый лак 0,28
а второй слой пролонгированного действия содержит
компонент мг в композиции Сульфат псевдоэфедрина 120,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 105,0 Микрокристаллическая целлюлоза 2208 100,0 Повидон 18,0 Диоксид кремния 5,0 Стеарат магния 2,0
17. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в слое, содержащем деслоратадин, присутствуют приемлемые с фармацевтической точки зрения антиоксиданты.
18. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что первый слой непосредственного воздействия содержит
компонент мг в композиции Деслоратадин тонкоизмельченный 2,5 Кукурузный крахмал 18,0 Микрокристаллическая целлюлоза 70,35-71,35 Динатрийэдетат 5,0 Лимонная кислота 0-1,0 Тальк 3,0 Краситель FD&С голубой 2 алюминиевый лак 5627 0,15-0,28
а второй слой пролонгированного действия содержит
компонент мг в композиции Сульфат псевдоэфедрина 120 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 105 Микрокристаллическая целлюлоза 103,5 Динатрийэдетат 3,5 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 10,5 Диоксид кремния 5,0 Стеарат магния 2,5
19. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в слое, содержащем деслоратадин, присутствуют приемлемые с фармацевтической точки зрения антиоксиданты.
20. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий от 2,5 до 5 мг деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия; и (2) второй слой, содержащий 120 мг псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель.
21. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий от 2,5 до 5 мг деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта; и (2) второй слой, содержащий 120 мг псевдоэфедрина или его соли, приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.
22. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.20 или 21, отличающаяся тем, что количество содержащегося в первом слое деслоратадина составляет 2,5 мг.
23. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.20 или 21, отличающаяся тем, что количество содержащегося в первом слое деслоратадина составляет 5,0 мг.
24. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.20 или 21, отличающаяся тем, что полное количество продуктов разложения деслоратадина составляет менее 2%.
25. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что первый слой непосредственного воздействия содержит
компонент мг в композиции Деслоратадин тонкоизмельченный 5,0 Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 11,0 Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP/Ph. Eur. 53,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 27,72 Тальк USP/Ph. Eur. 3,0 Краситель FD&C голубой 2 алюминиевый лак 5627 0,28
а второй слой пролонгированного действия содержит
компонент мг в композиции Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP 100,0 Повидон USP/Ph. Eur. 18,0 Диоксид кремния NF 5,0 Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота) 2,0
26. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.3, отличающаяся тем, что первый слой непосредственного воздействия содержит
компонент мг в композиции Деслоратадин тонкоизмельченный 5,0 Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 11,0 Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP/Ph. Eur. 53,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur. /JP 27,72 Тальк USP/Ph. Eur. 3,0 Краситель FD&С голубой 2 алюминиевый лак 5627 0,28
а второй слой пролонгированного действия содержит
компонент мг в композиции Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur. /JP 100,0 Повидон USP/Ph. Eur. 18,0 Диоксид кремния NF 5,0 Стеарат магния NF/Ph. Eur. /JP (не крупного рогатого скота) 02,0
27. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что первый слой непосредственного воздействия содержит
компонент мг в композиции Деслоратадин тонкоизмельченный 5,0 Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 36,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur. /JP 140,7-142,7 Динатрийэдетат 10,0 Лимонная кислота 0-2,0 Тальк USP/Ph. Eur. 6,0 Краситель FD&С голубой 2 алюминиевый лак 5627 0,30
а второй слой пролонгированного действия содержит
компонент мг в композиции Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur. /JP 103,5 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 10,5 Динатрийэдетат 3,5 Диоксид кремния NF 5,0 Стеарат магния NF/Ph. Eur. /JP (не крупного рогатого скота) 2,5
28. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.3, отличающаяся тем, что первый слой непосредственного воздействия содержит
компонент мг в композиции Деслоратадин тонкоизмельченный 5,0 Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur. 36,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur. /JP 140,7-142,7 Динатрийэдетат 10,0 Лимонная кислота 0-2,0 Тальк USP/Ph. Eur. 6,0 Краситель FD&С голубой 2 алюминиевый лак 5627 0,30
а второй слой пролонгированного действия содержит
компонент мг в композиции Сульфат псевдоэфедрина USP 120,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur. 105,0 Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur. /JP 103,5 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 10,5 Динатрийэдетат 3,5 Диоксид кремния NF 5,0 Стеарат магния NF/Ph. Eur. /JP (не крупного рогатого скота) 2,5
RU2000131897/15A 1999-12-20 2000-12-20 Пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия RU2284182C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17275299P 1999-12-20 1999-12-20
US60/172.752 1999-12-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2000131897A RU2000131897A (ru) 2002-10-27
RU2284182C2 true RU2284182C2 (ru) 2006-09-27
RU2284182C9 RU2284182C9 (ru) 2007-11-20

Family

ID=22629073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000131897/15A RU2284182C9 (ru) 1999-12-20 2000-12-20 Пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия

Country Status (39)

Country Link
US (3) US6709676B2 (ru)
EP (3) EP1110543B1 (ru)
JP (2) JP5158919B2 (ru)
KR (2) KR20010062543A (ru)
CN (3) CN101134038B (ru)
AR (1) AR027034A1 (ru)
AT (2) ATE329584T1 (ru)
AU (2) AU2276801A (ru)
BR (1) BR0005938A (ru)
CA (1) CA2329172C (ru)
CO (1) CO5251421A1 (ru)
CY (3) CY1105231T1 (ru)
CZ (1) CZ302471B6 (ru)
DE (3) DE60028710T2 (ru)
DK (2) DK1674084T3 (ru)
EC (1) ECSP003835A (ru)
ES (2) ES2261158T3 (ru)
FR (1) FR08C0004I2 (ru)
HK (2) HK1034452A1 (ru)
HU (1) HU227538B1 (ru)
IL (1) IL140451A (ru)
LU (1) LU91403I2 (ru)
MX (1) MXPA00012957A (ru)
MY (1) MY128658A (ru)
NL (1) NL300328I2 (ru)
NO (1) NO331653B1 (ru)
NZ (1) NZ509034A (ru)
PE (1) PE20010952A1 (ru)
PL (1) PL209401B1 (ru)
PT (2) PT1110543E (ru)
RU (1) RU2284182C9 (ru)
SA (2) SA06270068B1 (ru)
SG (2) SG183573A1 (ru)
SI (2) SI1674084T1 (ru)
SK (1) SK287105B6 (ru)
TR (1) TR200003788A3 (ru)
TW (1) TWI222885B (ru)
WO (1) WO2001045676A2 (ru)
ZA (1) ZA200007714B (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001045668A2 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
JP4318899B2 (ja) * 2001-08-27 2009-08-26 第一三共ヘルスケア株式会社 抗感冒剤
JP2009132734A (ja) * 2001-08-27 2009-06-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 抗感冒剤
JP4320217B2 (ja) * 2002-07-10 2009-08-26 剤盛堂薬品株式会社 鼻炎用経口製剤
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040253311A1 (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
CL2003002653A1 (es) * 2002-12-18 2005-04-22 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende (a) un antiinflamatorio no esteroidal (nsaid), preferentemente ibuprofeno, (b) un descongestionante, preferentemente pseudoefedrina y (c) un antihistaminico, preferentemente clorfeniramina; metodo para su prepar
EP1507774A1 (en) * 2003-03-12 2005-02-23 Biogal Gyogyszergyar Rt. Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
WO2005046650A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and cox-ii inhibitor
EP1696881A2 (en) 2003-12-23 2006-09-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
JP5369435B2 (ja) * 2005-03-10 2013-12-18 大正製薬株式会社 糖衣剤
US20110081415A1 (en) * 2005-03-10 2011-04-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Coating apparatus
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
CA2547274A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable desloratadine compositions
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
ES2389666T3 (es) 2005-09-09 2012-10-30 Angelini Labopharm, Llc Composición de trazodona para una administración de una vez al día
US8340944B2 (en) * 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20070174128A1 (en) * 2005-11-30 2007-07-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US20070289258A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20080103746A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US20080114577A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays
US20070136092A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US20080004905A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20070124176A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20070124219A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7927787B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080033763A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20080052114A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20110145009A1 (en) * 2005-11-30 2011-06-16 Jung Edward K Y Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information
WO2007096733A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Desloratadine-containing formulation stabilized with cyclodextrin
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
CA2653953C (en) 2006-06-01 2015-12-08 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
SG172660A1 (en) * 2006-06-01 2011-07-28 Schering Corp Pharmaceutical compositions for sustained release of phenylephrine
AU2007254819A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Schering Corporation Phenylphrine pulsed release formulations and pharmaceutical compositions
US7718649B1 (en) * 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
CN101848706A (zh) * 2007-06-01 2010-09-29 先灵-普劳健康护理产品公司 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物
TWI400042B (zh) * 2007-06-08 2013-07-01 Tci Co Ltd 食品錠劑
MX336494B (es) 2007-10-16 2016-01-21 Paladin Labs Inc Composicion de bicapas para la liberacion controlada de acetaminofeno y tramadol.
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
ES2509497T3 (es) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido
EP2705181B1 (en) 2011-05-04 2016-12-21 Intellikine, LLC Combination pharmaceutical compositions and uses thereof
BR102012030828A2 (pt) 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
WO2018058009A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 The Procter & Gamble Company Extended relief dosage form
US10463656B2 (en) 2017-01-05 2019-11-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN109966254B (zh) * 2017-12-28 2021-06-01 广州医药研究总院有限公司 复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法
CN108578406A (zh) * 2018-04-18 2018-09-28 曹建华 一种用于过敏性鼻炎治疗的组合物
WO2021168133A1 (en) * 2020-02-19 2021-08-26 Nevakar Inc. Isoproterenol compositions and methods
CN113230235B (zh) * 2021-04-15 2022-11-11 海南普利制药股份有限公司 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
WO1985003707A1 (en) 1984-02-15 1985-08-29 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
IL98572A (en) 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
AU665341B2 (en) 1990-12-18 1996-01-04 Wellcome Foundation Limited, The Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance
PT100502A (pt) 1991-05-20 1993-08-31 Alza Corp Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5314697A (en) 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
IT1264517B1 (it) 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
CN1235545A (zh) * 1996-10-31 1999-11-17 先灵公司 含有氯雷他定和减充血剂的用于治疗哮喘的组合物
PE71699A1 (es) 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US5900421A (en) 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
AU725811B2 (en) * 1997-08-26 2000-10-19 Aventisub Llc Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant
US6270796B1 (en) 1997-10-29 2001-08-07 Robert E. Weinstein Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
DE69940932D1 (de) * 1998-07-10 2009-07-09 Schering Corp Orale Zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylene)-5H-benzoÄ5,6Ü-cyclo-heptaÄ1,2-bÜpyridin
US6423721B1 (en) * 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6051585A (en) 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6521254B2 (en) 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
WO2001045668A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001056571A1 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
ES2222370T3 (es) * 2000-05-19 2005-02-01 Alcon Inc. Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.
US6599913B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6679463B1 (en) * 2003-06-11 2004-01-20 Kye Systems Corp. Support with multi-stage clamping mechanism
EP1696881A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
BRPI0513417A (pt) * 2004-07-16 2008-05-06 Cipla Ltd composição farmacêutica estável, usos de um poliol, e de uma composição, processo para preparar uma composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição responsiva à administração de uma anti-histamina

Also Published As

Publication number Publication date
EP1674084A3 (en) 2006-07-05
SK287105B6 (sk) 2009-12-07
CO5251421A1 (es) 2003-02-28
CA2329172A1 (en) 2001-06-20
DE122008000001I1 (de) 2008-04-17
US20030031713A1 (en) 2003-02-13
SG183573A1 (en) 2012-09-27
NO331653B1 (no) 2012-02-13
RU2284182C9 (ru) 2007-11-20
HK1034452A1 (en) 2001-10-26
NO20006503D0 (no) 2000-12-20
JP2001206846A (ja) 2001-07-31
DK1110543T3 (da) 2006-09-18
DE60028710D1 (de) 2006-07-27
AR027034A1 (es) 2003-03-12
SI1110543T1 (sl) 2006-10-31
PE20010952A1 (es) 2001-09-25
CN100415223C (zh) 2008-09-03
PL209401B1 (pl) 2011-08-31
FR08C0004I2 (fr) 2009-01-15
WO2001045676A3 (en) 2002-01-03
US7618649B2 (en) 2009-11-17
US20040097536A1 (en) 2004-05-20
CZ20004813A3 (cs) 2001-08-15
US20100021542A1 (en) 2010-01-28
US6709676B2 (en) 2004-03-23
SA01210740B1 (ar) 2006-10-31
MXPA00012957A (es) 2003-06-19
PT1674084E (pt) 2009-10-19
ES2261158T3 (es) 2006-11-16
ATE441404T1 (de) 2009-09-15
SK19662000A3 (sk) 2001-09-11
HUP0004989A3 (en) 2008-04-28
ECSP003835A (es) 2002-02-25
HU227538B1 (en) 2011-08-29
ES2330873T3 (es) 2009-12-16
CY1105231T1 (el) 2010-03-03
SA01210740A (ar) 2005-12-03
PT1110543E (pt) 2006-08-31
EP1674084A2 (en) 2006-06-28
DE60042904D1 (de) 2009-10-15
IL140451A (en) 2011-11-30
NZ509034A (en) 2002-09-27
JP2008081509A (ja) 2008-04-10
TR200003788A2 (tr) 2001-07-23
DK1674084T3 (da) 2009-12-14
NL300328I1 (nl) 2008-03-03
LU91403I2 (fr) 2008-02-21
US8187630B2 (en) 2012-05-29
AU2276801A (en) 2001-07-03
CN101134038B (zh) 2013-11-06
NO20006503L (no) 2001-06-21
AU777419B2 (en) 2004-10-14
CN1302605A (zh) 2001-07-11
MY128658A (en) 2007-02-28
EP1110543A3 (en) 2001-08-29
TWI222885B (en) 2004-11-01
HU0004989D0 (ru) 2001-02-28
CY2007031I2 (el) 2009-11-04
IL140451A0 (en) 2002-02-10
DE60028710T2 (de) 2007-06-14
SI1674084T1 (sl) 2010-01-29
ZA200007714B (en) 2001-08-16
FR08C0004I1 (ru) 2008-03-21
HUP0004989A2 (hu) 2004-05-28
EP1674084B1 (en) 2009-09-02
SA06270068B1 (ar) 2009-12-23
KR20080044214A (ko) 2008-05-20
CA2329172C (en) 2005-10-25
ATE329584T1 (de) 2006-07-15
EP1110543B1 (en) 2006-06-14
CN101322708A (zh) 2008-12-17
EP2100600A1 (en) 2009-09-16
CZ302471B6 (cs) 2011-06-08
CN101134038A (zh) 2008-03-05
EP1110543A2 (en) 2001-06-27
TR200003788A3 (tr) 2001-07-23
CY2007031I1 (el) 2009-11-04
PL344714A1 (en) 2001-07-02
KR20010062543A (ko) 2001-07-07
WO2001045676A2 (en) 2001-06-28
BR0005938A (pt) 2001-11-27
CY1109636T1 (el) 2014-08-13
SG149667A1 (en) 2009-02-27
NL300328I2 (nl) 2008-07-01
AU7244200A (en) 2001-06-21
HK1090840A1 (en) 2007-01-05
JP5158919B2 (ja) 2013-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2284182C2 (ru) Пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия
RU2303440C2 (ru) Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия
US5314697A (en) Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
US20230248718A1 (en) Pharmaceutical combination of antispasmodic and anxiolytic agent
KR20090104785A (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner