ES2330873T3 - Composicion para dosificacion oral de liberacion prolongada. - Google Patents
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Abstract
Una composición bicapa de liberación sostenida para dosificación oral caracterizada por: una primera capa de liberación inmediata en la que la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende desloratadina; una segunda capa de liberación sostenida en la que la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende un descongestionante nasal seleccionado entre el grupo que consiste en fenilpropanolamina, fenilefrina y pseudoefedrina o una sal ácida farmacéuticamente aceptable adicional de las mismas; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en el que: a) la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende adicionalmente del 50% al 60% en peso de una sal básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable de calcio, magnesio o aluminio y donde se evita el uso de un excipiente ácido; o b) al menos una capa seleccionada entre la primera capa de liberación inmediata y la segunda capa de liberación sostenida comprende del 0,1% al 10% en peso de al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
Description
Composición para dosificación oral de liberación
prolongada.
\global\parskip0.910000\baselineskip
Esta invención se refiere a una composición
bicapa de liberación sostenida para dosificación oral que contiene
un descongestionante nasal, por ejemplo, pseudoefedrina en una capa
y la antihistamina no sedante desloratadina en una segunda capa y
que tiene menos de aproximadamente el 2% de productos de degradación
de desloratadina. Las composiciones para la dosificación oral de
esta invención son útiles para tratar pacientes que muestran las
señales y síntomas asociados con afecciones alérgicas y/o
inflamatorias tales como el resfriado común así como señales y
síntomas asociados con afecciones alérgicas y/o inflamatorias de la
piel y vías respiratorias tales como dermatitis, rinitis alérgica,
rinitis alérgica estacional y congestión nasal, enfermedades de las
vías respiratorias superiores, rinitis alérgica y congestión
nasal.
La desloratadina, también denominada
descarbetoxiloratadina, se describe en la Patente de Estados Unidos
Nº 4.659.716 como una antihistamina no sedante útil como un agente
antialérgico. La Patente de Estados Unidos 5.595.997 describe
métodos y composiciones para tratar los síntomas de la rinitis
estacional usando desloratadina.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 4.990.535 y
5.100.675 describen un comprimido recubierto de liberación sostenida
para tomar dos veces al día en el que el recubrimiento del
comprimido comprende descarbetoxiloratadina, un polímero hidrófilo
y polietilenglicol y el núcleo del comprimido comprende
acetaminofeno, pseudoefedrina o una sal de los mismos, un polímero
hidrófilo hinchable y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.314.697
describe un comprimido de liberación prolongada que contiene un
núcleo de matriz que comprende sulfato de pseudoefedrina y un
recubrimiento que comprende loratadina.
Ninguna de las técnicas anteriores describe la
composición para la dosificación oral dos veces al día sin la
película de recubrimiento de esta invención.
Sería deseable el desarrollo exitoso de una
formulación de un producto para tomar dos veces al día de
desloratadina-pseudoefedrina, pero requeriría (1)
alcanzar un perfil de velocidad de liberación para el componente
pseudoefedrina durante un período prolongado de aproximadamente
doce horas mientras que se mantiene la seguridad y eficacia de la
desloratadina y (2) minimizar la formación de impurezas debido a la
interacción entre la desloratadina y los excipientes en la capa de
pseudoefedrina que son incompatibles con la desloratadina.
Sería deseable para una mayor conformidad del
paciente tener una liberación estable prolongada del producto
desloratadina-pseudoefedrina sustancialmente libre
de impurezas de desloratadina y formas polimórficas adicionales que
sea eficaz y segura cuando se usa en una base de dos veces al día o
una vez al día para el tratamiento, gestión y/o mitigación de las
señales y síntomas asociados con el resfriado común así como
afecciones alérgicas y/o inflamatorias de la piel o de las vías
respiratorias superiores e inferiores tales como rinitis alérgica y
congestión nasal estacionales.
Se ha encontrado que la desloratadina se
descolora y descompone en presencia de los excipientes que se han
descrito en la técnica anterior. Se ha descubierto que estos
problemas se resuelven sustancialmente (a) cuando se evita el uso
de un excipiente ácido en la capa de desloratadina y cuando la
desloratadina se combina con un medio de soporte farmacéuticamente
aceptable que comprende una cantidad protectora frente a
desloratadina de una sal básica farmacéuticamente aceptable o (b)
cuando una cantidad protectora frente a desloratadina de un
antioxidante farmacéuticamente aceptable está presente en al menos
una capa y preferiblemente al menos uno de dichos antioxidantes
está presente en cada capa del comprimido bicapa.
Por tanto, esta invención proporciona un
composición bicapa sólida comprimida que comprende (1) una primera
capa de liberación inmediata y una cantidad eficaz como antialérgico
de desloratadina y una cantidad protectora frente a desloratadina
de una sal básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable de
calcio, magnesio o aluminio o de una cantidad protectora frente a
desloratadina de al menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable y (2) una segunda capa de liberación sostenida que
comprende una cantidad eficaz de pseudoefedrina, fenilpropanolamina
o fenilefrina o una sal de las mismas, un agente de liberación
sostenida farmacéuticamente aceptable y opcionalmente una cantidad
protectora frente a desloratadina de un antioxidante
farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, en una realización preferida, esta
invención proporciona una composición bicapa sólida comprimida que
comprende (1) una capa -una primera capa de liberación inmediata-
que comprende una cantidad de desloratadina eficaz como
antialérgico y una cantidad protectora frente a desloratadina de una
sal básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable de calcio,
magnesio o aluminio y (2) otra capa -una segunda capa de liberación
sostenida- que comprende una cantidad eficaz de pseudoefedrina o una
sal de la misma y un agente de liberación sostenida
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen menos de aproximadamente el 2,0% de productos
de descomposición de desloratadina tales como
N-formildesloratadina (véase el Gráfico I) cuando
tales composiciones se almacenan a 25ºC y una humedad relativa de
aproximadamente el 60% durante periodos de tiempo prolongados, es
decir, aproximadamente 18 meses.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, esta invención
proporciona una composición sólida comprimida bicapa que
comprende
(a) una primera capa de liberación inmediata que
comprende:
y
(b) una segunda capa de liberación sostenida que
comprende:
La composición bicapa comprimida preferida
indicada anteriormente contiene menos de aproximadamente el 2,0% de
productos de descomposición de desloratadina tales como
N-formildesloratadina (véase el Gráfico I) cuando
tales composiciones se almacenan a 25ºC y una humedad relativa de
aproximadamente el 60% durante periodos de tiempo prolongados de
aproximadamente 18 meses.
Por tanto, en otra realización preferida, la
presente invención proporciona también una composición bicapa
sólida comprimida que comprende (1) una primera capa de liberación
inmediata que comprende una cantidad eficaz como antialérgico de
desloratadina y una cantidad protectora frente a desloratadina de al
menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable y (2) una segunda
capa de liberación sostenida que comprende una cantidad eficaz de
pseudoefedrina o una sal de la misma, un agente de liberación
sostenida farmacéuticamente aceptable y una cantidad protectora
frente a desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente
aceptable. La composición comprimida bicapa preferida indicada
anteriormente contiene menos de aproximadamente el 2,0% de productos
de descomposición de desloratadina tales como
N-formildesloratadina (véase el Gráfico I) cuando
tales composiciones se almacenan a 25ºC y una
humedad relativa de aproximadamente el 60% durante periodos de tiempo prolongados de aproximadamente 18 meses.
humedad relativa de aproximadamente el 60% durante periodos de tiempo prolongados de aproximadamente 18 meses.
La presente invención proporciona una
composición bicapa sólida comprimida que comprende (a) una primera
capa de liberación inmediata que comprende una cantidad de
desloratadina eficaz como antialérgico y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y (b) una segunda capa de liberación
sostenida que comprende una cantidad eficaz de un descongestionante
nasal y un agente de liberación sostenida farmacéuticamente
aceptable. En una realización preferida, la composición bicapa
sólida comprimida contiene menos de aproximadamente el 2,0% de
productos de descomposición de desloratadina tales como
N-formildesloratadina después del almacenamiento
durante aproximadamente 18 meses y donde al menos aproximadamente
el 80% de la desloratadina se disuelve en HCl 0,1 N a 37ºC en
aproximadamente 45 minutos.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona también una composición bicapa sólida
comprimida que comprende (1) una primera capa de liberación
inmediata que comprende 5 mg de desloratadina y una cantidad
protectora frente a desloratadina de una sal básica insoluble en
agua farmacéuticamente aceptable de calcio, magnesio o aluminio y
(2) una segunda capa de liberación sostenida que comprende 120 mg de
sulfato de pseudoefedrina y un agente de liberación sostenida
farmacéuticamente aceptable. Esta composición preferida proporciona
una dosis para 24 h de desloratadina y una dosis para 12 h de
sulfato de pseudoefedrina.
Por tanto, la presente invención proporciona
también un método para tratar y/o prevenir afecciones alérgicas e
inflamatorias de las vías respiratorias superiores e inferiores y
piel que comprende administrar a un paciente que necesita tal
tratamiento una cantidad eficaz de una composición bicapa sólida
comprimida de la presente invención.
Durante el transcurso de desarrollo de las
composiciones de la presente invención, se descubrió que la
desloratadina era inestable y se descoloraba cuando se almacenaba
en combinación con diversos excipientes tales como los que se
describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.314.697 como parte
del núcleo de matriz que contiene sulfato de pseudoefedrina. Los
excipientes que causan descoloración e inestabilidad de la
desloratadina incluyen excipientes ácidos que tienen un pH en agua
de menos de 7 tales como ácidos orgánicos, tales como ácido
esteárico, povidona, crospovidona así como el ácido
hidroxicarboxílico, ácido ascórbico y materiales que contienen
carbonilo tales como lactosa y etilcelulosa e hidroxilpropil
metilcelulosa. Los aglutinantes como povidona y polímeros tales
como hidroxipropil metilcelulosa son útiles como una matriz de
polímero para la liberación sostenida del sulfato de pseudoefedrina
del núcleo interno de la matriz del polímero.
Se ha descubierto también que los iones
metálicos catalizados estaban implicados en la formación de
productos de degradación de desloratadina.
Se han descubierto dos soluciones para inhibir
y/o prevenir la formación de productos de degradación de
desloratadina. En una realización preferida, una cantidad
protectora frente a desloratadina de un antioxidante
farmacéuticamente aceptable debería estar presente en al menos una
de las bicapas, preferiblemente uno de dichos antioxidantes en cada
capa.
En una segunda realización preferida, se ha
descubierto también que es posible preparar un comprimido bicapa
que contiene desloratadina en una primera capa de liberación
inmediata en contacto íntimo con una segunda capa de liberación
sostenida que contiene un descongestionante nasal y excipientes
incompatibles con desloratadina incorporando una cantidad
protectora frente a desloratadina de una sal básica insoluble en
agua farmacéuticamente aceptable de calcio, magnesio o aluminio en
la capa de liberación inmediata de desloratadina.
La expresión "en contacto íntimo" como se
usa en este documento en referencia a las dos capas que forman el
comprimido bicapa, se refiere a que hay una superficie de contacto
sin película entre las dos capas.
La expresión "antioxidante farmacéuticamente
aceptable" como se usa en este documento en referencia a la
desloratadina (fórmula I en el Gráfico) se refiere a un agente
quelante farmacéuticamente aceptable que protege la desloratadina
de la formación de productos de degradación incluyendo, aunque sin
limitación, las fórmulas II-V enumeradas en el
Gráfico, por ejemplo, N-formildesloratadina o
N-formil DL (fórmula II en el Gráfico),
N-hidroxilamina de DL (fórmula V en el Gráfico),
N-óxido de DL (fórmula IV en el Gráfico) y el
3'-hidroxil N-óxido de DL (fórmula III en el
Gráfico). Las estructuras que se han indicado en el Gráfico se
determinaron mediante técnicas fisicoquímicas típicas, por ejemplo,
LC-MS, y LC-RMN.
Los antioxidantes farmacéuticamente aceptables
típicamente adecuados para DL son agentes quelantes
farmacéuticamente aceptable tales como los que se describen en
"Chelating Agents", páginas 764-794, Vol. 5 de
KIRTH-
OTHMER, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 4ª Edición, 1993. John Wiley & Sons Inc., NY, y preferiblemente incluyen, aunque sin limitación, ácidos hidroxicarboxílicos tales como ácido tartárico, ácido cítrico y ácido glucónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ácidos aminocarboxílicos tales como ácido edético (ácido etilendiaminotetraacético) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos tales como edetato cálcico disódico, edetato disódico, edetato trisódico, y edetato tetrasódico. El edetato disódico y el ácido cítrico son los antioxidantes farmacéuticamente aceptables preferidos. Se debe evitar el uso de ácido hidroxicarboxílico y ácido ascórbico.
OTHMER, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 4ª Edición, 1993. John Wiley & Sons Inc., NY, y preferiblemente incluyen, aunque sin limitación, ácidos hidroxicarboxílicos tales como ácido tartárico, ácido cítrico y ácido glucónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ácidos aminocarboxílicos tales como ácido edético (ácido etilendiaminotetraacético) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos tales como edetato cálcico disódico, edetato disódico, edetato trisódico, y edetato tetrasódico. El edetato disódico y el ácido cítrico son los antioxidantes farmacéuticamente aceptables preferidos. Se debe evitar el uso de ácido hidroxicarboxílico y ácido ascórbico.
La cantidad protectora frente a desloratadina de
un oxidante farmacéuticamente aceptable en la capa de liberación
inmediata de DL está en el intervalo de aproximadamente el 0,1% a
aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente
el 1% al 8% o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 6%, más
preferiblemente de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 8%, o
de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 6% o lo más
preferiblemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 6%. La
cantidad protectora frente a desloratadina de un oxidante
farmacéuticamente aceptable en la capa de liberación sostenida de
PES está en el intervalo del 0% a aproximadamente el 10%,
preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10%
o de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3%, más
preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 2% y
aún más preferiblemente de aproximadamente el 1,0%. En una
realización preferida de la presente invención, aproximadamente el
1,0% en peso de un oxidante farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, el edetato disódico está presente en la capa de liberación
sostenida de PES. En la otra realización preferida, aproximadamente
el 6% en peso de una mezcla de dos antioxidantes farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, están presentes edetato disódico y ácido
cítrico en la capa de liberación inmediata de DL en una proporción
de aproximadamente 5:1 a aproximadamente de 1:5, preferiblemente de
aproximadamente 5:1 y aproximadamente el 1% de un oxidante
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el edetato disódico está
presente en la capa de liberación sostenida. En otra realización
preferida, aproximadamente el 5% en peso de un antioxidante
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, edetato disódico, está
presente en la capa de liberación inmediata de DL.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otras realizaciones preferidas,
aproximadamente 5,0 mg (una administración para 24 horas) de DL
están presentes en la capa de liberación inmediata de DL y 120 mg
(una administración para 12 horas) del descongestionante nasal
sulfato de pseudoefedrina están presentes en la capa de liberación
sostenida (véanse los Ejemplos 4, 5 y 6). En una realización
preferida, la sal de fosfato dibásico, preferiblemente fosfato de
calcio dibásico dihidrato, está presente en la capa de liberación
inmediata de DL y el antioxidante farmacéuticamente aceptable no
está presente en ninguna de las dos capas (véase el Ejemplo 4). En
otra realización preferida, 5,0 mg (una administración de 24 horas)
de DL y de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% de al
menos un antioxidante están presentes en la capa de liberación
inmediata de DL, preferiblemente de aproximadamente el 4% a
aproximadamente el 6% de una mezcla de dos antioxidantes, por
ejemplo, edetato disódico y ácido cítrico, en una proporción de 5:1
a 1:1, preferiblemente en una proporción de 5:1 y de aproximadamente
el 0,1% a aproximadamente el 10%, preferiblemente de
aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%, más preferiblemente
de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3%, aún más
preferiblemente de aproximadamente el 1,0% de un antioxidante, por
ejemplo, el edetato disódico está presente en la capa de liberación
sostenida de PES (véanse los Ejemplos 5 y 6).
Se descubrió que la desloratadina tiene un
perfil de liberación inmediata aceptable a partir de la segunda
capa (80% de liberación en HCl 0,1 N en menos de aproximadamente 45
min) y contiene al menos aproximadamente el 2% de productos de
degradación de desloratadina incluso después del almacenamiento
durante al menos 18 meses a 25ºC y una humedad relativa ("HR")
de aproximadamente el 60%.
La frase "afecciones alérgicas e inflamatorias
de la piel y las vías respiratorias" se refiere a estas
afecciones alérgicas e inflamatorias y síntomas encontrados en la
piel y en las vías respiratorias superiores e inferiores desde la
nariz a los pulmones. Las afecciones alérgicas e inflamatorias
típicas de la piel y las vías respiratorias superiores e inferiores
incluyen rinitis alérgica estacional y perineal, rinitis no
alérgica, asma incluyendo asma alérgica y no alérgica, sinusitis,
resfriados (en combinación con un AINE, por ejemplo, aspirina,
ibuprofeno o APAP) y/o un descongestionante, por ejemplo,
pseudoefedrina), dermatitis, especialmente alérgica y dermatitis
atópica y urticaria y dermografismo sintomático así como retinopatía
y pequeñas enfermedades vasculares asociadas con diabetes
mellitus.
La cantidad de desloratadina eficaz para tratar
o prevenir afecciones alérgicas e inflamatorias de la piel y las
vías respiratorias superiores e inferiores variará con la edad,
sexo, peso corporal y gravedad de la afección alérgica e
inflamatoria del paciente. Típicamente, la cantidad de desloratadina
eficaz para tratar o prevenir tales afecciones alérgicas e
inflamatorias está en el intervalo de aproximadamente 2,5 mg/día a
aproximadamente 60 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 2,5
mg/día a aproximadamente 20 mg/día, o de aproximadamente 4,0 mg/día
a aproximadamente 15 mg/día, o de aproximadamente 5,0 mg/día a
aproximadamente 10 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente
5,0 mg/día a aproximadamente 10,0 mg/día y lo más preferiblemente
de aproximadamente 5,0 mg/día en una dosis o en dos dosis divididas
de 2,5 mg/dosis.
La desloratadina es un antagonista de la
histamina no sedante con potente actividad antagonista selectiva
periférica para el receptor-H1. Después de la
administración oral, la loratadina se metaboliza rápidamente a la
descarboetoxiloratadina o desloratadina, un metabolito
farmacológicamente activo. Se han realizado estudios farmacológicos
in vitro e in vivo en animales para evaluar los diversos
efectos farmacodinámicos de desloratadina y loratadina. En la
evaluación de la actividad antihistamínica en ratones (comparación
del valor DE_{50}), la desloratadina estaba relativamente libre
de la producción de alteraciones en el comportamiento o las
funciones neurológicas o autónomas. El potencial de la
desloratadina o loratadina para ocupar los receptores cerebrales H1
se evaluó en cobayas después de la administración i.p. y los
resultados sugieren un escaso acceso a los receptores centrales de
histamina para desloratadina o loratadina.
Adicionalmente a la actividad antihistamínica,
la desloratadina ha demostrado una actividad antialérgica y
antiinflamatoria a partir de numerosos ensayos in vitro e in
vivo. Estos ensayos in vitro (realizados principalmente
en células de origen humano) han demostrado que la desloratadina
puede inhibir muchos de los sucesos en la cascada de la inflamación
alérgica. Estos efectos antiinflamatorios para la desloratadina son
independientes del efecto antagonista-H1 de la
desloratadina e incluyen:
- \bullet
- La liberación de los mediadores inflamatorios histamina, triptasa, leucotrieno y prostaglandina D2 a partir de mastocitos;
- \bullet
- La liberación de citoquinas inflamatorias incluyendo IL-4, IL-6, IL-8 e IL-13;
- \bullet
- La liberación de las quimioquinas inflamatorias tales como RANTES (regulada mediante activación, célula T normal expresada y supuestamente secretada);
- \bullet
- La producción de aniones superóxido de neutrófilos polimorfonucleares;
- \bullet
- La expresión de moléculas de células de adhesión tales como moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1) y P-selectina en las células endoteliales; y
- \bullet
- La migración de eosinófilos y la adhesión en estudios in vivo sugiere también que se puede esperar también un efecto inhibidor de desloratadina sobre el broncoespasmo alérgico y la tos.
La eficacia clínica y seguridad de la
desloratadina se ha documentado en aproximadamente 3.200 pacientes
de rinitis alérgica estacional en pruebas clínicas aleatorias de 4
ensayos de doble ciego. Los resultados de estos estudios químicos
demostraron la eficacia de la desloratadina en el tratamiento de
pacientes adultos y adolescentes con rinitis estacional.
Los descongestionantes nasales útiles en la
presente invención incluyen fenilpropanolamina, fenilefrina y
pseudoefedrina. La pseudoefedrina así como las sales ácidas
adicionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las de HCl o
H_{2}SO_{4}, es un fármaco simpatomimético reconocido por los
especialistas en la técnica como un agente terapéutico seguro y
eficaz para tratar la congestión nasal y se administra comúnmente
por vía oral y conjuntamente con una antihistamina para el
tratamiento de la congestión nasal asociada con rinitis alérgica.
En la presente invención se prefiere el uso de pseudoefedrina como
un descongestionante nasal; el uso de aproximadamente 120 mg
sulfato de pseudoefedrina en la capa de liberación prolongada es más
preferido.
En el transcurso del desarrollo de la
composición bicapa comprimida para dosificación oral de esta
invención, se descubrió que la selección de los polímeros para la
capa de liberación prolongada era crítica para alcanzar el periodo
de liberación prolongada deseado de al menos 12 horas para el
sulfato de pseudoefedrina. Por ejemplo, el uso de 4.000 cps o
15.000 cps de hidroxipropil metilcelulosa como polímeros en el
núcleo de la matriz no proporcionó este periodo más preferido de
liberación prolongada de al menos 16 horas para la dosis de sulfato
de pseudoefedrina. Se ha descubierto que sólo seleccionando para la
inclusión en el núcleo de matriz proporciones en peso específicas
de tres polímeros específicos se alcanzó el perfil de liberación de
pseudoefedrina deseado. Sólo combinando (1) aproximadamente una
parte en peso, preferiblemente 1,05 partes en peso de hidroxipropil
metilcelulosa 2208 USP, 100.000 cps con (2) aproximadamente una
parte en peso, preferiblemente 1,0 partes en peso de celulosa
microcristalina junto con (3) aproximadamente
0,15-0,20 partes en peso, preferiblemente de 0,17 a
0,18 partes en peso de povidona (por 1,05 partes en peso de
hidroxipropil metilcelulosa) como un aglutinante secundario se
alcanzaba el perfil de liberación prolongada de al menos 12 horas
para sulfato de pseudoefedrina más preferido a partir de la capa de
liberación prolongada. La capa de liberación prolongada también
contiene cantidades específicas de dióxido de silicio como un
emoliente y de estearato de magnesio como un lubricante. La dureza
del comprimido de 20 \pm 4 Unidades Strong-Cobb
(SCU) no se ve muy afectada por el nivel de lubricante (6
mg/comprimido) pero se prefiere mantener el nivel de lubricante de
1/9 parte en peso de lubricante a una parte en peso de povidona
como aglutinante secundario.
El término "lubricante", como se usa en
este documento, se refiere a una sustancia añadida a la forma de
dosificación para permitir que la forma de dosificación, por
ejemplo, un comprimido, se libere del molde o troquel después
haberlo comprimido.
Los lubricantes adecuados incluyen talco,
estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, aceites
vegetales hidrogenados y similares. Preferiblemente se usa estearato
de magnesio o talco.
El término "emolientes", como se usa en
este documento, se refiere a una sustancia tal como un agente
anti-aglutinante que mejora las características de
flujo de una mezcla de polvo.
Los emolientes adecuados incluyen dióxido de
silicio y talco. Preferiblemente se usa dióxido de silicio.
El término "aglutinantes", como se usa en
este documento, se refiere a cualquier material que se añade a las
composiciones farmacéuticas para ayudar a mantener tales
composiciones juntas y liberar el medicamento a partir de las
mismas.
Los aglutinantes adecuados se seleccionan de
aquellos que se encuentran en NF XVIII, página 2206 (1995) e
incluyen povidonas, almidones, celulosas, alginatos, gomas e
hidroxipropil metil celulosas de bajo peso molecular, especialmente
hidroxipropil metil celulosa 2910.
La expresión "sales básicas insolubles en
agua, farmacéuticamente aceptables, de calcio, magnesio y
aluminio" como se usa en este documento se refiere a los
carbonatos, fosfatos, silicatos y sulfatos de calcio, magnesio y
aluminio farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.
Típicamente las sales básicas adecuadas farmacéuticamente
aceptables incluyen sulfato de calcio anhidro, hidratos de sulfato
de calcio, tales como sulfato de calcio dihidrato, sulfato de
magnesio anhidro, hidratos de sulfato de magnesio, fosfato de calcio
dibásico, silicato de calcio dibásico, trisilicato de magnesio,
fosfato de magnesio, silicato de aluminio e hidratos de fosfato de
magnesio, fosfato de aluminio y el fosfato de calcio es el más
preferido. El uso de fosfato de calcio dibásico dihidrato es lo más
preferido.
La cantidad protectora frente a desloratadina de
una sal básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable de
calcio, magnesio o aluminio está en el intervalo de aproximadamente
el 50 al 60% de la capa de liberación inmediata de DL y la
proporción p/p de la sal básica insoluble en agua farmacéuticamente
aceptable de calcio, magnesio o aluminio y la DL está en el
intervalo de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 40:1, más
preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 10:1 a
aproximadamente 20:1 y lo más preferiblemente está en el intervalo
de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 11:1.
En la realización preferida de la presente
invención en la que está presente una cantidad protectora frente a
desloratadina de un oxidante farmacéuticamente aceptable, la sal
básica insoluble en agua de calcio no está presente en la capa de
liberación inmediata que contiene desloratadina; en su lugar, están
presentes al menos uno, preferiblemente dos antioxidantes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, edetato sódico y ácido
cítrico y la cantidad de celulosa microcristalina está aumentada.
Adicionalmente, cuando el antioxidante farmacéuticamente aceptable
se usa en lugar de la sal básica insoluble en agua de calcio,
magnesio o aluminio, la povidona en la capa de liberación sostenida
se sustituye por otro aglutinante, preferiblemente una hidroxipropil
metil celulosa ("HPMC") de bajo peso molecular,
preferiblemente HPMC 2910.
La composición para la dosificación oral de esta
invención también proporciona una vida útil de más de 18 meses
mientras los comprimidos se almacenen en un envase típico a entre 2º
y 30ºC en un entorno a temperatura ambiente con una humedad
relativa del 60%.
En la preparación del comprimido bicapa, la capa
de liberación sostenida se compacta primero. La segunda capa de
liberación inmediata se añade en la parte superior y se aplica una
fuerza de compresión suficiente para formar un comprimido bicapa en
el intervalo de 8-12 kilo Newtons, preferiblemente
de aproximadamente 9 kilo Newtons (kN).
La granulación de liberación sostenida secada se
muele y se mezcla con las cantidades requeridas de dióxido de
silicio y estearato de magnesio. En una realización preferida, en la
capa de liberación inmediata de desloratadina se incorpora un
colorante azul farmacéuticamente aceptable que contiene EDTA como un
agente quelante. Se prefiere el uso de un colorante azul
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, colorante azul FD&C Nº
2 laca de aluminio 5627.
Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la preparación de la
composición para la dosificación oral preferida de esta invención.
Los ingredientes y cantidades específicas de las mismas se indican a
continuación.
- 1.
- Preparar una pasta de almidón dispersando la porción de pasta de almidón de maíz en agua purificada en un recipiente adecuado equipado con un agitador.
- 2.
- Mientras se mezcla, calentar el contenido a aproximadamente 95ºC y mantener la temperatura durante aproximadamente 30 minutos.
- 3.
- Una vez completada la Etapa 2, añadir un agua purificada adicional y dejar enfriar la pasta de almidón a aproximadamente 50ºC.
- 4.
- Mientras se mezcla, añadir desloratadina a la pasta de almidón. Continuar mezclando durante la etapa de granulación.
- 5.
- Hacer pasar la laca de aluminio FD&C azul Nº 2 que contiene EDTA como un quelante, por ejemplo, Spectra Spray Med Blue, con la cantidad requerida de fosfato de calcio dibásico a través de un tamiz o molino adecuados.
- 6.
- Cargar en un cuenco de procesado de lecho fluido adecuado el fosfato de calcio dibásico dihidrato restante, el material molido de la Etapa 5, una porción del almidón de maíz y una porción de celulosa microcristalina. Colocar el cuenco de procesado en el procesador de lecho fluido.
- 7.
- Fluidizar el lecho de polvo hasta que la temperatura del producto alcance aproximadamente 29ºC.
- 8.
- Comenzar la granulación del polvo bombeando la pasta de almidón de la Etapa 4 hacia el lecho fluidizado a una velocidad de pulverización adecuada y una temperatura de lecho de aproximadamente 22ºC.
- 9.
- Continuar secando la granulación a una temperatura del aire de inyección de aproximadamente 60ºC hasta que se alcanza una pérdida final por secado (LOD) del 2% o menor.
- 10.
- Pasar la granulación seca a través de un tamiz o molino adecuados.
- 11.
- Cargar la granulación en un mezclador adecuado y añadir la cantidad requerida de la porción restante de celulosa microcristalina, almidón de maíz, y talco. Mezclar durante 5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Cargar agua purificada y alcohol en un recipiente adecuado equipado con un agitador.
- 2.
- Disolver povidona en la mezcla agua/alcohol. Continuar mezclando durante un mínimo de 10 minutos.
- 3.
- Mezclar hidroxipropil metilcelulosa, sulfato de pseudoefedrina y celulosa microcristalina en un granulador adecuado.
- 4.
- Granular la mezcla con la solución de povidona, usando adicionalmente una mezcla agua/alcohol si es necesario para alcanzar la consistencia adecuada de la granulación.
- 5.
- Secar la granulación húmeda a aproximadamente 50ºC en un desecador adecuado hasta que la pérdida por secado (LOD) esté entre el 1% y 3%.
- 6.
- Hacer pasar la granulación seca a través de un tamiz o molino adecuados.
- 7.
- Cargar la granulación molida a un mezclador adecuado.
- 8.
- Hacer pasar el dióxido de silicio a través de un tamiz de malla Nº 30 dentro del mezclador.
- 9.
- Combinar la cantidad requerida de dióxido de silicio tamizado con la granulación durante aproximadamente 10 minutos en un mezclador adecuado.
- 10.
- Hacer pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz de malla Nº 30.
- 11.
- Combinar la cantidad requerida de estearato de magnesio tamizado con la mezcla de la Etapa 9 durante 5 minutos.
Comprimir las dos mezclas según las
especificaciones como comprimidos bicapa usando una prensa adecuada
de comprimidos de doble capa usando una fuerza de compresión de 9 k
Newtons. Comprimir primero la capa de liberación sostenida.
\bullet Peso del Comprimido: 450 mg \pm
5%
- -
- Capa de liberación sostenida: 350 mg \pm 5%
- -
- Capa de liberación inmediata: 100 mg \pm 5%
\bullet Dureza: 20 \pm 4 SCU (Unidades
Strong Cobb)
Los siguientes comprimidos bicapa se prepararon
usando el procedimiento anterior.
y,
\vskip1.000000\baselineskip
Dureza: 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong
Cobb)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se usó el procedimiento del Ejemplo 1; se usó
edetato disódico en lugar de la sal dibásica de calcio y se aumentó
la cantidad de celulosa microcristalina en la capa de DL. Se usó
edetato disódico en la capa de liberación sostenida y se usó
hidroxipropil metilcelulosa 2910 en lugar de povidona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dureza: 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong
Cobb)
\newpage
Ejemplo
3
Se usó el procedimiento de Ejemplo 2, pero se
añadió 1 mg de ácido cítrico a la capa de DL y se disminuyó la
cantidad de celulosa microcristalina en 1 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dureza: 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong
Cobb)
\newpage
Ejemplo
4
Se usó el procedimiento del Ejemplo 1. El
comprimido bicapa del Ejemplo 1 se modificó incluyendo 5,0 mg de
desloratadina en la capa de liberación inmediata (dosis para 24
horas) con los cambios apropiados en las cantidades de los otros
ingredientes y usando la capa de liberación sostenida de
pseudoefedrina de dosis para 12 h del Ejemplo 1. Dureza: 20 \pm 4
SCU (Unidades Strong Cobb).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
5
Se usó el procedimiento del Ejemplo 1 y el
comprimido bicapa del Ejemplo 4 se modificó reemplazando el fosfato
de calcio dibásico dihidrato en la capa de liberación inmediata por
10 mg de edetato disódico y aumentando la cantidad de celulosa
microcristalina en 2,7 mg. Dureza: 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong
Cobb)
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
6
El comprimido bicapa del Ejemplo 5 se modificó
añadiendo 2,0 mg de ácido cítrico a la capa de liberación inmediata
y disminuyendo la cantidad de celulosa microcristalina en 2,7 mg y
usando la capa de liberación sostenida de pseudoefedrina del
Ejemplo 1. Dureza: 20 \pm 4 SCU (Unidades Strong Cobb)
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil de disolución in vitro de los
comprimidos de los Ejemplos 1-6 se midió en una
solución agitada de HCl 0,1 N a 37ºC (1ª hora) y después en un
tampón de fosfato agitado que tenía un pH de 7,5 a 37ºC. El 80% de
la desloratadina en las capas de liberación inmediata se disolvió
dentro de los 30 primeros minutos y la dosis total de sulfato de
pseudoefedrina en las capas de liberación sostenida se liberó
lentamente mediante mecanismos de erosión y disolución durante un
periodo de al menos 12 horas (con un 30-45% en 1
hora, un 50-605% en 2 horas y \geq 80% en 6
horas).
Se esperarían resultados similares si se usara
una cantidad eficaz como descongestionante de otra sal de
pseudoefedrina farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, se usó
clorhidrato de pseudoefedrina en lugar de sulfato de
pseudoefedrina.
Las composiciones de la presente invención son
útiles para el tratamiento de afecciones alérgicas y/o inflamatorias
de la piel (por ejemplo, urticaria) y de las vías respiratorias
superiores e inferiores incluyendo los síntomas nasales y no
nasales de la rinitis alérgica estacional incluyendo congestión
nasal en un paciente que necesita tal tratamiento. El médico que
atiende puede variar la dosificación precisa y el régimen de
dosificación en vista a los contenidos en este documento
dependiendo de las necesidades del paciente, por ejemplo, la edad
del paciente, el sexo y la gravedad de la afección alérgica y/o
inflamatoria a tratar. La determinación de la dosificación
apropiada y el régimen de dosificación para un paciente en
particular estarán dentro de la especialidad del médico que
atiende. Aunque se han presentado anteriormente en este documento un
número de realizaciones preferidas de esta invención a modo de
ejemplo, es evidente que el alcance de la invención se debe definir
mediante el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Gráfico
Claims (43)
1. Una composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral caracterizada por:
\bullet una primera capa de liberación
inmediata en la que la primera capa de ingredientes de liberación
inmediata comprende desloratadina;
\bullet una segunda capa de liberación
sostenida en la que la segunda capa de ingredientes de liberación
sostenida comprende un descongestionante nasal seleccionado entre el
grupo que consiste en fenilpropanolamina, fenilefrina y
pseudoefedrina o una sal ácida farmacéuticamente aceptable adicional
de las mismas; y
\bullet un excipiente farmacéuticamente
aceptable;
en el que:
- a)
- la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende adicionalmente del 50% al 60% en peso de una sal básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable de calcio, magnesio o aluminio y donde se evita el uso de un excipiente ácido; o
- b)
- al menos una capa seleccionada entre la primera capa de liberación inmediata y la segunda capa de liberación sostenida comprende del 0,1% al 10% en peso de al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la
cantidad total de productos de degradación de desloratadina es menor
del 2% cuando la composición se almacena a 25ºC y una humedad
relativa del 60% durante 18 meses.
3. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la
cantidad de N-formildesloratadina es menor del 0,5%
después del almacenamiento a 25ºC y una humedad relativa del 60%
durante 18 meses.
4. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que al menos
un 80% de la desloratadina se disuelve en una solución de HCl 0,1 N
a 37ºC en 45 minutos.
5. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la segunda
capa de ingredientes de liberación sostenida comprende
adicionalmente un agente de liberación sostenida farmacéuticamente
aceptable.
6. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la
cantidad de desloratadina es 2,5 mg.
7. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la
cantidad de desloratadina es 5 mg.
8. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el
descongestionante nasal es pseudoefedrina o una sal ácida adicional
farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. La composición bicapa de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 8, en la que la
cantidad de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma es 120 mg.
10. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
adicionalmente del 50% al 60% en peso de una sal básica insoluble
en agua farmacéuticamente aceptable de calcio, magnesio, o aluminio
y en la que se evita el uso de un excipiente ácido.
11. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 10, en la que
la sal básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable de
calcio es fosfato de calcio dibásico dihidrato.
12. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
al menos una capa seleccionada entre la primera capa de liberación
inmediata y la segunda capa de liberación sostenida comprende
adicionalmente del 0,1% al 10% en peso de al menos un antioxidante
farmacéuticamente aceptable.
13. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 12, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende al
menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
14. La composición oral de liberación sostenida
para dosificación oral de la reivindicación 13, en la que la
segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende al
menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
15. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 14, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
del 1% al 8% en peso de un antioxidante farmacéuticamente aceptable
y en la que la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida
comprende del 0,1% al 3% en peso de un antioxidante
farmacéuticamente aceptable.
16. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 12, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
dos antioxidantes farmacéuticamente aceptables.
17. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 16, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende al
menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
18. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 11, en la que
la cantidad de desloratadina es 2,5 mg y en la que la proporción de
fosfato de calcio dibásico dihidrato a desloratadina es de 10:1 a
11:1 en peso.
19. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
adicionalmente almidón de maíz.
20. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
adicionalmente celulosa microcristalina.
21. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
adicionalmente talco.
22. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
adicionalmente un colorante.
23. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende
adicionalmente un emoliente.
24. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 23, en la que
el emoliente es dióxido de silicio.
25. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 1, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende
adicionalmente un lubricante.
26. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 25, en la que
el lubricante es estearato de magnesio.
27. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 10, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende
adicionalmente:
\bullet hidroxipropil metilcelulosa 2208,
100.000 cps;
\bullet celulosa microcristalina; y
\bullet povidona
en una proporción de 1 parte a 1,05 partes en
peso de hidroxipropil metilcelulosa 2208, 100.000 cps: 1 parte en
peso de celulosa microcristalina: de 0,15 a 0,20 partes en peso de
povidona.
\vskip1.000000\baselineskip
28. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 27, en la que
la povidona está presente de 0,17 a 0,18 partes en peso.
29. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 27, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende
adicionalmente un lubricante en una proporción de 1/9 partes en
peso de lubricante: 1 parte en peso de povidona.
\newpage
30. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 10, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
31. La composición bicapa de liberación
sostenida de las reivindicaciones 10 ó 30, en la que la primera capa
de ingredientes de liberación inmediata comprende:
32. La composición bicapa de liberación
sostenida de las reivindicaciones 10 ó 30, en la que la primera capa
de ingredientes de liberación inmediata comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
33. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 12, en la que
se selecciona al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable
entre ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido
edético y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
34. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 33, en la que
las sales farmacéuticamente aceptables del ácido edético se
seleccionan entre edetato cálcico disódico, edetato disódico,
edetato trisódico y edetato tetrasódico.
35. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 13, en la que
la primera capa de ingredientes de liberación inmediata comprende
del 5% al 6% en peso de al menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable.
36. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 14, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida comprende el
1% en peso de al menos un antioxidante farmacéuticamente
aceptable.
37. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 16, en la que
los dos antioxidantes farmacéuticamente aceptables son edetato
disódico y ácido cítrico.
38. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 37, en la que
la proporción de edetato disódico a ácido cítrico es de 5:1 en
peso.
39. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de la reivindicación 12, en la que
la segunda capa de ingredientes de liberación sostenida
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
40. La composición bicapa de liberación
sostenida de las reivindicaciones 12 ó 39, en la que la primera capa
de ingredientes de liberación inmediata comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
41. La composición bicapa de liberación
sostenida de las reivindicaciones 12 ó 39, en la que la primera capa
de ingredientes de liberación inmediata comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
42. La composición bicapa de liberación
sostenida de las reivindicaciones 12 ó 39, en la que la primera capa
de ingredientes de liberación inmediata comprende:
43. La composición bicapa de liberación
sostenida para dosificación oral de las reivindicaciones 12 ó 39,
en la que la primera capa de ingredientes de liberación inmediata
comprende:
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