JP7219091B2

JP7219091B2 - パーキンソン病に伴う非運動症状の治療薬

Info

Publication number: JP7219091B2
Application number: JP2018561424A
Authority: JP
Inventors: 太朗加藤; 聡子清水
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-01-13
Filing date: 2018-01-12
Publication date: 2023-02-07
Anticipated expiration: 2038-01-12
Also published as: KR20190105015A; TW201831452A; US20230149357A1; US11576897B2; SG10201912846PA; EP3569233A4; SG11201906289YA; AU2018208321A1; JPWO2018131672A1; TWI761425B; PH12019501615A1; WO2018131672A1; CA3049319A1; US20210299099A1; CN110430875A; EP3569233A1

Description

本発明は、パーキンソン病（以下、「ＰＤ」ともいう）に伴う非運動症状の治療に関する。具体的には、後述の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするパーキンソン病に伴う精神病症状（以下、「サイコーシス」ともいう）およびその他の非運動症状の治療剤または再発予防剤、医薬および治療または再発予防方法に関する。

パーキンソン病は中脳黒質のドパミン神経細胞変性を主体とする進行性神経変性疾患である。パーキンソン病の主症状は安静時振戦、筋強剛（筋固縮）、無動、寡動および姿勢反射障害といった運動障害であるが、これに加えて多彩な非運動症状も認められる。非運動症状には、睡眠－覚醒サイクル異常（睡眠障害）、認知機能障害、幻覚及び妄想などの精神病症状、うつ症状、不安症状、自律神経障害、疼痛、浮腫、嗅覚低下など種々の症状が含まれ、パーキンソン病の進行に伴って各症状の発現頻度が高まり、また重症化する。

ＰＤ患者では約３０％で精神病症状を呈し、本症状が生活の質（quality of life：ＱＯＬ）に大きく影響することが知られている。本症状は長期入院や介護施設への入所の大きな要因となっており、介護者の負担増加にもつながっている（非特許文献１）。

ＰＤ患者のサイコーシスは、運動症状の治療薬であるドパミン補充薬またはドパミン受容体作動薬によって誘発されることもある。そのため、本症状を呈した場合はまずドパミン補充薬またはドパミン受容体作動薬の投与量を低減もしくは中止するのが一般的である。しかし、この処置によって必ずしも本症状が改善されるとは限らず、また主症状である運動症状の悪化を伴うことが問題となっている。これまで、ドパミン補充薬またはドパミン受容体作動薬投与の低減または中止によって本症状の改善が認められない場合は、非定型抗精神病薬の投与が試みられてきた。しかし非定型抗精神病薬はドパミンＤ_２受容体拮抗作用を有するために運動症状の悪化を伴うリスクがあるうえに（非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４）、これまでにランダム化比較試験でパーキンソン病における精神病症状に対して長期的な有効性を実証した非定型抗精神病薬はない。唯一、クロザピンの低用量ではランダム化比較試験で運動症状の悪化を伴わず精神病症状を改善したことが報告されているが（非特許文献５）、薬事上本症状は、クロザピンの適応症ではなく、また重篤な副作用である無顆粒球症の懸念があるため、適応外で使用する際も厳密な経過観察が求められている。

特許文献１には、ピラゾール化合物がうつまたは不安に奏功することが記載されているが、パーキンソン病または認知機能障害を伴う種々の疾患における精神病症状及び睡眠障害などの他の非運動症状に対する具体的な効果については記載がない。

長らくパーキンソン病に伴う精神病症状を適応とする承認薬がない状況が続いたが、２０１６年米国においてセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体逆作動薬ピマバンセリンが初めて本症状の適応で承認された。本薬剤は既存抗精神病薬のように運動症状悪化の副作用は報告されていない（非特許文献６）。ピマバンセリンの主たる薬理作用はセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体逆作動性であるが、セロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体逆作動性も有する（非特許文献７）。

パーキンソン病患者では運動症状に加え複数の非運動症状を併発することが多く、うつ症状は約６０％、不安症状は約５０％、睡眠障害は約６０％、認知機能障害は約５０％の患者で併発していると報告されている（非特許文献８）。これらの非運動症状はパーキンソン病患者のＱＯＬを著しく低下させるが（非特許文献９）、これまでにパーキンソン病に伴ううつ症状、不安症状、睡眠障害および認知機能障害を適応症とした承認薬はない。現在は対症療法として種々の抗うつ薬、抗不安薬、催眠薬、認知症治療薬などが適応外使用で用いられているが、種々の副作用（過鎮静、日中過眠、運動症状の悪化、振戦、循環器系副作用など）が問題となっている。また、いずれの症状に対しても大規模臨床試験でのエビデンスが乏しく、長期的な有効性が確認されている薬剤はない（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。したがって、パーキンソン病に伴う非運動症状に対して広範な治療効果を示し、且つ副作用リスクの少ない治療薬の開発が望まれている。

抗うつ薬であるセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ：主たる薬理作用はセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）阻害作用）は抗うつ作用や抗不安作用を示す（特許文献１）。さらに、近年、ＳＳＲＩが睡眠－覚醒サイクルの調節に関与するという報告がされている（非特許文献１３）。一方、セロトニン５－ＨＴ_{２Ａ／２Ｃ}受容体拮抗薬または逆作動薬は抗うつ作用、抗不安作用、睡眠障害改善作用に加えて認知機能改善作用も有することが示唆されている（非特許文献１４、非特許文献１５）。また、ＳＥＲＴ阻害活性とセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を併せ持つ化合物は睡眠の質改善に適しているとの報告もなされている（非特許文献１３）。

ＳＥＲＴ阻害作用とセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体拮抗作用（逆作動作用を含む）を組み合わせると抗うつ作用や抗不安作用などの薬理作用が増強されることが知られている（特許文献１）。さらに、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用（逆作動作用を含む）はＳＥＲＴ阻害作用と組み合わせることで、それぞれの薬理作用が増強されることが報告されている（非特許文献１６）。

ＷＯ２０１２／００８５２８

J. M. Rabey著、Parkisonism and related disorder 155. 2009. S105-1110 A. Breier著、Biol. Psychiatry. 2002. 52(5).438-445 W. G. Ondo著、Mov. Disord. 2002. 17(5). 1031-1035 J. C. Gomez-Esteban著、Clin. Neuropharmacol. 2005. 28(7). 111-114 P. Pollak著、J. Neurol. Neurosurge. Psychiatry. 2004. 75(5). 689-695 J. Cummings著、Lancet 2014; 383: 533-40 K. E. Vanovar著、J. PHARMACOL. EXP. THERAPEUTICS: JPET 317:910-918, 2006 P. Martinez-Mertin著、Eur. J. Neurology. 2015. 22. 37-43 W. Duncun著、Movement Dsiorder. 2014. 29(2). 195-202 日本神経学会監修パーキンソン病治療ガイドライン2011 D. Garcia-Borreguero著、Sleep Medicine Reviews, Vol. 7, No. 2, pp 115-129, 2003 M. Emre著、Lancet Neurology 2003; 2: 229-37 S. Oberndorfer著、Neuropsychobiology 2000; 42: 69-81 H. P. Landolt著、European Journal of Neuroscience, Vol. 29, pp. 1795-1809, 2009 B. Avlar 著、Behav Neurosci. 2015 129(5): 576-588 G. J. Marek著、Neuropsychopharmacology (2003) 28, 402-412 J. P. Reneric著、Behavioural Brain Research 136 (2002) 521-532 J. Andersen著、Acta Neural Scand. 1980. 62(4). 210-219 P. Vijayapandi著、薬学雑誌. 2005. 125(8). 653-657 H. A. Hanagasi著、Fundamental & Clinical Pharmacology. 2005. 19. 133-146

本発明の目的は、セロトニン神経系もしくはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う精神病症状およびその他の非運動症状の治療剤または再発予防剤および当該症状の治療または再発予防方法を提供することである。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う精神病症状およびその他の非運動症状に対する治療および／または再発予防効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
具体的には、現在パーキンソン病に伴う精神病症状の治療に用いられるピマバンセリン（主たる薬理作用がセロトニン５－ＨＴ_{２Ａ／２Ｃ}受容体逆作動作用）、および種々の疾患に伴ううつ症状または不安症状の治療に用いられるセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ：主たる薬理作用がセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）阻害作用）の薬理プロファイルに着目し、本発明化合物が、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用または逆作動作用、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）阻害作用およびセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体拮抗作用または逆作動作用をすべて併せ持つことにより、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う精神病症状およびその他の非運動症状に対する治療および／または再発予防効果を有することを見出した。

すなわち、本発明は、以下の実施態様を含む。
［項１］
下記式（１）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して水素原子、１～３個の重水素原子によって置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、またはＣ_３－８シクロアルキル基を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立して水素原子、重水素原子またはＣ_１－６アルキル基を表し、
Ｒ^５は置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基または－（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ－Ｅを表し、
Ｒ^６およびＲ^７は互いに独立して水素原子、重水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、
Ｒ^８およびＲ^９は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、
Ａは置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表し、
ｒは１、２、３または４を表し、
Ｅは置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基（ここに、当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは酸素原子、硫黄原子または－ＮＲ^１０－を表し、
ｎは１、２または３を表し、
Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１－６アルキル基またはＣ_３－８シクロアルキル基を表し、
Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
上記置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基；水酸基；Ｃ_１－６アルキルチオ基；Ｃ_６－１０アリールオキシ基；Ｃ_６－１０アリールチオ基；シアノ基；－ＣＯ_２Ｒ^１１；－ＳＯ_２Ｒ^１１；－ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１；－ＯＳＯ_２Ｒ^１１；－ＣＯＲ^１２；－ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＮＲ^１０ＣＯＲ^１２；－ＣＲ^１２＝Ｎ（ＯＲ^１１）；オキシム基；Ｃ_３－８シクロアルキル基；Ｃ_６－１０アリール基；および５～１０員のヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される１～２個の置換基（ここに、Ｒ^１０は上記と同義であり、Ｒ^１１はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基または５～１０員のヘテロアリール基を表し、Ｒ^１２およびＲ^１３は互いに独立して水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基または５～１０員のヘテロアリール基を表す。Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３におけるＣ_６－１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、水酸基、またはＣ_１－６アルキルオキシ基で置換されていてもよい。）であり、
上記置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基および置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基における置換基は、フッ素原子；水酸基；およびフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１～２個の置換基であり、
上記置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－８シクロアルケニル基および置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基における置換基は、フッ素原子；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；水酸基；およびフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１～２個の置換基である。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、パーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤。

［項２］
Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して水素原子、メチル基または１～３個の重水素原子によって置換されたメチル基であり、Ｒ^３が水素原子、重水素原子またはメチル基であり、Ｒ^４が水素原子または重水素原子である、項１に記載の治療剤または再発予防剤。

［項３］
Ａが置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基である、項１または２に記載の治療剤または再発予防剤。

［項４］
Ｘが水素原子である、項１～３のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項５］
Ｌが酸素原子である、項１～４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項６］
ｎが１である、項１～５のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項７］
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基である、項１～６のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項８］
Ｒ^６およびＲ^７が互いに独立して水素原子または重水素原子であり、Ｒ^８およびＲ^９が水素原子である、項１～７のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項９］
Ｅが置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基（ここに、当該飽和ヘテロ環基は環の構成原子として１～３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいフェニル基である、項１～８のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１０］
Ｅが置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基である、項１～９のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１１］
ｒが１または２である、項１～１０のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１２］
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基である、項１～１１のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１３］
式（１）で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩のいずれかである、項１に記載の治療剤または再発予防剤：
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例５
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２０
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２１
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２２
１－｛５－［（２－クロロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２３
１－｛５－［（３－クロロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２４
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（３－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２７
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９
１－｛５－［（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０

１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（４－フルオロ－２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３１
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３３
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３４
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２－フルオロ－５－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３５
１－｛５－［（２－クロロ－５－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３７
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジクロロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３８
１－｛５－［（２－クロロ－５－メチルベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３９
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３５
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３６

１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３７
１－｛５－［（２－クロロベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３８
１－｛５－［（３－クロロベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３９
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４１
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（３－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４２
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４４
１－｛５－［（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４５
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（４－フルオロ－２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４６
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４７
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４８

１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２－フルオロ－５－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４９
１－｛５－［（２－クロロ－５－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１５０
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，５－ジクロロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１５１
１－｛５－［（２－クロロ－５－メチルベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１５２
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６４
１－｛５－［（３－クロロベンジル）オキシ]－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６５
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６６
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６７
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６８
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６９

１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２７０
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メトキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２７４
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メトキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２７５
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２８０
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－｛１－（２－シクロペンチルエチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルエタンアミン；実施例３１５
Ｎ－メチル－１－｛１－（３－メチルブチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミン；実施例２８３
１－｛１－（３，３－ジメチルブチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２８４
１－｛１－（４－フルオロベンジル）－５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２１８
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２１９

１－｛１－（４－フルオロベンジル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－｛５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（４－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２２８
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（４－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２３０
Ｎ－メチル－１－｛１－（４－メチルベンジル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミン；実施例２８６
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－｛１－（４－メトキシベンジル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２８５
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３１
１－｛５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３６９
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２５６
１－｛１－（２，２－ジメチルプロピル）－５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３７５

１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２５８
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２５９
１－｛５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３８１
１－｛５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３８３
１－（５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１－｛［１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４４６
１－（５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－｛［１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４４７
１－（５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－｛［１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４４８
（－）－１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４７４
（＋）－１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４７５
（－）－１－｛１－（２－シクロペンチルエチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルエタンアミン；実施例４７６

（＋）－１－｛１－（２－シクロペンチルエチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルエタンアミン；実施例４７７
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３－フルオロ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４８１
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（３－フルオロ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４８２
１－［１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１
１－｛５－［（４－フルオロ－２－メチルベンジル）オキシ］－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１０８
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１１５
１－｛１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１１７
１－｛１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチル）－５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１１８
１－｛５－［（３－クロロベンジル）オキシ］－１－（２－オキサビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例５０８
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１２４
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－［（１－フルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１２７
２－［（｛１－（シクロペンチルメチル）－３－［（メチルアミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；実施例１６２
１－｛１－（４－クロロベンジル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２２４
１－｛１－ブチル－５－［（２，５－ジフルオロベンジルジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２４２
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（２－エチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６３
１－［５－（ベンンジルオキシ）－１－（１－シクロペンチルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２８８
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロペンチルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９１
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９２
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９３
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９５
１－｛５－［（２－クロロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９６
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９８
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（３－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９９
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３００
１－｛５－［（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０１
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（４－フルオロ－２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０２
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０３
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０４
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２－フルオロ－５－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０５
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（１－シクロヘキシル－２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３３０
１－｛５－（ベンジルオキシ）－１－［（１－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３３１
１－｛５－［（３－クロロベンジル）オキシ］－１－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３４１
Ｎ－（｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メチル）シクロプロパンアミン；実施例３４２
Ｎ－（｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メチル）エタンアミン；実施例３４４
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミン；実施例３４７
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［ジフルオロ（フェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３４９
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；実施例４９２
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；実施例４９３
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチルメタンアミン；実施例４９４
１－［１－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９５
１－［５－｛［（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９６
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９７
１－［５－｛［（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９８または
１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；実施例４９９。

［項１４］
式（１）で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩のいずれかである、項１に記載の治療剤または再発予防剤：
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例５
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２０
１－｛５－［（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（４－フルオロ－２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３１
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３３
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３４
１－｛５－［（２－クロロ－５－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３７
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジクロロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３８
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン実施例１３７
１－｛５－［（２－クロロベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３８
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４４
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４７
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１４８
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６６
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６９
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（３－メトキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２７５
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２８０
１－｛１－（２－シクロペンチルエチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルエタンアミン；実施例３１５
Ｎ－メチル－１－｛１－（３－メチルブチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミン；実施例２８３
１－｛１－（３，３－ジメチルブチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２８４
１－｛１－（４－フルオロベンジル）－５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２１８
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２１９
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（４－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２３０
Ｎ－メチル－１－｛１－（４－メチルベンジル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミン；実施例２８６
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１３１
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２５６
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２５８
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２５９
１－［１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１
１－｛５－［（４－フルオロ－２－メチルベンジル）オキシ］－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１０８
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１１５
１－｛１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１１７
１－｛１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチル）－５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１１８
１－｛５－［（３－クロロベンジル）オキシ］－１－（２－オキサビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例５０８
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１２４
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－［（１－フルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例１２７
２－［（｛１－（シクロペンチルメチル）－３－［（メチルアミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；実施例１６２
１－｛１－（４－クロロベンジル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２２４
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（２－エチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２６３
１－［５－（ベンンジルオキシ）－１－（１－シクロペンチルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２８８
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロペンチルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９１
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９２
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９３
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９５
１－｛５－［（２－クロロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９６
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９８
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（３－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例２９９
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３００
１－｛５－［（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０１
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（４－フルオロ－２－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０２
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０３
１－｛５－［（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－１－（１－シクロヘキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０４
１－｛１－（１－シクロヘキシルエチル）－５－［（２－フルオロ－５－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３０５
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（１－シクロヘキシル－２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３３０
１－｛５－（ベンジルオキシ）－１－［（１－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３３１
１－｛５－［（３－クロロベンジル）オキシ］－１－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３４１
Ｎ－（｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メチル）シクロプロパンアミン；実施例３４２
Ｎ－（｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メチル）エタンアミン；実施例３４４
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミン；実施例３４７
１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［ジフルオロ（フェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例３４９
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；実施例４９２
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；実施例４９３
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチルメタンアミン；実施例４９４
１－［１－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９５
１－［５－｛［（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９６
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９７
１－［５－｛［（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；実施例４９８または
１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；実施例４９９。

［項１５］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状、うつ症状、不安症状、睡眠障害、認知機能障害及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１６］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状、うつ症状、不安症状または認知機能障害である、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１７］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状、うつ症状、不安症状または睡眠障害である、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１８］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状、うつ症状または不安症状である、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項１９］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状、睡眠障害または認知機能障害である、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項２０］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状またはうつ症状である、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項２１］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状または睡眠障害である、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項２２］
パーキンソン病に伴う非運動症状が、精神病症状である、項１～１４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。

［項２３］
治療が必要な患者に、治療上有効量の項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、パーキンソン病に伴う非運動症状を治療するための方法または当該症状の再発を予防するための方法。

［項２４］
項１～１４のいずれか一項に記載のパーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤を製造するための、項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

［項２５］
項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用、セロトニントランスポーター阻害作用およびセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体拮抗作用を持つ剤。

［項２６］
項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有し、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用、セロトニントランスポーター阻害作用およびセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体拮抗作用を持つ、パーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤。

［項２７］
セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用、セロトニントランスポーター阻害作用およびセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体拮抗作用を持つ化合物を有効成分として含有するパーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤。

［項２８］
項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する、アルツハイマー病、レビー小体病、前頭側頭葉変性症、血管性疾患、外傷性脳損傷などの認知機能障害を呈する種々の疾患に伴う精神病症状、うつ症状、不安障害、焦燥性興奮症状または睡眠障害の治療剤または再発予防剤。

［項２９］
項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する、アルツハイマー病に伴う精神病症状、うつ症状または焦燥性興奮症状の治療剤または再発予防剤。

［項３０］
項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する、線維筋痛症、注意欠陥多動性障害などのセロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患の治療剤または再発予防剤。

［項３１］
項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学上許容される塩、および抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を有効成分とする、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う非運動症状の治療または再発予防のための合剤。

［項３２］
項１～１４のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤との併用による、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤。

本発明化合物は、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用または逆作動性作用、セロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体拮抗作用または逆作動性作用およびＳＥＲＴ阻害作用を有し、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病における精神病症状およびその他の非運動症状の治療および／または再発予防に有効でありうる。本発明化合物は、これらの作用をそれぞれ単独で有する薬剤を単独投与した場合よりも、強い有効性を有しうる。

試験例３におけるラット強制水泳試験の結果である。縦軸は無動時間の平均値±標準偏差であり、＊＊は対照群に対しｐ＜０．０１を示し、＊＊＊は対照群に対しｐ＜０．００１を示す（両側パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定）。試験例３におけるラット強制水泳試験の結果である。縦軸は無動時間の平均値±標準偏差であり、＊は対照群に対しｐ＜０．０５を示し、＊＊＊は対照群に対しｐ＜０．００１を示す（両側パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定）。試験例４におけるラット社会相互作用評価の結果である。縦軸は社会相互作用時間の平均値±標準偏差であり、＊は対照群に対しｐ＜０．０５を示し、＊＊は対照群に対しｐ＜０．０１を示す（両側パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定）。試験例４におけるラット社会相互作用評価の結果である。縦軸は社会相互作用時間の平均値±標準偏差であり、＊は対照群に対しｐ＜０．０５を示す（両側パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定）。試験例４におけるラット社会相互作用評価の結果である。縦軸は社会相互作用時間の平均値±標準偏差であり、＊は対照群に対しｐ＜０．０５を示す（両側パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定）。試験例４におけるラット社会相互作用評価の結果である。縦軸は社会相互作用時間の平均値±標準偏差である（両側パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定）。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。なお、本明細書において、「置換されていてもよい」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

本明細書において、例えば、Ｃ_１－６とは炭素数が１～６であり、Ｃ_１－４とは炭素数が１～４であり、Ｃ_６とは炭素数が６であることを表す。他の数字の場合も同様である。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。好ましいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。

「Ｃ_１－６アルキル基」とは、炭素数が１～６の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１－エチルプロピル基などが挙げられる。好ましいＣ_１－６アルキル基としては、Ｃ_１－４アルキル基が挙げられ、より好ましくはＣ_１－３アルキル基が挙げられる。

「１～３個の重水素原子によって置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基」とは、上記Ｃ_１－６アルキル基における水素原子のうち任意の１～３個が重水素原子（以下、「^２Ｈ」または「Ｄ」とも表記する）によって置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を意味する。１～３個の重水素原子によって置換されたＣ_１－６アルキル基としては、好ましくは（^２Ｈ_３）メチル基が挙げられる。

「Ｃ_４－７アルキル基」とは、炭素数が４～７の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチル－１－エチルプロピル基、１，１－ジエチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２－エチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－メチル－２－エチルブチル基などが挙げられる。好ましいＣ_４－７アルキル基としては、Ｃ_４－６アルキル基が挙げられる。具体的には、イソブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、３－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基が挙げられる。

「Ｃ_６－１０アリール基」とは、炭素数が６～１０の単環または２環の芳香族炭化水素環基を意味し、好ましくはＣ_６またはＣ_１０のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル基、１－または２－ナフチル基などが挙げられる。

「５～１０員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環または二環の芳香族複素環基を意味し（ここに、当該ヘテロアリール基の環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリジニル基、インダゾリル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、５もしくは６員の単環のヘテロアリール基または９もしくは１０員の二環のヘテロアリール基が挙げられる。当該ヘテロアリール基上の窒素原子が酸化されたＮ－オキシド体も当該ヘテロアリール基に含まれる。

また当該Ｃ_６－１０アリール基および当該５～１０員のヘテロアリール基は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_４－８シクロアルケニルまたは５～１０員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成していてもよい。この場合の縮合Ｃ_６－１０アリール基の具体例としては、下記式：

で表される基が挙げられる（式中、ベンゼン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。また縮合した５～１０員のヘテロアリール基の具体例としては、下記式：

で表される基が挙げられる（式中、ピリジン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない）。ここで縮合環は、当該縮合環を形成する各環の置換基として例示する後記の置換基を有しうる。

「Ｃ_３－８シクロアルキル基」とは、炭素数が３～８の単環または２環の飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２，２，１］へプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ［３，２，０］へプチル基などが挙げられる。好ましいＣ_３－８シクロアルキル基としては、単環のＣ_３－６シクロアルキル基が挙げられる。

「Ｃ_４－８シクロアルケニル基」とは、１または２個の二重結合を有する炭素数が４～８の単環または２環の不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられる。環上の二重結合の位置は特に限定されない。好ましいＣ_４－８シクロアルケニル基としては、Ｃ_５またはＣ_６のシクロアルケニル基が挙げられる。

「５～１０員の飽和ヘテロ環基」とは、環の構成原子として酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環または２環の飽和脂肪族複素環基を意味する（ここに、当該環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。好ましい飽和ヘテロ環基としては、５～８員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、更に好ましくは５または６員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。５～１０員の飽和ヘテロ環基の具体例としては、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、１，４－ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、及び下記式：

で表されるビシクロ環基が挙げられる（当該環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。５～１０員の飽和ヘテロ環基としては、環内に酸素原子を１または２個含む５～１０員の飽和ヘテロ環基がより好ましく、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、１，４－ジオキサニル基、７－オキサビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、２－オキサビシクロ［２，２，２］オクチル基が挙げられる。

当該Ｃ_３－８シクロアルキル基、当該Ｃ_４－８シクロアルケニル基および当該５～１０員の飽和ヘテロ環基は、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。この場合の縮合環の具体例としては、下記式、

で表される基が挙げられる（式中、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_４－８シクロアルケニル基および５～１０員の飽和ヘテロ環基における、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。ここで縮合環は、当該縮合環を形成する各環の置換基として例示する後記の置換基を有しうる。

「置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基」および「置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基；水酸基；Ｃ_１－６アルキルチオ基；Ｃ_６－１０アリールオキシ基；Ｃ_６－１０アリールチオ基；シアノ基；－ＣＯ_２Ｒ^１１；－ＳＯ_２Ｒ^１１；－ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１；－ＯＳＯ_２Ｒ^１１；－ＣＯＲ^１２；－ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３；－ＮＲ^１０ＣＯＲ^１２；－ＣＲ^１２＝Ｎ（ＯＲ^１１）；オキシム基；Ｃ_３－８シクロアルキル基；Ｃ_６－１０アリール基；５～１０員のヘテロアリール基などが挙げられる（ここに、Ｒ^１０は前記［項１］に記載の定義と同義であり、Ｒ^１１はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基または５～１０員のヘテロアリール基を表し、Ｒ^１２およびＲ^１３は互いに独立して水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基または５～１０員のヘテロアリール基を表す。Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３におけるＣ_６－１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、水酸基またはＣ_１－６アルキルオキシ基で置換されていてもよい。）。好ましい置換基としてはハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基、水酸基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、シアノ基が挙げられ、さらに好ましい置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基」における置換基としては、例えば、フッ素原子；水酸基；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ_４－８シクロアルケニル基」および「置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、フッ素原子；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；水酸基；フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「Ｃ_１－６アルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ_１－６アルキル基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルエトキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、１，１－ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましいＣ_１－６アルキルオキシ基としては、Ｃ_１－４アルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。

「Ｃ_１－６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ_１－６アルキル基」で置換されたチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１－メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１－メチルプロピルチオ基、２－メチルプロピルチオ基、１，１－ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基が挙げられる。好ましいＣ_１－６アルキルチオ基としては、Ｃ_１－４アルキルチオ基が挙げられる。

「Ｃ_６－１０アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ_６－１０アリール基」で置換されたオキシ基を意味する。好ましいＣ_６－１０アリールオキシ基としては、Ｃ_６アリールオキシ基またはＣ_１０アリールオキシ基が挙げられ、例えば、フェニルオキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基が挙げられる。

「Ｃ_６－１０アリールチオ基」とは、前記「Ｃ_６－１０アリール基」で置換されたチオ基を意味する。好ましいＣ_６－１０アリールチオ基としては、Ｃ_６アリールチオ基またはＣ_１０アリールチオ基が挙げられ、例えば、フェニルチオ基、１－ナフチルチオ基、２－ナフチルチオ基が挙げられる。

「－ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基が挙げられる。

「－ＣＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が挙げられる。

「－ＣＯＲ^１２」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ヘキサノイル基が挙げられる。

「－ＳＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基が挙げられる。

「－ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メチルスルホニルアミド基、エチルスルホニルアミド基、プロピルスルホニルアミド基、ブチルスルホニルアミド基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミド基が挙げられる。

「－ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、メチルウレイド基、エチルウレイド基、プロピルウレイド基が挙げられる。

「－ＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基が挙げられる。

「－ＮＲ^１０ＣＯＲ^１２」としては、例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、１－または２－ナフトイルアミノ基が挙げられる。

「－ＯＳＯ_２Ｒ^１１」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルオキシ基が挙げられる。

「－ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３」としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノスルホニル基が挙げられる。

「－ＣＲ^１２＝Ｎ（ＯＲ^１１）」としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシイミノエチル基、Ｎ－ヒドロキシ－１－イミノプロピル基、Ｎ－メトキシイミノエチル基、Ｎ－メトキシ－１－イミノプロピル基、Ｎ－エトキシイミノエチル基、Ｎ－エトキシ－１－イミノプロピル基が挙げられる。

式（１）で表される化合物における各置換基の具体的態様を以下に例示する。式（１）においてこれらの各置換基の具体的態様を任意に組み合わせた化合物も本発明に含まれる。

Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して水素原子、重水素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、またはＣ_３－８シクロアルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子、１～３個の重水素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例えばＣ_１－３アルキル基）、またはＣ_３－６シクロアルキル基であり、より好ましくはＲ^１およびＲ^２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ_１－６アルキル基（例えばＣ_１－３アルキル基）である。

Ｒ^１およびＲ^２の具体例としては、水素原子、メチル基、（^２Ｈ_３）メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が挙げられ、Ｒ^１およびＲ^２のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が好ましい。

Ｒ^３およびＲ^４は、互いに独立して水素原子、重水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子、重水素原子またはＣ_１－３アルキル基である。
Ｒ^３およびＲ^４の具体例としては、水素原子、重水素原子、メチル基およびエチル基が挙げられ、Ｒ^３およびＲ^４の両方が水素原子である場合が好ましい。Ｒ^３およびＲ^４は互いに独立して水素原子またはメチル基であってもよい。

Ｒ^５は置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基または－（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ－Ｅを表す。

Ｒ^５におけるＣ_４－７アルキル基の具体例としては、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチル－１－エチルプロピル基、１，１－ジエチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２－エチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－メチル－２－エチルブチル基などが挙げられ、好ましくは、イソブチル基、２，２－ジメチルプロピル、３－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基が挙げられる。

Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子または同一もしくは異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ_１－３アルキル基であり、さらに好ましくはＲ^８およびＲ^９の両方が水素原子である。Ｒ^８およびＲ^９の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基が挙げられる。

ｒは１、２、３または４であり、好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１または２であり、さらに好ましくは１である。

Ｅは置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基（ここに、当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基（ここに、当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基（ここに、当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１～３個のヘテロ原子、好ましくは１～３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基である。

Ｅにおける、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基の置換基としては、例えば、（ｉ）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ｉｉ）メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ_１－６アルキル基、（ｉｉｉ）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ_１－６アルキルオキシ基、（ｉｖ）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ_１－６アルキルチオ基、（ｖ）シアノ基、（ｖｉ）トリフルオロメチル基、（ｖｉｉ）トリフルオロメトキシ基、（ｖｉｉｉ）水酸基、（ｉｘ）ジフルオロメトキシ基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子または塩素原子）、メチル基およびメトキシ基が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。

Ｅの具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルキルオキシ基からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよいフェニル基（例えば２位、３位または４位、好ましくは４位で置換されたフェニル基）；１－ナフチル基：２－ナフチル基；シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基；テトラヒドロフリル基；テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基；１，４－ジオキサニル基；テトラヒドロチエニル基；テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル基；および下記式

で表されるビシクロ環基が挙げられ（上記式中のビシクロ環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、好ましくはフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－エチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－エトキシフェニル基、４－イソプロポキシフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基または下記式：

（上記式中、＊は結合位置を表す。）
で表される基である。

Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して水素原子、重水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子、重水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくは互いに独立して水素原子または重水素原子であり、さらに好ましくはＲ^６およびＲ^７の両方が水素原子である。Ｒ^６およびＲ^７の具体例としては、水素原子、重水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基が挙げられる。

Ａは置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基である。当該置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基として好ましくは、置換されていてもよいＣ_６またはＣ_１０アリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ_６アリール基（フェニル基）である。当該置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基として好ましくは、置換されていてもよい５もしくは６員の単環のまたは置換されていてもよい９もしくは１０員の二環のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよい５または６員の単環のヘテロアリール基である。

Ａの好ましい具体例としては、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい１－または２－ナフチル基が挙げられ、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。

Ａにおける、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよい１－または２－ナフチル基の置換基としては、例えば、（ｉ）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ｉｉ）メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基などのフッ素原子によって置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、（ｉｉｉ）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基などのフッ素原子によって置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基、（ｉｖ）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ_１－６アルキルチオ基、（ｖ）シアノ基、（ｖｉ）水酸基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、メチル基、メトキシ基またはシアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子または塩素原子）、メチル基またはシアノ基であり、さらに好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で、１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。また当該Ｃ_６－１０アリール基および当該５～１０員のヘテロアリール基は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_４－８シクロアルケニルまたは５～１０員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成してもよい。

当該置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、下記式：

（式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は互いに独立してハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルオキシ基、またはシアノ基を表し、＊は結合位置を表す。）
で表される基が挙げられる。

Ｌは、酸素原子、硫黄原子または－ＮＲ^１０－であり、好ましくは、酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは酸素原子である。

Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１－６アルキル基またはＣ_３－８シクロアルキル基であり、好ましくは水素原子またはＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ_１－３アルキル基である。

Ｒ^１０の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基である。

Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基またはハロゲン原子であり、例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基が挙げられる。好ましくは水素原子またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。

ｎは１、２または３であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。

ある態様において、式（１）で表される化合物は、以下に例示される態様であってもよい：
Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して水素原子、Ｃ_１－６アルキル基または１～３個の重水素原子によって置換されたＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４が互いに独立して水素原子、重水素原子またはメチル基であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基または－（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ－Ｅであり、
Ｒ^６およびＲ^７が互いに独立して水素原子または重水素原子であり、
Ｒ^８およびＲ^９が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、
ｒが１または２であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基（ここに、当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｌが酸素原子または硫黄原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基またはハロゲン原子である、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

別の態様において、Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して水素原子、Ｃ_１－６アルキル基または１～３個の重水素原子によって置換されたＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４が互いに独立して水素原子または重水素原子であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基または－（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ－Ｅであり、
Ｒ^６およびＲ^７が互いに独立して水素原子または重水素原子であり、
Ｒ^８およびＲ^９が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基であり、
ｒが１または２であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよい５～１０員の飽和ヘテロ環基（ここに、当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、１～３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

さらに別の態様において、Ｒ^１およびＲ^２のどちらか一方が水素原子であり、他方がＣ_１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基（例えばイソブチル基、２，２－ジメチルプロピル、３－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基）または－ＣＨ_２－Ｅであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、およびＲ^７が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基（例えばフェニル基、ナフチル基）であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）または置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基（例えばフェニル基、ナフチル基）であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

さらに別の態様において、Ｒ^１およびＲ^２が互いに独立して水素原子、１～３個の重水素原子によって置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、またはＣ_３－６シクロアルキル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４が互いに独立して水素原子、重水素原子またはメチル基であり、
Ｒ^５が置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基（例えばｎ－ブチル基、イソブチル基、２，２－ジメチルプロピル、３－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基）、または－（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ－Ｅであり、該Ｃ_４－７アルキル基の置換基が、例えばハロゲン原子およびメトキシ基からなる群より独立して選択される１～３個の基であり、
Ｒ^６およびＲ^７が互いに独立して水素原子、重水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ^８およびＲ^９が互いに独立して水素原子、または同一もしくは異なる１～３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基であり、該Ｃ_６－１０アリール基の置換基が、例えばハロゲン原子、メチル基およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～３個の基であり、
ｒが１または２であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基）；環の構成原子として１～３個の酸素原子を含む５～１０員の飽和ヘテロ環基（例えばテトラヒドロピラニル基、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクチル基、以下の基：

）；または置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基であり、該Ｃ_３－８シクロアルキル基の置換基が、例えばハロゲン原子、メチル基およびトリフルオロメチル基からなる群より独立して選択される１～２個の基であり、該Ｃ_６－１０アリール基の置換基が、例えばハロゲン原子、メチル基およびメトキシ基からなる群より独立して選択される１～２個の基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）もしくは無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）もしくはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など）が挙げられる。好ましい製薬学的に許容される塩は、塩酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩またはコハク酸塩である。

本発明化合物はまた、その水和物などの溶媒和物の形態であってもよい。

本発明化合物はヒトセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体、セロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体およびセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対して高い結合親和性（拮抗作用または逆作動作用）を示しうる。このような結合親和性プロファイルから、本発明化合物は、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う非運動症状の治療薬および／または再発予防薬として有用であり得る。また、本発明化合物のうち、ドパミンＤ_２Ｌ受容体に親和性を示さない化合物は、パーキンソン病における運動症状悪化の副作用の懸念がない点で有利であり得る。

本明細書において、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患としては、国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ－１０）におけるＦ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害、Ｆ１０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害、Ｆ４５：身体表現性障害、Ｆ８４：広汎性発達障害、Ｆ９０－Ｆ９８：小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害、Ｆ９９：特定不能の精神障害、Ｇ１０：ハンチントン病、Ｇ２０－Ｇ２６：錐体外路障害及び異常運動、Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患、Ｍ７９：その他の軟部組織障害，他に分類されないものに含まれる、線維筋痛症、Ｒ４５：情緒状態に関する症状及び徴候が挙げられる。さらに詳しくは、Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害には、例えばアルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病における認知症、脳損傷などの疾患に伴う精神障害、脳機能不全または身体疾患による他の精神障害などが含まれる。Ｆ１０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害には、例えば種々の物質使用による振戦せん妄、精神病性障害、健忘症候群などが含まれる。Ｆ４５：身体表現性障害には、例えば身体化障害、心気障害、身体表現性障害、持続性身体表現性疼痛障害などが含まれる。Ｆ８４：広汎性発達障害には、例えば自閉症、精神遅滞または常同運動に関連した過動性障害などが含まれる。Ｆ９０－Ｆ９８：小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害には、例えば多動性障害、行為障害、行為および情緒の混合性障害などが含まれる。Ｇ２０－Ｇ２６：錐体外路障害及び異常運動には、例えばパーキンソン病、続発性パーキンソン症候群などが含まれる。Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患には、例えばアルツハイマー病、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、老人性脳変性などが含まれる。Ｒ４５：情緒状態に関する症状及び徴候には、例えば神経過敏、情緒不安及び激越、落ち込み、情緒状態に関するその他の症状及び徴候などが含まれる。
本発明化合物は、これらの疾患、特にパーキンソン病に伴う種々の症状、例えば幻覚・妄想などの精神病症状、睡眠・覚醒サイクル異常（睡眠障害）、うつ症状、不安症状、認知機能障害、自律神経障害、疼痛、浮腫、嗅覚低下などの非運動症状の治療および／または再発予防に有用であり得る。また、アルツハイマー病に伴う種々の症状、例えば精神病症状、うつ症状、不安障害、焦燥性興奮症状または睡眠障害などの治療および／または再発予防に有用であり得る。

本明細書において、「逆作動作用」とは、ある受容体を抑制するように刺激する作用である。一方、「拮抗作用」とは、ある受容体に結合して活性化を抑制する作用である。逆作動薬と拮抗薬はいずれも、当該受容体に対する抑制作用を示す。

パーキンソン病におけるうつ症状および不安症状を模した動物モデルは存在しないが、試験例３および４に記載の薬効評価モデルを用いることで、パーキンソン病におけるうつ症状又は不安症状に対する有効性を評価することができると考えられる。本発明化合物は、下記の試験例３及び４において、顕著な抗うつ作用及び抗不安作用を示したことから、パーキンソン病におけるうつ症状および不安症状を含む、うつ病および不安障害全般の治療および／または再発予防に有用であると考えられる。
これらの評価モデルでは、試験例３および４で陽性対照として用いたイミプラミンやジアゼパム以外に、種々の疾患に伴ううつ症状の治療に用いられるＳＳＲＩを始め、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン選択的再取り込み阻害薬など種々の抗うつ薬が薬効を示すことが報告されている（非特許文献１７）。

本発明化合物の用量は、患者の年齢および状態に応じて増減するが、一般には、ヒトに投与する場合、１日当り約０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り約１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。１日の投与回数は、１回又は数回であってもよく、例えば各回１、２又は３用量を一度に投与してもよい。

本発明化合物は、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤［例えばローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（例えばテープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］等の形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な製剤用担体を含有することができる。

製剤用担体としては、製剤分野において通常使用され、かつ式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、これらのうち２種以上の製剤用担体を適宜組み合わせて用いることもできる。

錠剤のような固体製剤は、有効成分である本発明化合物を、製剤用担体、例えば乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの賦形剤；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；あるいは保存剤等と混合して調製することができる。
非経口投与のための投与形態では、有効成分を、水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。

医薬組成物は、通常の方法に従って製剤として調製することができる。例えば、本発明化合物を有効成分として、製剤中に治療上有効量、例えば０．０５～９９重量％、好ましくは０．０５～８０重量％、より好ましくは０．１～７０％重量％、更に好ましくは０．１～５０重量％含有しうる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

本発明化合物を含有する製剤は、例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。

本発明化合物は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤と組み合わせて用いることができる。好ましくは、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤との組み合わせである。本発明化合物はまた、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び上記薬剤（以下、「併用薬剤」ともいう）の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に別々に投与してもよいし、時間差をおいて別々に投与してもよい。また、本発明化合物および併用薬剤を含有する単一の合剤として投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との投与比および配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、これらの組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１０００重量部用いればよい。

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
本明細書において以下の略号を使用することがある。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ：トルエン
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：トルエンスルホニル

製造例
以下の表に示される実施例化合物を特許文献１（ＷＯ２０１２／００８５２８）に記載の方法に従い製造した。化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ－ＮＭＲスペクトル）またはマススペクトル（ＬＣ－ＭＳ）を用い、光学活性体は比旋光度も測定した。ＬＣ－ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。

また、実施例４９２～５０７の化合物を以下に示す方法によって製造した。

参考例１
エチル５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート

工程１
原料に（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン・塩酸塩を用い、特許文献１に記載の参考例３６、工程（ｉ）の方法に準じて反応・処理しエチル１－（シクロヘキシルメチル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．１６ｇ、５７％）を固体として得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.90-1.06 (2H, m), 1.08-1.27 (3H, m), 1.29-1.42 (3H, m), 1.51-1.77 (5H, m), 1.77-1.98 (1H, m), 3.54 (0.7H, s), 3.61 (0.7H, d, J = 7.3 Hz), 3.87 (1.3H, d, J = 7.5 Hz), 4.30-4.43 (2H, m), 5.96 (0.6H, s).
工程２
原料にエチル１－（シクロヘキシルメチル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート及びベンジルブロミドを用い特許文献１に記載の参考例３６、工程（ｉｉ）の方法に準じて反応・処理し、表題化合物（１．２３ｇ、９０％）を油状物として得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.85-1.03 (2H, m), 1.08-1.24 (3H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.74 (5H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.32-7.45 (5H, m).

参考例２
５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸

参考例１の化合物（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）にエタノール（４ｍｌ）を加えた後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。室温で１時間２５分撹拌後、エタノールを減圧留去後、２Ｎ塩酸（７ｍｌ）加え、ｐＨ１に調節した。得られた水層を酢酸エチルで抽出後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過濃縮して目的物（２５５ｍｇ、９３％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ: 0.78-1.01 (2H, m), 1.03-1.22 (3H, m), 1.38-1.53 (2H, m), 1.53-1.68 (3H, m), 1.69-1.83 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.34-7.48 (5H, m), 12.55 (1H, brs).

参考例３
５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシアミド

参考例２の化合物（２３０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４ｍｌ）を加えた後、重水素化メチルアミン・塩酸塩（６７．１ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４６ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０８μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）および１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製することで目的化合物（１９３ｍｇ，８０％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.86-1.03 (2H, m), 1.09-1.30 (3H, m), 1.51-1.75 (5H, m), 1.76-1.92 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.09 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.76 (1H, br s), 7.33-7.42 (5H, m).

参考例４
５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシアミド

参考例１の化合物（２．２８ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）に４３％メチルアミン－メタノール溶液（１３ｍｌ）を加えた後、４０℃で終夜撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）で精製することで目的化合物（１．５０ｇ，６９％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.86-1.02 (2H, m), 1.09-1.28 (3H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.63-1.75 (3H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 2.94 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.78 (1H, brs), 7.33-7.42 (5H, m).

実施例４９２
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン

重水素化アルミニウムリチウム（７６．９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１．５ｍｌ）を加えた。参考例４の化合物（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた後、還流した。４時間５０分還流後、０℃で水（７６μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（７６μＬ）、水（２２８μｌ）を順次加え１時間撹拌後、セライト濾過し、次いで溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル→クロロホルム－メタノール、溶媒系）で精製することで目的化合物（１０２ｍｇ，５３％）を油状物として得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.82-1.02 (2H, m), 1.08-1.30 (3H, m), 1.51-1.75 (5H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.05 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.31-7.43 (5H, m).

実施例４９３
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン

参考例３の化合物（８０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１．０ｍｌ）を加え、重水素化アルミニウムリチウム（３０．５ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃に加熱した。７０℃で終夜撹拌後、０℃で水（３０．１μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３０．１μＬ）、水（９０．４μｌ）を順次加え、室温で３０分撹拌後、セライト濾過し、次いで溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル→クロロホルム－メタノール、溶媒系）で精製することで目的化合物（１５．７ｍｇ，２０％）を油状物として得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.76-1.02 (2H, m), 1.04-1.31 (3H, m), 1.51-1.75 (5H, m), 1.76-1.92 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.06 (2H, s), 5.69 (1H, s), 7.31-7.44 (5H, m).

実施例４９４
１－［５－（ベンジルオキシ）－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチルメタンアミン

参考例３の化合物（８０ｍｇ、０．２４２ｍｍｌ）にＴＨＦ（１．０ｍｌ）を加え、水素化アルミニウムリチウム（２７．６ｍｇ、０．７２６ｍｍｌ）を加えた後、７０℃に加熱した。７０℃で終夜撹拌後、０℃で水（５４．５μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５４．４μＬ）、水（１０３μｌ）を順次加え、室温で３０分撹拌後、セライト濾過し、次いで溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル→クロロホルム－メタノール、溶媒系）で精製することで目的化合物（１７．９ｍｇ，２３％）を油状物として得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.87-1.01 (2H, m), 1.08-1.28 (3H, m), 1.51-1.73 (5H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.06 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.32-7.42 (5H, m).

実施例４９５
１－［１－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩

原料に特許文献１に記載の参考例１の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（シクロペンチルメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝メチルカルバメート）及び（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチルクロリドを用い特許文献１に記載の実施例１９８、工程（ｉｉｉ）～（ｉｖ）の方法に準じて反応・処理し、標記化合物（８７ｍｇ，７２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.16-1.22 (2H, m), 1.44-1.55 (6H, m), 2.26-2.29 (1H, m), 2.50 (3H, brt), 3.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.95-3.96 (2H, m), 5.95 (1H, s), 7.28-7.46 (3H, m), 9.04 (2H, brs).

実施例４９６～４９８：
原料に特許文献１に記載の参考例１の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（シクロペンチルメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝メチルカルバメート）または参考例４の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（シクロヘキシルメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝メチルカルバメート）および対応するベンジルクロライドを用いて、実施例４９５と同様の方法によって実施例４９６～４９８の化合物を製造した。

実施例４９６
１－［５－｛［（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.17-1.20 (2H, m), 1.47-1.52 (6H, m), 2.24-2.27 (1H, m), 2.51 (3H, brs), 3.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.96 (2H, s), 5.94 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 8.99 (2H, s).

実施例４９７
１－［１－（シクロヘキシルメチル）－５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0.86-0.91 (2H, m), 1.09-1.11 (3H, m), 1.43-1.73 (6H, m), 2.50 (3H, brt), 3.70 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.96 (1H, s), 7.27-7.45 (3H, m), 9.07 (2H, brs).

実施例４９８
１－［５－｛［（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0.84-0.93 (2H, m), 1.07-1.12 (3H, m), 1.43-1.46 (2H, m), 1.57-1.73 (4H, m), 2.50 (3H, br), 3.70 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.94-3.96 (2H, m), 5.95 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.51-7.53 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 9.05 (2H, s).

実施例４９９
１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミンクエン酸塩

工程１
原料に（３，３－ジメチルブチル）ヒドラジン・リン酸塩を用い、特許文献１に記載の参考例８７の方法に準じて反応・処理しエチル１－（３，３－ジメチルブチル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１１．８９ｇ，７１％）を合成した。
工程２
原料にエチル１－（３，３－ジメチルブチル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート及び（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル４－メチルベンゼンスルフォネートを用い特許文献１に記載の実施例４８９、工程（ｉ）の方法に準じて反応・処理し、エチル５－｛［２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１７．１９ｇ，９５％）を合成した。
工程３
原料にエチル５－｛［２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを、還元剤に重水素化リチウムアルミニウムを用い特許文献１に記載の実施例４８９、工程（ｉｉ）の方法に準じて反応・処理し、［５－｛［２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］（^２Ｈ_２）メタノール（９．９９ｇ，９７％）を合成した。
工程４
原料に［５－｛［２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］（^２Ｈ_２）メタノールを用い特許文献１に記載の実施例４８９、工程（ｉｉｉ）の方法に準じて反応・処理し、１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミンを合成した後、特許文献１に記載の実施例４９１の方法に準じて反応・処理し、１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン・クエン酸塩（４．２９ｇ，５０％）を合成した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 0.92 (9H, s), 1.59-1.65 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.70-2.85 (4H, m), 3.96-4.02 (2H, m), 5.93 (1H, s), 7.13-7.31 (3H, m).

実施例４９２～４９９に示す製造方法に準じ、対応する原料を用いることにより、以下の重水素化化合物を製造することができる。
１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチル（^２Ｈ_２）メタンアミン；および
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－（^２Ｈ_３）メチルメタンアミン。

実施例５００
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンモノリン酸塩

特許文献１に記載の実施例２６６の化合物（１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩）（０．９９ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）にクロロホルム（６０ｍＬ）を加えた後、０℃で５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、０℃で１０分撹拌後、有機層を分離し、水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水洗（２０ｍｌ）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過した。得られたクロロホルム溶液にリン酸（７５％，３８３ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１３ｍＬ）混合溶液を水浴下で加えた後、室温で３０分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に２－プロパノール（１１ｍＬ）を加え、７５℃に加温後、６５℃で６０分間撹拌し、ゆっくり室温まで冷却した。室温で終夜撹拌後、０℃で２時間撹拌し、生じた析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（９９８ｍｇ，８６％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0.85 (9H, s), 1.49-1.53 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.82-3.86 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.26-7.45 (3H, m).

実施例５０１
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン

実施例５００の化合物（５．０ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）にトルエン（８０ｍＬ）を加えた後、室温で２０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で６０分撹拌した。次いで、有機層を分離し、有機層を水洗後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール溶媒系）で精製することで標記化合物（３．７０ｇ，９５％）を油状物として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0.84 (9H, s), 1.49 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.21 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 8.1 Hz), 5.15 (2H, s), 5.69 (1H, s), 7.23-7.44 (3H, m).

実施例５０２
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンモノクエン酸塩

実施例５０１の化合物（３００ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）に２－プロパノール（１．５ｍＬ）を加えた後、無水クエン酸（１７１ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃まで昇温させた。次いで、２－プロパノール（１．５ｍＬ）を加え、７５℃で保温後、別途合成した種晶を加え、ゆっくり室温まで冷却し、析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（４３９ｍｇ，９３％）を固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 0.92 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 33.2, 15.4 Hz, 4H), 3.97-4.01 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.13-7.30 (m, 3H).

実施例５０３
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンモノコハク酸塩

実施例５０１の化合物（２．６８ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２０ｍＬ）に溶解後、コハク酸（８１４ｍｇ，６．８９ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２０ｍＬ）に滴下し、溶媒を減圧留去した。残渣に２－プロパノール（２１ｍＬ）を加え、３０－３５℃に加温後、別途合成した種晶を加えた。ｎ－ヘキサン（１１ｍｌ）を加え、３０－３５℃で６０分保温後、ゆっくり室温まで冷却した。次いで、０℃で６０分撹拌後、析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（２．７０ｇ，８６％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0.86 (9H, s), 1.49-1.53 (2H, m), 2.29 (4H, s), 2.40 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.83-3.87 (2H, m), 5.19 (2H, s), 5.81 (1H, s), 7.26-7.44 (3H, m).

実施例５０４
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンモノリン酸塩２水和物

特許文献１に記載の実施例２５８の化合物（１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩）を実施例５０１の方法に準じて反応・処理し、１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンを合成した後、実施例５０２の方法に準じて反応・処理し、標記化合物（１７０．８０ｇ，４８％）を合成した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.85 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.76 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.98 (1H, s), 7.23-7.39 (2H, m), 7.39-7.50 (1H, m).

実施例５０５
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミンモノリン酸塩

原料に｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタノールを用い、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素１，４－ジオキサン溶液の代わりにリン酸を用い、特許文献１に記載の実施例３４７の方法に準じて反応・処理し、表題化合物（２７３ｍｇ、１８％）を合成した。
Obs MS[M+1]: 324.6

実施例５０６
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミンモノクエン酸塩
実施例５０１に示す製造方法に準じて反応・処理することで、表題化合物（５．５５ｇ、９３％）を合成した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 0.93 (s, 9H), 1.59-1.65 (m, 2H), 2.70-2.84 (m, 4H), 3.96-4.01 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.14-7.30 (m, 3H).

実施例５０５～５０６に示す製造方法に準じ、対応する原料を用いることにより、以下の化合物を製造することができる。
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メタンアミン。

実施例５０７
１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］（^２Ｈ_２）メタンアミンモノクエン酸塩
実施例４９９工程３で得られた化合物を特許文献１に記載の実施例４８５に示す製造方法に準じ、対応する原料を用いて反応・処理することにより、１－[５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]（^２Ｈ_２）メタンアミンを得た後、実施例５０２に準じて反応・処理することで表題化合物（６．０４ｇ、７０％）を合成した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 0.92 (s, 9H), 1.59-1.64 (m, 2H), 2.70-2.84 (m, 4H), 3.95-4.01 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.13-7.30 (m, 3H).

実施例５０７に示す製造方法に準じ、対応する原料を用いることにより、以下の化合物を製造することができる。
１－［１－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］（^２Ｈ_２）メタンアミンモノクエン酸塩；
１－［１－（３－メチルブチル）－５－｛［（２，４，５－トリフルオロフェニル）（^２Ｈ_２）メチル］オキシ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］（^２Ｈ_２）メタンアミンモノクエン酸塩；
１－［５－｛［（２，５－ジフルオロフェニル）（２Ｈ２）メチル］オキシ｝－１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］（^２Ｈ_２）メタンアミンモノクエン酸塩。

１－｛１－（シクロヘキシルメチル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンは、特許文献１に記載の実施例２０～４０と同様の製造方法により製造することができる。
１－｛１－（４－フルオロベンジル）－５－［（２，４，５－トリフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンは、特許文献１に記載の実施例１９８と同様の製造方法により製造することができる。
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンは、特許文献１に記載の実施例１９８と同様の製造方法により製造することができる。

試験例１：ｉｎｖｉｔｒｏ受容体親和性評価
＜実験方法＞
（１）ヒトセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体結合試験
５－ＨＴ_２Ａ受容体結合実験を以下のように行い、［^３Ｈ］－ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎのヒト５－ＨＴ_２Ａ受容体結合活性を測定した。
５０μＬの［^３Ｈ］－ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ（最終濃度１ｎＭ）、２μＬの試験化合物のＤＭＳＯ溶液又は溶媒（ＤＭＳＯ）、及び１４８μＬのヒト５－ＨＴ_２Ａ受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む溶液を、５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応させた後、３７℃で１５分間静置後、０．０５％Ｂｒｉｊ３５でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＦＢ，ミリポア社製）上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルター上の濾過物を、２００μＬの氷冷５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、２ｍＬのエコシンチＡ（ＮａｔｉｏｎａｌＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した濾過物の放射活性を、液体シンチレーションカウンターで測定した。液体シンチレーションカウンターにて測定した放射活性値を受容体結合活性とし、全結合（ｔｏｔａｌｂｉｎｄｉｎｇ；ＴＢ）、非特異的結合（Ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＮＳＢ）及び試験化合物の特異的結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＳＢ）から次式により結合阻害率を算出した。
全結合（ＴＢ）＝溶媒添加群における放射活性
非特異的結合（ＮＳＢ）＝ＭＤＬ－１００９０７溶液添加群における放射活性
特異的結合（ＳＢ）＝試験化合物溶液添加群における放射活性－ＮＳＢ
結合阻害率（％）＝ＳＢ／（ＴＢ－ＮＳＢ）×１００
非特異的結合を１０μｍｏｌ／ＬのＭＤＬ－１００９０７存在下に測定し、試験化合物の各評価濃度における［^３Ｈ］－ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合阻害率（％）を求めた。
算出した結合阻害率（％）をもとにＨｉｌｌ解析（ＨｉｌｌＡ．Ｖ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４０，１９０－２００（１９１０））によってＩＣ_５０値を算出し、結合阻害定数（Ｋｉ）を次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［^３Ｈ］－ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［^３Ｈ］－ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜標品を用いて実施した飽和結合実験より算出された値（０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ）を用いた。５－ＨＴ_２Ａ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体阻害作用が強いことを意味する。結果を第１表に示す。

（２）ヒトセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体結合試験
［^３Ｈ］－ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅのヒト５－ＨＴ_２Ｃ受容体結合活性を以下のようにして測定した。
５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）で希釈した［^３Ｈ］－ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ（ＧＥヘルスケア製）（最終濃度約２ｎＭ）５０μＬ、ｈ－５－ＨＴ_２Ｃ／ＣＨＯ細胞膜標品（蛋白量として２０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびＤＭＳＯに溶解した試験化合物溶液又は溶媒（ＤＭＳＯ）１μＬを含む溶液を、３７℃で３０分間反応させた後、１％ウシ血清アルブミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙上の濾過物を５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）２５０μＬで２回洗浄した後、ＡＣＳ－ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）４ｍＬ入りのガラスバイアルに移した。濾紙上に残存する濾過物の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。液体シンチレーションカウンターにて測定した放射活性値を受容体結合活性とし、全結合（ｔｏｔａｌｂｉｎｄｉｎｇ；ＴＢ）、非特異的結合（Ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＮＳＢ）及び試験化合物の特異的結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＳＢ）から次式により結合阻害率を算出した。
全結合（ＴＢ）＝溶媒添加群における放射活性
非特異的結合（ＮＳＢ）＝ＳＢ２０６５５３溶液添加群における放射活性
特異的結合（ＳＢ）＝試験化合物溶液添加群における放射活性－ＮＳＢ
結合阻害率（％）＝ＳＢ／（ＴＢ－ＮＳＢ）×１００
［^３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの非特異的結合を１０μｍｏｌ／ＬＳＢ２０６５５３（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とし、試験化合物の各評価濃度における［^３Ｈ］－ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ結合阻害率（％）を求めた。
算出した結合阻害率（％）をもとにＨｉｌｌ解析（ＨｉｌｌＡ．Ｖ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４０，１９０－２００（１９１０））によってＩＣ_５０値を算出し、結合阻害定数（Ｋｉ）を次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［^３Ｈ］－ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［^３Ｈ］－ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜標品を用いて実施した飽和結合実験より算出された値（１．３４ｎｍｏｌ／Ｌ）を用いた。５－ＨＴ_２Ｃ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体に対する親和性が高いことを意味する。結果を第１表に示す。

（３）ヒトセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）結合試験
[^３Ｈ］－ｃｉｔａｌｏｐｒａｍのＳＥＲＴ結合活性の測定を、Ｏｗｅｎｓらの方法（ＯｗｅｎｓＭ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８３，１３０５－１３２２（１９９７））に準じて行った。
すなわち、ＳＥＲＴ緩衝液（１２０ｍｍｏｌ/ＬＮａＣｌおよび５ｍｍｏｌ/ＬＫＣｌを含む５０ｍｍｏｌ/ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））で希釈した［^３Ｈ］－ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（ＧＥヘルスケア製）（最終濃度約２ｎｍｏｌ／Ｌ）５０μＬ、ｈ－ＳＥＲＴ／ＣＨＯ細胞膜標品（蛋白量として４０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、および試験化合物のＤＭＳＯ溶液又は溶媒（ＤＭＳＯ）１μＬを含む溶液を、室温で６０分間反応させた後、０．０５％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙上の濾過物をＳＥＲＴ緩衝液２５０μＬで２回洗浄した後、ＡＣＳ－ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）４ｍＬ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する濾過物の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。液体シンチレーションカウンターにて測定した放射活性値を受容体結合活性とし、全結合（ｔｏｔａｌｂｉｎｄｉｎｇ；ＴＢ）、非特異的結合（Ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＮＳＢ）及び試験化合物の特異的結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＳＢ）から次式により結合阻害率を算出した。
全結合（ＴＢ）＝溶媒添加群における放射活性
非特異的結合（ＮＳＢ）＝ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ溶液添加群における放射活性
特異的結合（ＳＢ）＝試験化合物溶液添加群における放射活性－ＮＳＢ
結合阻害率（％）＝ＳＢ／（ＴＢ－ＮＳＢ）×１００
［^３Ｈ］－ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの非特異的結合は１μｍｏｌ／Ｌｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とし、試験化合物の各評価濃度における［^３Ｈ］－ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合阻害率（％）を求めた。
算出した結合阻害率（％）をもとにＨｉｌｌ解析（ＨｉｌｌＡ．Ｖ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４０，１９０－２００（１９１０））によってＩＣ_５０値を算出し、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［^３Ｈ］－ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［^３Ｈ］－ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜標品を用いて実施した飽和結合実験より算出された値（２．８３ｎｍｏｌ／Ｌ）を用いた。ｈ－ＳＥＲＴ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が強いことを意味する。結果を第１表に示す。

第１表

上記試験化合物は、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体、セロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体およびセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対して高い結合親和性（拮抗作用または逆作動作用）を示した。

（４）ドパミンＤ_２Ｌ受容体結合試験
［^３Ｈ］－ｓｐｉｐｅｒｏｎｅのヒトＤ_２Ｌ受容体結合活性を以下のようにして測定した。
５０μＬの［^３Ｈ］－ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（最終濃度０．５ｎｍｏｌ／Ｌ）、２μＬの試験化合物ＤＭＳＯ溶液又は溶媒（ＤＭＳＯ）及び１４８μＬのヒトＤ_２Ｌ受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む溶液を、５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応させた後、室温で６０分間静置後、０．３％ｐｏｌｙｅｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ（ＰＥＩ）でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＦＢ，ミリポア社製）上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルター上の濾過物を、２００μＬの氷冷５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、２ｍＬのエコシンチＡ（ＮａｔｉｏｎａｌＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した濾過物の放射活性を、液体シンチレーションカウンターで測定した。液体シンチレーションカウンターにて測定した放射活性値を受容体結合活性とし、全結合（ｔｏｔａｌｂｉｎｄｉｎｇ；ＴＢ）、非特異的結合（Ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＮＳＢ）及び被験薬の特異的結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ；ＳＢ）から次式により結合阻害率を算出した。
全結合（ＴＢ）＝溶媒添加群における放射活性
非特異的結合（ＮＳＢ）＝ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ溶液添加群における放射活性
特異的結合（ＳＢ）＝試験化合物溶液添加群における放射活性－ＮＳＢ
結合阻害率（％）＝ＳＢ／（ＴＢ－ＮＳＢ）×１００
式中、非特異的結合を１０μｍｏｌ／Ｌのｓｐｉｐｅｒｏｎｅ溶液存在下に測定し、被験薬１０ｎｍｏｌ／Ｌにおける［^３Ｈ］－ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合阻害率（％）を求めた。
算出した結合阻害率（％）をもとにＨｉｌｌ解析（ＨｉｌｌＡ．Ｖ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４０，１９０－２００（１９１０））によってＩＣ_５０値を算出した。試験化合物の最大評価濃度（１μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌ）において結合阻害率が５０％未満であった場合は、Ｈｉｌｌ解析でのＩＣ_５０値算出が不可能であるため、ＩＣ_５０値＞最大濃度とした。ヒトＤ_２Ｌ受容体に対するＩＣ_５０値が大きいほど、ヒトＤ_２Ｌ受容体に対する結合親和性が弱いことを意味する。結果を第２表に示す。
第２表

上記試験化合物は、ドパミンＤ_２受容体に対して結合親和性を示さなかった。

試験例２：ｉｎｖｉｖｏにおけるセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を評価するためのラットトリプタミン誘発前肢間代性痙攣モデル
生体内においてセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を確認する方法の一つとして知られている、げっ歯類を用いたトリプタミン誘発前肢間代性痙攣モデルによる評価を行った。当該評価はセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体作動作用によって誘発した痙攣を抑制することで、試験化合物がセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を示すことを明らかにするものである。
＜実験方法＞
７週齢のＳＤ系雄性ラットを使用した。試験化合物の投与液調製には溶媒として０．５％メチルセルロース溶液または生理食塩水を用いた。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液にて混濁（経口投与時）または生理食塩水に溶解（皮下投与時）して得られた投与液として使用した。また、間代性痙攣惹起物質としてトリプタミンを生理食塩水に溶解して使用した。
実験開始時に試験化合物の投与液または溶媒のみをラットに経口投与または皮下投与し、投与６０分後にトリプタミン２５ｍｇ／ｋｇを含む生理食塩水溶液をラットに静脈内投与した。トリプタミン投与直後にラットを観察用ケージに移し、前肢間代性痙攣を３分間評価した。前肢間代性痙攣の評価は第３表のスコアに従って実施した。

第３表：前肢間代性痙攣評価スコア

次式によって算出した各個体の抑制率を平均した数値を各投与群における抑制率とした。
各個体の抑制率＝（溶媒投与群のスコア平均値－各個体のスコア）／溶媒投与群のスコア平均値×１００
試験結果の統計解析はＳｔａｔＰｒｅｃｌｉｎｉｃａ（株式会社匠インフォメーションテクノロジー）を用いて以下の手順で実施した：
１）前肢間代性痙攣スコアを指標として、溶媒投与群と被験物質投与群においてＪｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定を行った。手法オプションは近似検定とし、有意水準は両側５％とした。有意差が認められた場合は用量依存性があると判断し２）の解析を実施した。
２）前肢間代性痙攣スコアを指標として、溶媒投与群と被験物質投与群の間でノンパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較（ジョイントランキング法）－計量値を行った。有意水準は両側５％とした。被験物質投与群のいずれかの用量で有意なスコアの低下が認められた場合、その被験物質は５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を有すると判断した。結果を第４表に示す。

第４表

試験例２において、試験化合物は、精神病症状の治療に用いられるピマバンセリンと同様に生体内においても５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を示すことが確認された。

試験例３：抗うつ作用を評価するためのラット強制水泳試験
抗うつ作用評価系の一つとして汎用されている、ラット強制水泳試験を行った。当該試験において、パーキンソン病におけるうつ症状の改善が確認された三環系抗うつ薬ノルトリプチリンが抗うつ作用を示すことが報告されている（非特許文献１８および非特許文献１９）。
＜実験方法＞
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを使用した。試験化合物および陽性対照化合物イミプラミンの投与液調製には溶媒として０．５％メチルセルロース溶液を用い、混濁して使用した。
強制水泳試験は、水温２５℃の水道水５．８Ｌを満たした透明プラスチック製水槽を利用し、以下のように実施した。
すなわち、実験初日において水泳訓練として、前述の水槽に動物を入れて１５分間泳がせた。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取ってホームケージにもどし、訓練終了１５分後に投与液（溶媒のみ、陽性対照化合物または試験化合物）を経口投与した。訓練翌日および翌々日には一日一回の経口投与のみ実施し、４日目に水泳試験を実施した。水泳試験は、試験開始１時間前に投与液を経口投与し、前述の水槽にて５分間水泳させて実施した。各個体の水泳行動を水槽の側面からビデオ撮影し、無動時間をストップウォッチで計測した。なお、無動とは、動物が水槽中で前肢および胴体を動かさずに浮遊している状態とし、動物が浮遊姿勢を保つために必要とする僅かな動作も無動に含むものと判定した。無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間とした。
試験結果の解析は以下の通り実施した。
すなわち、試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較（有意水準：両側５％）を行った。試験化合物投与群が、溶媒投与群と比較して有意な無動時間の減少を示した場合、当該試験化合物は抗うつ作用を有すると判断した。対照物質についても同様にパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較（有意水準：両側５％）を行い、溶媒投与群と比較して有意な無動時間の減少を示した場合、抗うつ作用を有すると判断した。結果を図１および図２に示す。

試験例４：抗不安作用を評価するためのラット社会相互作用評価
抗不安作用評価系として汎用されている行動薬理試験の一つである、ラット社会相互作用評価を行った。当該評価において、パーキンソン病における不安症状の治療に用いられるベンゾジアゼピン系抗不安薬ベンゾジアゼピンが有効性を示したことが報告されている（非特許文献２０）。
＜実験方法＞
７週齢のＳＤ系雄性ラットを使用した。試験化合物および陽性対照化合物ジアゼパムの投与液調製には溶媒として０．５％メチルセルロース溶液を用い、混濁して使用した。
ラット社会相互作用評価は、新奇環境下における不安状態を観察箱（アクリル製。側面に黒い紙を巻いて遮蔽したものを使用）を用いて評価した。試験は以下の通り実施した。
すなわち、試験前日に各個体の体重を測定し、ケージ毎の平均体重を指標として統計解析ソフト（ＳｔａｔＰｒｅｃｌｉｎｉｃａ：株式会社匠インフォメーションテクノロジー）の「単変数によるブロック化割り付け」を用いて各投与群への割り付けを実施した。
試験実施日に、試験開始１時間前に投与液（溶媒のみ、ジアゼパムまたは試験化合物）を投与群に経口投与後、同じ投与群に属するペアの２つのケージから１匹ずつ動物を取り出して照度２００ｌｘに調整した観察箱に投入した。観察箱での各動物の行動を１０分間ビデオ撮影し、社会相互作用行動をストップウォッチで測定した。なお、社会相互作用行動とは、相手に対する臭い嗅ぎ（sniffing partner）、相手に対する身繕い行動（mutual grooming）、相手の下に潜り込んだり上によじ登ったりする行動（crawling under and climbing over partner）、追尾行動（following and walking around partner）、ならびに尻の臭い嗅ぎ行動（genital investigation）を指し、これらの行動を示した時間の累積値を、その個体の社会相互作用時間とする。
試験結果の解析はパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較（有意水準：両側５％）にて行った。試験化合物投与群が、溶媒投与群と比較して有意な社会相互作用時間の増加を示した場合、当該試験化合物は抗不安作用を有すると判断した。結果を図３～図６に示す

試験例３および４において、試験化合物は、抗うつ作用および抗不安作用の評価系として汎用される強制水泳試験および社会相互作用評価においても既存の抗うつ薬または抗不安薬と同様の作用を示すことを確認した。

試験例５：パーキンソン病における精神病症状およびうつ症状の臨床試験評価
以下の臨床試験により、本発明化合物が、パーキンソン病における精神病症状又はうつ症状に有用であることが確認できる。例として精神病症状およびうつ症状の臨床評価について示すが、同様の手法によって、他の非運動症状の評価も可能である。
（１）症状評価尺度又は画像診断的指標に基づく精神病症状の評価
パーキンソン病と診断され、精神病症状（幻覚、妄想など）を有する患者を対象に行う。被験者に被験化合物を単回または複数回投与する（一日あたりの投与回数は問わない）。投与開始前後に適切な症状評価尺度によって精神病症状の評価を行い、投与前と比較してスコアが低下することをもって本発明化合物のパーキンソン病における精神病症状に対する有用性が判断できる。また、本化合物の有用性は、プラセボや類似薬効薬等との比較対照試験によって上記評価尺度の変化量が比較対照薬よりも大きいことをもって判断することも可能である。
パーキンソン病における精神病症状の症状評価尺度とは、例えば臨床全般印象度（ＣＧＩ）やその関連指標、陽性症状評価尺度パーキンソン病スケール（ＳＡＰＳ－ＰＤ）又は陽性症状評価尺度（ＳＡＰＳ）、Neuropsychiatric Inventory（ＮＰＩ）全体又はその一部（例えば精神病スコア（Delusions [Domain A]+Hallucinations [Domain B]））である。さらに評価指標として、光トポグラフィー（近赤外分光法、ＮＩＲＳ）や機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）等画像診断的指標により興味領域（ＲＯＩ）における画像上の変化をもって有用性を判断することも可能である。
（２）症状評価尺度又は画像診断的評価指標に基づくうつ症状の評価
パーキンソン病と診断され、うつ症状を有する患者を対象に行う。被験者に被験化合物を単回または複数回投与する（一日あたりの投与回数は問わない）。投与開始前後に適切な症状評価尺度によってうつ症状の評価を行い、投与前と比較してスコアが低下することをもって本発明化合物のパーキンソン病におけるうつ症状に対する有用性が判断できる。また、本化合物の有用性は、プラセボや類似薬効薬等との比較対照試験等によって上記評価尺度の変化量が比較対照薬よりも大きいことをもって判断することも可能である。
パーキンソン病におけるうつ症状の症状評価尺度とは、例えばＣＧＩやその関連指標、モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）又はハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、ＮＰＩ全体又はその一部（例えばうつスコア）である。さらに評価指標として、ＮＩＲＳやｆＭＲＩ等画像診断的指標によりＲＯＩにおける画像上の変化をもって有用性を判断することも可能である。

試験例６：アルツハイマー病における精神病症状、うつ症状および焦燥性興奮症状の臨床試験評価
以下の臨床試験により、本発明化合物が、アルツハイマー病における精神病症状、うつ症状または焦燥性興奮症状に有用であることが確認できる。例として精神病症状、うつ症状および焦燥性興奮症状の臨床評価について示すが、同様の手法によって、他の非運動症状の評価も可能である。
（１）症状評価尺度又は画像診断的指標に基づく精神病症状の評価
アルツハイマー病と診断され、精神病症状を有する患者を対象に行う。被験者に被験化合物を単回または複数回投与する（一日あたりの投与回数は問わない）。投与開始前後に適切な症状評価尺度によって精神病症状の評価を行い、投与前と比較してスコアが低下することをもって本発明化合物のアルツハイマー病における精神病症状に対する有用性が判断できる。また、本化合物の有用性は、プラセボや類似薬効薬等との比較対照試験等によって上記評価尺度の変化量が比較対照薬よりも大きいことをもって判断することも可能である。
アルツハイマー病における精神病症状の症状評価尺度とは、例えばＣＧＩやその関連指標、ＮＰＩ全体又はその一部（例えば精神病スコア（Delusions [Domain A]+Hallucinations [Domain B]））である。また、患者の状態によってはＳＡＰＳ、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）等を用いることができる。さらに評価指標として、ＮＩＲＳやｆＭＲＩ等画像診断的指標によりＲＯＩにおける画像上の変化をもって有用性を判断することも可能である。
（２）症状評価尺度又は画像診断的指標に基づくうつ症状の評価
アルツハイマー病と診断され、うつ症状を有する患者を対象に行う。被験者に被験化合物を単回または複数回投与する（一日あたりの投与回数は問わない）。投与開始前後に適切な症状評価尺度によってうつ症状の評価を行い、投与前と比較してスコアが低下することをもって本発明化合物のアルツハイマー病におけるうつ症状に対する有用性が判断できる。また、本化合物の有用性は、プラセボや類似薬効薬等との比較対照試験等によって上記評価尺度の変化量が比較対照薬よりも大きいことをもって判断することも可能である。
アルツハイマー病におけるうつ症状の症状評価尺度とは、例えばＣＧＩやその関連指標、Cornell Scale for Depression in Dementia（ＣＳＤＤ）、ＮＰＩ全体又はその一部（うつスコア）である。また、患者の状態によってはＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ｄ等を用いることができる。さらに評価指標として、ＮＩＲＳやｆＭＲＩ等画像診断的指標によりＲＯＩにおける画像上の変化をもって有用性を判断することも可能である。
（３）症状評価尺度又は画像診断的指標に基づく焦燥性興奮症状の評価
アルツハイマー病と診断され、焦燥性興奮症状を有する患者を対象に行う。被験者に被験化合物を単回または複数回投与する（一日あたりの投与回数は問わない）。投与開始前後に適切な症状評価尺度によって焦燥性興奮症状の評価を行い、投与前と比較してスコアが低下することをもって本発明化合物のアルツハイマー病における焦燥性興奮症状に対する有用性が判断できる。また、本化合物の有用性は、プラセボや類似薬効薬等との比較対照試験等によって上記評価尺度の変化量が比較対照薬よりも大きいことをもって判断することも可能である。
アルツハイマー病における焦燥性興奮症状の症状評価尺度とは、例えばＣＧＩやその関連指標、Cohen-Mansfield Agitation Inventory（ＣＭＡＩ）、ＮＰＩ全体又はその一部である。さらに評価指標として、ＮＩＲＳやｆＭＲＩ等画像診断的指標によりＲＯＩにおける画像上の変化をもって有用性を判断することも可能である。

本発明化合物は、パーキンソン病における精神病症状およびその他の非運動症状に高い有効性を発揮し、パーキンソン病患者の生活の質の改善および介護者負担の軽減を図ることが可能である。

Claims

下記式（１）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して水素原子、メチル基または１～３個の重水素原子によって置換されたメチル基を表し、
Ｒ^３は水素原子、重水素原子またはメチル基を表し、

Ｒ^４は水素原子または重水素原子を表し、
Ｒ^５は置換されていてもよいＣ_４－７アルキル基または－（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｒ－Ｅを表し、
Ｒ^６およびＲ^７は互いに独立して水素原子、重水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ^８およびＲ^９は互いに独立して水素原子またはＣ _１－３アルキル基を表し、
Ａはハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
ｒは１または２を表し、
Ｅは単環のＣ _３－６シクロアルキル基を表し、
Ｌは酸素原子を表し、
ｎは１または２を表し、
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表し、
上記置換されていてもよいＣ _４－７アルキル基における置換基は、フッ素原子；及びＣ _１－６アルキルオキシ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１～２個の置換基である。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、パーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤であって、
パーキンソン病に伴う非運動症状が精神病症状である治療剤または再発予防剤。
Ｘが水素原子である、請求項１に記載の治療剤または再発予防剤。
ｎが１である、請求項１または２に記載の治療剤または再発予防剤。
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。
Ｒ^６およびＲ^７が互いに独立して水素原子または重水素原子であり、Ｒ^８およびＲ^９が水素原子である、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。
Ｅがシクロペンチル基またはシクロヘキシル基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。
ｒが１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。
Ｒ^５がイソブチル基、２，２－ジメチルプロピル、３－メチルブチル基、３－メトキシ－３－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、または２－エチルブチル基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の治療剤または再発予防剤。
式（１）で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩のいずれかである、請求項１に記載の治療剤または再発予防剤：
１－｛１－（シクロペンチルメチル）－５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；または
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン。
式（１）で表される化合物が、以下の化合物である、請求項１に記載の治療剤または再発予防剤：
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンモノリン酸塩；
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンモノクエン酸塩；または
１－｛５－［（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ］－１－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－メチルメタンアミンモノコハク酸塩。
請求項１～１０のいずれか一項に記載のパーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤を製造するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有し、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用、セロトニントランスポーター阻害作用およびセロトニン５－ＨＴ_２Ｃ受容体拮抗作用を持つ、パーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤であって、
パーキンソン病に伴う非運動症状が精神病症状である治療剤または再発予防剤。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学上許容される塩、および抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を有効成分とする、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う非運動症状の治療または再発予防のための合剤であって、
パーキンソン病に伴う非運動症状が精神病症状である合剤。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤との併用による、セロトニン神経系またはドパミン神経系が介在する疾患、特にパーキンソン病に伴う非運動症状の治療剤または再発予防剤であって、
パーキンソン病に伴う非運動症状が精神病症状である治療剤または再発予防剤。