CZ302471B6 - Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek - Google Patents
Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302471B6 CZ302471B6 CZ20004813A CZ20004813A CZ302471B6 CZ 302471 B6 CZ302471 B6 CZ 302471B6 CZ 20004813 A CZ20004813 A CZ 20004813A CZ 20004813 A CZ20004813 A CZ 20004813A CZ 302471 B6 CZ302471 B6 CZ 302471B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- desloratadine
- layer
- pharmaceutically acceptable
- solid composition
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek vyznacující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky úcinného množství desloratadinu a desloratadin ochranující množství farmaceuticky prijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, napríklad dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horecnatý, hydráty síranu horecnatého, dvojsytný fosforecnan vápenatý, dvojsytný kremicitan vápenatý, trikremicitan horecnatý, fosforecnan horecnatý, kremicitan hlinitý a hydráty fosforecnanu horecnatého, fosforecnan hlinitý a fosforecnan vápenatý nebo desloratadin ochranující množství alespon jednoho farmaceuticky prijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující úcinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky prijatelný mastový základ a dle volby desloratadin ochranující množství farmaceuticky prijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních.
Description
Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k dvojvrstvému ústnímu dávkovacímu prostředku s prodloužením uvolněním obsahujícímu nosní dekongestiva, např. pseudoefedrin, vjedné vrstvě a netlumící antihistaminikum desloratadin v druhé vrstvě a majícímu méně než asi 2 % konečných látek odbourávání desloratadinu. Ústní dávkovači sloučeniny tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu nemocných vykazujících známky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy jako je běžná rýma, stejně jako příznaky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže a dýchacích cest jako je dermatitida, alergická rimtida, sezónní alergická rinitida a ucpání nosu, nemoci horního dýchacího traktu, alergická rimtida a ucpání nosu.
Dosavadní stav techniky
Desloratadin, nazývaný také deskarbethoxyloratadin, je popsán v US patentu 4 659 716 jako netlumící antihistaminikum vhodné jako protialergický prostředek. US patent 5 595 997 popisuje metody a prostředky pro léčbu symptomů sezónní alergické rinitida za použití desloratadinu.
US patenty 4 990 535a 5 100 675 popisují potahovanou tabletu s prodlouženým uvolňováním k užívání dvakrát denně, kde potah tablety obsahuje deskarbethoxyloratadin a hydrofílní polymer a polyethylenglykol, a jádro tablety obsahuje acetaminofen, pseudoefedrin nebo jejich soli, bobtnání schopný hydrofílní polymer a farmaceuticky přijatelný excipient.
US patent 5 341 697 popisuje tabletu s prodlouženým uvolněním obsahující základní hmotu jádra zahrnující pseudoefedrinsulfát a potah zahrnující loratadin.
Žádná předchozí technika nepopisuje ústní dávkovači prostředek k užívání dvakrát denně, nepotažený tenkou vrstvou, tohoto vynálezu.
Byl by žádoucí úspěšný vývoj preparátu desloratadinu - pseudoefedrinu, konečné látky k užívání dvakrát denně, ale to by vyžadovalo 1) dosažení rychlostního profilu uvolňování pseudoefedrinové složky přes dosti dlouhé období asi dvanácti hodin a současně zachování bezpečnosti a účinnosti desloratadinu a 2) minimalizování nečistoty formace způsobené interakcí desloratadinu a excipientů v pseudoefedrinové vrstvě, které jsou neslučitelné s desloratadinem. Abychom zvýšili shodu s pacientem, bylo by žádoucí, mít stabilní konečnou látku desloratadin - pseudoefedrin s prodlouženým uvolňováním, podstatně prostou nečistot z desloratadinu a dalších polymorfních forem, která je účinná a bezpečná pro léčbu, snahu o zvládnutí a/nebo zmírnění příznaků a symptomů spojených s běžnou rýmou, stejně jako s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže nebo horních a dolních dýchacích cest, jako je sezónní, alergická rinitida a ucpání nosu, je-li užívána dvakrát nebo jednou denně.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, Že se desloratadin odbarvuje a rozkládá v přítomnosti excipientů popsaných dřívější technikou. Vypozorovali jsme, že tyto problémy jsou podstatně vyřešeny a) vyhneme-li se použití kyselých excipientů ve vrstvě desloratadinu a je-li desloratadin vázán na farmaceuticky přijatelné nosné prostředí obsahující desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné zásadité soli, nebo b) je-li přítomné desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu alespoň vjedné vrstvě a nejlépe alespoň jeden z uvedených antioxidantů je přítomný v každé vrstvě dvojvrstvé tablety. Tak poskytuje tento vynález slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergický účinného množství desloratadinu
- 1 CZ 302471 B6 a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan horečnatý, fosforečnan horečnatý, kremičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý nebo desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantů v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný excipient a dle volby desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantů v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních, l ak poskytuje tento vynález v jednom výhodném včlenění dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) jednu vrstvu okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protíalergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté nebo hlinité soli a 2) další vrstvu - druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování.
Farmaceutické sloučeniny tohoto vynálezu obsahují méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadin jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány pri 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tento vynález poskytuje ve vhodném včlenění slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující: a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující
Složka mg/kompozice
Mikromletý desloratadin 2,5
Kukuřičný škrob 11,0
Dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého 53,0
Mikrokrystalická celulóza 30,22
Mastek 3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,28
Součet v první vrstvě 100,00 a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující:
Složka mg/kompozice
Sulfát pseudoefedrinu 120,0
Hydroxypropylmethyleelulóza 105,0
Mikrokrystalická celulóza 100,0
Povidon 18,0
Oxid křemičitý 5,0
Stearát horečnatý 2,0
Součet v druhé vrstvě 350,0
Výše uvedený vhodný slisovaný dvojvrstvý prostředek obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány pri 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tak v dalším vhodném včlenění poskytuje tento vynález také slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu; a 2) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování, a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu. Výše uvedený vhodný slisovaný dvojvrstvý prostředek obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tento vynález poskytuje slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství nosního dekongestiva a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování. Ve vhodném včlenění obsahuje slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek po uchovávání po dobu asi 18 měsíců méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin, a kde se alespoň 80 % desloratadinu rozpustí v 0,lN HCI při 37 °C asi do 45 minut.
V dalším vhodném včlenění tento vynález poskytuje také slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté nebo hlinité soli, a 2) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující 120 mg pseudoefedrinsulfátu a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování. Tento vhodný prostředek poskytuje 24hodinovou dávku desloratadinu a 12hodinovou dávku pseudoefedrinsulfátu,
Tento vynález poskytuje tedy také metodu léčení a/nebo prevence alergických a zánětlivých stavů horních a dolních cest dýchacích a kůže, která zahrnuje podávání účinného množství slisovaného dvojvrstvého pevného prostředku tohoto vynálezu nemocnému, jemuž je takové léčby třeba.
Během výzkumu prostředků tohoto vynálezu bylo zjištěno, že je desloratadin nestabilní a odbarvuje se, když je uchováván ve spojení s různými excipienty, například popsanými v US patentu 5 314 697, jako část základní hmoty jádra obsahující pseudoefedrinsulfát. Excipienty způsobující odbarvování a nestabilitu desloratadinu zahrnují kyselé excipienty, které mají pH ve vodě menší než 7, například organické kyseliny, jako kyselina stearová, povidon, crospovidon, stejně jako kyselina hydroxy karboxy lová, kyselina askorbová, a látky obsahující karbonyl, například laktóza a ethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. Pojidla jako povidon a polymery, například hydroxypropylmethylcelulóza, jsou vhodná jako polymemí základní hmota pro prodloužené uvolňování pseudoefedrinsulfátu z vnitřní polymemí základní hmoty jádra.
Zjistili jsme také, že do tvorby výsledných látek rozkladu desloratadinu se zapojily katalyzované kovové ionty.
Objevili jsme dva roztoky, které zpomalují a/nebo zamezují tvorbu výsledných látek rozkladu desloratadinu. V jednom vhodném včlenění by mělo být přítomno desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu alespoň v jedné z dvojvrstev, výhodněji jeden z uvedených antioxidantů v každé vrstvě. V druhém vhodném včlenění jsme také objevili, zeje možné připravit dvojvrstvou tabletu obsahující desloratadin v okamžitě se uvolňující první vrstvě v těsném kontaktu s druhou vrstvou s prodlouženým uvolňováním, obsahující nosní dekongestivum a excipienty neslučitelné s desloratadinem, včleněním desloratadin ochraňujícího množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli do okamžitě se uvolňující vrstvy desloratadinu.
-3 CZ 302471 B6
Zde použitý výraz „v těsném kontaktu“ vzhledem ke dvěma vrstvám tvořícím dvoj vrstvou tabletu znamená, že mezi těmito dvěma vrstvami není žádná tenká vrstva rozhraní.
Zde použitý výraz „farmaceuticky přijatelný antioxidant“ vzhledem k desloratadinu (vzorec I ve schématu) znamená farmaceuticky přijatelné chelatotvorné činidlo, které chrání desloratadin před tvorbou produktů rozkladu, například těch produktů, vzorců II - V uvedených ve schématu, např. N-formyldesloratadin nebo N-formyl DL (vzorec II ve schématu), N-hydroxylamin DL (vzorec V ve schématu), N-oxid DL (vzorec IV ve schématu) a 3'-hydroxyl-N-oxid DL (vzorec lil ve schématu). Struktury uvedené ve schématu byly stanoveny standardními fyzikálně chemickými metodami, např. LC-MS a LC-NMR.
Typicky vhodné farmaceuticky přijatelné antioxidanty pro DL jsou farmaceuticky přijatelná chelatotvomá činidla, například tak, uvedená v „Chelatotvomá činidla“, strany 764 až 794, sv. 5, K.IRTH-OTHMER, Encyklopedie chemické technologie, 4. vydání, 1993, John Wíley & Sons Inc„ NY, a nejlépe například hydrokarboxylové kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina glukonová, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, kyseliny aminokarboxylové jako je kyselina edetová (ethylendiamintetraoctová) ajejich farmaceuticky přijatelné soli jako je edetát disodno-vápenatý, edetát disodný, edetát trisodný a edetát tetrasodný. Edetát disodný a kyselina citrónová jsou nej vhodnější farmaceuticky přijatelné antioxidanty. Použití kyseliny hydroxykarboxylové a kyseliny askorbové se lze vyhnout.
Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v DL okamžitě se uvolňující vrstvy je v rozsahu od asi 0,1 hmotn. % do asi 10 hmotn. %, výhodněji asi 1 % až 8 % nebo asi 1 % až asi 6 %, lépe asi 4 % až asi 8 % nebo asi 4 % až asi 6 % nebo nejlépe asi 5 % až asi 6 %. Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním je v rozsahu od 0 % do asi 10 %, výhodněji asi 0,1 % až asi 10 % nebo asi 0,1 % až asi 3 %, lépe asi 1 až asi 2 % a nejlépe asi 1 %, V tomto vynálezu je ve vhodném včlenění asi 1 hmotn. % farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetátu d i sodné ho, přítomno v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním. V dalším vhodném včlenění je asi 6 hmotn. % směsi dvou farmaceuticky přijatelných antioxidantů, např. edetátu disodného a kyseliny citrónové, přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy v poměru od asi 5 : 1 do asi 1 : 5, výhodněji asi 5 : 1 a asi 1 % farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetátu disodného, je přítomno ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním. V dalším vhodném včlenění je asi 5 hmotn. % jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetátu disodného, přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy.
V dalších vhodných včleněních je asi 5,0 mg (24hodinová dávka) DL přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy a 120 mg (12hodinová dávka) nosního dekongestiva pseudoefedrín sul fátu je přítomno ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním (viz příklady 4, 5 a 6). V jednom vhodném včlenění je přítomna v DL okamžitě se uvolňující vrstvy dvojsytná sůl fosforečnanu, nejlépe dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého, a žádný farmaceuticky přijatelný antioxidant není přítomen v jedné ani druhé vrstvě (viz příklad 4). V dalším vhodném včlenění je přítomno 5,0 mg (24hodinová dávka) DL a asi 0,1 až asi 10 % alespoň jednoho antioxidantu v DL okamžitě se uvolňující vrstvy, výhodněji asi 4 % až asi 6 % směsi obou antioxidantů, např. edetátu disodného a kyseliny citrónové, v poměru od 5 : 1 do 1 : 1, výhodněji v poměru od 5 : 1, a asi 0,1 % až asi 10 %, výhodněji asi 0,1 % až asi 5 %, lépe asi 0,1 % až asi 3 %, nejlépe asi 1,0 % antioxidantu, např. edetátu disodného, je přítomno v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním (viz příklady 5 a 6).
Bylo zjištěno, že desloratadin má přijatelný profil okamžitého uvolňování z druhé vrstvy (80% se uvolní v 0,lN HCI za méně než asi 45 min.) a obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu dokonce po uchovávání po alespoň 18 měsíců při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti („RV“).
-4CZ 302471 B6
Výraz „alergické a zánětlivé stavy kůže a dýchacích cest“ znamená takové alergické a zánětlivé stavy a symptomy, které jsou zjištěné na kůži a v horních a dolních dýchacích cestách od nosu do plic. Typické alergické a zánětlivé stavy kůže a horních a dolních dýchacích cest zahrnují sezónní a celoroční alergickou rinitidu, nealergickou rinitidu, astma včetně alergického a nealergického astmatu, sinusitidu, rýmy (v kombinaci s NSAID, např. aspirinem, ibuprofenem nebo APAP a/nebo dekongestivem, např. pseudoefedrinem), dermatitidu, zvláště alergickou a atopickou dermatitidu a kopřivku a symptomatický dermografizmus stejně jako retinopatii a nemoci malých cév, spojené s diabetes mellitus.
io Množství desloratadinu, které je účinné pro léčbu nebo prevenci alergických a zánětlivých stavů kůže a horních a dolních dýchacích cest, se bude měnit s věkem, pohlavím, tělesnou vahou a vážností alergického a zánětlivého stavu nemocného. Typicky je množství desloratadinu, které je účinné pro léčbu nebo prevenci takových alergických a zánětlivých stavů, v rozsahu od asi 2,5 mg/den do asi 60 mg/den, výhodněji asi 2,5 mg/den až asi 20 mg/den nebo asi 4 mg/den až asi 15 mg/den, nebo asi 5 mg/den až asi 10 mg/den, lépe asi 5 mg/den až asi 10 mg/den a nejlépe asi 5 mg/den v jedné dávce nebo ve dvou rozdělených dávkách po 2,5 mg/dávka.
Desloratadin je netlumící dlouho působící antihistaminikum se silným selektivním periferním působením proti H1 receptorům. Po perorálním podání se loratadin rychle metabolizuje na des20 karboethoxyloratadin nebo desloratadin, farmakologicky účinný metabolit. Byly prováděny farmakologické výzkumy in vitro a in vivo na zvířatech, aby byly zhodnoceny různé farmakologické účinky desloratadinu a loratadinu. Pri vyhodnocování antíhistamlnového působení u myší (srovnávání hodnoty ED50) byl desloratadin relativně prostý vytváření změn chování, neurologické nebo autonomní funkce. Byla zhodnocena možnost desloratadinu nebo loratadinu obsazo25 vat mozkové H1 receptory u morčat následně po i.p. aplikaci a výsledky naznačují, že desloratadin a loratadin mají špatný přístup k centrálním histaminovým receptorům.
Navíc k antihistaminovému působení projevil desloratadin podle četných in vitro a in vivo testů proti alergické a protizánětlivé působení. Tyto in vitro testy (prováděné hlavně na buňkách lidského ho původu) ukázaly, že desloratadin může inhibovat mnohé jevy v navrstvení alergického zánětu.
Tyto protizánětlivé účinky desloratadinu jsou nezávislé na Hl- antagonistickém účinku desloratadin a zahrnují:
- Uvolnění zánětlivých prostředníků h i stam inu, truptasy, leukotrienu a prostaglandinů D2 ze žímých buněk;
- Uvolnění zánětlivých cytokinů včetně IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;
- Uvolnění zánětlivých chemokinů například RAN TES (regulovány při aktivaci, normální
T buňka vytlačena a pravděpodobně vyloučena);
- Tvorbu polymorfonukleámích neutrofilů hyperoxidovým aniontem;
- Vytlačení buněčných adhezních molekul, například mezibuněčných adhezních molekul (ICAM-1) a P-selektinu, v endotelových buňkách; a
- Eozinofílní migraci a adhezi
Výzkumy in vivo také naznačují, že lze očekávat inhibující účinek desloratadinu na alergický 50 bronchospazmus a kašel.
Klinická účinnost a bezpečnost desloratadinu byla zdokumentována u více než 3200 pacientů se sezónní alergickou rinitidou ve čtyřech pol os lepých, náhodných klinických zkouškách. Výsledky těchto chemických výzkumů demonstrují účinnost desloratadinu při léčbě dospělých a adoles55 centních nemocných sezónní rinitidou.
- 5 CZ 302471 B6
V tomto vynálezu vhodná nosní dekongestiva zahrnují fenylpropanolamin, fenylefrin a pseudoeťedrin. Pseudoefedrin, stejně jako farmaceuticky přijatelné kyselé pomocné soli, např. soli HCI nebo H1SO4, je sympatomimetický lék uznávaný kvalifikovanými odborníky jako bezpečný léčebný prostředek pro léčbu ucpání nosu a je běžně podáván perorálně a doprovodně s antihistaminikem pro léčbu ucpaného nosu spojeného s alergickou rinitídou. V tomto vynálezu je výhodné použití jako nosního dekongestiva pseudoefedrinu; použití asi 120 mg pseudoefedrinsulfátu ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním je výhodnější.
Během výzkumu slisovaného dvojvrstvého ústního dávkovacího prostředku tohoto vynálezu bylo zjištěno, že výběr polymerů pro vrstvu s prodlouženým uvolňováním, abychom dosáhli žádané doby prodlouženého uvolňování alespoň 12 hodin, byl pro pseudoefedrinsulfát kritický. Například použití hydroxypropylmethylcelulózy 4000 cps (4 Pa.s) nebo 15 000 cps (15 Pa.s) jako polymeru v základní hmotě jádra neposkytuje tuto výhodnější dobu alespoň 16 hodin na dávku pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním. Zjistili jsme, že žádaný profil uvolňování pseudoefedrinu byl dosažen pouze výběrem určitých hmotnostních poměrů tří určitých polymerů pro začlenění do základní hmoty jádra. Vhodnější profil rozšířeného uvolňování pseudoefedrinsulfátu po alespoň 12 hodin z vrstvy s prodlouženým uvolňováním byl pouze spojením 1) asi jednoho hmotnostního dílu, výhodněji 1,05 hmotnostního dílu hydroxypropylmethylcelulózy 2208
USP,
100 000 cps (102 Pa.s) s 2) asi jedním hmotnostním dílem, výhodněji 1,0 hmotnostním dílem mikrokrystalické celulózy s 3) asi 0,15 až 0,20 hmotnostním dílem, výhodněji
0,17 až 0,18 hmotnostním dílem povidonu (na 1,05 hmotnostního dílu hydroxypropylmethylcelulózy) jako druhotného pojidla. Vrstva s prodlouženým uvolňováním také obsahuje specifická množství oxidu křemičitého jako klouzku a stearát hořečnatý jako mazivo. Tvrdost tablety 20 ± 4 Strong-Cobb jednotek (SCU) není příliš ovlivněna vyšší hladinou maziva (6 mg/tableta), ale výhodnější je udržovat hladinu maziva při 1/9 hmotnostního dílu maziva k jednomu hmotnostní30 mu dílu povidonu jako druhotného pojivá.
Zde použitý výraz „mazivo“ se vztahuje na látku přidanou k dávkovači formě, aby umožnila dávkovači formě, např. tabletě, aby se po té, co byla slisována z formy uvolnila nebo zanikla.
Vhodná maziva jsou mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje a podobně. Výhodně je používán stearát hořečnatý nebo mastek.
Zde použitý výraz „klouzky“ se vztahuje na látku, například prostředek proti spékání, která zlepšuje vlastnosti pohybu práškové směsi.
Vhodné klouzky zahrnují oxid křemičitý a mastek. Výhodně je používán oxid křemičitý.
Zde použitý výraz „pojivo“ znamená jakýkoliv materiál, který je přidáván k farmaceutickým sloučeninám, aby pomohl držet takové sloučeniny pohromadě a uvolnit z nich lék.
Vhodná pojivá jsou vybrána z těch, jež se nachází vNF XVIII, strana 2206 (1995) a zahrnují povidony, škroby, celulózy, algináty a pryskyřice a hydroxypropylmethylcelulózy s nízkou molekulovou hmotností, zvláště hydroxypropylmethylcelulózu 2910.
Zde použitý výraz „farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli“ znamená farmaceuticky přijatelné uhličitany, fosforečnany, křemičitany a sírany vápenaté, hořečnaté nebo hlinité nebo jejich směsi. Typicky zahrnují farmaceuticky přijatelné zásadité soli bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran hořečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, křemičitan hlini-6CZ 302471 B6 tý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý; a výhodnější je fosforečnan vápenatý. Nej lepší je použití dvojsytného fosforečnanu vápenatého.
Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté nebo hlinité soli je v rozsahu od asi 50 až 60 % DL okamžitě se uvolňující vrstvy a poměr hmotn./hmotn. farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli k DL je v rozsahu od asi 8 : 1 do asi 40 : 1, výhodněji je v rozsahu od asi 10 ; 1 do asi 20 : 1 a nejlépe je v rozsahu od asi 10 : 1 do asi 11 : 1.
io Ve vhodném včlenění tohoto vynálezu, kde je přítomno desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantů, není přítomna vodou nerozpustná zásaditá vápenatá sůl v okamžitě se uvolňující vrstvě obsahující desloratadin; na jejím místě je přítomen alespoň jeden, lépe dva, farmaceuticky přijatelné antioxidanty, např. edetát sodný a kyselina citrónová a množství mikrokrystalícké celulózy je zvýšeno. Je-li navíc farmaceuticky přijatelný antioxidant použit na místě vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli, je povidon ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním nahrazen jiným pojivém, výhodně hydroxypropylmethylcelulózou („HPMC“) s nízkou molekulovou hmotností, nejlépe HPMC 2910.
Ústní dávkovači prostředek tohoto vynálezu také poskytuje skladovatelnost až do 18 měsíců
2o pokud jsou tablety skladovány ve standardním balení při teplotě mezi 2 °C a 30 °C v 60% relativní vlhkosti okolního prostředí. Při přípravě dvoj vrstvě tablety je nejprve slisována vrstva s prodlouženým uvolňováním. Druhá vrstva s okamžitým uvolňováním je přidána navrch a je použita lisovací síla dostatečná k tvorbě dvojvrstvé tablety v rozsahu 8 až 12 kilonewtonů, lépe asi 9 kilonewtonů (kN).
Vysušený granulát s prodlouženým uvolňováním je umlet a smísen s nezbytným množstvím oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého. Ve vhodném včlenění je v desloratadinové vrstvě s okamžitým uvolňováním obsaženo přijatelné modré barvivo obsahující jako chelatotvomé činidlo EDTA. Vhodnější je použití farmaceuticky přijatelného modrého barviva, např. barviva FD&C
Blue č. 2 Aluminium Lake 5627.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad popisuje přípravu vhodného ústního dávkovacího prostředku tohoto vynálezu. Složky a jejich specifická množství jsou uvedeny dále.
A. Způsob výroby okamžitě se uvolňující vrstvy:
1. Připrav škrobovou pastu rozptýlením k pastě potřebné dávky kukuřičného škrobu v destilované vodě ve vhodné nádobě vybavené míchadlem.
2. Za míchání obsah zahřívej na přibližně 95 °C a udržuj tuto teplotu asi 30 minu.
3. Po dokončení kroku 2 přidej další destilovanou vodu a nech škrobovou pastu ochladit na přibližně 50 °C.
4. Za míchání přidej ke škrobové pastě desloratadin. Během granulačního kroku pokračuj v míchání.
-7CZ 302471 B6
5. Nech projít ED&C Blue č. 2 Aluminium Lake obsahující EDTA jako chelatotvomé činidlo, např. Spectra Spray Med Blue, s požadovaným množstvím dvojsytného fosforečnanu vápenatého vhodným sítem nebo mlýnem.
6. Dej zbývající dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého, umletý materiál kroku 5, dávku kukuřičného škrobu a dávku míkrokrystalické celulózy do vhodné výrobní vany ťluidní vrstvy. Umísti výrobní vanu do vhodného procesoru fluidní vrstvy.
7. Uváděj do vznosu práškovou vrstvu dokud teplota výrobku nedosáhne asi 29 °C.
8. Začni s granulací prášku čerpáním škrobové pasty kroku 4 do fluidní vrstvy při vhodné rychlosti rozprašování a teplotě vrstvy přibližně 22 °C.
9. Pokračuj ve vysoušení granulátu při vstupní teplotě vzduchu přibližně 60 °C dokud není dosažena konečná ztráta sušením (LOD) 2 % nebo méně.
10. Nech projít granulát vhodným sítem nebo mlýnem.
11. Dej granulát do vhodného mísícího zařízení a přidej potřebná množství zbývající dávky míkrokrystalické celulózy, kukuřičného škrobu a mastku. Míchej 5 minut.
B. Výroba směsi s prodlouženým uvolňováním:
1. Dej destilovanou vodu a alkohol do vhodné nádoby vybavené míchadlem.
2. Rozpusť povidon ve směsi voda/alkohol. Pokračuj v míchání alespoň 10 minut.
3. Smíchej ve vhodném granulátoru hydroxypropyl methy (celulózu, pseudoefedrinsulfát a mikrokrystalickou celulózu.
4. Granuluj směs vhodným roztokem povidonu za použití další směsi voda/alkohol je-li nezbytné dosáhnout patřičné granulační konzistence.
5. Suš mokrý granulát ve vhodné sušičce při asi 50 °C, dokud není dosažena ztráta sušením (LOD) mezi 1 % a 3 %.
6. Nech projít suchý granulát vhodným sítem nebo mlýnem.
7. Dej umletý granulát do vhodného mísícího zařízení.
8. Nech projít oxid křemičitý sítem č. 30 do mísícího zařízení.
9. Míchej potřebné množství prosetého oxidu křemičitého s granulátem ve vhodném mísícím zařízení asi 10 minut.
10. Nech projít stearát hořečnatým sítem č. 30.
11. Míchej 5 minut požadované množství prosetého stearátu hořečnatého se směsí kroku 9.
C. Lisování:
Slisuj tyto dvě směsi na bližší určení jako dvoj vrstvě tablety pomocí vhodného dvojvrstvého lisu na tablety za použití lisovací síly 9 kílonewtonů. Lisuj nejprve vrstvu s prodlouženým uvolňováním.
-8CZ 302471 B6
- Váha tablety: 450 mg ± 5 %
- Vrstva s prodlouženým uvolňováním: 350 mg ± 5 %
- Okamžitě se uvolňující vrstva: 100 mg ± 5 %
- Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Následující dvojvrstvá tableta byla připravena pomocí výše uvedeného postupu.
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním: | |
Složka | mg/kompozice |
Mikromletý desloratadin | 2,5 |
Kukuřičný škrob | 11,0 |
Dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého | 53,0 |
Mikrokrystalická celulóza | 30,22 |
Mastek | 3,0 |
Barvivo FD&C Blue ě. 2 Aluminium Lake 5627 | 0,28 |
Destilovaná voda | — |
Celkem | 100,0 |
a vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka | mg/kompozice |
Pseudoefedrinsulfát | 120,0 |
Hydroxypropylmethylcelulóza | 105,0 |
Mikrokrystalická celulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 100,0 | |
Povidon | 18,0 |
Oxid křemičitý | 5,0 |
Stearát hořečnatý | 2,0 |
Destilovaná voda | — |
Ethanol | — |
Celkem | 350,0 |
Tableta celkem | 450,0 |
Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 2
Byl použit postup z příkladu 1; místo dvojsytné vápenaté soli byl použit edetát disodný a bylo zvýšeno množství mikrokrystalické celulózy v DL vrstvě. Ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním byl použit edetát disodný a místo povidonu byla použita mikrokrystalická celulóza 2910. Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
-9CZ 302471 B6
Složka mg/kompoztce
Míkromletý desloratadin 2,5
Kukuřičný škrob 8,0
Mikrokrystalická celulóza 71,35
Edetát disodný 5,0
Mastek 3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,15 io Destilovaná voda
Celkem ΪΟΟ,Ο a
vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním;
Složka mg/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 105,0
Mikrokrystalická celulóza 103,5
Edetát disodný 3.5
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5
Oxid křemičitý 5,0
Stearát hořečnatý 2,5
Destilovaná voda
Ethanol
Celkem 350,0
Tableta celkem 450,0
Tvrdost: 20 ± SCU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 3
Byl použit postup z příkladu 2, ale k vrstvě DL byl přidán 1 ml kyseliny citrónové a množství mikrokrystalické celulózy bylo sníženo o 1 mg.
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
- 10CZ 302471 B6
Složka | mg/komDOzice |
Mikromletý desloratadin | 2,5 |
Kukuřičný škrob | 18,0 |
Edetát disodný | 5,0 |
Kyselina citrónová | 1,0 |
Mikrokrystalická celulóza | 70,3 |
Mastek | 3,0 |
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,15 | |
Destilovaná voda | Celkem 100,0 |
a vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka | me/kompozice |
Pseudoefedrinsulfát | 120,0 |
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0 | |
Mikrokrystalická celulóza | 103,5 |
Edetát disodný | 3,5 |
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 | 10,5 |
Oxid křemičitý | 5,0 |
Stearát hořečnatý | 2,5 |
Destilovaná voda | — |
Ethanol | — |
Celkem 350,0
Tableta celkem 450,0
Tvrdost: 20 ± SCU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 4
Byl použit postup z příkladu 1. Dvojvrstvá tableta z příkladu 1 byla upravena začleněním 5,0 mg 40 desloratadinu do vrstvy s okamžitým uvolňováním (24hodinová dávka) - s příslušnými změnami množství dalších složek a použitím 12hodinové dávky vrstvy pseudoefedrinu s prodlouženým uvolňováním z příkladu 1.
Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
Složka | mu/kompozice |
Mikromletý desloratadin | 5,0 |
Kukuřičný škrob | 11,0 |
Dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého | 53,0 |
Mikrokrystalická celulóza | 27,72 |
Mastek | 3,0 |
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 | 0,28 |
Destilovaná voda | ___ |
Celkem 100,0 vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethyleelulóza 2208, 100 000 eps (102 Pa.s) 105,0 Mikrokrystalická celulóza 100,5
Povidon 18,0
Oxid křemičitý 5,0
Stearát horečnatý 2,0
Destilovaná voda
Ethanol
Celkem 350,0
Tableta celkem 450,0
Příklad 5
Byl použit postup z příkladu 1 a dvojvrstvá tableta z příkladu 4 byla upravena záměnou dihydrátu dvojsytného fosforečnanu vápenatého ve vrstvě s okamžitým uvolňováním za edetát disodný zvýšením množství mikrokrystalické celulózy o 2,7 mg. Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
- 12 CZ 302471 B6
Složka | me/kompozice |
Mikromletý desloratadin | 5,0 |
5 Kukuřičný škrob | 36,0 |
Mikrokrystalická celulóza | 142,7 |
Edetát disodný | 11,0 |
Mastek | 6,0 |
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 | 0,30 |
i o Dešti lovaná voda | — |
Celkem 200,0 a
vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka | ma/kompozice |
20 Pseudoefedrinsulfát | 120,0 |
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0 | |
Mikrokrystalická celulóza | 103,5 |
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 | 10,5 |
Edetát disodný | 3,5 |
25 Oxid křemičitý | 5,0 |
Stearát hořečnatý | 2,5 |
Destilovaná voda | — |
Ethanol | — |
Celkem 350,0
Celková hmotnost tablety 550,0
Příklad 6
Dvojvrstvá tableta z příkladu 5 byla upravena přidáním 2,0 mg kyseliny citrónové k vrstvě s okamžitým uvolňováním a snížením množství mikrokrystalické celulózy o 2,7 mg a použitím vrstvy pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním u příkladu l. Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
-13CZ 302471 B6
Složka | mtí/kom pozice | |
Mikromletý desloratadin | 5,0 | |
Kukuřičný škrob | 36,0 | |
Mikrokrystalická celulóza | 140,7 | |
Edetát disodný | 10,0 | |
Kyselina citrónová | 2,0 | |
Mastek | 6,0 | |
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 | 0,30 | |
Destilovaná voda | — | |
Celkem | 200,0 |
a vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps 105,0
Mikrokrystalická celulóza 103,5
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5
Edetát disodný 3,5
Oxid křemičitý 5,0
Stearát hořečnatý 2,5
Destilovaná voda
Ethanol
Celkem Tableta celkem
350,0
550,0
In vitro byl měřen rozpouštěcí profil tablet z příkladů 1 až 6 v míchaném 0,lN HCI roztoku při 37 °C (první hodinu) a posléze v míchaném fosforečnanovém pufru majícím pH 7,5 při 37 °C. 80% desloratadinu ve vrstvách s okamžitým uvolňováním se uvolnilo během prvních třiceti minut a celková dávka pseudoefedrinsulfátu ve vrstvách s prodlouženým uvolňováním byla pomalu uvolněna erozní cestou a mechanismem rozpouštění delším než období dvanácti hodin, (s 30 až 45 % v jedné hodině, 50 až 60 % ve dvou hodinách a >80 % v šesti hodinách).
Pokud by bylo použito místo pseudoefedrinsulfátu účinné množství dekongestíva jiné farmaceuticky přijatelné soli pseudoefedrinu, např. pseudoefedrinsulfát, byly by očekávány podobné výsledky.
Prostředky tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu alergických a/nebo zánětlivých stavů kůže (např. urtikaria) a horních a dolních cest dýchacích, včetně nosních a nenosních příznaků sezónní alergické rinitidy a včetně zduření nosu u nemocného, který takovou léčbu potřebuje. Přesné dávkování a režim dávkování se mohou měnit podle ošetřujícího lékaře se zřetelem na zde uvedená fakta závisející na potřebách nemocného, např. věk nemocného, pohlaví a vážnost alergického a/nebo zánětlivého stavu, jenž je léčen. Určení vhodné dávky a dávkovacího režimu pro jed-14CZ 302471 B6 notlivého nemocného bude záviset na zkušenosti ošetřujícího lékaře. Zatímco zde jsme uvedli mnohá vhodná včlenění tohoto vynálezu, je zřejmé, že možností vynálezu lze definovat podle rozsahu dodaných požadavků.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvoi5 dý síran hořečnatý, hydráty síranu horečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, křemičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý nebo desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli20 a farmaceuticky přijatelný excipient a dle volby desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních,
- 2. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu25 a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli, farmaceuticky přijatelný excipient a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních.30 3. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran hořečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápe35 natý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, křemičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu horečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý, a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli.4. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že40 obsahuje a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný masťový základ a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství nosního dekongestiva a farmaceuticky přijatelný excipient, v níž je celkové množství produktů rozkladu desloratadinu menší než 2 % hmotnostní.5. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 4, vyznačující sc tím, že nosní dekongestivum je pseudoefedrin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.6. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím,50 že první vrstva je okamžitá vrstva a druhá vrstva je vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahující farmaceuticky přijatelné činidlo prodlouženého uvolňování.7. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se alespoň 80 % hmotnostních desloratadinu rozpustí v 0,lN roztoku HCI při 37 °C za 45 miss nut.-15 CZ 302471 B68. Slisovaný dvoj vrstvy pevný prostředek podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že množství N-formyldesloratadinu je po uskladnění pří 25 °C a 60% relativní vlhkosti menší než 0,5 % hmotnostních po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.9. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je v každé vrstvě přítomno od 0,1 % do 10 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného antioxidantů.10. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků laž9, vyznačující se tím, že protialergicky účinné množství desloratadinu v první vrstvě je 2,5 mg.11. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že protialergicky účinné množství desloratadinu v první vrstvě je 5,0 mg.12. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že ve vrstvě s desloratadinem jsou přítomny dva farmaceuticky přijatelné antioxidanty.13. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje:složka mg/kompozice mikromietý desloratadin 2,5 kukuřičný škrob 11,0 dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého 53,0 mikrokrystalická celulóza 30 mastek 3,0 barvivo 0,28 a že vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahuje složka mg/kompozice síran pseudoefedrinu 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 105,0 mikrokrystalická celulóza 100,0 povidon 18,0 oxid křemičitý 5,0 stearát hořečnatý 2,0.14. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje:složka mg/kompozice mikromietý desloratadin kukuřičný škrob mikrokrystalická celulóza edetát disodný kyselina citrónová2,518,070,35 až 71,35 5,0Oaž 1,0- 16 CZ 302471 B6 mastek barvivo
- 3,00,28 a že vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahuje:složka mg/kompozice pseudoefedrinsulfát 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 105,0 io mi krokry statická celulóza 103,5 edetát disodný 3,5 hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5 oxid křemičitý 5,0 stearát hořečnatý 2,0.15. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 nebo 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horeč20 natý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný kremičítan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, kremičítan hlinitý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý, a 2) druhou vrstvu obsahující 120 mg pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný excipient.25 16. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 nebo 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantů v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující 120 mg pseudoefedrinu nebo jeho soli, farmaceuticky přijatelný excipient a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantů30 v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních.17. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, zeje množství desloratadinu v první vrstvě 2,5 mg.35 18. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je množství desloratadinu v první vrstvě 5,0 mg.19. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje: vrstvu desloratadinu s okamžitým uvolňováním:složka mg/kompozice45 mikromletý desloratadin kukuřičný škrob dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého mi krokry stal i cká celulóza mastek50 barvivo destilovaná voda5,011,053,027,723,00,28- 17 CZ 302471 B6 a vrstvu pseudoefedrinsulťátu s prodlouženým uvolňováním:složka mg/kompozice pseudoefedrinsulfát 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0 mikrokrystalieká celulóza 100,0 povidon 18,0 oxid křemičitý 5,0 stearát hořečnatý 2,0 destilovaná voda ethanol.20. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující vrstva obsahuje;vrstvu desloratadinu s okamžitým uvolňováním:složka mikromletý desloratadin kukuřičný škrob mikrokrystalieká celulóza edetát disodný kyselina citrónová mastek barvivo destilovaná voda mg/kompozice5,036,0140,7 až 142,7 10,00 až 2,0 6,00,30 a vrstvu pseudoefedrinsulťátu s prodlouženým uvolňováním:složka mg/kompozice pseudoefedrinsulfát 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0 mikrokrystalieká celulóza 103,5 hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5 edetát disodný 3,5 oxid křemičitý 5,0 stearát horečnatý 2,5 destilovaná voda ethanol.21. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až20, vy značu j ící se tím, že celkové množství produktů rozkladu desloratadinu je menší než 2 % hmotnostní.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17275299P | 1999-12-20 | 1999-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004813A3 CZ20004813A3 (cs) | 2001-08-15 |
CZ302471B6 true CZ302471B6 (cs) | 2011-06-08 |
Family
ID=22629073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004813A CZ302471B6 (cs) | 1999-12-20 | 2000-12-20 | Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6709676B2 (cs) |
EP (3) | EP1110543B1 (cs) |
JP (2) | JP5158919B2 (cs) |
KR (2) | KR20010062543A (cs) |
CN (3) | CN101134038B (cs) |
AR (1) | AR027034A1 (cs) |
AT (2) | ATE329584T1 (cs) |
AU (2) | AU2276801A (cs) |
BR (1) | BR0005938A (cs) |
CA (1) | CA2329172C (cs) |
CO (1) | CO5251421A1 (cs) |
CY (3) | CY1105231T1 (cs) |
CZ (1) | CZ302471B6 (cs) |
DE (3) | DE60028710T2 (cs) |
DK (2) | DK1674084T3 (cs) |
EC (1) | ECSP003835A (cs) |
ES (2) | ES2261158T3 (cs) |
FR (1) | FR08C0004I2 (cs) |
HK (2) | HK1034452A1 (cs) |
HU (1) | HU227538B1 (cs) |
IL (1) | IL140451A (cs) |
LU (1) | LU91403I2 (cs) |
MX (1) | MXPA00012957A (cs) |
MY (1) | MY128658A (cs) |
NL (1) | NL300328I2 (cs) |
NO (1) | NO331653B1 (cs) |
NZ (1) | NZ509034A (cs) |
PE (1) | PE20010952A1 (cs) |
PL (1) | PL209401B1 (cs) |
PT (2) | PT1110543E (cs) |
RU (1) | RU2284182C9 (cs) |
SA (2) | SA06270068B1 (cs) |
SG (2) | SG183573A1 (cs) |
SI (2) | SI1674084T1 (cs) |
SK (1) | SK287105B6 (cs) |
TR (1) | TR200003788A3 (cs) |
TW (1) | TWI222885B (cs) |
WO (1) | WO2001045676A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200007714B (cs) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2276801A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
WO2001045668A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine |
US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
JP4318899B2 (ja) * | 2001-08-27 | 2009-08-26 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | 抗感冒剤 |
JP2009132734A (ja) * | 2001-08-27 | 2009-06-18 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | 抗感冒剤 |
JP4320217B2 (ja) * | 2002-07-10 | 2009-08-26 | 剤盛堂薬品株式会社 | 鼻炎用経口製剤 |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
US20040253311A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-12-16 | Roger Berlin | Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines |
CL2003002653A1 (es) * | 2002-12-18 | 2005-04-22 | Wyeth Corp | Composicion farmaceutica que comprende (a) un antiinflamatorio no esteroidal (nsaid), preferentemente ibuprofeno, (b) un descongestionante, preferentemente pseudoefedrina y (c) un antihistaminico, preferentemente clorfeniramina; metodo para su prepar |
EP1507774A1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-23 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
WO2005046650A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and cox-ii inhibitor |
EP1696881A2 (en) | 2003-12-23 | 2006-09-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable oral composition |
JP5369435B2 (ja) * | 2005-03-10 | 2013-12-18 | 大正製薬株式会社 | 糖衣剤 |
US20110081415A1 (en) * | 2005-03-10 | 2011-04-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Coating apparatus |
US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
CA2547274A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stable desloratadine compositions |
US20070004671A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-01-04 | Agarwal Sudeep K | Stable desloratadine compositions |
US20070014855A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Rahul Gawande S | Stable desloratadine compositions |
ES2389666T3 (es) | 2005-09-09 | 2012-10-30 | Angelini Labopharm, Llc | Composición de trazodona para una administración de una vez al día |
US8340944B2 (en) * | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
US20070174128A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-07-26 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
US20070289258A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
US20080103746A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Systems and methods for pathogen detection and response |
US20080114577A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays |
US20070136092A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
US20080004905A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
US20070124176A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
US20070124219A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging |
US7827042B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
US7927787B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
US10296720B2 (en) * | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
US20080033763A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
US20080052114A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
US20110145009A1 (en) * | 2005-11-30 | 2011-06-16 | Jung Edward K Y | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information |
WO2007096733A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Desloratadine-containing formulation stabilized with cyclodextrin |
CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
CA2653953C (en) | 2006-06-01 | 2015-12-08 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption |
NZ573174A (en) * | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
SG172660A1 (en) * | 2006-06-01 | 2011-07-28 | Schering Corp | Pharmaceutical compositions for sustained release of phenylephrine |
AU2007254819A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Schering Corporation | Phenylphrine pulsed release formulations and pharmaceutical compositions |
US7718649B1 (en) * | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
CN101848706A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-09-29 | 先灵-普劳健康护理产品公司 | 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物 |
TWI400042B (zh) * | 2007-06-08 | 2013-07-01 | Tci Co Ltd | 食品錠劑 |
MX336494B (es) | 2007-10-16 | 2016-01-21 | Paladin Labs Inc | Composicion de bicapas para la liberacion controlada de acetaminofeno y tramadol. |
PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
KR20100121463A (ko) | 2007-12-17 | 2010-11-17 | 라보팜 인코포레이트 | 오용 예방적 방출 제어형 제제 |
ES2509497T3 (es) | 2008-12-16 | 2014-10-17 | Paladin Labs Inc. | Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido |
EP2705181B1 (en) | 2011-05-04 | 2016-12-21 | Intellikine, LLC | Combination pharmaceutical compositions and uses thereof |
BR102012030828A2 (pt) | 2012-12-03 | 2014-09-16 | Ems Sa | Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso |
WO2018058009A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-03-29 | The Procter & Gamble Company | Extended relief dosage form |
US10463656B2 (en) | 2017-01-05 | 2019-11-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease |
CN109966254B (zh) * | 2017-12-28 | 2021-06-01 | 广州医药研究总院有限公司 | 复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法 |
CN108578406A (zh) * | 2018-04-18 | 2018-09-28 | 曹建华 | 一种用于过敏性鼻炎治疗的组合物 |
WO2021168133A1 (en) * | 2020-02-19 | 2021-08-26 | Nevakar Inc. | Isoproterenol compositions and methods |
CN113230235B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-11-11 | 海南普利制药股份有限公司 | 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0396404A1 (en) * | 1989-05-03 | 1990-11-07 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
EP0577957A1 (en) * | 1992-05-22 | 1994-01-12 | J. URIACH & CIA. S.A. | 8-Chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
WO1999062516A1 (en) * | 1998-06-01 | 1999-12-09 | Schering Corporation | A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer |
CZ287687B6 (en) * | 1992-10-23 | 2001-01-17 | Schering Corp | Film-coated stable extended release oral dosage composition |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3940485A (en) | 1973-12-12 | 1976-02-24 | Levinson Harold N | Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds |
US4008796A (en) | 1974-03-26 | 1977-02-22 | General Concrete Of Canada Limited | Control method for feeding items on a conveyor |
GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
WO1985003707A1 (en) | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
US4783465A (en) | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
US4552899A (en) | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
SE8404467D0 (sv) | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
US4804666A (en) | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
JPS6396126A (ja) | 1986-10-13 | 1988-04-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 安定化組成物 |
US5089496A (en) | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
US4777170A (en) | 1987-02-03 | 1988-10-11 | Heinrich William A | Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness |
GB8707421D0 (en) | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
US4863931A (en) | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
US5019591A (en) | 1989-02-17 | 1991-05-28 | Pennsylvania Research Corporation | Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes |
IL98572A (en) | 1990-06-22 | 1995-07-31 | Schering Corp | Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use. |
AU665341B2 (en) | 1990-12-18 | 1996-01-04 | Wellcome Foundation Limited, The | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
PT100502A (pt) | 1991-05-20 | 1993-08-31 | Alza Corp | Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol |
YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
IT1264517B1 (it) | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
JP2646972B2 (ja) | 1993-11-01 | 1997-08-27 | 日本電気株式会社 | 多ビットメモリ |
DE4442999A1 (de) | 1994-12-02 | 1996-06-05 | Hexal Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten |
US7214683B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-08 | Sepracor Inc. | Compositions of descarboethoxyloratadine |
US7211582B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine |
US5595997A (en) | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
CN1235545A (zh) * | 1996-10-31 | 1999-11-17 | 先灵公司 | 含有氯雷他定和减充血剂的用于治疗哮喘的组合物 |
PE71699A1 (es) | 1997-02-07 | 1999-08-03 | Sepracor Inc | Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra |
US5900421A (en) | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
US5939426A (en) | 1997-02-28 | 1999-08-17 | Sepracor Inc. | Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine |
US6506767B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine |
AU725811B2 (en) * | 1997-08-26 | 2000-10-19 | Aventisub Llc | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
US6270796B1 (en) | 1997-10-29 | 2001-08-07 | Robert E. Weinstein | Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis |
DE69940932D1 (de) * | 1998-07-10 | 2009-07-09 | Schering Corp | Orale Zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylene)-5H-benzoÄ5,6Ü-cyclo-heptaÄ1,2-bÜpyridin |
US6423721B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-07-23 | Schering Corporation | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
US6051585A (en) | 1998-12-07 | 2000-04-18 | Weinstein; Robert E. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
US6521254B2 (en) | 1998-12-07 | 2003-02-18 | J-Med Pharmaceuticals, Inc. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
US6100274A (en) | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
US6114346A (en) | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
WO2001045668A2 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine |
AU2276801A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
WO2001056571A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-09 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
ES2222370T3 (es) * | 2000-05-19 | 2005-02-01 | Alcon Inc. | Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas. |
US6599913B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
US6679463B1 (en) * | 2003-06-11 | 2004-01-20 | Kye Systems Corp. | Support with multi-stage clamping mechanism |
EP1696881A2 (en) * | 2003-12-23 | 2006-09-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable oral composition |
BRPI0513417A (pt) * | 2004-07-16 | 2008-05-06 | Cipla Ltd | composição farmacêutica estável, usos de um poliol, e de uma composição, processo para preparar uma composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição responsiva à administração de uma anti-histamina |
-
2000
- 2000-12-19 AU AU22768/01A patent/AU2276801A/en not_active Abandoned
- 2000-12-19 WO PCT/US2000/034404 patent/WO2001045676A2/en active Application Filing
- 2000-12-19 SK SK1966-2000A patent/SK287105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 ES ES00311443T patent/ES2261158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 DE DE60028710T patent/DE60028710T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 AT AT00311443T patent/ATE329584T1/de active
- 2000-12-20 ES ES06006635T patent/ES2330873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 BR BR0005938-2A patent/BR0005938A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 DK DK06006635T patent/DK1674084T3/da active
- 2000-12-20 SG SG2009000175A patent/SG183573A1/en unknown
- 2000-12-20 EC EC2000003835A patent/ECSP003835A/es unknown
- 2000-12-20 CA CA002329172A patent/CA2329172C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CZ CZ20004813A patent/CZ302471B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 NZ NZ509034A patent/NZ509034A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 AR ARP000106791A patent/AR027034A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 SI SI200031046T patent/SI1674084T1/sl unknown
- 2000-12-20 EP EP00311443A patent/EP1110543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 JP JP2000387675A patent/JP5158919B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 MX MXPA00012957A patent/MXPA00012957A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 TW TW089127370A patent/TWI222885B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 PE PE2000001375A patent/PE20010952A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 RU RU2000131897/15A patent/RU2284182C9/ru active
- 2000-12-20 PT PT00311443T patent/PT1110543E/pt unknown
- 2000-12-20 AT AT06006635T patent/ATE441404T1/de active
- 2000-12-20 AU AU72442/00A patent/AU777419B2/en not_active Expired
- 2000-12-20 CN CN2007101488421A patent/CN101134038B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 MY MYPI20006005A patent/MY128658A/en unknown
- 2000-12-20 CO CO00096726A patent/CO5251421A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 EP EP09154557A patent/EP2100600A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-20 NO NO20006503A patent/NO331653B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 DE DE122008000001C patent/DE122008000001I1/de active Pending
- 2000-12-20 PT PT06006635T patent/PT1674084E/pt unknown
- 2000-12-20 PL PL344714A patent/PL209401B1/pl unknown
- 2000-12-20 KR KR1020000079047A patent/KR20010062543A/ko active Search and Examination
- 2000-12-20 IL IL140451A patent/IL140451A/en active IP Right Grant
- 2000-12-20 DK DK00311443T patent/DK1110543T3/da active
- 2000-12-20 HU HU0004989A patent/HU227538B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-12-20 CN CNB001373560A patent/CN100415223C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 SI SI200030871T patent/SI1110543T1/sl unknown
- 2000-12-20 TR TR2000/03788A patent/TR200003788A3/tr unknown
- 2000-12-20 ZA ZA200007714A patent/ZA200007714B/xx unknown
- 2000-12-20 SG SG200007569-7A patent/SG149667A1/en unknown
- 2000-12-20 CN CNA2008101283750A patent/CN101322708A/zh active Pending
- 2000-12-20 DE DE60042904T patent/DE60042904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 EP EP06006635A patent/EP1674084B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-25 SA SA06270068A patent/SA06270068B1/ar unknown
- 2001-02-25 SA SA01210740A patent/SA01210740B1/ar unknown
- 2001-06-19 HK HK01105065A patent/HK1034452A1/xx unknown
-
2002
- 2002-06-19 US US10/175,480 patent/US6709676B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-03 US US10/699,987 patent/US7618649B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-31 CY CY20061101078T patent/CY1105231T1/el unknown
- 2006-10-19 HK HK06111540.6A patent/HK1090840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-14 JP JP2007324053A patent/JP2008081509A/ja active Pending
- 2007-12-21 NL NL300328C patent/NL300328I2/nl unknown
- 2007-12-21 LU LU91403C patent/LU91403I2/fr unknown
- 2007-12-27 CY CY200700031C patent/CY2007031I1/el unknown
-
2008
- 2008-01-22 FR FR08C0004C patent/FR08C0004I2/fr active Active
- 2008-03-17 KR KR1020080024355A patent/KR20080044214A/ko not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-10-02 US US12/573,022 patent/US8187630B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-16 CY CY20091101200T patent/CY1109636T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0396404A1 (en) * | 1989-05-03 | 1990-11-07 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
EP0577957A1 (en) * | 1992-05-22 | 1994-01-12 | J. URIACH & CIA. S.A. | 8-Chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
CZ287687B6 (en) * | 1992-10-23 | 2001-01-17 | Schering Corp | Film-coated stable extended release oral dosage composition |
WO1999062516A1 (en) * | 1998-06-01 | 1999-12-09 | Schering Corporation | A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ302471B6 (cs) | Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek | |
ES2341751T3 (es) | Composicion estable para la administracion oral de una dosis de liberacion prolongada, que contiene pseudoefedrina y desloratadina. | |
US20060029664A1 (en) | Dosage form containing carbetapentane and another drug | |
KR20090104785A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201220 |