PT538231E - Fungicidas para o controlo da doenca do pe negro (gaeumannomyces graminis) em plantas - Google Patents

Fungicidas para o controlo da doenca do pe negro (gaeumannomyces graminis) em plantas Download PDF

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trimethylsilyl
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PT92870168T
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Wendell Gary Phillips
Matthew James Graneto
Dennis Paul Phillion
Karey Alan Van Sant
Daniel Mark Walker
Sai Chi Wong
Diane Susan Braccolino
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Monsanto Technology Llc
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Description

-1 - C- DESCRIÇÃO &quot;FUNGICIDAS PARA O CONTROLO DA DOENÇA DO PÉ NEGRO (GAEUMANNOMYCES GRAMINIS) EM PLANTAS&quot;
Campo do Invento
Este invento diz respeito a um processo para o controlo da doença do pé negro em plantas, em particular cereais, através do uso de determinados compostos de arilo substituído, alguns dos quais são novos, bem como a composições fungicidas para realização do processo.
Antecedentes do Invento A doença do pé negro é um grave problema na produção de cereais, especialmente trigo e cevada. É provocada pelo fungo nascido no solo Gaeumannomyces graminis (Gg). O fungo infecta as raízes da planta, e cresce por todo o tecido da raiz, provocando um pé negro. O crescimento do fungo nas raízes e caule inferior inibe a planta de receber suficiente água e/ou nutrientes do solo, e manifesta-se num fraco vigor da planta e, em casos graves de doença, pela formação de &quot;cabeças brancas&quot;, que são estéreis ou contêm poucos grãos, que se encontram murchos. Resultam obviamente perdas de produção. A espécie Gaeumannomyces também infecta outros cereais, por exemplo, arroz e aveia; e ainda turfa ou relva.
Geralmente, o principal meio para evitar a perda de colheitas devido a infestação do solo por Gg tem sido a rotação de culturas, nomeadamente y- * -2-
\ para uma que seja resistente a Gg. Contudo, em zonas onde as principais culturas são cereais, a rotação não é uma prática desejável, e é fortemente pretendido um agente de controlo eficaz. O documento EPO-0243668 revela N-benzamidas substituídas da fórmula (I) R6 R7
em que R1 é H ou alquilo, R2 é um halogenoalquilo tendo mais do que um cicloalquilo substituído por átomo C ou substituído por halogenoalquilo, R3, R4, R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e significam hidrogénio, halogéneo, nitro, alquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halogenoalquiltio ou -CON^R2.
Na fórmula (I), os substituintes R3 ou R7 podem ser alquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi ou halogenoalquiltio (ver pág. 1 18-22). Tais compostos são úteis como insecticidas e nematocidas e são formulados com veículos aceitáveis no campo da agricultura (ver pág. 13). J. Org.Chem.. Vol. 54, 1989, págs. 4372-4385 revela determinadas Ν,Ν-dietilbenzamidas substituídas, ao tratar de uma nova metodologia geral na química dos aromáticos com base em protecção de silicone de sítios de orto metalação em benzamidas e grupos O-metilo em O-toluamidas. O documento WO 91/01311 revela 5-carboxanilidotiazóis substituídos úteis como fungicidas (ver págs. 3-6). J.Chem Soc.. 1963, págs. 1776-1781 revela υ composto 2-(2-naftil)-3-(metoxicarbonilamino)-benzotiofeno e J. Org.Chem.. 1985, Vol. 50(22), págs. 4362-4368 revela, na pág. 4366, N-terc-butil-3-(trimetilsilil)tiofeno-2-carboxamido = o desreivindicante 2-(terc-butilaminocarbonil)-3-(trimetilsilil)tíofeno.
Tetrahedron Letters. 1985, Vol. 26(9), págs. 1149-52 revela os compostos: 2-(dietilaminocarbonil)-3,5-bis-(trimetilsilil)tiofeno, 2-(dietilaminocarbonil)-3-(trimetilsilil)tiofeno, 2-(dietilarmnocarbonil)-3-(trimetilsilil)-5-(metiltio)tiofeno (ver pág. 1151) e 2-(dietilaminocarbonil)-3 -(metiltio)-5-(trimetilsilil)-tiofeno (segundo último composto na Tabela).
Svnthesis. 1990, Vol. 10, págs. 915-917 revela 2-(terc-butilaminocarbonil)-3-(trimetilsililmetil)tiofeno (composto 5) e 2[N-metil-N-(terc-butil)aminocarbonil]-3-(trimetilsililmetil)tiofeno (composto 6). É um objectivo deste invento apresentar um processo eficaz para controlar a doença do pé negro em plantas. É um outro objectivo deste invento apresentar compostos que controlam o crescimento de Gg no solo, de modo a r reduzir a perda de colheitas. E ainda um outro objectivo deste invento apresentar composições fungicidas que podem ser utilizadas para controlo da doença do pé negro.
Sumário do Invento O presente invento apresenta um processo para controlar a doença provocada pela espécie Gaeumannomyces em plantas, que consiste em se aplicar no local da planta, isto é, na própria planta, sua semente, ou solo, uma quantidade fungicidamente efícaz de um fungicida da fórmula
em que Z] e Z2 são C e são parte de um anel aromático que é tiofeno; A é seleccionado de entre o grupo formado por -C (X)-amina, -C (0)-SR3, -NH-C(X)-R4, e - C (=NR3)-XR7; B é -Wm-Q (112)3, ou seleccionado de entre o grupo formado por o-tolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, e 9-fenantrilo, cada um eventualmente substituído por halogéneo ou R4; Q é C, Si, Ge ou Sn; W é -C (R3) pH (2-p)_&gt; quando Q é Si, Ge ou Sn, ou quando Q é C, W é seleccionado de entre 0 grupo formado por -N (R3)mH (i_m) - S(0)p e -0-; X é O ou S; n é 0, 1, ou 2; m é 0 ou 1; p é 0, 1, ou 2; cada R é, independentemente, seleccionado de entre 0 grupo formado por a) halo, formilo, ciano, amino, nitro, tiocianato, isotiocianato, trimetilsililo e hidroxi; b) C1-C4 alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-C6 cicloalquilo e cicloalquenilo, cada um eventualmente substituído por halo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, fenilo, C1-C4 alcoxi, alquilcarbonilo, alquillio, alquil-amino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, (alquiltío)carbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo; c) fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, cada um eventualmente substituído por halo, formilo, ciano, amino, nitro, C1-C4 alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo e haloalquenilo; d) C1-C4 alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, C3-C6 cicloalquiloxi, cicloalque-niloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, (al-quiltio)carbonilo, fenilcarbonilamino, fenilamino, cada um eventualmente substituído por halo; em que dois grupos R podem ser combinados para formar um anel condensado; cada R2 é, independentemente, seleccionado de entre o grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo e fenilo, cada um eventualmente substituído por R4 ou halogéneo; e em que, quando Q é C, R2 pode ser também seleccionado de entre o grupo formado por alcoxi, alquiltio, alquilamino e dialquilamino; em que dois grupos R2 podem ser combinados para formar um grupo ciclo com Q; R3 é C1-C4 alquilo; R4 é C1-C4 alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino ou dialquilamino; R7 é C1-C4 alquilo, haloalquilo ou fenilo, eventualmente substituído por halo, nitro ou R4; ou um seu sal agronómico; desde que, quando A é -NH-C(X)R4 e B é -C(R2)3, o composto não seja 2-(1,1 -dietoxietil)-3-(cloroacetamido)-4-metiltiofeno; e ainda desde que, quando A é -C(X)amina e B é -Q(R.2)3, cm que Q é Si,
Ge ou Sn, o composto não seja 2-(terc-butilaminocarbonil)-3-trimetilsililtiofeno 2 -(dietilaminocarbonil)-3,5-bis(trimetilsilil)tiofeno; 2 -(dietilaminocarbonil)-3-trimetilsililtiofeno; 2 -(dietilaminocarbonil)-3-trimetilsilil-5-(metiltio)tiofeno; ou 2 -(dietilaminocarbonil)-3-(metiltio)-5-(trimetilsilil)tiofeno; e ainda desde que, quando A é -C(X)amina e B é -C(R3)pH(2.p)Q(R2)3, em que Q é Si, Ge ou Sn, o composto não seja 2 -(terc-buti]aminocarbonil)-3-(trimetilsililmetil)tiofeno; ou 2 -[N-metil-N-(terc-butil)aminocarbonil]-3-(trimetilsililmetil)tiofeno; e ainda desde que, quando A é -NH-C(X)R4 e B é 2-naftilo, o composto não seja 2 -(2-naftil)-3-(metoxicarbonilamino)benzotiofeno. O termo &quot;amina&quot; em -C(X)-amina significa um radical amino não substituído, monosubstituído, ou disubstituído, incluindo heterociclos portadores de azoto. Exemplos de substituintes para o radical amino incluem, embora sem limitar, hidroxi, alquilo, alquenilo e alquinilo, que podem ser de cadeia linear ou ramificada, ou cíclicos; alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, cianoalquilo, mono- ou dialquilamino, fenilo, fenilalquilo ou fenilalquenilo, cada um eventualmente substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquilo, alcoxi, haloalquilo, C3-C6 cicloalquilo, halo, ou nitro; grupos C1-C4 alquilo ou alquenilo substituídos por heterociclos, eventualmente substituídos por um ou mais grupos C1-C4 alquilo, alcoxi, haloalquilo, halo, ou nitro. Exemplos destes heterociclos portadores de azoto, que estão ligados num azoto a -C(X)-, incluem, embora sem limitar, morfolina, piperazina, piperidina, pirrol, pirrolidina, imidazol e triazóis, cada um dos quais pode eventualmente ser substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquilo.
Exemplos específicos dos radicais amino úteis no presente invento incluem, sem limitar, etilamino, metilamino, propilamino, 2-metiletilamino, 1-propenilamino, 2-propenilamino, 2-metil-2-propenilamino, 2-propinilamino, butilamino, l,l-dimetil-2-propinilamino, dietilamino, dimetilamino, N-(metil)-etilamino, N-(metil)-l,l-(dimetil)etilamino, dipropilamino, octilamino, N-(etil)-l-metiletilamino, 2-hidroxietilamino, 1-metilpropilamino, cloro- metilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromoetilamino, 3-cloropropilamino, 2,2,2- trifluoroetilamino, cianometilo, metiltiometilamino, (metilsulfonil)oxietilamino, 2-etoxietilamino, 2-metoxietilamino, N-(etil)-2-etoxietilamino, 1 -metoxi-2,2-dimetilpropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, metoxi-metilamino, N-(metoximetil)etilamino, N-(l-metiletil)propilamino, 1-metil-heptilamino, N-(etil)-l-metil-heptilamino, 6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamino, 1,1-dimetil-2-propinilamino. Outros exemplos incluem benzilamino, etilbenzilamino, 3-metoxibenzilamino, 3-(trifluorometil) benzilamino, N-metil-3-(trifluorometil)-benzilamino, 3,4,5-trimetoxibenzilamino, l,3-benzodioxol-5-ilmetilamino, fenil-amino, 3-(l-metiletil)fenilamino, etoxifenilamino, ciclopentilfenilamino, metoxi-fenilamino, nitrofenilamino, 1-feniletilamino, N-(metil)-3-fenil-2-propenilamino, benzo-triazolilfenilmetilo, 2-piridinilmetilamino, N-(etil)-2-piridinilmetilamino, 2-tienilmetilamino e furilmetilamino. Outros exemplos de radicais amino incluem metilhidrazino, dimetilhidrazino, N-etilanilino e 2-metilanilino. A amina pode também ser substituída por ácido dietil-N-etilfosforamídico, t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc. De entre estes exemplos do radical amino, é preferido etilamino.
Exemplos de B incluem, embora sem limitar, trimetilsililo, etildimetilsililo, dietilmetilsililo, trietilsililo, dimetilpropilsililo, dipropil-metil-sililo, dimetil-l-(metil)etilsililo, tripropilsililo, butildimetilsililo, pentildimetil-sililo, hexildimetilsililo, ciclopropildimetilsililo, ciclobutildimetilsililo, ciclopen- til-dimctilsililo, ciclo-hcxildimetilsililo, dimetiletenilsililo, dimetilpropenilsililo, clorometildimetilsililo, 2-cloroetildimetilsililo, bromometildimetilsililo, biciclo-heptildimetilsililo, dimetilfenilsililo, dimetil-2-(metil)fenilsililo, dimetil-2-fluoro-fenilsililo e outros grupos sililo da fórmula Si(R2)3 ; qualquer grupo sililo ligado ao anel Z\-Zi por um grupo metileno; e qualquer daqueles grupos em que silicone é substituído por germânio ou estanho. De entre estes exemplos de B, é preferido o trimetilsililo.
Outros exemplos de B incluem 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, 1.1- dimetilbutilo, 1,1-dimetilpentilo, 1-etil-l-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2- dimetilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, 1,1-dietilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo, l,l-dimetil-2-propenilo, l,l,2-trimetil-2-propenilo, l,l-dimetil-2-butenilo, l,l-dimetil-2-propinilo, l,l-dimetil-2-butinilo, 1-ciclopropil-l-metiletilo, 1-ciclobutil-l-metiletilo, 1-ciclopentil-l-metiletilo, 1-(1 -ciclopentenil)-1 -metiletilo, 1 -ciclo-hexilo-1 -metiletilo, 1 -(1 -ciclo-hexenil)-1 -metiletilo, 1-metil-l-feniletilo, l,l-dimetil-2-cloroetilo, l,l-dimetil-3-cloro-propilo, l,l-dimetil-2-metoxietilo, l,l-dimetil-2-(metilamino)etilo, l,l-dimetil-2-(dimetilamino)etilo, 1,1 -dimetil-3 -cloro-2-propenilo, 1 -metil-1 -metoxietilo, 1 -metil-1 -(metiltio)etilo, 1 -metil-1 -(metilamino)etilo, 1 -metil-1 -(dimetilamino)-etilo, 1-cloro-1-metiletilo, 1-bromo-1-metiletilo, e 1-iodo-l-metil-etilo. De entre estes exemplos de B, é preferido 1,1-dimetiletilo.
Outros exemplos de B são 1,1-dimetiletilamino, 1,1-dimetil-propil-amino, 1,1-dimetilbutilamino, 1,1-dimetilpentilamino, 1-etil-l-metil-butilamino, 2.2- dimetilpropilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 1-metil-1-etilpropil-amino, 1,1-dietilpropilamino, 1,1,2-trimetilpropilamino, 1,1,2-trimetilbutilamino, 1,1,2,2-tetrametil-propilamino, 1,1 -dimetil-2-propenilamino, 1,1,2-trimetil-2-propenil-amino, l,l-dimetil-2-butenilamino, l,l-dimetil-2-propinilamino, l,l-dimetil-2-butinilamino, 1-ciclopropil-l-metiletilamino, 1-ciclobutil-l-metiletilamino, 1- ciclopentil-1 -metiletilamino, 1-(1 -ciclopentenil)- 1-metiletilamino, 1 -ciclo-hexil-1 -metiletilamino, 1 -(1 -ciclo-hexenil)-1 -metiletilamino, 1 -metil-1 -feniletilamino, 1,1 -dimetil-2-cloroetilamino, 1,1 -dimetiletil-3—cloropropilamino, 1,1 -dimetil-2-metoxietilamino, 1,1 -dimetil-2-(metilamino)-etilamino, 1,1 -dimetil-2-(dimetil-amino)etilamino, e l,l-dimetil-3-cloro-2-propenilamino. Alguns destes grupos podem também ter uma substituição metilo no azoto, como em N-(metil)-l,l-dimetiletilamino e N-(metil)-l,l-dimetilpropilamino. De entre estes exemplos de B, são preferidos 1,1-dimetiletilamino e N-(metil)-l,l-dimetiletilamino.
Outros exemplos de B incluem 1,1-dimetiletoxi, 1,1-dimetil-propoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilpentoxi, 1-etil-l-metilbutoxi, 2,2-dime-tilpropoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1-metil-1-etilpropoxi, 1,1-dietilpropoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,1,2-trimetilbutoxi, 1,1,2,2-tetrametilpropoxi, l,l-dimetil-2-propenoxi, l,l,2-trimetil-2-propenoxi, l,l-dimetil-2-butenoxi, l,l-dimetil-2-pro-piniloxi, l,l-dimetil-2-butiniloxi, 1-ciclopropil-l-metiletoxi, 1-ciclobutil-l-me-tiletoxi, 1-ciclopentil-1-metiletoxi, l-(l-ciclopentenil)-l-metiletoxi, 1-ciclo-hexil-1-metiletoxi, 1-(1 -ciclo-hexenil)- 1-metiletoxi, 1-metil-1-feniletoxi, l,l-dimetil-2-cloroetoxi, l,l-dimetil-3-cloropropoxi, l,l-dimetil-2-metoxietoxi, l,l-dimetil-2-(metilamino)etoxi, 1,1 -dimetil-2 -(dimetilamino)etoxi, 1,1 -dimetil-3 -cloro-2- propenoxi. De entre os exemplos de B, é preferido 1,1-dimetiletoxi.
Mais exemplos de B incluem 1-metilciclopropilo, 1-metilciclo-butilo, 1-metilciclopentilo, 1-metilciclo-hexilo, 1-metilciclo-propilamino, 1-metilciclobutilamino, 1-metilciclopentilamino, 1-metilciclo-hexilamino, N-(metil)-1 -metilciclopropilamino, N-(metil)-1 -metilciclobutil-amino, N-(metil)-1 -metilciclopentilamino, e N-(metil)-1-metilciclo-hexilamino. R„ pode ser qualquer substituinte ou quaisquer substituintes que não reduzam indevidamente a eficácia dos compostos para actuarem no processo de controlo da doença. Rn é geralinente um pequeno grupo; &quot;n&quot; é, de preferência, 2 para tiofeno. R é mais preferivelmente metilo ou halogéneo e, mais preferivelmente ainda está colocado junto a A. O invento também apresenta composições fungicidas úteis no referido processo.
Como aqui utilizado, o termo &quot;alquilo”, salvo indicação em contrário, significa um radical alquilo, cadeia linear ou ramificada, tendo, salvo também indicação em contrário, de 1 a 10 átomos de carbono. Os termos &quot;alquenilo&quot; e &quot;alquinilo&quot; significam radicais insaturados tendo de 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos destes grupos alquenilo incluem etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-metiletenilo, e análogos. Exemplos daqueles grupos alquinilo incluem etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, l,l-dimetil-2-propinilo, etc. Os grupos substituintes podem também ser tanto alquenilo como alquinilo, por exemplo, 6,6-dimetil-2-hepten-4-inilo.
Como aqui utilizado, o termo &quot;alcoxi&quot; significa um grupo alquilo tendo, salvo indicação em contrário, de 1 a 10 átomos de carbono ligados por meio de uma combinação de éter. Exemplos destes grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-hetoxi, etc.
Como aqui utilizado, o termo &quot;alcoxialquilo&quot; significa um radical éter tendo, salvo indicação em contrário, de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos destes grupos alcoxialquilo incluem metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, etc. e
Como aqui utilizados, os termos &quot;monoalquilamino&quot; - 11 -
&quot;dialquilarriino&quot; significam cada um um grupo amino tendo, respectivamente, 1 ou 2 hidrogénios substituídos por um grupo alquilo.
Como aqui utilizado, o termo &quot;haloalquilo&quot; significa um radical alquilo tendo um ou mais átomos de hidrogénio substituídos por halogéneos, incluindo radicais tendo todos átomos de hidrogénio substituídos por halogéneo. Exemplos destes grupos haloalquilos são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, triclorometilo, etc.
Como aqui utilizado, o termo &quot;halo&quot; significa um radical seleccionado de entre o grupo formado por cloro, bromo, fluoro e iodo.
Descrição Pormenorizada do Invento O controlo de doenças por Gg, nomeadamente pé negro, utilizando um agente de controlo químico, pode ser realizado de várias formas. O agente pode ser aplicado directamente no solo infestado com Gg, por exemplo, na altura da sementeira. Em alternativa, ele pode ser aplicado após a sementeira e germinação. De preferência, contudo, ele é aplicado na semente, como um revestimento, antes da sementeira. Esta técnica é geralmente utilizada em muitas culturas a que se aplicou fungicidas para controlo de vários fungos fito-patológicos.
As composições do presente invento são constituídas por uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais compostos descritos anteriormente e um ou mais adjuvantes. O ingrediente activo pode estar presente em tais composições em níveis de 0,01 a 95%, em peso. Outros fungicidas podem ser também incluídos para fornecer um mais amplo espectro de controlo de fungos. A escolha de fungicidas dependerá da cultura e das doenças conhecidas como sendo uma ameaça para essas culturas no seu próprio local.
As composições fungicidas deste invento, incluindo concentrados que requerem diluição antes da aplicação, podem conter pelo menos um ingrediente activo e um adjuvante em forma líquida ou sólida. As composições são preparadas misturando-se o ingrediente activo com um adjuvante, nomeadamente diluentes, agentes de expansão, veículos e agentes de condicionamento, para se obterem composições na forma de sólidos em partículas finamente divididas, grânulos, peletes, soluções, dispersões ou emulsões. Crê-se, assim, que o ingrediente activo poderia ser usado com um adjuvante, nomeadamente um sólido fmamente dividido, um líquido de origem orgânica, água, um agente humectante, um agente de dispersão, um agente emulsificador, ou uma qualquer combinação destes.
Crê-se que os agentes humectantes incluem alquil benzeno e alquil naftaleno sulfonatos, alcoóis gordos sulfatados, aminas ou amidos ácidos, ésteres de ácido de cadeia longa de isotionato de sódio, ésteres de sulfosuccinato de sódio, ésteres de ácido gordo sulfatados ou sulfonatados, sulfonatos de petróleo, óleos vegetais sulfonatados, glicóis acetilénicos diterciários, derivados de polioxietileno de alquilfenóis (em particular isooctilfenol e nonilfenol) e derivados de polioxietileno dos ésteres de ácido gordo mono-superior de anidridos de hexitol (e.g,. sorbitano). Os dispersantes preferidos são metilo, celulose, álcool polivinílico, lignino-sulfonatos de sódio, alquil naftaleno sulfonatos poliméricos, naftaleno sulfonato de sódio e bisnaftaleno sulfonato de polimetileno. Os estabilizantes podem ser também utilizados para produzir emulsões estáveis, tais como silicato de alumínio e magnésio e goma de xantano.
Outras formulações incluem concentrados pulverizados compreendendo de 0,1 a 60%, em peso, do ingrediente activo num agente de expansão adequado, eventualmente incluindo outros adjuvantes para melhorar as propriedades de manuseamento, e.g., grafite. Estes pós podem sei diluídos para utilização a concentrações situadas na gama de cerca de 0,1-10%, em peso.
Os concentrados podem ser emulsões aquosas, preparadas por agitação de uma solução não aquosa de um ingrediente activo insolúvel em água e um agente de emulsificação com água até estar uniforme e homogeneizando-se a seguir para se obter uma emulsão estável de partículas muito finamente divididas. Ou então, eles podem ser suspensões aquosas, preparadas por moagem de uma mistura de um ingrediente activo insolúvel em água e agentes humectantes para se obter uma suspensão, que é caracterizada pelas suas partículas de dimensão extremamente pequena, de modo que, quando diluídas, a cobertura seja muito uniforme. Concentrações adequadas destas formulações contêm cerca de 0,1-60%, de preferência 5-50%, em peso, de ingrediente activo.
Os concentrados podem ser soluções de ingrediente activo em solventes adequados, juntamente com um agente tensio-activo. Os solventes adequados para os ingredientes activos deste invento, para utilização no tratamento de sementes incluem propileno glicol, álcool furfurílico, outros alcoóis ou glicóis, e outros solventes que não interfiram substancialmente com a germinação da semente. Se o ingrediente activo se destina a ser aplicado no solo, então os solventes serão, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, hidrocarbonetos e éteres, ésteres ou cetonas imiscíveis em água.
As composições dos concentrados contêm, neste caso, geralmente de cerca de 1,0 a 95 partes (de preferência 5-60 partes) de ingrediente activo, cerca de 0,25 a 50 partes (de preferência 1-25 partes) de agente tensio-activo e, quando necessário, cerca de 4 a 94 partes de solvente, sendo todas as partes em peso, com base no peso total do concentrado. - 14- Aí h*.rfr ί. ι
Para aplicação no solo, na altura da sementeira, pode ser utilizada uma formulação granular. Os grânulos são composições em forma de partículas fisicamente estáveis, que compreendem pelo menos um ingrediente activo infimamente ligado a, ou distribuído por, uma matriz básica de um agente de expansão inerte de partículas finamente divididas. Para auxiliar a separação por lixiviação do ingrediente activo das partículas, pode estar presente na composição um agente tensio-activo, como os aqui enumerados anteriormente, ou, por exemplo, propileno glicol. As argilas naturais, bem como pirofilites, ilite e vermiculite são exemplos de classes úteis de agentes de expansão minerais de partículas. Os agentes de expansão preferidos são as partículas porosas, absorventes, pré-formadas, tais como atapulgite em forma de partículas pré-formadas e peneiradas, ou expandidas a quente, vermiculite em partículas e as argilas finamente divididas, tais como argilas de caulino, atapulgite hidratada ou argilas bentoníticas. Estes agentes de expansão são pulverizados ou misturados com o ingrediente activo, para formar os grânulos fungicidas.
As composições granulares deste invento podem conter de cerca de 0,1 a cerca de 30 partes, em peso, de ingrediente activo por 100 partes, em peso, de argila e 0 a cerca de 5 partes, em peso, de agente tensio-activo por 100 partes, em peso, de argila em forma de partículas. O processo do presente invento pode ser executado por mistura da composição compreendendo o ingrediente activo na semente antes da sementeira, a taxas de 0,01 a 50 g por kg de semente, de preferência de 0,1 a 5 g por kg, e mais preferivelmente de 0,2 a 2 g por kg. Se é pretendida uma aplicação no solo, os compostos podem ser aplicados a taxas de 10 a 1000 g por hectare, de preferência de 50 a 500 g por hectare. Taxas de aplicação mais elevadas serão necessárias para situações de solos leves ou de maior queda de chuva ou ambas.
Os compostos úteis no presente invento podem ser preparados por processos conhecidos dos peritos na técnica da especialidade. Os exemplos seguintes ilustram alguns destes processos e são apenas ilustrativos; não pretendem a ser limitativos de qualquer forma.
Salvo indicação em contrário, as percentagens são dadas em peso/peso. Os pontos de fusão e pontos de ebulição são registados incorrectos. A cromatografia de camada fina foi realizada com variadas concentrações de eluições de acetato de etilo/hexanos. Os solventes de tetra-hidrofurano e éter foram destilados de metal sódi co/benzofenona imediatamente antes da utilização. N,N,N',N'-(tetrametmetil)etilenodiamma foi destilada de hidreto de cálcio antes da utilização. Todos os outros reagentes foram comprados a Aldrich ou Lancaster e utilizados sem purificação. Uma propriedade física aferida é registada para cada exemplo ou a análise elementar é dada no final dos exemplos.
As seguintes abreviaturas têm os significados mostrados à frente: n-Buli n-Butil lítio s-Buli sec-Butil lítio t-Buli terc-Butil-lítio DAST Trifluoreto de dietilaminoenxofre DEAD Azodicarboxilato de dietilo DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido TMSCl Cloreto de trimetilsililo THF T etra-hidrofurano TMEDA N,N, N',N'-(tetrametil)etilenodiamina eq equivalente(s) -16-
y4|t ly~ Y &lt;h (*-A aq aquoso sat saturado min minutos h horas Mel Reagente de Lawesson Iodeto de metilo [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano -2,4-dissulfureto] TLC Cromatografia de Camada Fina HPLC Cromatografia Líquida de Alta Pressão RC Cromatografia Radial GLC Cromatografia gás-líquido RT(TA) Temperatura Ambiente m.p.(p.f.) ponto de fusão
Processos Gerais A frase &quot;processado da maneira usual&quot; refere-se ao tratamento da mistura de reacção com 10% de ácido cítrico aq, extracção com éter dietílico, lavagem dos extractos orgânicos combinados com solução de salmoura sat, secagem dos extractos orgânicos em MgSC&gt;4, e evaporação até à secura in vacuo para se obter o produto bruto. A expressão &quot;apropriado&quot; significa um composto tendo os substituintes desejados para o produto final da reacção. MÉTODO A . Orto-introdução de electrófilos em N,N-dialquilbenzamidas.
Adicionou-se, gota-a-gota, s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (1,1 a 1,2 eq molares) a uma solução 1,0M de TMEDA (1,0 a 1,2 eq. molar) arrefecida em neve carbónica/acetona ou em éter/azoto líquido em THF, seguido de adição gota-a-gota da apropriada N,N-dialquilbenzamida (1,0 eq) em THF. A mistura de J· - 17-
/ reacção resultante foi agitada durante 30-60 minutos a -78°C, para assegurar a completa formação de anião arilo, depois foi arrefecida até &lt; 90°C com um banho de éter/azoto líquido e temperada com adição cuidadosa do electrófilo apropriado. A reacção foi deixada aquecer lentamente para 0°C, depois foi processada da maneira habitual. Se necessário, o produto bruto é purificado por cromatografia, recristalização ou destilação. MÉTODO B .
Orto-introdução de electrófilos em Ν,Ν-dialquilbenzamidas por
Adição Inversa.
Adicionou-se, gota-a-gota, s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (1,2 eq) a uma solução 1,0M de TMEDA (1,2 eq.) arrefecida em éter/azoto líquido em THF, seguido de adição gota-a-gota da apropriada N,N-dialquilbenzamida (1,0 eq) em THF. A temperatura de reacção interna foi mantida entre -80°C e -95°C durante ambas as adições. Após a adição, o banho de arrefecimento foi substituído por gelo seco/acetona e a reacção resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. Esta solução foi a seguir canulada para uma solução de um excesso do apropriado electrófilo em THF a uma taxa que manteve a temperatura de reacção interna abaixo de -80°C com um banho de éter/azoto líquido. A mistura de reacção resultante foi deixada lentamente alcançar 0°C e a seguir purificada do modo descrito a seguir para cada composto. MÉTODO C. Orto-introdução de electrófilos em N-alquilbenzamidas.
Adicionou-se, gota-a-gota, s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (2,1 a 2,2 eq) a uma solução 1,0M arrefecida em gelo seco/acetona ou éter/azoto líquido de TMEDA (1,0 a 1,2 eq) em THF, seguido de adição gota-a-gota da apropriada N-alquilbenzamida (1,0 eq) em THF. A mistura de reacção resultante foi agitada durante 30-60 minutos a -78°C, para assegurar a completa formação de anião arilo, depois foi arrefecida para &lt; 90°C com um banho de éter/azoto líquido e temperada com adição cuidadosa do electrófilo apropriado. A reacção foi deixada aquecer lentamente para -30°C, depois foi processada da maneira habitual. Se necessário, o produto bruto é purificado por cromatografia, recristalização ou destilação. MÉTODO D. Procedimento de Ligação a Boronato O composto do Exemplo f (5,0 g, 27,2 mmol), TMEDA (6,6 g, 57,1 mmol), e THF (100 Ml) foram agitados a -78°C sob azoto e adicionou-se, gota-a-gota, s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (44 mL, 57,1 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos e adicionou-se, de uma só vez, trimetilborato (3,1 g, 29,9 mmol). A mistura foi a seguir agitada a -78°C durante 30 minutos antes do aquecimento para a TA. Foi a seguir derramada em HC1 a 10% (100 mL). Esta mistura foi tomada básica com NaHC03 sat aq e extraída com éter. A camada aq foi re-acidifícada e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSC^), concentradas e recristalizadas para produzir 4,2 g de 4-cloro-2-etil-l-hidroxi-lH-2,l-benzazaborol-3(2H)-ona, na forma de um sólido branco, p.f. 210-211°C.
Este composto (1,05 eq) em etanol (2 ml) é adicionado a um apropriado brometo de arilo, benzilo ou vinilo (1 eq) e tetraquis-(trifenilfosfino)paládio (O) catalítico em tolueno (20 ml) a TA sob azoto. Foi a seguir adicionado carbonato de sódio (4 ml de solução 2M aq) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo (4-24 h) e monitorizada por TLC. A mistura foi depois arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com tolueno adicional (20 ml), filtrada através de celite/sílica, lavada com água, seca (MgSO^ e concentrada. Se necessário, o produto bruto é purificado por cromatografia ou recristalização de acetato de etilo/hexanos. MÉTODO El. Ammação de cloretos de benzoílo
Uma solução do apropriado cloreto de ácido (1 eq) em tolueno ou CH2CI2 foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução arrefecida a água com gelo da amina apropriada (= 2 eq) no mesmo solvente. A mistura foi agitada a TA durante 1-16 horas até estar completa por GLC, a seguir repartida entre acetato de etilo e ácido aq diluído. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada. Se necessário, o produto bruto é purificado por cromatografia, recristalização ou destilação. MÉTODO E2. Aminação de cloretos de benzoílo A uma solução da amina apropriada (&gt; 1 eq) em 50 ml de CH2CI2 foi adicionado um cloreto de benzoílo apropriado (1 eq) e uma quantidade catalítica de cloreto de benziltrietilamónio ou piridina. A mistura é arrefecida para 5°C e adiciona-se &gt; 1 eq NaOH (aq a 50%). A mistura é agitada durante 3-16 horas, lavada com HC1 a 10% e água, seca e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia, recristalização ou destilação para se obter produto puro.
Materiais de Partida
Exemplo a. Ácido 2-cloro-6-(trimetilsilil)benzóico. Ácido 2-clorobenzóico (3,91 g, 25 mmol), THF (60 ml) e TMEDA (8,6 ml, 57 mmol) foram agitados sob azoto e arrefecidos para -100°C. s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (0,055 mol, 42,3 ml) foi adicionado gota-a-gota mantendo a temperatura abaixo de -80°C. Depois de a adição estar completa, adicionou-se gota-a-gota TMSC1 (2,7 g, 25 mmol) e a mistura resultante foi deixada a agitar e foi lentamente aquecida para -30°C. Adicionou-se ácido cítrico a 25% (100 ml) e a mistura foi extraída com duas porções de 50 ml de éter, que foram combinadas e lavadas três vezes com água, secas (MgSC&gt;4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC, eluindo-se com 2:3 de acetato de etilo/hexanos. O produto foi recolhido na forma de um sólido branco com um rendimento de 63%. p.f. 129-131°C.
Exemplo b. Cloreto de 2-cloro-6-(trimetilsilil)benzoílo. O composto do Exemplo a (2,4 g, 0,01 mol), cloreto de tionilo (3,57 g, 0,03 mol), tolueno (50 ml) e uma gota de DMF foram agitados à TA de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada duas vezes sob vácuo a partir de tolueno (50 ml) para se obter o desejado produto na forma de óleo castanho num rendimento de 100%.
Exemplo c. Ácido 2-bromo-6-(trimetilsilil)benzóico. Ácido 2-bromobenzóico (30,15 g, 150 mmol), THF (400 ml) e di-isopropil-amina (33,4 g, 330 mmol) foram agitados sob azoto e arrefecidos até -78°C. n-BuLi 10M em hexanos (31 ml, 0,31 mol) foi a seguir adicionado gota-a-gota, seguindo-se adição gota-a-gota de TMSC1 (17,4 g, 160 mmol). A mistura foi deixada aquecer lentamente para -30°C, foi agitada durante 1 hora, depois derramada em ácido cítrico a 25% (100 ml) e agitada durante 15 minutos. A mistura foi extraída com duas porções de 100 ml de éter, que foram combinadas e lavadas três vezes com solução NaHC03 sat aq. A solução de bicarbonato foi acidificada com ácido cítrico a 25% e extraída com três porções de 100 ml de éter. Estes extractos foram combinados, secos (MgSO^) e concentrados. O produto bruto foi purificado por recristalização de éter/hexanos e o produto -21 - desejado foi recolhido na forma de um sólido branco com um rendimento de 35%. p.f. 139-141°C.
Exemplo d. Cloreto de 2-bromo-6-(trimetilsilil)benzoílo O composto em título foi preparado a partir do composto do exemplo c, de acordo com o procedimento do Exemplo b.
Exemplo e. N,N-Dietil-2-clorobenzamida
Cloreto de 2-clorobenzoílo é feito reagir com dietilamina utilizando o Processo Geral EI ou E2 para preparar o produto em título.
Exemplo f. N-Etil-2-clorobenzamida
Cloreto de 2-clorobenzoílo é feito reagir com etilamina utilizando o Processo Geral EI ou E2 para preparar o produto em título.
Exemplo g. (2-(2,6-difluorofenil)-4,4dimetil-2-oxazolina
Uma solução de cloreto de 2,6-difluorobenzoílo (50 g, 283 mmol) em CH2CI2 (200 ml) foi adicionada rapidamente, gota-a-gota, a uma solução arrefecida com água gelada de 2-amino-2-metil-l-propanol (63,1 g, 708 mmol) em CH2CI2 (400 ml). A mistura resultante foi agitada à TA e monitorizada até completada por GLC, a seguir extraída duas vezes com HC1 a 10% e uma vez com NaHCC&gt;3 sat aq. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para se obter 61,9 g de N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-2,6-difluorobenzamida na forma de um sólido branco.
Este composto (60 g, 283 nunol) foi adicionado às porções de cloreto de tionilo arrefecido a água gelada (65 ml). A solução amarela resultante foi agitada à TA durante 1 hora e a seguir foi derramada em éter em agitação. O sólido foi recolhido e lavado com éter, a seguir partilhado entre NaOH aq diluído e éter. Este último extracto de éter foi seco (MgS04) e concentrado para se obter 52,39 g do composto em título, na forma de um sólido branco, rendimento de 88%.
Exemplo h. 2-Cloro-6-(trimetilsilil)fenil-isocianato O composto do Exemplo b (5,0 mmol) foi dissolvido em 50 ml de acetonitrilo e adicionou-se azedo de tetrabutilamónio (BU4N3) (5,2 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 0,5 h. O solvente foi retirado e o óleo resultante foi dissolvido em 100 ml de tolueno. Depois da adição de 100 ml de hexano, foi separado por filtração um precipitado; o filtrado foi concentrado para produzir 1,5 g do composto em título.
Exemplo i. 2-Cloro-6-(trimetilsilil)benzaldeído.
Uma solução 2.0M de borano-dimetilsulfureto em THF (100 ml) foi adicionada durante 15 minutos a uma solução do composto do Exemplo a (11,4 g, 0,05 mol) em THF (200 ml). A mistura permaneceu a refluxo durante dois dias, foi temperada com metanol (500 ml) e deixada em repouso à TA durante dois dias. O solvente foi a seguir retirado e 2-cloro-a-hidroxi-6~ (trimetilsilil)tolueno foi recristalizado de hexano, na forma de 8,9 g de cristais, um rendimento de 83%. p.f. 40-42°C.
Este composto (6,4 g, 29,9 mmol) foi adicionado a uma solução de clorocromato de pirídio (7,5 g) em CH2CI2 (500 ml). A mistura foi agitada durante 2 dias e adicionou-se éter (500 ml). A mistura foi filtrada através de sílica gel e o solvente retirado sob vácuo. De novo, adicionou-se éter (200 ml) e a mistura foi filtrada através de sílica gel. O solvente foi retirado para produzir o composto em título, na forma de 6,2 g de um óleo, um rendimento de 98%.
Exemploj. 2-(2,6-difluorofenil)-2-oxazolina.
Cloreto de 2,6-difluorobenzoílo (100 g, 566 mmol) foi adicionado, gota-a-gota, durante 2 horas a uma mistura arrefecida em água gelada, vigorosamente agitada, de 2-bromoetil-amino-hidrobrometo (116,05 g, 556 mmol), cloreto de benziltrietilamónio (5 g, 22,0 mmol), NaOH a 10% (680 ml, 1,7 mol), e CH2CI2 (1,5 1). A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro, a seguir foi lavada com água (3 x 200 ml), seca (MgS04), concentrada e destilada num refrigerante de bolas (&quot;kugelrohr&quot;) para se obter 51,8 g de 2-(2,6-difluorofenil)-2-oxazolina, na forma de um óleo incolor, rendimento de 50%.
Exemplo k. N-etil t-butilmetilenoimina.
EtNH2 a 70% (20,0 g, 310 mmol) foi cuidadosamente adicionado a trimetilacetaldeído (24,35 g, 283 mmol) com arrefecimento em água gelada para controlo exotérmico. Quando a exotermia cessou, a camada orgânica foi separada e feita reagir com um adicional de EtNH2 a 70% (1-2 g). A camada orgânica foi separada e destilada (p.e. 96-98°C) de CaH2 para se obter 28,3 g de N-etil-t-butilmetilenoimina, na forma de um óleo incolor, rendimento de 88%.
Exemplo 1 N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenocarboxamida.
Uma mistura de ácido tiofeno-3-carboxílico (20,0 g, 178 mmol), cloreto de tionilo (30 ml, 411 mmol) e DMF catalítico (3 gotas) foi agitada à TA de um dia para o outro. Esta solução foi concentrada sob vácuo e extraída várias vezes de tolueno para remoção de todos os vestígios de cloreto de tionilo em excesso. Hidrocloreto de etil-amina (29,03 g, 356 mmol) foi a seguir adicionado a uma solução deste cloreto de ácido bruto dissolvido em CH2CI2 (50 ml). Adicionou-se piridina (31,64 g, 400 mmol) e, após 1 hora de agitação, a reacção foi lavada com HC1 a 10% e depois com água, seca (MgSC^), concentrada e recristalizada de EtOAc/hexanos para se obter 14,9 g de N-etil-3-tiofeno-carboxamida, na forma de um sólido cor de bronze; rendimento de 76%. p.f. 115-117°C. s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (37,23 ml, 48,4 mmol) foi adicionado, gota-a-gota, a uma solução arrefecida em gelo seco/acetona de N-etil-3-tiofenocarboxamida (3,41 g, 22 mmol) e TMEDA (5,62 g, 48,4 mmol) em THF (100 ml). Após agitação durante 30 minutos a -78°C, adicionou-se TMSC1 (5,26 g, 48,4 mmol) numa só porção. A reacção foi deixada aquecer lentamente para -10°C durante 1 hora, a seguir foi temperada com ácido cítrico aq diluído e extraída com acetato de etilo (3X). As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04), concentradas e purificadas por HPLC com EtOAc/hexanos 3:7 para se obter 1,4 g do composto em título, na forma de um sólido branco; rendimento de 28%. p.f. 114-116°C.
Exemplo 2 2-Cloro-N-etil-4-(trimetilsilil)-3-tiofenocarboxamida
Uma mistura de ácido 3-tiofenocarboxílico (20 g, 178 mmol), cloreto de tionilo (30 ml) e DMF (5 gotas) foi agitada de um dia para 0 outro, a seguir foi concentrada sob vácuo e extraída várias vezes de tolueno para remoção de todos os vestígios de cloreto de tionilo em excesso. Adicionou-se, gota-a-gota, -25 -
piridina (31,64 g, 400 mmol) a uma mistura deste cloreto de ácido e hidrocloreio de etilamina em tolueno (5 ml) e CH2CI2 (50 ml). Após agitação durante 1 hora, a reacção foi lavada com HC1 aq a 10%, a seguir com água e depois seca (MgSO^, concentrada e cristalizada de acetato de etilo/hexanos para se obter 14,9 g de N-etil-3-tiofenocarboxamida, na forma de um sólido cor de bronze; rendimento de 76%. p.f. 115-117°C.
Uma solução de s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (44 ml, 57,2 mmol) foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução arrefecida a -78°C de N-etil-3-tiofenocarboxamida (4,04 g, 26 mmol) e TMEDA (6,65 g, 57,2 mmol) em THF (100 ml). Após agitação durante 30 minutos a -78°C, foi adicionada, gota-a-gota, uma solução de hexacloroetano (13,54 g, 57,2 mmol) em THF (20 ml). A mistura de reacção resultante foi aquecida para a TA durante 1 hora, temperada com ácido cítrico aq diluído e extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO,*), concentrados e purificados por HPLC com 3:7 EtOAc/hexanos para se obter 2,8 g de N-etil-2-cloro-3-tiofenocarboxamida, na forma de um óleo amarelo; rendimento de 57%.
Uma solução de s-BuLi 1,3M em ciclo-hexano (16,15 ml, 21 mmol) foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução arrefecida (-100°C) por éter/N2 líquido de N-etil-2-cloro-3-tiofenocarboxamida (1,90 g, 10 mmol) e TMEDA (3,17 ml, 21 mmol) em THF (100 ml). Após agitação durante 30 minutos a -100°C, adicionou-se TMSC1 (2,28 g, 21 mmol), numa única porção. A mistura de reacção resultante foi aquecida para -25°C durante 1 hora, temperada com ácido cítrico aq diluído e extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04), concentrados e purificados por HPLC com 3:17 EtOAc/hexanos para se obter 0,3 g do composto em título, na forma de um sólido branco; rendimento de 11%. p.f. 46-48°C.
Exemplos 3 e 4
Exemplo 3: N-etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida Exemplo 4: N-etil-3,5-bis(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida. (a) Uma mistura de 20 g de ácido 2-tiofenocarboxílico e 30 ml de cloreto de tionilo foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas, a seguir arrefecida e concentrada in vacuo para se obter 21 g de cloreto de ácido 2-tiofenocarboxílico bruto, na forma de um óleo ambarino. (b) Uma solução de cloreto de ácido 2-tiofenocarboxílico (7,3 g, 50 mmol) em 30 ml de CH2CI2 foi adicionada a etilamina a 70% em água (11 g) a -5°C e a solução resultante foi agitada à TA durante 18 horas. Depois disso, adicionou-se água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 25% deu 6,4 g (rendimento de 83,1%) N-etil-2-tiofenocarboxamida, na forma de um sólido branco; p.f. 75-78°C. (c) Uma solução de n-BuLi 2,5M em hexano (18 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução de N-etil-2-tiofenocarboxamida (3,1 g, 20 mmol) em THF (50 ml) a uma temperatura inferior a -65°C sob uma atmosfera de azoto positivo e a solução resultante foi agitada a -70°C durante 45 minutos. Adicionou-se depois, lentamente e a uma temperatura inferior a -60°C, TMSC1 (9 ml) e a agitação prosseguiu a uma temperatura inferior a -60°C durante 15 minutos. Esta solução foi deixada aquecer para 0°C, a seguir foi derramada em água e extraída com CH2CI2· A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia &quot;flash&quot; do resíduo com acetato de etilo-hexano a 5% produziu 3,1 g do produto do Exemplo 3, na forma de um sólido branco; p.f. 81-84°C; e 1,1 g do produto do Exemplo 4, na forma de um óleo incolor. nD24 1,5228 .
Exemplo de Referência (composto não de acordo com o presente invento) N,N-dietil-2,4-bis(trimetilsilil)-3-furancarboxamido a) A uma solução de di-isopropilamina (10 g, 0,1 mol) em 90 ml de THF, sob uma atmosfera de azoto positiva, adicionou-se n-BuLi 2,5M em hexano (40 ml, 0,1 mol) a uma temperatura inferior a -20°C e a solução resultante foi agitada a uma temperatura inferior a -20°C durante 0,5 h, a seguir arrefecida para -70°C e adicionou-se uma solução de ácido 3-furóico (5,1 g, 46 mmol) em 50 ml de THF, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. Depois de completada a adição, a agitação a -70°C prosseguiu durante 1 hora. Adicionou-se a seguir, gota-a-gota e a -70°C, 20 ml de TMSC1 e a solução de reacção foi agitada a -70°C durante 0,5 h, a seguir foi deixada aquecer para a TA e derramada numa mistura de CH2CI2, água gelada e 2N HC1. A camada aq foi separada e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas para se obter uma mistura de ácido 2-(trimetilsilil)-3-furóico e ácido 2,4-bis(trimetilsilil)-3-furóico. b) Uma mistura de cloretos de ácido 3-furóico (preparada de uma mistura de ácidos, 1,4 g, do passo a), 6 ml de cloreto de tionilo e uma quantidade catalítica de DMF de acordo com o processo do Exemplo 3a foi feita reagir com 4 g de dietilamina como no Exemplo 3b. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 10% para se obter 0,1 g do composto em título, na forma de um óleo esverdeado, no25 1,4812.
Exemplo 5 5-Cloro- N-etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida O composto em título foi preparado a partir de ácido 5-cloro-2- liofenocarboxílico, utilizando os processos do Exemplo 3, produzindo 1,5 g de um sólido branco; p.f. 105-108°C.
Exemplo 6 N, N-dietil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida A uma solução do composto do Exemplo 3 (1,1 g, 5 mmol) em 10 ml de THF sob uma atmosfera de azoto positiva adicionou-se, gota-a-gota, 2,4 ml de n-BuLi 2,5 M em hexano a -40°C. A agitação prosseguiu a uma temperatura entre -30°C e -20°C durante 1 hora. Depois disso, adicionou-se, gota-a-gota, 2 g de iodeto de etilo. A solução de reacção resultante foi deixada aquecer à TA, agitada a TA durante 18 horas e foi a seguir derramada em água e CH2CI2 . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado numa coluna sobre gel de sílica com acetato de etilo-hexano a 10% como eluente, para se obter 1 g do composto em título, na forma de um óleo incolor. nD 1,5218.
Exemplo 7 N-etil-5-metil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida O composto em título foi preparado a partir de ácido 5-metil-2-tiofenocarboxílico, utilizando os processos do Exemplo 3, produzindo 3,6 g de um sólido branco; p.f. 112-115°C.
Exemplo 8 N-etil-5-iodo-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida O composto do Exemplo 3 foi feito reagir com iodina, utilizando o processo do passo c do Exemplo 3, para se obter 0,5 g do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f. 85-88°C.
Exemplo 9 N-etil-5-formil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida a) A uma solução de di-isopropilamina (12,6 g, 0,125 mol) em 100 ml de THF, adicionou-se lentamente n-BuLi 2,5M em hexano (52 ml, 0,13 mol) a uma temperatura de -40°C e agitou-se a -40°C durante 0,5 h. A solução foi arrefecida para -60°C e adicionou-se uma solução do composto do Exemplo 3 (12,1 g) em 60 ml THF e a agitação prosseguiu a uma temperatura situada entre -50°C e -60°C durante 1 hora. Depois disso, a mistura de reacção foi derramada numa pasta de éter-gelo seco e extraída com água. A camada aq foi acidificada com HC1 conc e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada in vacuo para se obter ácido 5-[(etilamino)-carbonil]-4-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxílico. b) A uma solução do ácido do passo a (3,6 g, 12 mmol) em 30 ml de THF, adicionou-se, gota-a-gota, 30 ml de 1M de diborano em THF a 0°C. Depois da adição estar completa, a mistura de reacção resultante foi agitada à TA durante 1 hora, a seguir cuidadosamente derramada em água gelada e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 30% como eluente, para se obter 2,5 g de N-etil-5-(hidroximetil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida. c) Ao composto do passo b (1,3 g, 5 mmol) em 40 ml de CH2CI2 contendo 1,8 g de celite, adicionou-se 2,4 g de clorocromato de piridínio e a mistura de reacção resultante foi agitada à TA durante 2 horas. A solução de CH2CI2 foi filtrada através de celite, lavada com água, salmoura, seca e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por por cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 10% para se obter 1,1 g do produto desejado, na forma de um sólido amarelo claro; p.f. 62-65°C.
Exemplo 10 N-etil-5-(metilsulfinil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamída A uma solução de 3,4 g de uma mistura, 50:50, do composto do Exemplo 3 e 5-(metiltio)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida (obtido da reacção do composto do Exemplo 3 e metil-metanotiosulfonato, utilizando o passo c do Exemplo 3) em 30 ml de metanol, adicionou-se periodato de sódio (1 g, 4 mmol) e a mistura de reacção resultante foi agitada à TA durante 18 horas. Depois disso, o solvente foi retirado in vacuo e o resíduo foi cromatografado numa coluna sobre sílica de gel com acetato de etilo-hexano a 10%, 30% e a seguir 70%, para se obter 1 g do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f. 71-76°C.
Exemplo 11 N-etil-5-(metiltio)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida A uma solução do composto do Exemplo 10 (0,6 g) e Nal (0,8 g) em 10 ml de acetona, adicionou-se lentamente 0,4 ml de anidrido trifluoroacético a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por mais uma hora. A seguir, adicionou-se CH2CI2 e meta-bisulfito de sódio aq sat. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia &quot;flash&quot; do resíduo com acetato de etilo-hexano a 10% produziu 0,5 g do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f. 58-61°C.
Exemplo 12 5-Cloro-N-(2-propenil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida O composto em título foi preparado a partir de ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico e alilamina, a que se seguiu a reacção com TMSC1, utilizando os processos do Exemplo 3 para se obter 0,7 g do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f- 63-66°C.
Exemplo 13 5-Cloro-N-(2-hidroxietil)-3-trimetilsilil-2-tiofenocarboxamida
De acordo com o processo do passo c do Exemplo 3, uma solução de ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (3,3 g, 20 mml) em THF foi feita reagir com 20 ml de n-BuLi 2,5M em hexano e a seguir foi temperada com 8 ml de TMSC1 para se obter ácido 5-cloro-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxílico bruto.
Este ácido e uma quantidade catalítica de DMF em 10 ml de cloreto de tionilo foram refluxados durante 2 horas, a seguir arrefecidos para a TA e o cloreto de tionilo em excesso foi retirado in vacuo. O cloreto de ácido bruto foi feito reagir com 2-aminoetanol de acordo com o processo do passo b do Exemplo 3, para se obter 0,9 g do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f. 110-114°C.
Exemplo 14 5-Cloro-N-(2-cloroetil)-3-trimetilsilil-2-tiofenocarboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 13 (0,4 g) e 1 ml de cloreto de tionilo em 6 ml de CH2CI2 foram refluxados durante 1 hora, a seguir arrefecidos e derramados em água gelada. Adicionou-se mais CH2CI2 . A camada -32- -32-
\α,_ orgânica foi separada, lavada cora salmoura, seca e concentrada. A cromatografia &quot;flash&quot; do resíduo com acetato de etilo-hexano a 5%, como eluente, deu 0,4 g do produto desejado na forma de um sólido branco; p.f. 68-72°C.
Exemplo 15 5-Cloro-N-[2[(metilsulfonil)oxi]etil]-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida A uma solução do composto do Exemplo 13 (0,4 g) e 0,5 ml de trietilamina em 10 ml de CH2CI2 a 0°C, adicionou-se cloreto de metanosulfonilo (0,2 ml) e a solução de reacção resultante foi agitada à TA durante 2 horas. Adicionou-se água e as duas camadas foram separadas. A solução orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. A purificação por cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 30% deu 0,4 g de produto, na forma de um sólido branco; p.f. 82-86°C.
Exemplo 16 5-Bromo-N-etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida O composto em título foi preparado a partir do composto do Exemplo 3 e bromina de acordo com o passo c do Exemplo 3. A purificação por cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 5% produziu 0,6 g de produto, na forma de um sólido branco; p.f. 96-98°C.
Exemplo 17 4-Bromo-N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenocarboxamida a) A uma solução de 3,4-dibromotiofeno (15 g, 62 mmol) em 80 ml de éter sob uma atmosfera de azoto positiva adicionou-se, gota-a-gota, 75 ml de t-BuLi 1,7M em pentano a uma temperatura inferior a-73°C e a solução de -33 - reacção resultante foi agitada a -78°C durante 0,5 h. Depois disso, a solução de éter foi derramada em gelo seco e extraída com água. A solução aq foi lavada com éter e depois acidificada com HC1 concentrado. O sólido foi filtrado e seco ao ar para se obter 9g de ácido 4-bromo-3-tiofenocarboxílico; rendimento 70,3%. b) N-Etil-4-Bromo-3-tiofenocarboxamida foi preparado a partir de ácido 4-bromo-3-tiofenocarboxílico (7 g, 34 mmol) e etilamina a 70% em água, de acordo com os passos a e b do Exemplo 3; rendimento 64,5%. c) Uma solução deste composto (1,9 g, 8,1 mmol) em THF foi metalado com LDA (preparado por di-isopropilamina e n-BuLi 2,5M em hexano, utilizando o processo do Exemplo de referência), e temperado com TMSC1, de acordo com o processo do passo c do Exemplo 3, para se obter 1,1 g do composto em título, na forma de um sólido branco; rendimento 44,5%; p.f. 93-96°C.
Exemplo 18 5-Bromo-N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenocarboxamida a) A uma solução de ácido 3-tiofenocarboxílico (7,7 g, 60 mmol) em 70 ml de ácido acético, adicionou-se uma solução de 9,6 g de bromina em 50 ml de ácido acético à TA e a agitação prosseguiu à TA durante 0,5 h. Depois disso, a mistura de reacção foi derramada em 600 ml de água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para se obter 7,9 g de ácido 5-bromo-3-tiofenocarboxílico. b) 5-Bromo-N-etil-3-tiofenocarboxamida foi preparado a partir de ácido 5-bromo-3-tiofenocarboxílico (2,1 g, 10 mmol) e etilamina a 70% em água, de acordo com os passos a e b do Exemplo 3; rendimento 70%. c) O composto do passo b (1,3 g, 5,6 minol) foi metalado com LDA (preparado por di-isopropilamina e n-BuLi 2,5M em hexano, utilizando o processo do Exemplo 3 de referência), e feito reagir com TMSC1, de acordo com o processo do passo c do Exemplo 3, para se obter 70,6% do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f. 96-98°C.
Exemplo 19 N-etil-2,5-bis-(trimetilsilil)-3-tiofenocarboxamida A uma solução de ácido 5-bromo-3-tiofenocarboxílico em 40 ml de THF, sob uma atmosfera de azoto positiva, adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de 9ml de n-BuLi 2,5M em hexano a uma temperatura inferior a -70°C e a solução de reacção resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. A seguir, adicionou-se 3,6 ml de TMSC1 a uma temperatura inferior a -70°C e a agitação prosseguiu a -78°C durante 1 hora. A solução foi deixada aquecer para 0°C e derramada em água e lavada com éter. A camada aq foi separada, acidificada com HC1 conc e extraída com CH2CI2. A solução orgânica foi seca em MgSC&gt;4 e concentrada para se obter uma mistura de ácidos.
Os ácidos foram convertidos nas correspondentes etilamidas, de acordo com os passos a e b do Exemplo 3 e a mistura foi purificada por cromato-grafia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 10% para se obter 0,4 g do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f. 106-111°C.
Exemplo 20 N-etil-2-(trimetilsilil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[B]tiofeno-3-carboxamido a) A uma mistura de ciclo-hexanona (20 g, 0,2 mol), ciano-acetato de etilo (22,6 g, 0,2 mol) e enxofre (6,8 g, 0,22 mol) em 70 ml de etanol absoluto adicionou-se rapidamente 20 ml de dietilamina. A mistura de reacção fui casualmente arrefecida com um banho de água para manter a temperatura abaixo dos 60°C e a seguir foi agitada a uma temperatura situada entre 30 e 46°C durante 2 horas. Adicionou-se depois água. O precipitado foi filtrado, seco ao ar e recristalizado a partir de etanol para se obter 31 g de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[B]tiofeno-3-carboxilato de etilo. b) A brometo de cobre (II) (14 g) e nitrito de t-butilo (10 ml) a 90% em 40ml de acetonitrilo a 50°C, adicionou-se, em porções, 11 g da amina do passo a, de modo que a temperatura não excedesse 65°C. Após a adição estar completada, a mistura de reacção resultante foi agitada durante mais 0,5 h e a seguir partilhada entre água e acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi a seguir lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi cromatografado com acetato de etilo-hexano a 2% para se obter 6,5 g de uma mistura, 3:1, de 2-bromo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[B]tiofeno-3-carboxilato de etilo e 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[B]tiofeno-3-carboxilato de etilo.
Uma solução da mistura de ésteres de etilo (5 g) e hidróxido de potássio (3 g) em 20 ml de etanol foi refluxada durante 2 horas, arrefecida e o solvente retirado in vacuo. Adicionou-se água ao sólido e a solução aq foi acidificada com HC1 conc. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para se obter 3,8 g de uma mistura de ácidos.
Uma mistura de dois ácidos (3,3 g) e uma quantidade catalítica de DMF em 10 ml de cloreto de tionilo foi refluxada durante 2 horas, a seguir foi arrefecida e concentrada in vacuo. Esta mistura de cloretos de ácidos brutos foi dissolvida em 20 ml de CH2CI2 e adicionada a 20 ml de etilamina a 70% em água, a uma temperatura inferior a -20°C e a mistura foi agitada à TA durante 18 horas. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca e concentrada. A cromatografia &quot;flash&quot; do produto bruto coin acetato de etilo-hexano a 15% produziu 3,2 g de 2-bromo-N-etil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo [B]tiofeno-3-carboxamido e 0,4 g de N-etil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[B]tiofeno-3-carboxamido. c) O composto de 2-bromo foi feito reagir com TMSC1 de acordo com o processo do passo c do Exemplo 3. A purificação por cromatografia de coluna com acetato de etilo-hexano a 12% produziu 1,1 g do composto em título, na forma de um sólido branco; p.f. 107-112°C.
Exemplo 21 4,5-Dimetil-N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenocarboxamida
Utilizando os procedimentos para a síntese do composto do Exemplo 20 e metil-etil-cetona como material de partida, o composto em título foi obtido na forma de um sólido branco; p.f. 90-94°C.
Exemplo 22 N-etil-N-(metiltio)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida A uma solução do composto do Exemplo 3 (1,6 g, 6,5 mmol) em 20 ml de THF, sob uma atmosfera de azoto positiva, adicionou-se, gota-a-gota, 3 ml de n-BuLi 2,5M em hexano a uma temperatura inferior a -70°C e a solução resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. Uma solução de metil-metanotiosulfonato (0,9 g, 7,1 mmol) em THF foi a seguir adicionada, gota-a-gota, a uma temperatura inferior a -70°C e a agitação prosseguiu por mais uma hora a -78°C. Depois disso, a solução foi deixada aquecer para 0°C e derramada em água. Adicionou-se CH2CI2. A camada aq foi e extraída com CH2CI2. As -37- -37- Λ,Ι «Ί 8 . /if /Μ'-camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em (MgS04) e concentradas. A purificação do produto bruto numa coluna sobre gel de sílica com acetato de etilo-hexano a 10% produziu 1,2 g de composto em título, na forma de um óleo incolor, no24 1.5519.
Exemplo 23 5-CIoro-N-(metiltio)-N-2-propenil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida O composto do Exemplo 12 (1,1 g) foi feito reagir com 0,52 g de metil-metanotiosulfonato, utilizando o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 22. O composto em título (0,6 g) foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 2% e recolhido na forma de um óleo incolor, np25 1.5698.
Exemplo 24 N-etil-3-(trimetilsilil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[B]tiofeno-2-carboxamido A 9,4 ml de DMF em 30 ml de 1,2-dicloroetano adicionou-se, gota-a-gota, 9,3 ml de oxicloreto de fósforo a uma temperatura inferior a 10°C. A mistura foi deixada aquecer para a TA e adicionou-se 10,3 ml de ciclo-hexanona em 10 ml de 1,2-dicloroetano. Depois da adição, a mistura foi aquecida a 60-65°C durante 3 horas, depois arrefecida para a TA e adicionou-se uma solução de 30 g de acetato de sódio em 60 ml de água, a uma temperatura inferior a 20°C. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura e seca. A um aldeído bruto em 1,2-dicloroetano adicionou-se, numa porção, 9 ml de tioacetato de metilo, a que se seguiu a adição, gota-a-gota, de 20 ml de trietilamina. A reacção foi exotérmica e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com 3N HC1, água, salmoura, seca e concentrada. A este óleo adicionou-se 4 ml de metóxido de sódio a 20% em metanol e 60 ml de metanol e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução foi arrefecida e o solvente foi retirado in vacuo. Adicionou-se água e CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada para se obter 12,6 g de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[B]tiofeno-2-carboxilato de metilo bruto, na forma de um óleo.
Uma mistura de 2,2 g deste éster de metilo e 20 ml de etilamína a 70% em água foi agitada à TA durante 72 horas. Depois disso adicionou-se água e CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada para se obter 2 g de etil-amido, na forma de um sólido amarelo claro; p.f. 133-135°C.
O composto em título foi preparado a partir deste etil-amido (1,1 g, 5 mmol) e TMSC1, de acordo com o processo do passo c do Exemplo 3. A purificação de cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo-hexano a 10% produziu 1 g de produto na forma de um sólido branco; p.f. 126-128°C
Exemplo 25 4,5-Dimetil-N-etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida O composto em título foi preparado a partir de metil-etil-cetona, utilizando os processos do Exemplo 24 e foi obtido na forma de um sólido branco; p.f. 77-80°C.
Exemplo 26 5-Cloro-N-hidroxi-N-(l-meíiletil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxamida
Cloreto de ácido 5-cloro-3-(trimetilsilil)-2-tiofenocarboxílico foi preparado pela reacção de 1 g de ácido 5-cloro-3-(trimetilsilil)-2-tiofeno-carboxilico (preparado como no Exemplo 13) e 6 ml de cloreto de tionilo, utilizando o passo a do Exemplo 3. Este produto foi dissolvido em CH2CI2 a 0°C e adicionado a uma mistura de hidrocloreto de N-isopropilhidroxilamina (0,55 g, 5 mmol) e 4 g de NaHCC&gt;3 em 20 ml de CH2CI2 e 20 ml de água. A mistura de reacção resultante foi agitada à TA durante mais 3 horas. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada. O resídio foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; com acetato de etilo/hexano a 8% para produzir 80 mg do composto em título; p.f. 146-150°C.
Análises Elementares
Ex. No. Elementos fCalculado/Encontrado) 4 C 52,12, 51,45, H8,41, 8,32, N4,68 4,62.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Os compostos preparados nos exemplos anteriores demonstraram o controlo de Gg em um ou em ambos os seguintes processos de ensaio. Os resultados são apresentados na tabela seguinte.
Ensaio in vitro
Os compostos de ensaio (0,25 ml de uma solução de estoque adequada em acetona) são incorporados em 25 ml de meio mínimo de agar [preparado por autoclavagem de uma solução de 17,5 g de caldo Czapek Dox (Difco), 7,5 g de agar purificado ou Bacto-agar (Difco) e 500 ml de água destilada/desionizada, e adicionando-se a seguir 50 μΐ de 1 mg/ml de hidrtocloreto de tiamina e 50 μΐ de 1 mg/ml de biotina em etanol a 5%] e prepararam-se as placas.
Cada placa é inoculada colocando-se num molde triangular três rolhões de 4 mm de Gaeumannomyces graminis var. tritici (Ggt) desenvolvidas no meio mínimo de agar descrito anteriormente. As placas foram incubadas, em escuridão, a 19-20°C durante 4 a 5 dias. O crescimento do fungo é medido no sentido do diâmetro do desenvolvimento micelial. O resultado é expresso como Inibição Percentual, calculado segundo a fórmula [1-[(crescimento em mm na placa tratada -4) / (desenvolvimento em mm na placa de controlo-4)]] x 100.
Ensaio in vivo
Os compostos são ensaiados quanto ao controlo de Ggt nas variedades ‘Bergen’ ou ‘Anza’ de trigo desenvolvido em recipientes quadrados de 3 polegadas contendo solo infestado com Ggt . A infestação é realizada misturando a terra com um inoculo preparado fazendo-se crescer Ggt em agar de dextrose de batata em título de solução, 1/4, ( 4,875 g de agar de dextrose de batata, 5,0 g agar de Bacto, 500 ml de água destilada desionizada) em placas e utilizando-se as calas das placas para infestar aveia estéril (400 cm3 de aveia inteira, 350 ml de água desionizada, autoclavada) Após um período de incubação de um mês à temperatura ambiente, a aveia foi seca e misturada no solo a 4%, em volume. Quatro sementes de aveia foram colocadas ao cimo da terra em cada recipiente. Os compostos de ensaio são preparados na forma de solução de 1:9 de acetona/água, em volume, contendo Tween® 20 a 0,18% para se obter uma taxa de tratamento de 0,5 mg de ingrediente activo por recipiente, tratado com 3 ml de solução de ensaio por recipiente. São utilizados cinco -41- recipientes para cada nível de tratamento e os controlos, que não foram tratados, em recipientes inoculados e não inoculados. Após uma hora de tempo de secagem, as sementes são recolhidas com mais alguma da terra apropriada, bem como uma camada de vermiculite. Os recipientes são colocados numa câmara de crescimento e regados todos os dias. Após quatro semanas, cada recipiente é examinado quanto a evidência de doença, através de exame seminal da raiz de cada planta sob um microscópio dissector. Utilizou-se uma escala de classificação 0 a 5 com os seguintes significados: 0 = inexistência de hifas ou lesões nos rebentos presentes 1 = hifas e algumas poucas lesões nos rebentos presentes em &lt;10% do sistema radicular. 2 = hifas e pequenas lesões presentes nos rebentos em 10-25% do sistema radicular. 3 = hifas e lesões presentes nos rebentos em 25-50% do sistema radicular. 4 = hifas e muitas e grandes lesões coalescentes nos rebentos em &gt; 50% do sistema radicular. 5 = sistema radicular e colmo completamente inundado de lesões e hifas nos rebentos.
De cada conjunto de cinco réplicas, eliminou-se a classificação alta e baixa e calculou-se a média de réplicas através do valor médio das três classificações restantes. Esta classificação média é então comparada com a classificação do controlo não tratado e é calculada uma percentagem de controlo da doença. Estes resultados são registados na tabela seguinte. Se o cálculo resultou em &quot;0&quot; ou menos, em comparação com o controlo não tratado, é registado um &quot;N&quot; para indicar inexistência de controlo. -42-
Resultados de Ensaio In vitro (ppm)
Ex. No. 10 1 0,1 In vivo 1 44 15 N 2 100 19 11 3 100 10 10 4 100 48 17 60 5 100 97 97 40 6 73 N N 7 100 N N 8 100 23 3 9 42 19 19 10 77 N N 11 78 25 14 12 100 70 13 13 50 N 7 14 100 88 2 15 100 14 5 16 100 61 21 4 17 61 64 18 18 100 N N 19 100 91 N 4 20 100 100 96 87 21 100 100 95 97 22 100 23 14 0 23 100 48 35 24 67 10 N 25 100 93 76 26 78 71 64 *Testado a 50 ppm.
Testes de Campo
Os compostos dos Exemplos 1-26 são combinados com vários adjuvantes, veículos e outros aditivos e misturados com grão de trigo e de cevada a taxas de 0,01 a 50 g de ingrediente activo por kg de semente, o que reduz a incidência de Gg em campos previamente infestados, em comparação com campos de controlo semeados com semente não tratada.
Do que anteriormente foi dito, veríficar-se-á que este invento é bastante adequado à obtenção de todos os objectivos e finalidades atrás descritas, oferecendo ainda vantagens que são óbvias e que são inerentes ao invento.
Dado poderem ser feitas várias formas de realização do invento, sem que haja um afastamento do seu âmbito, deve ser entendido que toda a matéria aqui descrita ou mostrada nos desenhos anexos deve ser interpretada como ilustrativa e não num sentido limitativo.
Lisboa, 11 de Julho de 2001
ALBERTO CANELAS
Agente Oficia! da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula A
    Z2 Rn em que Zj e Z2 são C e são parte de um anel aromático que é tiofeno; A é seleccionado de entre o grupo formado por -C (X)-amina, -C (O)-SR3) -NH - C (X)-R4, e - C (=NR3)-XR7; B é -Wm-Q (R2)3, ou seleccionado de entre o grupo formado por o-tolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, e 9-fenantrilo, cada um eventualmente substituído por halogéneo ou R4; Q é C, Si, Ge ou Sn; seleccionado de entre o grupo formado por -N (R3) mH (i_m) - S(0)p e -ΟΧ é 0 ou S; n é 0, 1, ou 2; m é 0 ou 1; p é 0, 1, ou 2; cada R é, independentemente, seleccionado de entre o grupo formado por a) halo, formilo, ciano, amino, nitro, tiocianato, isotiocianato, trimetilsililo e hidroxi; b) C1-C4 alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-C6 cicloalquilo e cicloalquenilo, cada um eventualmente substituído por halo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, fenilo, C1-C4 alcoxi, alquilcarbonilo, alquilLio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, (alquiltio)carbonilo, alquilaminocarbonilo, dial-quilaminocarbonilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo; c) fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, cada um eventualmente substituído por halo, formilo, ciano, amino, nitro, C1-C4 alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo e haloalquenilo; d) C1-C4 alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, C3-C6 cicloalquiloxi, ciclo-alqueniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocar-bonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, (alquiltio)carbonilo, fenilcarbonilamino, fenilamino, cada um eventualmente substituído por halo; em que dois grupos R podem ser combinados para formar um anel condensado; cada R2 é, independentemente, seleccionado de entre o grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo e fenilo, cada um eventualmente substituído por R4 ou halogéneo; e em que, quando Q é C, R2 pode ser também seleccionado de entre 0 grupo formado por alcoxi, alquiltio, alquilamino e dialquilamino; em que dois grupos R2 podem ser combinados para formar um grupo cicloalquilo com Q; R3 é C1-C4 alquilo; R4 é C1-C4 alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino ou dialquilamino; e R7 é C1-C4 alquilo, haloalquilo ou fenilo, eventualmente substituído por halo, nitro ou R4; ou um seu sal agronómico; desde que, quando A é -NH-C(X)R4 e B é -C(R2)3, o composto não seja 2-(1,1 -dietoxietil)-3 -(cloroacetamido)-4-metiltiofeno; ainda desde que, quando A é -C(X)amina e B é -Q(R2)3, em que Q é Si, Ge ou Sn, o composto não seja 2-(terc-butilaminocarbonil)-3-trimetilsililtiofeno 2 -(dietilaminocarbonil)-3,5-bis(trimetilsilil)tiofeno; 2 -(dietilaminocarbonil)-3-trimetilsililtiofeno; 2 -(dietilaminocarbonil)-3-trimetilsilil-5-(metiltio)tiofeno; ou 2 -(dietilaminocarbonil)-3-(metiltio)-5-(trimetilsilil)tiofeno; ainda desde que, quando A é -C(X)amina e B é -C(R3)PH(2-P)Q(R2)3, em que Q é Si, Ge ou Sn, o composto não seja 2 -(terc-butilaminocarbonil)-3-(trirnetilsililmetil)tiofeno; ou 2-[N-metil-N-(terc-butíl)aminocarbonil]-3-(trimetilsililmetil)tio- feno; e ainda desde que, quando A é -NH-C(X)R4 e B é 2-naftilo, o composto não seja 2 -(2-naftil)-3-(metoxicarbonilamino)benzotiofeno.
  2. 2. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é -C(0)-amina, em que o radical amino é substituído por um ou por dois grupos seleccionados de entre o grupo formado por hidroxi, alquilo, alquenilo e alquinilo, que podem ser de cadeia linear ou ramificada, ou cíclicos; alcoxi-alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, cianoalquilo, mono- ou dialquilamino, fenilo, fenilalquilo ou fenilalquenilo, cada um eventualmente substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquilo, alcoxi, haloalquilo, C3-C6 cicloalquilo, halo, ou nitro; e C1-C4 alquilo ou alquenilo substituídos por piridinilo, tienilo ou furanilo; e em que o radical amino pode ser um heterociclo de ligação N, seleccionado de entre o grupo formado por morfolina, piperazina, piperidina, pirrol, pirrolidina, imidazol e triazóis, cada um dos quais pode eventualmente ser substituído por grupos C1-C6 alquilo.
  3. 3. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é -Si(R2)3.
  4. 4. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é -0-C(R2)3.
  5. 5. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é -NH-C(R2)3 ou -N(CH3)-C(R2)3.
  6. 6. O composto de acordo com as reivindicações 1-5, em que cada R2 é independentemente seleccionado de entre o grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo e fenilo, de preferência C1-C4 alquilo ou haloalquilo, mais especificamente metilo.
  7. 7. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é 1-naftilo, 2-naftilo ou o-tolilo, eventualmente substituído por halogéneo ou R4.
  8. 8. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que A é alquilaminocarbonilo ou dialquilaminocarbonilo, de preferência, etilaminocarbonilo.
  9. 9. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -8, em que em Rn, n é 1 e R é metilo ou halo.
  10. 10. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R está localizado adjacente a A.
  11. 11. O composto 4,5-dimetil-N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenocar-boxamida. -5-
  12. 12. Um processo para o controlo da doença numa planta causada por Gaeumannomyces sp., que consiste em se aplicar no local da planta uma quantidade fungicidamente eficaz de um fungicida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11.
  13. 13. Uma composição fungicida para uso no processo da reivindicação 12, compreendendo um adjuvante e uma quantidade de um composto aí descrito, que é eficaz no controlo da doença do pé negro. Lisboa, 11 de Julho de 2001
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