KR20080044214A - 이중층의 지속 방출형 경구 투여 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 항-알레르기성 유효량의 데스로라타딘 및 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출형 제1층, 및 (b) 유효량의 비강 충혈 제거제 및 약제학적으로 허용되는 지속 방출제를 포함하는 지속 방출형 제2층을 포함하고, 약 2% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 함유하는, 이중층으로 이루어진 고체 압축 조성물에 관한 것이다.
지속 방출, 데스로라타딘, 항-알레르기, 비강 충혈 제거제

Description

이중층의 지속 방출형 경구 투여 조성물{A BILAYER EXTENDED RELEASE ORAL DOSAGE COMPOSITION}
본 발명은 하나의 층에서는 슈도에페드린과 같은 비강 충혈 제거제(nasal decongestant)를 함유하고, 다른 한 층에서는 비-진정성 (non-sedating) 항-히스타민제인 데스로라타딘을 함유하며, 약 2% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 함유하는, 이중층으로 이루어진 지속 방출형 경구 투여 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 경구 투여 조성물은, 알레르기 및/또는 염증 상태(예를 들면, 감기)와 관련된 증상과 피부 및 기도의 알레르기 및/또는 염증 상태(예를 들면, 피부염, 알레르기 비염, 계절성 알레르기 비염 및 비강 충혈, 상부 호흡기 질환, 알레르기 비염 및 비강 충혈)와 관련된 증상을 갖는 환자의 치료에 유용하다.
데스카브에톡시로라타딘으로도 불리는 "데스로라타딘(desloratadine)"은 미국 특허 제4,659,716호에서 항-알레르기 제제로서 유용한 비-진정성 항-히스타민제로 기재되어 있다. 미국 특허 제5,595,997호에서는, 데스로라타딘을 사용한 계절성 알레르기 비염 증상을 치료하는 방법 및 조성물을 개시하고 있다.
미국 특허 제4,990,535호 및 제5,100,675호에서는, 데스카브에톡시로라타딘, 친수성 중합체 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 정제 코팅; 아세트아미노펜, 슈도에페드린 또는 이의 염, 팽윤 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어로 이루어진, 1일에 2번씩 투여하는 지속 방출형 코팅 정제를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,314,697호에서는, 슈도에페드린 설페이트를 포함하는 매트릭스 코어 및 로라타딘을 포함하는 코팅을 함유하는 지속 방출형 정제를 개시하고 있다.
하지만, 기존의 어떠한 기술에서도, 본 발명에 기술된, 1일에 2번씩 투여하는 필름(film)으로 코팅되지 않은 경구 투여 조성물(twice-a-day non-film-coated oral dosage composition)에 대해서 기재하고 있지는 않다.
1일에 2회 투여하는 데스로라타딘-슈도에페드린 제제를 성공적으로 개발할 필요성은 있었으나, 이를 위해서는 (1) 약 12시간에 걸쳐 슈도에페드린 성분에 대한 방출 속도 프로파일 (release rate profile)을 가지면서, 데스로라타딘의 안전성 및 유효성을 유지해야 하고, (2) 데스로라타딘과 병행할 수 없는 슈도에페드린 층의 부형제와 데스로라타딘 사이의 상호 작용에 의한 불순물의 생성을 최소화하여야 한다.
본 발명의 목적은, 데스로라타딘 불순물 및 추가적인 다형 형태(polymorphic forms)를 실질적으로 포함하지 않는, 감기 뿐만 아니라 피부 또는 상부 및 하부 기도에서의 알레르기 및/또는 염증 상태(예를 들면, 알레르기성 비염 및 비강 충혈)와 관련된 증상을 치료, 관리 및/또는 완화시키기 위해 1일에 2회 또는 1일에 1회 투여하는 방식으로 사용하는 경우에 효과적이고 안전한, 안정하게 지속적으로 방출되는 데스로라타딘-슈도에페드린 제제를 필요로 하는 많은 환자들에게 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 기존의 선행기술에 개시되어 있는 부형제의 존재하에서는 데 스로라타딘이 변색 및 분해된다는 것을 알 수 있었다. 또한, (a) 데스로라타딘 층에 산성 부형제의 사용을 피하고, 데스로라타딘을 보호할 수 있을 정도의 양(데스로라타딘 보호량)의 약제학적으로 허용되는 염기성 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체 매질을 데스로라타딘과 결합시켰을 때, 또는 (b) 데스로라타딘 보호량의 약제학적으로 허용되는 항-산화제가 하나 이상의 층에서 존재하는 경우 및 (바람직하게는, 하나 이상의 상기 항-산화제가 이중층으로 이루어진 정제의 각각의 층에 존재하는 경우),이러한 문제점들이 실질적으로 해결된다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명에서는 (1) 항-알레르기성 유효량의 데스로라타딘; 및 데스로라타딘 보호량의 약제학적으로 허용되는 수-불용성 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염이거나, 데스로라타딘 보호량의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 항-산화제를 포함하는 즉시 방출형 제1층, 및 (2) 유효량의 슈도에페드린 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 지속 방출제를 포함하고, 데스로라타딘을 보호량의 약제학적으로 허용되는 항-산화제를 임의로 포함하는 지속 방출형 제2층을 포함하는 압축된 이중층의 고체 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 한 양태에서는, (1) 항-알레르기성 유효량의 데스로라타딘 및 데스로라타딘 보호량의 약제학적으로 허용되는 수-불용성의 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염을 포함하는 즉시 방출형 제1층; 및 (2) 유효량의 슈도에페드린 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 지속 방출제를 포함하는 지속 방출형 제2층을 포함하는, 압축된 이중층의 고체 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 장기간(예를 들면, 약 18개월) 동안 저장한 경우, 약 2.0% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물 (예를 들면, N-포르밀데스로라타딘 - 챠트 1 참조)을 함유한다.
본 발명의 바람직한 한 양태에서는, (a) 하기의 성분을 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 (b) 지속 방출형 제2층을 포함하는, 압축된 이중층의 고체 조성물을 제공한다:
제1층의 성분 mg /조성물
미세화한 데스로라타딘 2.5
옥수수 전분 11.0
이염기성 인산칼슘 이수화물 53.0
미세결정성 셀룰로스 30.22
탈크 3.0
염료 FD&C Blue dye No.2 Aluminium lake 5627 0.28
제1 층 총량 100.00
제2층의 성분 mg /조성물
슈도에페드린 설페이트 120.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 105.0
미세결정성 셀룰로스 100.0
포비돈 18.0
이산화규소 5.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
제2 층 총량 350.0
상기한 바람직한 압축된 이중층의 약제학적 조성물은, 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 약 18개월 동안 장기간 저장한 경우, 약 2.0% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물 (예를 들면, N-포르밀데스로라타딘 - 챠트 1 참조)을 함유한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서는, (1) 항-알레르기성 유효량의 데스로라타딘 및 데스로라타딘 보호량의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 항-산화제를 포함하는 즉시 방출형 제1층, 및 (2) 유효량의 슈도에페드린 또는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 지속 방출제, 및 데스로라타딘을 보호할 정도의 양의 약제학적으로 허용되는 항-산화제를 포함하는 지속 방출형 제2층을 포함하는, 압축된 이중층의 고체 조성물을 제공한다. 상기한 바람직한 압축된 이중층의 약제학적 조성물은, 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 약 18개월의 장기간 동안 저장한 경우, 약 2.0% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물(예를 들면, N-포르밀데스로라타딘 - 챠트 1 참조)을 함유한다.
본 발명에서는, (1) 항-알레르기성 유효량의 데스로라타딘 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출형 제1층, 및 (2) 유효량의 비강 충혈 제거제 및 약제학적으로 허용되는 지속 방출제를 포함하는 지속 방출형 제2층을 포함하는, 압축된 이중층의 고체 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 상기한 압축된 이중층의 약제학적 조성물은, 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 약 18개월 동안 저장한 경우, 약 2.0% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물(예를 들면, N- 포르밀데스로라타딘)을 함유하고, 약 80% 이상의 데스로라타딘이 37℃에서 약 45분 이내에 0.1N HCl에 용해된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서는, (1) 5mg의 데스로라타딘 및 데스로라타딘 보호량의 약제학적으로 허용되는 수-불용성 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염을 포함하는 즉시 방출형 제1층; 및 (2) 120mg의 슈도에페드린 설페이트 및 약제학적으로 허용되는 지속 방출제를 포함하는 지속 방출형 제2층을 포함하는, 압축된 이중층의 고체 조성물을 제공한다. 이러한 바람직한 조성물은 24시간 투여량의 데스로라타딘 및 12시간 투여량의 슈도에페드린 설페이트를 제공한다.
따라서, 본 발명에서는, 유효량의 본 발명의 압축된 이중층 고체 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상부 및 하부 기도와 피부의 알레르기 및 염증 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물을 개발하는 동안에, 슈도에페드린 설페이트를 함유하는 매트릭스 코어의 일부로서 미국 특허 제5,314,697호에 기재되어 있는 다양한 부형제를 데스로라타딘과 함께 저장하는 경우, 데스로라타딘은 불안정하고 탈색된다는 점을 발견하였다. 데스로라타딘의 탈색 및 불안정성을 유발하는 부형제의 예로는, 물에서 pH 7 미만인 산성 부형제 (예를 들면, 스테아르산, 포비돈 및 크로스포비돈 뿐만 아니라, 하이드록시카복실산, 아스코르브산 및 락토스와 같은 카보닐기-함유 물질과 같은 유기산), 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 포비돈과 같은 결합제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 중합체는, 중합체 매트릭스 코어 내부에서 슈도에페드린 설페이트가 지속적으로 방출되도록 하는 데에 유용한 중합체 매트릭스로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명자들은 촉매된 금속 이온이 데스로라타딘 분해 생성물의 형성과 관련성이 있다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 데스로라타딘 분해 생성물의 형성을 억제 또는 예방하는 2가지의 해결책을 얻었다. 하나의 바람직한 양태에서는, 데스로라타딘 보호량의 약제학적으로 허용되는 항-산화제가 이중층 중에서 적어도 하나의 층에 존재하여야 하고, 바람직하게는 각 층에 상기한 항-산화제 중 하나가 존재해야 한다.
또 다른 바람직한 양태에서는, 본 발명자들은 데스로라타딘 보호량의 약제학적으로 허용되는 수-불용성 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염을 즉시 방출형 데스로라티딘 층에 혼입시킴으로써, 비강 충혈 제거제 및 데스로라타딘과 병행할 수 없는 부형제를 함유하는 지속 방출형 제2층에 바로 인접한 제1층에 데스로라타딘을 함유하는 이중층의 정제를 제조하는 것이 가능함을 본 발명자들은 밝혀내었다.
이중층의 정제를 형성하는 2개의 층과 관련하여 본원에서 사용하는 용어 "바로 인접한"의 의미는, 이들 2개의 층 사이에 어떠한 필름도 끼어있지 않다는 것이다.
데스로라타딘과 관련하여 사용하고 있는 용어 "약제학적으로 허용되는 항-산화제" (하기 챠트 1에서의 화합물 I)의 의미는, 데스로라타딘 분해 생성물을 형성하지 않도록 방지하는 약제학적으로 허용되는 킬레이트화 제제를 의미하는 데, 하기의 챠트에 기재된 화합물 II 내지 V의 화합물을 포함하나 (예를 들면, 화합물 II 의 N-포르밀-데스로라타딘 즉 N-포르밀데스로라타딘(DL), 화합물 V의 DL의 N-하이드록시아민, 화합물 IV의 DL의 N-옥사이드, 및 화합물 III의 DL의 3'-하이드록시 N-옥사이드), 이에 한정되는 것은 아니다. 챠트 1에 기재된 화합물의 구조는 표준 이화학 기술 (예를 들면, LC-MS 및 LC-NMR)에 의해 측정하였다.
DL에 있어서 통상적으로 적합한 약제학적으로 허용되는 항-산화제는, 약제학적으로 허용되는 "킬레이트화제"{참조: pp.764-794, KIRTH-OTHMER의 Vol.5, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 제4판, 1993, John Wiley & Sons Inc., NY)인 데, 바람직하게는 하이드록시카복실산(예를 들면, 타르타르산, 시트르산 및 글루콘산) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미노카복실산(예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산인 에데트산) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염(예를 들면, 에데테이트 칼슘 이나트륨, 에데테이트 이나트륨, 에데테이트 삼나트륨 및 에데테이트 사나트륨)이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 에데테이트 이나트륨 및 시트르산이 바람직한 약제학적으로 허용되는 항-산화제이다. 하이드록시카복실산의 사용시, 아스코르브산은 사용하지 않아야 한다.
DL-즉시 방출층에서의 약제학적으로 허용되는 항-산화제의 데스로라타딘 보호량은, 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8 중량% 또는 약 1 내지 약 6 중량%이며, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8 중량% 또는 약 4 내지 약 6 중량%이고, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 6 중량%이다. PES-지속 방출층에서의 약제학적으로 허용되는 항-산화제의 데스로라타딘 보호량은, 0 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량% 또는 약 0.1 내지 약 3 중량%이며, 보 다 바람직하게는 약 1 내지 약 2 중량%이고, 가장 바람직하게는 약 1.0 중량%이다. 본 발명의 바람직한 한 양태에서는, 약 1.0 중량%의 약제학적으로 허용되는 항-산화제 (예를 들면, 에데테이트 이나트륨)가 PES-지속 방출층에 존재한다. 또 다른 바람직한 한 양태에서는, 약 6 중량%의 2가지의 약제학적으로 허용되는 항-산화제의 혼합물 (예를 들면, 에데테이트 이나트륨과 시트르산)이 DL-즉시 방출층에 존재하고 {여기서, 혼합물의 비는 약 5:1 내지 약 1:5, 바람직하게는 약 5:1}, 약 1 중량%의 약제학적으로 허용되는 항-산화제 (예를 들면, 에데테이트 이나트륨)가 지속 방출층에 존재한다. 또 다른 바람직한 양태에서는, 약 5 중량%의 약제학적으로 허용되는 항-산화제 (예를 들면, 에데테이트 이나트륨)가 DL-즉시 방출층에 존재한다.
다른 바람직한 양태에서는, 약 5.0mg (24시간 공급)의 DL이 DL-즉시 방출층에 존재하고, 120mg (12시간 공급)의 비강 충혈 제거제인 슈도에페드린 설페이트가 지속 방출층에 존재한다 {실시예 4, 5 및 6 참조}. 바람직한 한 양태에서는, 이염기성 인산염 (바람직하게는, 이염기성 인산칼슘 이수화물)이 DL-즉시 방출층에 존재하고, 약제학적으로 허용되는 항-산화제가 이중층 중 어느 층에도 존재하지 않는다 {실시예 4 참조}. 다른 바람직한 한 양태에서는, 5.0mg (24시간 공급)의 DL과 약 0.1 내지 약 10 중량%의 하나 이상의 항-산화제, 바람직하게는 약 4 내지 약 6 중량%의 2가지의 항-산화제 혼합물 (예를 들면, 에데테이트 이나트륨과 시트르산)이 5:1 내지 1:1 (바람직하게는 5:1)로 DL-즉시 방출층에 존재하고; 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내 지 약 3 중량%, 가장 바람직하게는 약 1.0%의 항-산화제 (예를 들면, 에데테이트 이나트륨)가 PES-지속 방출층에 존재한다 {실시예 5 및 6 참조}.
데스로라타딘은 제2층으로부터의 허용되는 즉시 방출 프로파일을 가지며 (약 45분 미만내에 0.1N HCl 중에서 80% 방출), 25℃ 및 상대 습도 (RH) 약 60%에서 18개월 이상 동안 저장한 경우에도 약 2% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 함유하는 것을 확인하였다.
"피부 및 기도에서의 알레르기 및 염증 상태"의 의미는, 피부와, 비강으로부터 폐까지의 상부 및 하부 기도에서 발견되는 알레르기성 및 염증성 증상을 의미한다. 통상적으로, 피부와, 상부 및 하부 기도에서의 알레르기 및 염증 상태의 예로는, 계절성 및 다년성(perennial) 알레르기 비염, 비-알레르기 비염, 알레르기성 및 비-알레르기성 천식, 부비동염 (sinusitis), 감기 (NSAID와 함께, 예를 들면 아스피린 이부프로펜 또는 APAP) 및/또는 충혈 제거제 (예를 들면, 슈도에페드린), 피부염 (특히, 알레르기성 및 아토피성 피부염), 두드러기 (urticaria), 피부묘기증 (dermographism) 뿐만 아니라 망막증 및 당뇨병과 관련된 소혈관 질환이 있다.
피부와 상부 및 하부 기도에서의 알레르기 및 염증 상태를 치료 또는 예방하는 데에 효과적인 데스로라타딘의 양은, 환자의 연령, 성별, 체중과 알레르기 및 염증 상태의 중증도에 따라 달라진다. 통상적으로, 이러한 알레르기 및 염증 상태를 치료 또는 예방하는 데에 효과적인 데스로라타딘의 양은, 약 2.5 내지 약 60mg/일; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 20mg/일, 약 4.0 내지 약 15mg/일, 또는 약 5.0 내지 약 10mg/일이며; 보다 바람직하게는, 약 5.0 내지 약 10.0mg/일이고; 가장 바 람직하게는, 약 5.0mg/일 (1회로 투여하거나, 2회로 나누어 2.5mg/1회 투여)이다.
데스로라타딘은 말초 H1-수용체에 대해 강력한 선택적인 길항제 활성을 갖는 장기간 활성을 갖는 비-진정성(non-sedating) 히스타민 길항제이다. 경구 투여되면, 데스로라타딘은 급속히 대사 과정을 겪은 후에 약리 활성 대사물인 데스카보에톡시로라타딘 또는 데스로라타딘으로 변한다. 시험관내 또는 생체내에서 동물 약리 연구를 수행하여, 데스로라타딘 및 로라타딘의 다양한 약리 활성을 분석하였다. 마우스에서의 항-히스타민 활성 평가 (ED50 값의 비교)에서, 데스로라타딘은 거동, 신경 기능 또는 자율신경 기능에서 변화가 비교적 없었다. 데스로라타딘 또는 로라타딘의 뇌의 H1-수용체와의 결합 능력은 기니아 피그에 복강내(i.p.) 투여하여 분석하였는 데, 그 결과에서는 데스로라타딘 또는 로라타딘의 중추 히스타민 수용체에 대한 결합력이 약하다는 것을 암시하였다.
데스로라타딘은, 항-히스타민 활성 이외에도, 수 많은 시험관 내 및 생체 내 실험에서 항-알레르기 및 항-염증 활성을 보였다. 시험관 내 실험 (주로 인간에서 유래한 세포에 대해 수행되었음)에서는, 데스로라타딘이 일련의 알레르기성 염증 반응의 여러 단계에서 억제 작용을 할 수 있음을 보였다. 이러한 데스로라타딘의 항-염증 효과는 데스로라타딘의 H1 길항제로서의 효과와는 무관하며, 이러한 항-염증 효과로는 하기의 예들이 포함된다:
- 염증과 관련된 매개 인자인 히스타민, 트룹타제, 류코트리엔 및 프로스타글란딘 D2의 마스트 세포(mast cell)로부터의 방출;
- 염증과 관련된 사이토카인인 IL-4, IL-6, IL-8 및 IL-13의 방출;
- RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted)와 같은 염증과 관련된 케모카인의 방출;
- 다형핵성 중성구의 슈퍼옥사이드 음이온 생성;
- 내피 세포의 세포내 부착 분자(ICAM-1) 및 P-셀렉틴과 같은 세포 부착 분자의 발현; 및
- 산성구의 이동 및 부착.
또한, 생체내 연구에서도 데스로라타딘이 알레르기성 기관지 경련 및 기침에 대한 억제 효과를 가지고 있을 수 있다는 것을 암시해준다.
데스로라타딘의 임상적인 효능 및 안전성에 대해서는, 4번의 이중 맹검 임의 실험을 통한 3,200명 이상의 계절성 알레르기 비염 환자에 대한 기록이 있다. 이러한 화학적 연구 결과에서는, 계절성 비염을 가진 성인 및 사춘기 환자의 치료에 있어서 데스로라타딘이 효능이 있음을 보여주었다.
본 발명에서 유용한 비강 충혈 제거제의 예로는, 페닐프로파놀아민, 페닐에프린 및 슈도에페드린이 포함된다. 슈도에페드린 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염 (예를 들면, HCl 또는 H2SO4의 염)은 비강 충혈을 치료하는 데에 효과적인 안전한 치료제로서 본 기술 분야의 당업자들에게 알려져 있는 교감신경 흥분성 약제이며, 통상적으로 알레르기성 비염과 관련된 비강 충혈 치료에 사용되는 항-히스타민과 함께 경구 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 슈도에페드린을 비강 충혈 제 거제로서 사용하며, 지속 방출층에 약 120mg의 슈도에페드린 설페이트를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 압축된 이중층의 경구 투여 조성물을 개발하는 과정에서, 슈도에페드린 설페이트의 경우에 12시간 이상의 원하는 지속된 방출 시간을 가지기 위해서는 지속 방출층에 어떠한 중합체를 사용할 것인지를 선택하는 것이 가장 중요하다는 것을 알 수 있었다. 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 4,000 또는 15,000 cps를 매트릭스 코어내의 중합체로 사용하는 경우, 슈도에페드린 설페이트의 투여에 있어서 보다 바람직한 지속 방출 시간인 16시간 이상이 되지 못했다. 본 발명자들은, 매트릭스 코어내에 주입할 소정의 중량비를 갖는 3가지의 소정의 중합체를 선택함으로써, 원하는 슈도에페드린 방출 프로파일을 얻을 수 있었다. (1) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP, 100,000 cps 약 1 중량부, 바람직하게는 1.05 중량부; (2) 미세결정성 셀룰로스 약 1 중량부, 바람직하게는 1.0 중량부; 및 제2 결합제로서 (3) 포비돈 약 0.15 내지 0.20 중량부, 바람직하게는 0.17 내지 0.18 중량부 (하이드록시프로필 메틸셀룰로스 1.05 중량부 당)를 결합시킴으로써, 슈도에페드린 설페이트의 경우 지속 방출층으로부터 12시간 이상 동안의 바람직한 지속 방출 프로파일을 얻을 수 있었다. 또한, 지속 방출층은 소정량의 활주제 (glidant)로서 이산화규소 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 정제의 경도인 20±4 SCU (Strong-Cobb Unit)는 고농도의 윤활제 (6mg/정제)에 의해 크게 영향을 받지는 않으나, 제2 결합제로서의 포비돈 1 중량부에 대해 윤활제 1/9 중량부의 수준으로 윤활제의 양을 유지하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "윤활제"는, 압축되어 성형틀 또는 다이(die)에서 방출되거나 염색된 후에 정제와 같은 투여 형태를 가질 수 있도록 첨가되는 물질을 의미한다.
적합한 윤활제의 예로는, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 오일 등이 있다. 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크가 윤활제로서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "활주제 (glidant)"는, 분산 혼합물의 유동성을 향상시키는 물질 (예를 들면, 케이킹 방지제)을 의미한다.
적합한 활주제의 예로는 이산화규소 및 탈크가 있고, 이산화규소가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "결합제 (binder)"는, 약제학적 조성물에 첨가되는 물질로서, 조성물을 서로 결합할 수 있도록 도와주며 이 조성물로부터 약제가 방출되도록 하는 물질을 의미한다.
적합한 결합제는 NF XVIII, p.2206 (1995)에 기재된 것으로부터 선택되며, 포비돈, 전분, 셀룰로스, 알기네이트 및 검과 저분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (특히, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910)가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 수-불용성 염기성 칼슘염, 마그네슘염 및 알루미늄염"은, 약제학적으로 허용되는 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄의 탄산염, 인산염, 실리케이트 및 황산염 이의 혼합물을 의미한다. 통상적으로, 약제학적으로 허용되는 염기성 염의 예로는, 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 수화물 (예를 들면, 황산칼슘 이수화물), 황산마그네슘 무수물, 황산마그네슘 수화물, 이염기성 인산칼슘, 이염기성 칼슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 인산마그네슘, 알루미늄 실리케이트, 인산마그네슘 수화물 및 인산알루미늄이 포함되며, 인산칼슘이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 이염기성 인산칼슘 이수화물이다.
약제학적으로 허용되는 수-불용성인 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염의 데스로라타딘 보호량은, DL-즉시 방출층의 약 50 내지 60%이고; 약제학적으로 허용되는 수-불용성인 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염 : DL의 w/w비는 약 8:1 내지 약 40:1이고, 보다 바람직하게는 약 10:1 내지 약 20:1이며, 가장 바람직하게는 약 10:1 내지 약 11:1이다.
데스로라타딘 보호량의 약제학적으로 허용되는 항-산화제가 존재하는 본 발명의 바람직한 양태에서는, 데스로라타딘을 함유하는 즉시 방출층에는 수-불용성인 염기성 칼슘염이 존재하지 않는 대신에; 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 항-산화제 (바람직하게는, 에데테이트 나트륨 및 시트르산과 같은 2가지의 항-산화제)가 존재하며, 미세결정성 셀룰로스의 양이 증가한다. 게다가, 수-불용성인 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염 대신에 약제학적으로 허용되는 항-산화제가 사용되는 경우, 지속 방출층에 포함되어 있는 포비돈은 다른 종류의 결합제 {바람직하게는, 저분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스("HPMC"), 바람직하게는 HPMC 2910}로 대체된다.
또한, 본 발명의 경구 투여 조성물의 저장수명(shelf life)은, 정제가 표준 패키지내에서 온도 2 내지 30℃ 사이, 상대 습도 60%의 환경하에서 저장된 경우에 는 최장 18개월이다.
이중층의 정제를 제조하는 경우, 지속 방출층을 먼저 압축시킨다. 그리고나서, 지속 방출층 위에 두번째 층인 즉시 방출층을 첨가한 후, 이중층의 정제를 형성할 수 있을 정도의 충분한 압력, 8 내지 12 킬로 뉴튼 (바람직하게는, 약 9 킬로 뉴튼)을 가한다.
건조시킨 지속 방출 과립을 밀링(milling)한 후에, 필요한 양의 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 바람직한 한 양태에서는, 킬레이트화 제제로서 EDTA를 함유하는 약제학적으로 허용되는 푸른색 염료를 데스로라타딘을 함유하는 즉시 방출층에 혼입시킨다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 푸른색 염료(예를 들면, FD&C blue dye No.2 Aluminium Lake 5627)가 사용된다.
본 발명의 조성물은 피부의 알레르기 및/또는 염증 상태 (예를 들어, 두드러기)와 계절성 알레르기 비염의 비강 및 비-비강 증상 (예를 들어, 비강 충혈)을 포함한 상부 및 하부 기도의 알레르기 및/또는 염증 상태의 치료에 유용하다. 정확한 투여량 및 투여 방법은, 환자의 상태 (예를 들면, 환자의 연령, 성별 및 치료받아야 할 알레르기 및/또는 염증 상태의 심각성 정도)에 따라 치료 의사의 결정에 따라 달라질 수 있다. 특정 환자에 대한 적합한 투여량 및 투여 방법의 결정은 치료하는 의사의 통상의 기술 범위내에 속한다.
실시예
실시예 1
본 실시예에서는, 본 발명의 바람직한 경구 투여 조성물의 제조 방법을 예시해준다. 성분 및 특정량은 하기에 나열되어 있다.
A. 즉시 방출층의 제조 방법
1. 교반기가 장착된 적합한 용기내의 정제수 내로 옥수수 전분의 패이스트(paste) 부분을 분산시킴으로써, 전분 패이스트를 제조하는 단계;
2. 혼합하는 동안, 상기 내용물을 약 95℃로 가열한 후, 약 30분 동안 이 온도를 유지시키는 단계;
3. 상기 제2 단계가 종료된 후, 정제수를 추가로 첨가하고나서, 전분 패이스트를 약 50℃로 냉각시키는 단계;
4. 혼합하는 동안, 전분 패이스트에 데스로라타딘을 첨가하고 나서, 과립화 단계 동안에 계속 혼합시키는 단계;
5. 킬레이트화제로서 EDTA를 함유하는 FD&C blue No.2 aluminium lake (예를 들면, Spectra Spray Med Blue)를 필요량의 이염기성 인산칼슘과 함께 적합한 시브 (sieve) 또는 밀(mill)을 통과시키는 단계;
6. 잔류하는 이염기성 인산칼슘 이수화물, 상기 제5단계에서 밀링된(milled) 물질, 옥수수 전분 일부분 및 미세결정성 셀룰로스 일부분을 적합한 유동층 처리 용기 (fluid bed processing bowl)에 충진시킨 후, 상기 처리 용기를 유동층 처리기에 옮기는 단계;
7. 생성물의 온도가 약 29℃가 될 때까지, 상기의 분말 베드(powder bed)를 유체화하는 단계;
8. 적합한 스프레이 속도 및 약 22℃의 베드 온도에서 전분 패이스트를 상기 제4 단계로부터 유동층으로 펌프시킴으로써, 상기 분말을 과립화시키기 시작하는 단계;
9. 최종 증발 감량 (loss on drying, LOD)이 2% 이하가 될 때까지, 약 60℃의 유입 공기의 온도에서 과립을 계속 건조시키는 단계;
10. 건조된 과립을 적합한 시브 또는 밀을 통과시키는 단계; 및
11. 과립을 적합한 혼합기에 충진시키고, 필요한 나머지 량의 미세결정성 셀룰로스, 옥수수 전분 및 탈크를 첨가한 후, 5분간 혼합시키는 단계.
B. 지속 방출 혼합층의 제조 방법
1. 정제수 및 알코올을 교반기가 장착된 적합한 용기내에 충진시키는 단계;
2. 상기 물/알코올 혼합물에 포비돈을 용해시키고, 최소 10분간 혼합시키는 단계;
3. 적합한 과립화기(granulator)내에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 슈도에페드린 설페이트 및 미세결정성 셀룰로스를 혼합시키는 단계;
4. 적합한 과립 경도 (granulation consistency)를 얻기 위해 필요한 경우, 추가의 물/알코올을 사용하여 상기 혼합물을 포비돈 용액과 함께 과립화시키는 단계;
5. 증발 감량 (LOD)가 1 내지 3%가 될 때까지, 상기 습윤 과립을 적합한 건 조기내에서 약 50℃에서 건조시키는 단계;
6. 건조된 과립을 적합한 시브 또는 밀을 통과시키는 단계;
7. 분쇄된 과립을 적합한 혼합기에 충진시키는 단계;
8. 이산화규소를 No.30 메쉬 스크린을 통과시켜 상기 혼합기에 위치시키는 단계;
9. 필요량의 상기 스크리닝된 이산화규소를 상기 과립과 약 10분간 적합한 혼합기내에서 혼합시키는 단계;
10. 마그네슘 스테아레이트를 No.30 메쉬 스크린을 통과시키는 단계; 및
11. 필요량의 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 상기 제9 단계에서 생성된 혼합물과 5분간 혼합시키는 단계.
C. 압축
적합한 이중층의 정제 프레스 (압력 9 킬로뉴튼 사용)를 사용하여, 상기 2가지의 혼합물을 압축시켜 이중층의 정제를 제조한다. 지속 방출층을 먼저 압축한다.
* 정제의 중량: 450mg±5%
- 지속 방출층: 350mg±5%
- 즉시 방출층: 100mg±5%
* 경도: 20±4 SCU (Strong Cobb Unit)
상기한 공정을 이용하여, 하기의 조성을 갖는 즉시 방출형 제1층과 지속 방출형 제2층으로 이루어진 이중층 정제를 제조하였다:
데스로라타딘 -즉시 방출층의 성분 mg /조성물
미세화된 데스로라타딘 2.5
옥수수 전분 (NF/Ph.Eur.) 11.0
이염기성 인산칼슘 이수화물
(USP/Ph.Eur.) 53.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 30.22
탈크 (USP/Ph.Eur.) 3.0
염료 FD&C Blue NO.2 Aluminium Lake 5627 0.28
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
100.00 (총계)
슈도에페드린 설페이트 -지속 방출층의 성분 mg /조성물
슈도에페드린 설페이트 (USP) 120.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208
100,000 cps (USP/Ph.Eur.) 105.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 100.0
포비돈 (USP/Ph.Eur./JP) 18.0
이산화규소 (NF) 5.0
마그네슘 스테아레이트 (NF/Ph.Eur.JP, non-bovine) 2.0
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
알코올 (USP/3A 알코올) --
350.0 (총량)
정제의 총 중량 450.0
경도: 20±4 SCU (Strong Cobb Unit)
실시예 2
실시예 1의 공정을 사용하였다. 단, 이염기성 칼슘염 대신에 에데테이트 이나트륨을 사용하고, DL 층의 미세결정성 셀룰로스의 양을 증가시켰다. 에데테이트 이나트륨은 지속 방출층에 사용하였고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910을 포비돈 대신에 사용하였다.
데스로라타딘 -즉시 방출층의 성분 mg /조성물
미세화한 데스로라타딘 2.5
옥수수 전분 (NF/Ph.Eur.) 8.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 71.35
에데테이트 이나트륨 5.0
탈크 (USP/Ph.Eur.) 3.0
염료 FD&C Blue NO.2 Aluminium Lake 5627 0.15
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
100.00 (총량)
슈도에페드린 설페이트 -지속 방출층의 성분 mg /조성물
슈도에페드린 설페이트 (USP) 120.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 (USP/Ph.Eur.) 105.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 103.5
에데테이트 이나트륨 3.5
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 (USP/Ph.Eur./JP) 10.5
이산화규소 (NF) 5.0
마그네슘 스테아레이트 (NF/Ph.Eur.JP, non-bovine) 2.5
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
알코올 (USP/3A 알코올) --
350.0 (총량)
정제의 총 중량 450.0
경도: 20±4 SCU (Strong Cobb Unit)
실시예 3
실시예 2의 공정을 사용하였다. 단, 1mg의 시트르산을 DL 층에 첨가하였고, 미세결정성 셀룰로스의 양을 1mg 감소시켰다.
데스로라타딘 -즉시 방출층의 성분 mg /조성물
미세화한 데스로라타딘 2.5
옥수수 전분 (NF/Ph.Eur.) 18.0
에데테이트 이나트륨 5.0
시트르산 1.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 70.35
탈크 (USP/Ph.Eur.) 3.0
염료 FD&C Blue NO.2 Aluminium Lake 5627 0.15
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
100.00 (총량)
슈도에페드린 설페이트 -지속 방출층의 성분 mg /조성물
슈도에페드린 설페이트 (USP) 120.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208
100,000cps (USP/Ph.Eur.) 105.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 103.5
에데테이트 이나트륨 3.5
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 10.5
이산화규소 (NF) 5.0
마그네슘 스테아레이트 (NF/Ph.Eur.JP, non-bovine) 2.5
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
알코올 (USP/3A 알코올) --
350.0 (총량)
정제의 총 중량 450.0
경도: 20±4 SCU (Strong Cobb Unit)
실시예 4
실시예 1의 공정을 사용하였다. 단, 즉시 방출층에 5.0mg의 데스로라타딘 (24시간 투여량)을 함유하고 이에 따라 다른 성분의 양을 이에 적합하게 변화시켰으며, 실시예 1의 12시간 투여량-슈도에페드린 지속 방출층을 사용함으로써, 실시예 1의 이중층 정제를 변형시켰다. 경도는 20±4 SCU (Strong Cobb Unit)이다.
데스로라타딘 -즉시 방출층의 성분 mg /조성물
미세화된 데스로라타딘 5.0
옥수수 전분 (NF/Ph.Eur.) 11.0
이염기성 인산칼슘 이수화물
(USP/Ph.Eur.) 53.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 27.72
탈크 (USP/Ph.Eur.) 3.0
염료 FD&C Blue NO.2 Aluminium Lake 5627 0.28
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
100.00 (총량)
슈도에페드린 설페이트 -지속 방출층의 성분 mg /조성물
슈도에페드린 설페이트 (USP) 120.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208
100,000 cps (USP/Ph.Eur.) 105.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 100.0
포비돈 (USP/Ph.Eur./JP) 18.0
이산화규소 (NF) 5.0
마그네슘 스테아레이트 (NF/Ph.Eur.JP, non-bovine) 2.0
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
알코올 (USP/3A 알코올) --
350.0 (총량)
정제의 총 중량 450.0
실시예 5
실시예 1의 공정을 사용하였다. 단, 즉시 방출층의 이염기성 인산칼슘 이수화물을 10mg의 에데테이트 이나트륨으로 대체하였고, 미세결정성 셀룰로스의 양을 2.7mg 증가시켜, 실시예 4의 이중층 정제를 변형시켰다. 경도는 20±4 SCU (Strong Cobb Unit)이다.
데스로라타딘 -즉시 방출층의 성분 mg /조성물
미세화된 데스로라타딘 5.0
옥수수 전분 (NF/Ph.Eur.) 36.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 142.7
에데테이트 이나트륨 10.0
탈크 (USP/Ph.Eur.) 6.0
염료 FD&C Blue NO.2 Aluminium Lake 5627 0.30
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
200.00 (총계)
슈도에페드린 설페이트 -지속 방출층의 성분 mg /조성물
슈도에페드린 설페이트 (USP) 120.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208
100,000 cps (USP/Ph.Eur.) 105.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 103.5
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 10.5
에데테이트 이나트륨 3.5
이산화규소 (NF) 5.0
마그네슘 스테아레이트 (NF/Ph.Eur.JP, non-bovine) 2.5
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
알코올 (USP/3A 알코올) --
350.0 (총량)
정제의 총 중량 550.0
실시예 6
즉시 방출층에 2.0mg의 시트르산을 첨가하고, 미세결정성 셀룰로스의 양을 2.7mg 감소시키고, 실시예 1의 슈도에페드린-지속 방출층을 사용하여, 실시예 5의 이중층 정제를 변형시켰다. 경도는 20±4 SCU (Strong Cobb Unit)이다.
데스로라타딘 -즉시 방출층의 성분 mg /조성물
미세화된 데스로라타딘 5.0
옥수수 전분 (NF/Ph.Eur.) 36.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 140.7
에데테이트 이나트륨 10.0
시트르산 2.0
탈크 (USP/Ph.Eur.) 6.0
염료 FD&C Blue NO.2 Aluminium Lake 5627 0.30
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
200.00 (총계)
슈도에페드린 설페이트 -지속 방출층의 성분 mg /조성물
슈도에페드린 설페이트 (USP) 120.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208
100,000 cps (USP/Ph.Eur.) 105.0
미세결정성 셀룰로스 (NF/Ph.Eur./JP) 103.5
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 10.5
에데테이트 이나트륨 3.5
이산화규소 (NF) 5.0
마그네슘 스테아레이트 (NF/Ph.Eur.JP, non-bovine) 2.5
정제수 (USP/Ph.Eur.) --
알코올 (USP/3A 알코올) --
350.0 (총량)
정제의 총 중량 550.0
상기 실시예 1 내지 6의 정제에 대한 시험관 내 분해 프로파일을 처음 1시간 동안은 37℃에서 교반된 0.1N HCl 용액내에서 측정한 후, 37℃에서 pH 7.5인 교반된 인산염 버퍼내에서 측정하였다. 즉시 방출층에서의 데스로라타딘 중 80%는 최초 30분 이내에 용해되고, 지속 방출층의 슈도에페드린 설페이트의 총 투여량은 12시간 이상에 걸쳐 (30 내지 45%는 1시간 내에, 50 내지 65%는 2시간 내에, 80% 이상은 6시간 이내에) 침식 및 분해 메카니즘을 통해 천천히 방출되었다.
슈도에페드린 설페이트 대신에, 비강 충혈 제거제로서의 유효량의 기타의 다른 약제학적으로 허용되는 슈도에페드린 염 (예를 들어, 슈도에페드린 하이드로클로라이드)을 사용한 경우, 이와 유사한 결과가 예상되었다.
상기 실시예를 통해 본 발명의 여러 바람직한 양태들을 제시하였지만, 본 발명의 범위는 하기의 특허청구범위에 정의된 바에 따른다.
챠트 1
Figure 112008019140591-PAT00001

Claims (1)

  1. 데스로라타딘을 포함하는 즉시 방출형 성분의 즉시 방출형 제1층; 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 및 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비강 충혈 제거제를 포함하는 지속 방출형 성분의 지속 방출형 제2층; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 이중층의 지속 방출형 경구 용량 조성물에 있어서,
    즉시 방출형 성분의 즉시 방출형 제1층이 50 중량% 내지 60 중량%의 약제학적으로 허용되는 수-불용성의 염기성 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 알루미늄 염을 추가로 포함하고, 산성 부형제가 사용되지 않는 것을 특징으로 하는, 이중층의 지속 방출형 경구 투여 조성물.
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