PT1784396E

PT1784396E - Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases

Info

Publication number: PT1784396E
Application number: PT05782821T
Authority: PT
Inventors: Lei Jia; Pei-Pei Kung; Jingrong Jean Cui; Lee Andrew Funk; Jerry Jialun Meng; Mitchell David Nambu; Mason Alan Pairish; Hong Shen; Michelle Bich Tran-Dube
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2004-08-26
Filing date: 2005-08-15
Publication date: 2011-01-27
Also published as: TNSN07071A1; TWI300411B; WO2006021881A2; ECSP077278A; ME01309B; JP2008510788A; CN101018780B; PE20060651A1; TW200621751A; AU2005276132A1; EP1784396A2; AU2005276132B2; HN2005000477A; IL181045A0; HRP20110116T1; SI1784396T1; CR20120421A; GT200500226A; UY29080A1; KR100869393B1

Description

ΡΕ1784396 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS AMINO-HETEROARÍLICOS SUBSTITUÍDOS COM PIRAZOLE COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASES"

Domínio da Invenção A invenção diz respeito em geral a novos compostos e novos métodos químicos. Mais especificamente, a invenção proporciona novos compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole, em especial aminopiridinas e aminopirazinas, que apresentam actividade sobre a proteína tirosina quinase, e métodos para sintetizar e para utilizar estes compostos. Os compostos preferidos são inibidores de c-Met úteis para o tratamento de crescimento celular anormal, tal como os cancros.

Antecedentes

Tem-se demonstrado que em muitos cancros, o receptor de factor de crescimento de hepatócitos (HGF), (c- MET ou HGFR), tirosina quinase receptora (RTK) está envolvido na oncogénese, na progressão tumoral com aumento da mobilidade de células e da invasão, bem como nas metástases (veja-se, por exemplo, Ma, P. C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b), Câncer Metastasis Ver., 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., 2 ΡΕ1784396

Ma, P.C., Morrison, PT. & Salgia, R. (2002b), Cytokine Growth Factor Ver., 13, 41-59). Pode activar-se a c-MET (HGFR) através de sobre-expressão ou por mutações de diversos cancros humanos incluindo o cancro de pulão de células pequenas (SCLC) (Ma, P. C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a), Câncer Res., 63, 6272-6281). A c-MET é uma tirosina quinase receptora codificada pelo proto-oncogene Met e que transduz os efeitos biológicos do factor de crescimento de hepatócitos (HGF), a que também se faz referência como factor de dispersão (SF). Jiang et ai., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29, 209-248 (1999). A c-MET e o HGF estão expressos em numerosos tecidos, embora a sua expressão esteja normalmente limitada predominantemente a células de origem respectivamente epitelial e mesenquimal. A c-MET e o HGF são necessários para o desenvolvimento normal dos mamíferos e demonstrou-se já que eram importantes para a migração de células, para a proliferação de células e para a sua sobrevivência, diferenciação morfogénica, e para a organização de estruturas tubulares tridimensionais (por exemplo, células tubulares renais, na formação de glândulas, etc.). Para além dos seus efeitos sobre as células epiteliais, HGF/SF te sido descrito como um factor angiogénico, e a sinalização com c-MET em células endoteliais pode induzir muitas das respostas celulares necessárias para a angiogénese (proliferação, motilidade, invasão). 3 ΡΕ1784396 Já se demonstrou que o receptor c-MET está expresso em diversos cancros humanos. Também se mostrou que a c-Met e o seu ligando, HGF, estavam co-expressos a teores elevados numa série de cancros humanos (em especial em sarcomas). No entanto, uma vez que o receptor e o ligando são habitualmente expressos por células de tipos diferentes, a sinalização com c-MET é na maior parte das vezes regulada por interacções tumor estroma (tumor-hospedeiro) . Para além disto, a amplificação, a mutação, e a transposição do gene de c-MET já foram observadas num subconjunto de cancros humanos. As familias com mutações na linha genética que activam a c-MET quinase têm tendência a desenvolver múltiplos tumores nos rins bem como em outros tecidos. Numerosos estudos têm correlacionado a expressão de c-MET e/ou de HGF/SF com o estado de progressão da doença em diferentes tipos de cancro (incluindo cancro do pulmão, do cólon, da mama, da próstata, hepático, do pâncreas, cerebral, do rim, dos ovários, do estômago, da pele, e ósseo). Para além disto, a sobre-expressão de c-MET ou de HGF têm sido correlacionadas com prognósticos e resultados da doença negativos em diversos dos principais cancros humanos, incluindo os cancros do pulmão, hepático, gástrico, e da mama. Também tem sido implicada directamente a c-MET em cancros para os quais não existe um regime de tratamento bem sucedido, tais como o cancro do pâncreas, o glioma, e o carcinoma hepatocelular.

Podem encontrar-se exemplos de inibidores de c-MET (HGFR), da sua síntese e aplicações, no Pedido de 4 ΡΕ1784396

Patente U.S. com o N° de Série 10/786.610, intitulado "Amino-heteroaryl Compostos as Protein Kinase Inhibitors", entrado a 26 de Fevereiro do 2004, e no pedido internacional correspondente PCT/US2004/005.495 com o mesmo titulo, entrado a 26 de Fevereiro do 2004.

Seria desejável dispor de novos inibidores de c-MET (HGFR) e métodos para utilizar esses inibidores para tratamento do crescimento anormal de células, tal como no cancro.

Sumário

Numa forma de realização, a invenção proporciona um composto com a fórmula 1

na qual: Y seja CR12; grupos R3; A seja fenilo substituído com um, dois ou três R1 seja seleccionado de entre

5 ΡΕ1784396 substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos R13; R2 seja hidrogénio; cada R3 seja independentemente hidrogénio, alquilo Ci-12, alcenilo C2_i2, alcinilo C2_i2, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7) n0R4, -CN, -C (0) R4, -0C (0) R4, -0 (CR6R7) n0R4, -(CR6R7)- (CR6R7) nNR4R5, - (CR6R7) (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, - (CR6R7) nC (0) - OR4, - (CR6R7) n0R4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NRsR6, -NR4S(0)pR5 ou -C (0) NR4Rs; cada R4, R5, R6 e R7 seja independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2-12> alcinilo C2-i2a cicloalquilo C3-12, arilo C6-i2, heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros; R9 seja metilo e R10 seja hidrogénio; R12 seja hidrogénio cada R13 seja independentemente halogéneo, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2_i2, alcinilo C2_i2, cicloalquilo C3_i2, arilo C6_i2, heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S (0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (0) R4, -0C (0) R4, -0 (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)n- C (0) OR4, - (CR6R7)nOR4, - (CR6R7) nC (0) NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NR5R6, -NR4S(0)pR5, -C(0)NR4R5, - (CR6R7) n (heteroalicíclico com 3 a 12 membros), -(CR6R7)nci-cloalquilo C3_i2, - (CR6R7) n (arilo C6_i2), - (CR6R7) n(heteroarilo com 5 a 12 membros), - (CR6R7) nC (0) NR4R5, ou - (CR6R7) nC (0) R4, podendo grupos R4 em átomos adjacentes ligar-se para formarem um grupo arilo C6-12/ heteroarilo com 5 a 12 6 ΡΕ1784396 membros, cicloalquilo C3-12, ou heteroalicíclico com 3 a 12 membros, e podendo cada hidrogénio de R13 ser substituído opcionalmente por R3; cada m seja independentemente 0, 1 ou 2; cada n seja independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; t seja 1; e cada p seja independentemente 1 ou 2; ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, com a limitação de que o composto não seja a 3-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, a 3—[1—(2,6— dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-di-isopropilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, a 3—[1—(2,6 —di— cloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, nem a 3-[1-(2,6-diclo-ro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il] -piridin-2-ilamina.

Num aspecto especifico destas formas de realização, cada R3 seja independentemente halogéneo, alquilo Ci_ 12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-i2f cicloalquilo C3-12, arilo C6-i2, heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (O) R4, -OC (O) R4, -O (CR6R7) nR4, -0(CR6R7)-(CR6R7) nNR4R5, -O (CR6R7) (CR6R7) nOR4, -NR4C (O) R5, - (CR6R7) n- C(0)0R4, - (CR6R7) nOR4, -(CR6R7)nC(0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NR5R6, -NR4S(0)pR5 ou -C(0)NR4R5. 7 ΡΕ1784396

Noutro aspecto específico desta forma de realização, e em combinação com qualquer outro aspecto específico que com este não seja inconsistente, A seja fenilo substituído com um, dois ou três grupos R3, preferivelmente um, dois ou três halogéneos.

Noutro aspecto específico desta forma de realização, e em combinação com qualquer outro aspecto específico que com este não seja inconsistente, t seja 1, R9 seja metilo e R10 seja hidrogénio.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto com a fórmula 2b

na qual R2 seja hidrogénio; cada R3 seja independentemente halogéneo, alquilo Ci-i2, alcenilo C2_i2, alcinilo C2-12r cicloalquilo C3_i2, arilo C6-i2, heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)20R4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (0) R4, -0C (0) R4, -0 (CR6R7) nR4, -0(CR6R7)- 8 ΡΕ1784396 (CR6R7) nNR4R5, -0(CR6R7) (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)n- C (0) 0R4, - (CR6R7)nOR4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NRsR6, -NR4S (0) PR5 ou -C (0) NR4R5; cada R13 seja independentemente halogéneo, alquilo Ci-i2, alcenilo C2-i2, alcinilo C2-12, cicloalquilo C3_i2, arilo Cê-12r heteroaliciclico com 3 a 12 membros, hetero-arilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)20R4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(0)R4, -0C(0)R4, -0(CR6R7)n-R4, -0 (CR6R7) (CR6R7)nNR4R5, -0 (CR6R7) (CR6R7) n0R4, -NR4C(0)R5, - (CR6R7) nC (0) OR4, - (CR6R7)nOR4, - (CR6R7) nC (0) NR4R5, -(CR6R7)nN-CR4R5, -C (=NR6)NR4Rs, -NR4C (0)NRsR6, -NR4S(0)pR5 OU -C(0)NR4R5, - (CR6R7) n (heteroaliciclico com 3 a 12 membros), -(CR6R7)n- (cicloalquilo C3_i2), - (CR6R7) n (arilo C6-i2), - (CR6R7) n (he- teroarilo com 5 a 12 membros), - (CR6R7)nC (0)NR4R5, ou - (CR6R7) nC (0) R4, podendo grupos R13 em átomos adjacentes ligar-se para formarem um grupo arilo C6-i2, heteroarilo com 5 a 12 membros, cicloalquilo C3_i2, ou heteroaliciclico com 3 a 12 membros, e podendo cada hidrogénio de R13 ser substituído opcionalmente por R3; cada m seja independentemente 0, 1 ou 2; cada n seja independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada p seja independentemente 1 ou 2; ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, com a limitação de que o composto não seja a 3-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-pirrolidin- 9 ΡΕ1784396 1-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, a 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-di-isopropilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, a 3-[1-(2,6- dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, nem a 3-[1-(2,6- dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina.

Num aspecto especifico destas formas de realização, cada R3 é independentemente halogéneo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12/ alcinilo C2-i2r cicloalquilo C3_i2, arilo Cn-ur heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C (0) R4, -0C(0)R4, -0 (CR6R7) nR4, -0(CR6R7)-(CR6R7) nNR4R5, -0 (CR6R7) (CR6R7) n0R4, -NR4C (0) R5, - (CR6R7) nC (0) - OR4, - (CR6R7) n0R4, - (CR6R7) nC (0) NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NR5R6, -NR4S(0)pR5, -C(0)NR4R5.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto com a fórmula 3b

na qual: R2 seja hidrogénio; 10 ΡΕ1784396 cada R3 seja independentemente halogéneo, alquilo Ci-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (0) R4, -0C (O) R4, -O (CR6R7) nR4, -0(CR6R7)- (CR6R7) nNR4R5, -0 (CR6R7) (CR6R7) n0R4, -NR4C (O) R5, - (CR6R7)nC (O) - OR4, - (CR6R7) nOR4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NRsR6, -NR4S(0)pR5, ou -C(0)NR4R5. cada R4, R5, R6 e R7 seja independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alci nilo C2-i2f cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros; cada R13 seja independentemente halogéneo, hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alci nilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-i2, heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)20R4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (O) R4, -OC (0) R4, -0 (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)n- C (0) OR4, - (CR6R7)nOR4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NRSR6, -NR4S(0)pR5, -C(0)NR4R5, - (CR6R7) n (heteroaliciclico com 3 a 12 membros), -(CR6R7)n- cicloalquilo C3_i2, - (CR6R7) n (arilo Ce-12) r - (CR6R7) n (hete roarilo com 5 a 12 membros), - (CR6R7) nC (0)NR4R5, ou - (CRSR7) nC (0) R4, podendo grupos R4 em átomos adjacentes ligar-se para formarem um grupo arilo C6-i2r heteroarilo com 5 a 12 membros, cicloalquilo 03-12, ou heteroaliciclico com 3 a 12 membros, e podendo cada hidrogénio de R13 ser substituído opcionalmente por R3; cada m seja independentemente 0, 1 ou 2; cada n seja independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; 11 ΡΕ1784396 t seja 1; e cada p seja independentemente 1 ou 2; ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico

Num aspecto especifico destas formas de realização, cada R3 seja independentemente halogéneo, alquilo Ci_ i2, alcenilo C2-m alcinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, —C (0) R4, -0C(0)R4, -0 (CR6R7) nR4, -0(CR6R7)-(CR6R7) nNR4R5, -0 (CR6R7) (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, - (CR6R7) nC (O) - OR4, - (CR6R7) n0R4, - (CR6R7) nC (0) NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NR5R6, -NR4S(0)pR5, OU -C(0)NR4R5.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto com a fórmula 4b

na qual: R2 seja hidrogénio; arilo cada R3 seja independentemente halogéneo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2_12, cicloalquilo C3_i2, 12 ΡΕ1784396 Q,s-i2, heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C (0) R4, -0C(0)R4, -0 (CRêR7) nR4, -0(CR6R7)- (CR6R7) nNR4R5, -0 (CR6R7) (CR6R7) n0R4, -NR4C (0) R5, - (CR6R7) nC (0) - OR4, - (CR6R7) n0R4, - (CR6R7)nC(0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NR5R6, -NR4S(0)pR5, OU-C (0)NR4R5. cada R4, R5, R6 e R7 seja independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2-i2r alcinilo C2-i2, cicloalquilo C3_i2, arilo C(,-i2r heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros; cada R13 seja independentemente halogéneo, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2-i2, alcinilo C2-i2, cicloalquilo C3_i2, arilo C6-i2, heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7) n0R4, -CN, -C(0)R4, -0C (0) R4, -0 (CR6R7) n0R4, -NR4C(0)R5, - (CR6R7) nC (0) OR4, - (CR6R7)nOR4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C(=NR6)- NR4R5, -NR4C (0)NRsR6, -NR4S(0)pR5, -C(0)NR4R5, -(CR6R7)n(he teroalicíclico com 3 a 12 membros), - (CR6R7) ncicloalquilo C3-12, - (CR6R7) n (arilo Ce-12) , - (CR6R7) n (heteroarilo com 5 a 12 membros), - (CR6R7) nC (0) NR4R5, ou - (CR6R7) nC (0) R4, podendo grupos R4 em átomos adjacentes ligar-se para formarem um grupo arilo C6-i2, heteroarilo com 5 a 12 membros, cicloalquilo C3-12, ou heteroalicíclico com 3 a 12 membros, e podendo cada hidrogénio de R13 ser substituído opcionalmente por R3; cada m seja independentemente 0, 1 ou 2; cada n seja independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; t seja 1; e cada p seja independentemente 1 ou 2; 13 ΡΕ1784396 ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico

Num aspecto especifico destas formas de realização, cada R3 seja independentemente halogéneo, alquilo Ci-12, alcenilo C2-12< alcinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-i2f heteroalicíclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7) n0R4, -CN, -C (0) R4, -0C (0) R4, -0 (CR6R7) nR4, -0(CR6R7)-(CR6R7) nNR4R5, -0 (CR6R7) (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, - (CR6R7) nC (0) - OR4, - (CR6R7) n0R4, - (CR6R7) nC (0) NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NR5R6, -NR4S(0)pR5, ou -C(0)NR4R5.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto com a fórmula 5b

na qual: R2 seja hidrogénio; R3 seja halogéneo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2-i2r alcinilo C2-i2r cicloalquilo C3-nr arilo C6-12/ heteroali-ciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -no2, -NR4R5, - (CR6R7) n0R4, -CN, -C (0) R4, -0C (0) R4, -0(CR6R7)nR4, -0 (CR6R7) (CR6R7) nNR4R5, 14 ΡΕ1784396 -Ο (CR6R7) (CR6R7) nOR4, -NR4C (O) R5, - ( cr6r7 ) nc (O) OR4, - (CR6R7) nOR4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7)nNCR4R5, -C (=NR6) NR4R5, -NR4C(0)- NR5R6, -NR4S(0)pR5, OU -C(0)NR4R5. cada R13 seja independentemente halogéneo, hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alcinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(0)R4, -0C (0) R4, -0 (CR6R7) n0R4, -NR4C(0)R5, - (CR6R7) nC (0) OR4, - (CR6R7)nOR4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C(=NR6)- NR4R5, -NR4C (0)NRsR6, -NR4S(0)pR5, -C(0)NR4R5, -(CR6R7)n (he teroaliciclico com 3 a 12 membros), - (CR6R7) ncicloalquilo C3-12/ - (CR6R7) n (arilo C6-i2)/ - (CR6R7) n (heteroarilo com 5 a 12 membros), - (CR6R7) nC (0) NR4R5, ou - (CR6R7) nC (0) R4, podendo grupos R4 em átomos adjacentes ligar-se para formarem um grupo arilo C6-i2, heteroarilo com 5 a 12 membros, cicloalquilo C3-12, ou heteroaliciclico com 3 a 12 membros, e podendo cada hidrogénio de R13 ser substituído opcionalmente por R3; cada m seja independentemente 0, 1 ou 2; cada n seja independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; t seja 1; e cada p seja independentemente 1 ou 2; ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico

Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por: ΡΕ1784396 15

ponto de vista farmacêutico. ΡΕ1784396 16

Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por:

17 ΡΕ1784396 ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.

/ V. / V. 18 - ΡΕ1784396 «Η

r ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Cl ÇHS

F

V 19 ΡΕ1784396 ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.

20 ΡΕ1784396 ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.

ΡΕ1784396 21 ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico. Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por: - Λ,·5^ >Ύ Ψ fh t )Vv^vV V. ^v\ ^ $3 y\ :p->>¥ f 1 b* *'Vy y? YY . £jl Çfríj ¥ ¥ V ¥ 3 inj '¥\n· NNy >"*3·

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ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.

ΡΕ1784396 - 23 -

ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por: 24 ΡΕ1784396

ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica incluindo qualquer um dos compostos da invenção e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. São descritos adiantes exemplos dessas composições.

Incluem-se nos compostos da invenção aqueles que apresentam actividade inibidora de c-MET tal como definida por um qualquer, ou mais, de entre os seus valores de IC50, Ki, ou percentagem de inibição (% I) . Um especialista da técnica pode facilmente determinar se um composto tem uma actividade deste tipo levando a cabo um ensaio adequado, e estão incluídas descrições de tais exemplos na secção de exemplos deste documento. Numa forma de realização, os compostos especialmente preferidos têm um valor de Ki para c-MET inferior a 5 μΜ, ou inferior a 2 μΜ, ou inferior a 1 μΜ, inferior a 500 nM, ou inferior a 200 nM, ou inferior a 100 nM. Noutra forma de realização, os compostos 25 ΡΕ1784396 especialmente preferidos apresentam a 1 μΜ uma inibição de c-MET de pelo menos 10%, ou de pelo menos 20%, ou de pelo menos 30%, ou de pelo menos 40%, ou de pelo menos 50%, ou de pelo menos 60%, ou de pelo menos 70%, ou de pelo menos 80%, ou de pelo menos 90%. Os métodos para se medir a actividade de c-MET/HGFR estão descritos nos Exemplos neste documento.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona a utilização de um composto da invenção ou de uma sua composição farmacêutica para o fabrico de um medicamento para tratar o crescimento anormal de células de um mamífero, incluindo um ser humano.

Numa forma de realização especifica, o crescimento celular anormal é um cancro, incluindo, mas não se limitando a, cancro do pulmão, cancro dos ossos, cancro do pâncreas, cancro da pele, cancro da cabeça ou do pescoço, melanoma intraocular ou cutâneo, cancro do útero, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, cancro do útero, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da cerviz, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula supra-renal, sarcoma de tecido mole, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia aguda ou crónica, linfornas linfociticos, cancro da bexiga, cancro 26 ΡΕ1784396 do rim ou do uréter, carcinoma de células renais, carcinoma do pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do SNC, tumores do eixo espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma da pituitária, ou uma combinação de um ou mais dos cancros acima. Noutra forma de realização, o referido crescimento anormal de células é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas não se limitando a, psoriase, hipertrofia prostática benigna ou restenose.

Noutra forma de realização, a invenção proporciona a utilização de um composto da invenção ou de uma sua composição farmacêutica, para o fabrico de um medicamento para tratar uma patologia mediada por HGFR num mamífero, incluindo um ser humano.

Noutra forma de realização específica de qualquer uma das utilizações mencionadas acima, o método também inclui administrar-se ao mamífero uma quantidade de uma ou mais substâncias seleccionadas de entre agentes anti-tumorais, agentes anti-angiogénese, inibidores de trans-dução do sinal, e agentes antiproliferativos, quantidades estas que sejam eficazes em conjunto para tratar o crescimento celular referido. Incluem-se nestas substâncias as que se descreveram nas Publicações de PCT Nos. WO 00/38.715, WO 00/38.716, WO 00/387.17, WO 00/38.718, WO 00/38.719, WO 00/38.730, WO 00/38.665, WO 00/37.107 e WO 00/38.786. 27 ΡΕ1784396

Incluem-se nos exemplos de agentes anti-tumorais os inibidores da mitose, por exemplo derivados de alcaloides vinca tais como a vinblastina, a vinorelbina, a vindescina e a vincristina; colchinas, alocochina, halicon-drina, ácido éter N-benzoiltrimetil-metilico colchicinico, dolastatina 10, maistansina, rizoxina, taxanos tais como o taxol (paclitaxel), o docetaxel (Taxotere), o glutamarato de 2'-N-[3-(dimetilamino)propilo] (derivado de taxol), a tiocolchicina, a tritilcisteina, o teniposido, o meto-trexato, a azatioprina, o fluorouricilo, o arabinósido da citocina, 2',2'-difluorodeoxicitidina (gemcitabina), adria-micina e mitamicina. Agentes alquilantes, por exemplo cis-platina, carboplatina, oxiplatina, iproplatina, éster etilico da N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley ou Asalex), ácido 1,4-ciclo-hexadieno-l,4-dicarbâmico, éster dietilico da 2, 5-bis(1-aziridinil)-3,6-dioxo-, (diaziquo-na), 1,4-bis(metanossulfoniloxi)butano (bi-sulfano ou leuco-sulfano) clorozotocina, clomesona, cianomorfolino-doxo-rubicina, ciclodisona, dianidroglactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozo-lamida, dicloridrato de 1-(2-cloroetil)-4-(3-cloropropil)-piperazina, piperazinadiona, pipobroman, porfiromicina, mostarda de espirohidantoína, teroxirona, tetraplatina, tiotepa, trietilenomelamina, mostarda de uracil-azoto, cloridrato de bis(3-mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes nitrosoureia tais como a ciclo-hexil-cloroetilnitroso-ureia, a metilciclo-hexil-cloroetil-nitrosoureia, a 1— (2— cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-nitroso-ureia, a bis (2-cloroetil)nitroso-ureia, a procarbazina, dacarbazina, 28 ΡΕ1784396 compostos relacionados com mostardas azotadas tais como a mecloroetamina, a ciclofosfamida, a ifosamida, o melfalan, o clorambucil, o fosfato de estramustina sódico, a estri-ptozoína, e a temozolamida. Anti-metabolitos do ADN, por exemplo 5-fluorouracilo, arabinósido da citosina, hidroxi-ureia, 2-[(3-hidroxi-2-pirinodinil)metileno]-hidrazinacar-botioamida, desoxifluorouridina, tio-semicarbazida da 5-hidroxi-2-formilpiridina, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, desoxi-ribó-sido da beta-tioguanina, ciclocitidina, guanazole, glico-dialdeido da inosina, macbecina II, pirazolimidazole, cla-dribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleo-micina, 2-clorodesoxiadenosina, inibidores de timidilato sintase tais como o raltitrexed e o pemetrexed di-sódico, a clofarabina, a floxuridina e a fludarabina. Antimetabolitos de ADN/ARN, por exemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina e seus derivados tais como o ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinil)metil]-amino]benzoíl]-L-aspártico, o ácido N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, o ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]-benzoil]-L-aspártico, o antifol de Baker solúvel, lawsona de dicloroalilo, brequinar, ftoraf, di-hidro-5-azacitidina, metotrexato, sal tetra-sódico do ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actino-micina D, criptoficina, e análogos tais como a cripto-ficina-52 ou, por exemplo, um dos anti-metabolitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeia N°. 239.362 tais como o ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquina- 29 ΡΕ1784396 zolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoíl)-L-glutâmico; ini-bidores do factor de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina e bleomicina; proteínas, por exemplo interferão; e anti-hormonas, por exemplo anti-estrogéneos tais como Nolvadex® (tamoxifene) ou, por exemplo, anti-androgéneos tais como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Pode conseguir-se um tratamento em conjunto deste tipo por doseamento em simultâneo, sequencial ou em separado, das componentes individuais do tratamento.

Incluem-se nos agentes anti-angiogénese os inibidores de MMP-2 (metaloproteinase 2 da matriz), os inibidores de MMP-9 (metaloproteinase 9 da matriz), e os inibidores de COX-II (ciclo-oxigenase II). Incluem-se nos exemplos de inibidores de COX-II úteis o CELEBREX™ (ale-coxib), o valdecoxib, e o rofecoxib. Estão descritos exemplos de inibidores de metaloproteinase da matriz úteis no WO 96/33.172 (publicado a 24 de Outubro de 1996), WO 96/27.583 (publicada a 7 Março de 1996), o Pedido de Patente Europeia N°. 97/304971.1 (entrado a 8 de Julho de 1997) , o Pedido de Patente Europeia N°. 99/308617.2 (entrado a 29 de Outubro de 1999), o WO 98/07.697 (publicado a 26 de Fevereiro de 1998), o WO 98/03.516 (publicado a 29 de Janeiro de 1998), o WO 98/34918 (publicado a 13 de Agosto de 1998), o WO 98/34915 (publicado a 13 de Agosto de 1998) , o WO 98/33768 (publicado a 6 de Agosto de 1998), o WO 98/30566 (publicado a 16 de Julho de 1998), a Publicação 30 ΡΕ1784396 de Patente Europeia 606.046 (publicado a 13 de Julho de 1994), a Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicado a 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicado a 331 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicado a 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado a 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado a 17 de Junho de 1999), Pedido Internacional de PCT N°. PCT/IB98/01113 (entrado a 21 de Julho de 1998), Pedido Europeu de Patentes N°. 99/302232.1 (entrado a 25 de Março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha número 99/12961.1 (entrado a 3de Junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos com o Número de Série N°. 60/148.464 (entrado a 12 de Agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (concedida a 26 de Janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (concedida a 19 de Janeiro de 1999), e Publicação de Patente Europeia 780.386 (publicada a 25 de Junho de 1997), todas as quais se incorporam neste documento por citação, integralmente. Os inibidores de MMP-2 e de MMP-9 preferidos são aqueles que apresentam pouca ou nenhuma actividade de inibição de MMP-1. São mais preferidos aqueles que inibam selectiva-mente as MMP-2 e/ou MMP-9 em relação a outras metalopro-teinases da matriz {isto é, as MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).

Incluem-se nos exemplos de inibidores das MMP o AG-3340, o RO 32-3555, o RS 13-0830, bem como os seguintes compostos: ácido 3-[ [4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenesulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidro-xiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenos- 31 ΡΕ1784396 sulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido (2R,3R)1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzi-loxi)-benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-methil-piperidine-2-carboxílico; hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-pirano-4-carboxilico; ácido 3 - [ [4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida do ácido 4- [4-(4-hloro-fenoxi)-benzenesulfonilamino]-tetra- hidro-pirano-4-carboxílico; hidroxiamida do ácido 3—[4—(4— cloro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-pirano-3-carboxilico; hidroxiamida do ácido (2R,3R)1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloxi)-benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidino-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-l-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfo nil] -(4-hidroxicarbamoil-tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro- fenoxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi) -benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido 3-[4-(4-fluoro-feno-xi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-furano-3-carboxíli-co; e os seus sais, solvatos e hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Incluem-se nos exemplos de inibidores de trans-dução do sinal, agentes que conseguem inibir as respostas do receptor EGFR (receptor do factor de crescimento epidérmico), tais como anticorpos contra EGFR, anticorpos 32 ΡΕ1784396 contra EGF e moléculas que sejam inibidoras de EGFR; inibidores do VEGF (factor de crescimento vascular endo-telial); e inibidores do receptor erbB2, tais como moléculas orgânicas ou anticorpos que se liguem ao receptor erbB2, por exemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, inc., de South San Francisco, Califórnia, USA).

Os inibidores de EGFR estão descritos, por exemplo, no WO 95/19.970 (publicado a 27 de Julho de 1995), no WO 98/14.451 (publicado a 9 de Abril de 1998), no WO 98/02.434 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), e na Patente dos Estados Unidos 5.747.498 (concedida a 5 de Maio de 1998) . Incluem-se nos agentes inibidores de EGFR, mas não se limitam a eles, os anticorpos monoclonais C225 e anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, de New York, New York, EUA), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, New Jersey, EUA), e OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New Jersey, EUA), VRCTC-310 (Ventech Research) e a toxina de fusão de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massa-chusetts). Também se podem combinar, ou co-administrar, inibidores de VEGF, por exemplo SU-5416 e SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, Califórnia, EUA), com a composição. Estão descritos inibidores de VEGF, por exemplo, no WO 99/24.440 (publicado a 20 de Maio de 1999), no Pedido Internacional de PCT PCT/IB99/00797 (entrado a 3 de Maio de 1999) , no WO 95/21.613 (publicado a 17 de Agosto de 1995), no WO 99/61.422 (publicado a 2 de Dezembro de 1999), na Patente dos Estados Unidos 5.834.504 (concedida a 10 de 33 ΡΕ1784396

Novembro de 1998), WO 98/50356 (publicado a Novembro 12, 1998), Patente dos Estados Unidos 5,883,113 (concedida a 16 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.886.020 (concedida a 23 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5,792,783 (concedida a 11 de Agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado a 4 de Março de 1999), WO 97/32856 (publicado a 12 de Setembro de 1997), WO 97/22596 (publicado a 26 de Junho de 1997), WO 98/54093 (publicado a 3 de Dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicado a 8 de Abril de 1999), e WO 98/02437 (publicado a 22 de Janeiro do 1998), todos os quais se incorporam integralmente neste documento por citação. Outros exemplos de alguns inibidores específicos de VEGF são ο IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EUA) ; o anticorpo monoclonal anti-VEGF, bevacizumab (Genentech, Inc., de South San Francisco, Califórnia); e o angiozima, um ribozima sintético da Ribozyme (Boulder, Colorado) e da Chiron (Emeryville, Califórnia).

Os inibidores do receptor ErbB2, tais como o GW-282974 (Glaxo Wellcome PLC), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EUA) e 2B-1 (Chiron), podem ser administrados em combinação com a composição. Esses inibidores erbB2 incluem os descritos no WO 98/02.434 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), WO 99/35.146 (publicado a 15 de Julho de 1999), WO 99/35.132 (publicado a 15 de Julho de 1999), WO 98/02.437 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), WO 97/13.760 (publicado a 17 e Abril de 1997), WO 95/19.970 (publicado a 34 ΡΕ1784396 27 de Julho de 1995), Patente dos Estados Unidos 5.587.458 (concedida a 24 de Dezembro de 1996), e Patente dos Estados Unidos 5.877.305 (concedida a 2 de Março de 1999), todas as quais se incorporam neste documento por citação, integralmente. Também se descrevem inibidores de ErbB2 úteis para a invenção presente no Pedido Provisório dos Estados Unidos N °. 60/117.341, entrado a 27 de Janeiro de 1999, e no Pedido Provisório dos Estados Unidos N°. 60/117.346, entrado a 27 de Janeiro de 1999, ambos os quais incorporam neste documento por citação, integralmente. Incluem-se em outros agentes antiproliferativos que se podem incluir os inibidores do enzima farnesil proteína transferase e os inibidores da tirosina quinase receptora PDGFr, incluindo os compostos descritos e reivindicados nos seguintes Pedidos de Patente dos Estados Unidos: 09/22.1946 (entrado a 28 de Dezembro de 1998); 09/454.058 (entrado a 2 de Dezembro de 1999); 09/501.163 (entrado a 9 de Fevereiro de 2000); 09/539.930 (entrado a 31 de Março de 2000); 09/202.796 (entrado a 22 Março de 1997); 09/384.339 (entrado a 26 de Agosto de 1999); e 09/383.755 (entrado a 26 de Agosto de 1999); e os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos provisórios de patentes dos Estados Unidos: 60/168.207 (entrado a 30 de Novembro de 1999); 60/170.119 (entrado a 10 de Dezembro de 1999); 60/177.718 (entrado a 21 Janeiro de 2000); 60/168.217 (entrado a 30 de Novembro de 1999), e 60/200.834 (entrado a 1 de Maio de 2000). incorporam-se todos os pedidos de patente e pedidos provisórios de patente acima neste documento, integralmente, por citação. 35 ΡΕ1784396

Também se podem utilizar as composições da invenção com outros agentes úteis no tratamento do crescimento anormal de células, ou do cancro, incluindo, mas não de limitando a, agentes capazes de aumentar as respostas imunológicas antitumorais, tais como os anticorpos CTLA4 (antigénio citotóxico 4 de linfócitos), e outros agentes capazes de bloquear o CTLA4; e agentes anti-proliferativos tais como outros inibidores de farnesil proteína transferase. Incluem-se nos anticorpos específicos CTLA4 que se podem utilizar na invenção presente, aqueles que foram descritos no Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos 60/113.647 (entrado a 23 de Dezembro de 1998), que se incorpora integralmente neste documento, por citação.

Definições a não ser aonde se afirmar algo em contrário, os termos seguintes utilizados na especificação e nas reivindicações têm o significados que se descrevem adiante. As variáveis definidas nesta secção, tais como R, X, n e outras semelhantes, destinam-se a servir de referência apenas nesta secção, e poderão não ter o mesmo significado fora desta secção de definições. Para além disto, muitos dos grupos definidos neste documento podem opcionalmente ser substituídos. A listagem de substituintes típicos nesta secção de definições serve a título de exemplos, e não se pretende que limite os substituintes definidos noutro local desta especificação e nas reivindicações. 36 ΡΕ1784396 "Alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos com cadeias lineares ou ramificadas contendo 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo inferior" refere-se especifi-camente a um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de grupos alquilo os grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, e outros semelhantes. O alquilo pode ser substituído ou não substituído. Incluem-se nos grupos substituintes típicos os grupos cicloalquilo, arilo, hete-roarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tio-carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tio-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxilo, O-carboxilo, nitro, sililo, amino e -NRXRY, em que Rx e RY sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, acetilo, sulfonilo, trifluorometanossulfonilo e, combinado, um anel heteroalicíclico com cinco ou com seis membros. "Cicloalquilo" refere-se a um anel só com átomos de carbono, com 3 a 8 membros, a um anel bicíclico fundido com 5 membros/6 membros ou com 6 membros/6 membros, ou um grupo anelar fundido multicíclico (um sistema anelar "fundido" significa que cada anel no sistema partilha um par de átomos de carbono adjacentes com outro anel no 37 ΡΕ1784396 sistema), em que um ou mais dos anéis pode conter uma ou mais ligações duplas mas nenhum dos anéis possui um sistema de electrões π completamente conjugado. Incluem-se nos exemplos, sem qualquer limitação, dos grupos cicloalquilo, os grupos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexadieno, adamantano, ciclo-heptano, ciclo-heptatrieno, e outros semelhantes. Um grupo cicloalquilo pode ser não substituído ou ser substituído. Incluem-se nos grupos substituintes tipicos os grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, C-carboxilo, O-carboxilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, nitro, amino e -NRXRY, em que Rx e Ry sejam tal como se definiram acima. São exemplos ilustrativos de cicloalquilo, sem que eles se limitem a estes, os seguintes:

"Alcenilo" refere-se a um grupo alquilo, tal como se define neste documento, constituído por pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Incluem-se nos exemplos representativos, sem que estes se limitem a eles, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 38 ΡΕ1784396 1-butenilo, 2-butenilo, ou 3-butenilo, e outros semelhantes. "Alcinilo" refere-se a um grupo alquilo, tal como se define neste documento, constituído por pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Incluem-se nos exemplos representativos, sem que a estes eles se limitem, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo ou 3-butinilo, e outros semelhantes. "Arilo" refere-se a grupos monocíclicos ou policíclicos fundidos constituídos só por átomos de carbono, com 6 a 12 átomos de carbono tendo um sistema de electrões π completamente conjugado. Incluem-se nos exemplos, sem limitações, de grupos arilo, os grupos fenilo, naftalenilo e antracenilo. 0 grupo arilo pode ser substituído ou não substituído. Incluem-se nos substituintes típicos os substituintes halo, tri-halometilo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, mercapto, alquiltio, aril-tio, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, C-carboxilo, 0-carboxilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, sulfinilo, sulfonilo, amino e -NRXRY, sendo Rx e RY tal como se definiram acima. "Heteroarilo" refere-se a um grupo anelar mono-cíclico ou fundido com 5 a 12 átomos anelares, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos anelares, seleccionados de entre N, 0, e S, sendo os restantes átomos do anel C, e, para além disto, tendo um sistema de electrões π completamente conjugado. São exemplos, sem limitação, de grupos heteroarilo não substituídos, os grupos pirrole, furano, tiofeno, imidazole, oxazole, tiazole, pirazole, piridina, 39 ΡΕ1784396 pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina, tetrazole, triazina, e carbazole. 0 grupo heteroarilo pode ser substituído ou não substituído. Incluem-se nos substituintes típicos os grupos alquilo, cicloalquilo, halo, tri-halometilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, sulfinilo, sulfo-nilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tio-carbamilo, C-amido, N-amido, amino e -NRXRY, sendo Rx e RY tal como se definiram acima.

Um heteroarilo aceitável do ponto de vista farmacêutico é um heteroarilo que seja suficientemente estável para se ligar a um composto da invenção, para se formular numa composição farmacêutica e subsequentemente para se administrar a um paciente que dela necessite.

Incluem-se nos exemplos de grupos heteroarilo monocíclicos, sem que estes e limitem a estes:

O.

S,

pirrole furano tiofeno pirazole imidazole (pirrolilo) (furanilo) (tiofenilo) (pirazolilo) (imidazolilo)

O

isoxazole ,0

oxazole .s

isotiazole ,s.

tiazole 1,2,3-triazole (isoxazolilo) (oxazolilo) (ÍSOtiaZOlilo) (tíazolilo) 1,2,3-triazolilo 40 ΡΕ1784396

1,3,4-triazole l-oxa-2,3-triazole l-oxa-2,4-diazole l-tia-2,5-diazole (1,3,4-triazolilo) (l-oxa-2,3-triazolilo) (l-oxa-2,4-diazolilo) (l-tla-2,5-diazolilo)

l-oxa-3,4-diazole l-tia-2,3-diazole l-tia-2,4-diazole l-tia-2,5-diazole (l-oxa-3,4-diazolilo) (l-tia-2,3-diazolilo) (l-tia-2,4-diazolilo) (l-tia-2,5-diazolilo)

i-tia-3,4-diazoie tetrazole piridina piridazina pirimidina l-tia-3,4-diazolil) (tetrazolilo) (piridinilo) (piridazinilo) (pirimidinilo)

pirazina (pirazinilo)

Incluem-se nos exemplos de sistemas heteroarilo com anéis fundidos, mas não se limitam a:

benzofurano benzotiofeno indole benzimidazole indazole (benzofuranilo) (benzotiofenilo) (indolilo) (benzimidazolilo) (indazolilo ΡΕ1784396 41

benzotriazole pirrolo[2,3-b]piridina benzotriazolilo pirrolo[2,3-b]piridinilo pirrolo[2, 3-c]piridina pirrolo[3,2-c]piridina pirrolo [2,3-c]piridinilo pirrolo [3,2- c]piridinilo

H pirrolo [3,2 —b]piridina

imidazo[4,5-c]piridina

(pirrolo[3,2-b]piri dinilo)

imidazo[4,5-b]piri- imidazo[4,5-c]piri- dinilo) d dinilo) H H M H N \ Λ ij N J/ pirazolo[4,3-d]piridina pirazolo[4,3-d] piridinilo)

isoindole (isoindolilo) pirazolo[4,3-c]piridina pirazolo[3,4-c]piridina pirazolo[3,4-c]piridina (pirazolo[4,3-c]piri- (pirazolo [3,4-c]piri- (pirazolo[3,4-c]piridinilo) dinilo) d dinilo)

* indazole purina (indazolilo) (purinilo indolizina imidazo[1,2-a]piri- imidazo[1,5-a]piridina dina (indolizinilo) (imidazo[1,2-a]piri- (imidazo[1,5- dinilo) a]piridinilo

pirazolo-[1,5-a]piridina pirrrolo[1,2-b]piridazina imidazo[ 1,2-c]irimidina (pirazolo-[1,5-a]piridinilo) (pirrrolo[1,2-b]piri- (imidazo[1, 2-c]irimidinilo) dazinilo)

quinolina (quinolinilo) cinolina (cinolinilo) isoquinolina (isoquinolinilo) quinazolina (quinazolinilo)

quinoxalina (quinoxalinilo) ftalazina (ftalazinilo) lrβ-naftiridina (1,6-naftiridinilo) lr7-naftiridina (1,7-naftiridinilo)

lr8-naftiridina (1,8-naftiridinilo) lr5-naftiridina (1, 5-naftiridinilo) 2, β-naftiridina ( 2,β-naftiridinilo) 2,7-naftiridina (2,7-naftiridinilo) 42 ΡΕ1784396

pirido[3, 2-d]pirimidina (pirido[3,2-d]pirimidinilo) pirido[4,3-d]pirimidina (pirido[4,3-d]pirimidinilo) pirido[3,4—d]pirimidina (pirido[3,4—d]pirimidinilo

N„

N pirido[2, 3-d]pirimidina (pirido[2,3-d]pirimidinilo) pirido[2,3-b]pirimidina (pirido[2,3-b]pirimidinilo) pirido[3,4-b]pirimidina (pirido[3,4-b]pirimidinilo)

pirido[5,4-d]pirimidina (pirido[5,4—d]pirimidinilo) pirazino[2,3-b]pirimidina (pirazino[2,3-b]pirimidinilo) pirimido[4,5-d]pirimidina (pirimido[4,5-d]pirimidinilo) "Heteroalicíclico" ou "heterociclo" refere-se a um grupo anelar monocíclico ou fundido cujo(s) anel(éis) contenha (m) 3 a 12 átomos anelares, e em que um ou dois átomos anelares sejam heteroátomos seleccionados de entre N, 0, e S (0)n (em que n seja 0, 1 ou 2), sendo os átomos anelares remanescentes C. Os anéis também podem ter uma ou mais ligações duplas. No entanto, os anéis não possuem um sistema de electrões π completamente conjugado. Para além disto, um ou mais dos átomos anelares pode ser substituído com um grupo substituinte oxo. Incluem-se nos exemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adequados, sem que eles a estes se limitem:

Δ Δ H N ΙΛ a a H j—N ô oxirano tiarano aziridina oxetano tiatano azetidina tetra-hidrofurano (oxiranilo) (tiaranilo) (aziridinilo) (oxetanilo) (tiatanilo) (azetidinilo) (tetra-hidrofuranilo) tetra-hidrotiofeno pirrolidina tetra-hidropirano tetra-hidrotiopirano (tetra-hidrotiof enilo) (pirrolidinilo) (tetra-hidropiranilo) (tetra-hidrotiopiranilo) 43 - ΡΕ1784396

morfolina (morfolinilo) piperidina (piperidinilo) 1, 4-dioxano (1,4-dioxanilo) 1,4-oxatiano (1,4-oxatianilo) 1,4-ditiano (1,4-ditianilo)

H piperazina (piperazinilo) 1, 4-azatiano 1, 4-azatianilo) oxepano (oxepanilo) tiepano (tiepanilo) azepano (azepanilo)

1, 4-diozepano (1, 4-diozepanilo) 1,4-oxatiepano (1,4-oxatiepanilo) 1,4-oxa-azepano (1r4-oxa-azepanilo) 1,4-ditiepano (1,4-ditiepanilo)

1,4-tieazepano 1, 4-diazepano (1,4-tieazepanilo) (1,4-diazepanilo)

Incluem-se nos exemplos de grupos heteroalicí-clicos parcialmente insaturados, sem que eles a estes se limitem, os seguintes grupos:

3,4-di-hidro-2H-pirano 5,6-di-hidro-2H-pirano 2H-pirano (3,4-di-hidro-2H-piranilo) (5,6-di-hidro-2H-piranilo) (2H-piranilo)

1,2,3,4-tetra-hidropiridina 1,2,5,6-tetra-hidropiridina (1,2,3,4-tetra-hidropiridinilo) (1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo) 44 ΡΕ1784396 0 grupo heterociclo é substituído opcionalmente com um ou com dois substituintes seleccionados independentemente de entre halo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com carboxilo, éster, hidroxilo, alquilamino ou dialquilamino. "Hidroxilo" refere-se a um grupo -OH. "Alcoxilo" refere-se tanto a um grupo -0-(alquilo) como a um grupo -0-(cicloalquilo não substituído). Incluem-se nos exemplos representativos, sem que se limitem a estes, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclo-propiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, e outros semelhantes. "Haloalcoxilo" refere-se a um grupo -0-(halo-alquilo) . Incluem-se nos exemplos representativos, sem que se limitem a estes, trifluorometoxilo, tribromometoxilo, e outros semelhantes. "Ariloxilo" refere-se a um grupo -0-arilo ou a um grupo -O-heteroarilo, tal como se define neste documento. Incluem-se nos exemplos representativos, sem que se limitem a estes, fenoxilo, piridiniloxilo, furaniloxilo, tie-niloxilo, pirimidiniloxilo, piraziniloxilo, e outros semelhantes, e os seus derivados. "Mercapto" refere-se a um grupo -SH. "Alquiltio" refere-se a um grupo -S-(alquilo) ou a um grupo -S-(cicloalquilo não substituído). Incluem-se nos exemplos repre- 45 ΡΕ1784396 sentativos, sem que se limitem a estes, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio, e outros semelhantes. "Ariltio" refere-se a um grupo -S-arilo ou a um grupo -S-heteroarilo, tal como se definem neste documento. Incluem-se nos exemplos representativos, sem que se limitem a estes, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio, e outros semelhantes e seus derivados. "Acilo" ou "carbonilo" refere-se a um grupo -C(0)R", em que R" é seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo inferior, tri-halome-tilo, cicloalquilo não substituído, arilo substituído opcionalmente com um ou mais, preferivelmente um, dois, ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por grupos alquilo inferior, tri-halometilo, alcoxilo inferior, halo e —NRXRY, heteroarilo (ligado através de um carbono anelar) substituído opcionalmente com um ou mais, preferivelmente um, dois, ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por grupos alquilo inferior, tri-haloalquilo, alcoxilo inferior, halo e -NRXRY e heteroalicíclico (ligado por intermédio de um carbono anelar) substituído opcionalmente com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por grupos alquilo, tri-haloalquilo, alcoxilo inferior, halo e -NRXRY. Incluem-se nos exemplos representativos, sem que se limitem a estes, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, e outros semelhantes . 46 ΡΕ1784396 "Aldeído" refere-se a um grupo acilo no qual R" seja hidrogénio. "Tioacilo" ou "tiocarbonilo" refere-se a um grupo -C(S)R", m que R" seja tal como se definiu acima.

Um grupo "tiocarbonilo " refere-se a um grupo C(S)R", no i qual R" seja tal como se definiu acima. Um grupo "C-carboxilo" refere-se a um grupo C(0)0R", em que R" seja tal como se definiu acima. Um grupo "O-carboxilo" refere-se a um grupo -0C(0)R" em que R" seja tal como se definiu acima. "Éster" refere-se a um grupo -C(0)0R" em que R" seja tal como se definiu acima, excepto que R" não pode ser hidrogénio. "Acetilo" refere-se a um grupo -C(0)CH3.

Um grupo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor ou cloro.

Um grupo "tri-halometilo" refere-se a um grupo metilo com três substituintes halo, tal como um grupo trifluorometilo.

Ciano" refere um grupo -C=N. 47 ΡΕ1784396

Um grupo "sulfinilo" refere-se a um grupo -S(0)R" em que, para além de ser tal como se definiu acima, R" também possa ser um grupo hidroxilo.

Um grupo "sulfonilo" refere-se a um grupo -S(0)2R" em que, para além de ser tal como se definiu acima, R" também possa ser um grupo hidroxilo. "S-sulfonamido" refere-se a um grupo -S(0)2NRXRY, em que Rx e RY sejam tal como se definiram acima. "N-sulfonamido" refere-se a um grupo -NRXS(0)2RY, em que Rx e RY sejam tal como se definiram acima. 0 grupo "O-carbamilo" refere-se a um grupo -0C(0)NRxRY em que Rx e RY sejam tal como se definiram acima. "N-carbamilo" refere-se a um grupo -RYOC(0)NRx-, em que Rx e RY são tal como se definiram acima. "O-tiocarbamilo" refere-se a um grupo -OC(S)NRxRY em que Rx e RY sejam tal como se definiram acima. "N-tiocarbamilo" refere-se a um grupo RYOC(S)NRx-, em que RY e Rx sejam tal como se definiram acima. "Amino" refere-se a um grupo -NRXRY, em que Rx e RY sejam ambos hidrogénio. 48 ΡΕ1784396 "C-amido" refere-se a um grupo -C(0)NRxRY em que Rx e Ry sejam tal como se definiram acima. "N-amido" refere-se a um grupo RxC(0)NRY-, em que Rx e RY sejam tal como se definiram acima. "Nitro" refere-se a um grupo -N02. "Haloalquilo" significa um grupo alquilo, preferivelmente alquilo inferior, que seja substituído com um ou mais átomos de halo, iguais ou diferentes, por exemplo, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, e outros semelhantes. "Hidroxialquilo" significa um grupo alquilo, preferivelmente alquilo inferior, substituído com um, dois ou três grupos hidroxilo; por exemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo, 1,2-, 1,3-, ou 2,3-di- hidroxipropilo, e outros semelhantes. "Aralquilo" significa alquilo, preferivelmente alquilo inferior, que seja substituído com um grupo arilo, tal como se definiu acima; por exemplo, -CH2fenilo, - (CH2) 2fenilo, - (CH2) 3fenilo, CH3CH (CH3) CH2fenilo, e outros semelhantes e seus derivados.

Um grupo "heteroaralquilo" significa um grupo alquilo, preferivelmente alquilo inferior, que seja substituído com um grupo heteroarilo; por exemplo, -CH2piri- 49 ΡΕ1784396 dinilo, -(CH2) 2pirimidinilo, - (0¾) 3Ímidazolilo, e outros semelhantes, e seus derivados. "Monoalquilamino" significa um grupo -NHR em que R seja um grupo alquilo, ou um grupo cicloalquilo não substituído; por exemplo, metilamino, (1-metiletil)amino, ciclo-hexilamino, e outros semelhantes. "Dialquilamino" significa um grupo -NRR em que cada R seja independentemente um grupo alquilo ou um grupo cicloalquilo não substituído; dimetilamino, dietilamino, (1 -metiletil)-etilamino, ciclo-hexilmetilamino, ciclopentil-metilamino, e outros semelhantes. "Opcional" ou "opcionalmente", significa que o acontecimento ou a circunstância que se descreve subsequentemente pode, mas não necessita, de ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o acontecimento ou a circunstância ocorre e outros casos em que não. Por exemplo, "grupo heterociclo substituído opcionalmente com um grupo alquilo" significa que 0 alquilo pode mas não tem que estar presente, e que a descrição inclui situações nas quais o grupo heterociclo seja substituído com um grupo alquilo e situações em que o grupo heterociclo não seja substituído com o grupo alquilo.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos neste documento, ou a seus sais, solvatos, hidratos ou precursores 50 ΡΕ1784396 aceitáveis fisiologicamente ou do ponto de vista farmacêutico, com outras componentes químicas, tais como veículos e excipientes aceitáveis fisiologicamente ou do ponto de vista farmacêutico. O objectivo de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.

Tal como se utiliza neste documento, um "veículo ou diluente aceitável fisiologicamente ou do ponto de vista farmacêutico" refere-se a um veículo ou a um diluente que não provoca irritação significativa a um organismo e que não prejudica a actividade biológica nem as propriedades do composto administrado.

Um "excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para facilitar mais a administração de um composto. Exemplos de excipientes, sem limitação, incluem o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio, diversos açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, a gelatina, os óleos vegetais e os polietileno-glicóis. Tal como se utiliza neste documento, a expressão "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a aqueles sais que mantêm a eficácia biológica e as propriedades do composto de que derivam. Incluem-se nestes sais: (1) sais de adição a ácidos, que se podem obter por reacção da base livre do composto de origem com ácidos 51 ΡΕ1784396 inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromí-drico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúri-co, e o ácido perclórico, bem como outros semelhantes, ou com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido oxálico, o ácido málico (D) ou (L), o ácido maleico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido salicílico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido succínico ou o ácido malónico, e outros semelhantes; ou (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto de origem for, quer substituído por um ião metálico, por exemplo um ião de um metal alcalino, um ião de um metal alcalino-terroso, ou um ião de alumínio; ou quando se coordena com uma base orgânica tal como a etanolamina, a dietanolamina, a trietanolamina, a trometamina, a N-metilglucamina, e outras semelhantes. "PK" refere-se às proteínas tirosina quinase receptoras (RTK), às tirosina quinases não receptoras ou "celulares" (CTK), e a quinases de serina-treonina (STK). "Modulação" ou "modulando" referem-se à alteração da actividade catalítica das RTK, CTK e STK. Em especial, modulando refere-se à activação da actividade catalítica das RTK, CTK e STK, preferivelmente a activação ou a inibição da actividade catalítica das RTK, CTK e STK, consoante a concentração de composto ou de sal à qual se expõe a RTK, CTK ou a STK ou, mais preferivelmente, a inibição da actividade das RTK, CTK e STK. 52 ΡΕ1784396 A "actividade catalítica" refere-se à taxa de fosforilação da tirosina sob a influência, directa ou indirecta, das RTK e/ou das CTK, ou a fosforilação de serina e de treonina sob a influência, directa ou indirecta, das STK. "Contactar" refere-se a proporcionar um contacto entre um composto desta invenção e uma PK alvo de tal modo que o composto possa afectar a actividade catalítica da PK, quer directamente, isto é, por interacção com a quinase ela própria, quer indirectamente, isto é, por interacção com outra molécula da qual dependa a actividade da quinase. Este "contacto" pode ser conseguido "in vitro" isto é, num tubo de ensaio, numa placa de Petri ou num dispositivo semelhante. Num tubo de ensaio, este contacto pode envolver apenas um composto e uma PK que seja de interesse, ou pode envolver células inteiras. Também se podem manter ou cultivar as células em placas de cultura de células e proporcionar-se o contacto com um composto nesse ambiente. Neste contexto, pode determinar-se a capacidade de um determinado composto para afectar uma patologia relacionada com uma PK, isto é, pode determinar-se o valor de IC50 do composto, tal como se define adiante, antes de se tentarem utilizar os compostos in vivo com organismos vivos, mais complexos. Para células exteriores ao organismo existem diversos métodos, os quais são bem conhecidos dos especialistas da técnica, para se levarem as PK ao contacto com os compostos, incluindo, mas não se limitando a, 53 ΡΕ1784396 microinjecção directa nas células e numerosas técnicas envolvendo veículos transmembranares. "In vitro" refere-se a processos levados a cabo num ambiente artificial tal como, por exemplo, sem qualquer limitação, num tubo de ensaio ou num meio de cultura. "In vivo" refere-se a processos levados a cabo dentro de um organismo vivo tal como, sem limitação, um murganho, um rato ou um coelho. "Patologia relacionada com PK", "patologia mediada por PK", e "actividade anormal de PK" referem-se todas a estados caracterizados como não apropriados, isto é, com actividades de PK inferiores ou, mais habitualmente, superiores, em que a PK específica pode ser uma RTK, uma CTK ou uma STK. Uma actividade catalítica não apropriada pode acontecer em resultado de, quer: (1) expressão de PK em células que normalmente não expressam nenhuma PK, (2) aumento da expressão de PK levando a uma proliferação indesejável da proliferação, diferenciação e/ou crescimento celular, ou (3) uma menor expressão da PK levando a diminuições indesejáveis da proliferação celular, da sua diferenciação e/ou do seu crescimento. Um excesso de actividade de uma PK diz respeito quer a uma amplificação do gene que codifica especificamente para essa PK, quer à produção de um valor de actividade da PK que se possa correlacionar com uma patologia da proliferação, diferenciação e/ou crescimento das células (isto é, à medida que 54 ΡΕ1784396 aumenta o teor em PK, a severidade de um ou mais dos sintomas da patologia celular aumenta). Uma actividade diminuída é obviamente o contrário, situação em que a severidade de u ou mais sintomas de uma patologia celular aumenta à medida em que o teor da actividade de PK diminui. "Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou para terminar uma patologia celular mediada por PK e/ou os seus sintomas caracterís-ticos. No que toca especificamente ao cancro, estes termos significam simplesmente que a esperança de vida de um indivíduo que sofra de cancro sofrerá um aumento ou que um ou mais dos sintomas da doença sofrerão uma diminuição. "Organismo" refere-se a qualquer ser vivo constituído por pelo menos uma célula. Um organismo vivo pode ser tão simples como, por exemplo, uma única célula eucariota, ou tão complexo como um mamífero, incluindo um ser humano. "Quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" refere-se à quantidade do composto que se está a administrar, que alivia pelo menos parcialmente um ou mais dos sintomas da patologia que se está a tratar. No que toca ao tratamento do cancro, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico refere-se a aquela quantidade que manifeste pelo menos um dos efeitos seguintes: (1) diminuir o tamanho do tumor; 55 ΡΕ1784396 (2) inibir (isto é, tornar mais lentas, preferivelmente parar) as metástases tumorais; (3) inibir pelo menos parcialmente (isto é, tornar mais lento, preferivelmente parar) o crescimento do tumor, e (4) aliviar pelo menos parcialmente (ou, preferivelmente, eliminar) um ou mais dos sintomas associados ao cancro. "Monitorizar" significa observar ou detectar o efeito de se proporcionar o contacto de um composto com uma célula que expresse uma determinada PK. 0 efeito observado ou detectado pode ser uma alteração de um fenótipo de uma célula, da actividade catalítica de uma PK, ou uma alteração na interacção de uma PK com um seu parceiro de ligação natural. São bem conhecidos na técnica métodos para se observarem ou detectarem estes tipos de efeitos. 0 efeito é seleccionado de entre uma alteração e uma ausência de uma alteração de um fenótipo celular, uma alteração ou uma ausência de uma alteração da actividade catalítica da referida proteína quinase, ou uma alteração ou uma ausência de uma alteração da interacção da referida proteína quinase e um seu parceiro de ligação natural, num aspecto final desta invenção. "Fenótipo celular" refere-se ao aspecto exterior de uma célula ou de um tecido, ou à função biológica da 56 ΡΕ1784396 célula ou do tecido. São exemplos, não limitativos, de um fenótipo celular, a dimensão da célula, o crescimento da célula, a proliferação da célula, a diferenciação da célula, a sobrevivência da célula, a apoptose, e a sua absorção e utilização de nutrientes. Estas caracteristicas fenotipicas podem ser medidas por métodos bem conhecidos na técnica.

Um "parceiro de ligação natural" refere-se a um polipéptido que se ligue a uma PK especifica numa célula. Os parceiros de ligação naturais podem desempenhar um papel na propagação de um sinal num processo de transdução de sinal mediado por uma PK. Uma alteração da interacção do parceiro natural de ligação com a PK pode manifestar-se através de uma menor ou uma maior concentração do complexo da PK com o parceiro de ligação natural e, em resultado, numa alteração observável da capacidade da PK para mediar a transdução do sinal.

Tal como se utilizam neste documento, as expressões "opticamente puro", "enantiomericamente puro", "enan-tiómero puro", e "enantiómero opticamente puro" significam uma composição que inclui um enantiómero de um composto e é substancialmente isenta do enantiómero oposto do composto. Um composto opticamente puro tipico inclui mais do que cerca de 80%, em peso, de um enantiómero do composto, e menos do que cerca de 20%, em peso, do enantiómero oposto de composto, mais preferivelmente mais do que cerca de 90%, em peso, de um dos enantiómeros do composto e menos do que 57 ΡΕ1784396 cerca de 10%, em peso, do enantiómero oposto do composto, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95%, em peso, de um dos enantiómeros do composto e menos do que cerca de 5%, em peso, do enantiómero oposto do composto, e de preferência mais do que cerca de 97%, em peso, de um dos enantiómeros do composto e menos do que cerca de 3%, em peso, do enantiómero oposto do composto.

Descrição Pormenorizada

Podem encontrar-se esquemas gerais para sintetizar os compostos da invenção, na secção de Exemplos neste documento. A não ser aonde se indicar algo em contrário, todas as referências feitas neste documento a compostos inventivos incluem referências aos sais, solvatos, hidratos e seus complexos, bem como a solvatos, hidratos e complexos dos seus sais, incluindo polimorfos, estereoisómeros, e versões isotopicamente marcadas, dos compostos referidos.

Incluem-se nos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico os sais de adição a ácidos e a bases (incluindo di-sais). Os sais de adição a ácidos aceitáveis são formados a partir de ácidos que originem sais não tóxicos. Incluem-se nos exemplos de sais o acetato, o aspartato, o benzoato, o besilato, o bicarbonato/carbonato, o bissulfato/sulfato, o borato, o camsilato, o citrato, o edisilato, o esilato, o formato, o fumarato, o gluceptato, o gluconato, o glucuronato, o hexafluorofosfato, o hibenza-to, o cloridrato/cloreto, o bromidrato/brometo, o iodidra- 58 ΡΕ1784396 to/iodeto, o isetionato, o lactato, o malato, o maleato, ο malonato, o mesilato, o metilsulfato, o naftilato, ο 2-napsilato, o nicotinato, o nitrato, o orotato, o oxalato, ο palmitato, o pamoato, o fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, o sacarato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tosilato e o trifluoroacetato.

Os sais com bases adequados são formados com bases que formem sais não tóxicos. Incluem-se nos exemplos os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Pode obter-se uma revisão acerca dos sais aceitáveis no "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002), cujo conteúdo se incorpora integralmente neste documento, por citação. Pode preparar-se um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico dos compostos inventivos misturando em conjunto soluções do composto e do ácido ou da base pretendidos, consoante seja apropriado. O sal pode precipitar a partir de uma solução e ser separado por filtração, ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização do sal pode variar entre completamente ionizado e quase não ionizado.

Os compostos da invenção podem existir sob forma não solvatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é utilizado neste documento para descrever um complexo molecular 59 ΡΕ1784396 incluindo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de um solvente aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo, etanol. 0 termo 'hidrato' é empregue quando o solvente é a água. Incluem-se nos solvatos da invenção aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, os hidratos e os solvatos nos quais o solvente de cristalização possa ser isotopicamente substituído, por exemplo D20, acetona-d6, DMSO-de .

Também se incluem no âmbito da invenção os complexos tais como os clatratos, complexos de inclusão fármaco-hospedeiro nos quais, em contraste com os solvatos mencionados acima, o fármaco e o hospedeiro se encontram presentes em quantidades estequiométricas ou não estequio-métricas. Também se incluem os complexos do fármaco contendo duas ou mais componentes orgânicas e/ou inorgânicas que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Pode encontrar-se uma revisão destes complexos em J. Pharm. Sei., 64(8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto de 1975), cujo conteúdo se incorpora integralmente neste documento, por citação.

Também se encontram dentro do âmbito da invenção os polimorfos, e isómeros (incluindo isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos) dos compostos inventivos. São derivados dos compostos inventivos da invenção aqueles que podem ter pequena ou nenhuma actividade 60 ΡΕ1784396 farmacológica eles próprios mas que podem, quando administrados a um paciente, ser transformados nos compostos inventivos, por exemplo, por clivagem hidrolitica. Estes derivados são referidos como 'precursores de fármacos'. Pode encontrar-se mais informação acerca da utilização de precursores de fármacos em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e em 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), cujos conteúdos se incorporam integralmente neste documento por citação.

Os precursores de fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo funcionalidades adequadas presentes nos compostos inventivos por determinadas espécies conhecidas dos especialistas da técnica com as 'pro-espécies', tal como são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985), cujo conteúdo se incorpora integralmente neste documento, por citação.

Incluem-se em alguns exemplos de precursores de fármacos de acordo com a invenção: (i) aqueles em que o composto contenha uma funcionalidade de ácido carboxilico (-COOH), de um seu éster, por exemplo, por substituição do hidrogénio por alquilo (Ci-Cs); 61 ΡΕ1784396 (ii) aqueles em que o composto contenha uma funcionalidade álcool (-0H), de um seu éter, por exemplo, substituição do hidroqénio por alcanoíl (Ci-C6) oximetilo; e (iii) aqueles em que o composto contenha uma funcionalidade amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR, em que R ψ H), uma sua amida, por exemplo, por substituição de um ou de ambos os hidroqénios por alcanoílo(C1-C10).

Podem encontrar-se exemplos adicionais de grupos de substituição de acordo com os exemplos acima e com exemplos de outros tipos de precursores de fármacos, nas referências acima. Por último, alguns compostos inventivos podem eles próprios actuar como precursores de outros dos compostos inventivos.

Os compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir sob a forma de dois ou mais estereoisómeros. Quando um composto da invenção contém um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Quando o composto contiver, por exemplo, um grupo cetona ou oxima ou uma espécie aromática, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo')· Um composto determinado pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.

Estão também incluídos no âmbito da invenção todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos inventivos, incluindo compostos 62 ΡΕ1784396 que exibam mais do que um tipo de isomeria, e misturas de um ou mais destes compostos. Também se incluem os sais de adição a ácidos ou a bases, em que o contra-ião seja opticamente activo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou seja racémico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.

Podem separar-se os isómeros cis/trans por técnicas convencionais que são bem conhecidas dos especialistas da técnica, por exemplo, por cromatografia e por cristalização fraccionada. Incluem-se nas técnicas convencionais para a preparação/isolamento dos enantiómeros individuais, a sintese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou de um derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia quiral sob pressão elevada (HPLC).

Em alternativa, pode fazer-se reagir o racemato (ou um precursor racémico) com um composto adequado opticamente activo, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto contenha uma espécie básica ou ácida, com um ácido ou com uma base tais como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou por cristalização fraccionada, transformando-se um ou mais dos diastereómeros no(s) enantiómero(s) puro(s) correspondente(s) por métodos bem conhecidos dos especialistas da técnica.

Os compostos quirais da invenção (e os seus precursores quirais) podem ser obtidos sob forma enantio- 63 ΡΕ1784396 mericamente enriquecida utilizando uma cromatografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica e usando uma fase móvel constituída por um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo entre 0 e 50% de isopropanol, tipicamente entre 2 e 20%, e entre 0 e 5% de uma alquil-amina, tipicamente 0,1% de dietilamina. Por concentração do eluído obtém-se a mistura enriquecida.

Podem separar-se conglomerados estereoisoméricos por técnicas convencionais conhecidas dos especialistas da técnica; veja-se, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compostos" por E L Eliel (Wiley, New York, 1994), cujo conteúdo se incorpora integralmente neste documento, por citação. A invenção também inclui compostos isotopicamente marcados da invenção, em que um ou mais átomos tenha sido substituído por um átomo com o mesmo número atómico mas com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais comum na natureza. Incluem-se nos exemplos dos isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção, os isótopos do hidrogénio, tais como o 2H e o 3H, do carbono, tais como o nC, o 13C e o 14C, do cloro, tais como o 36C1, do flúor, tais como o 18F, do iodo, tais como o 123I e o 125I, do azoto, tais como o 13N e o 15N, do oxigénio, tais como o O, o O e o O, do fosforo, tais como o P, e do enxofre, tal como o S. Determinados compostos isotopicamente marcados da invenção, por exemplo, -64 - ΡΕ1784396 aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou de tecidos substrato. 0 isótopos radioactivos trítio, 3H, e carbono-14, 14C, são especialmente úteis para este efeito atentas a facilidade da sua incorporação e dos meios para a sua detecção. Uma substituição com isótopos mais pesados, tais como o deutério, 2H, pode ter determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, uma mais longa vida média in vivo ou uma menor necessidade de dosagens necessárias, e ela pode portanto ser preferida em determinadas circunstâncias. Uma substituição por isótopos que emitam positrões, tais como o nC, o 18F, o 150 e o 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Positrões (PET) para se examinar o nivel de ocupação de receptores de substratos. Podem em geral preparar-se compostos isotopicamente marcados da invenção por métodos convencionais conhecidos dos especialistas da técnica, ou por processos análogos aos descritos neste documento, utilizando um reagente adequado isotopicamente marcado em vez de do reagente não marcado que doutra forma se empregaria.

Incluem-se nos solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e de acordo com a invenção, aqueles cujo solvente de cristalização possa ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O, acetona-d6, DMS0-d6. Podem administrar-se os compostos da invenção que se destinam a uma utilização farmacêutica sob a forma de produtos cristalinos 65 ΡΕ1784396 ou amorfos, ou de misturas destes. Eles podem ser obtidos, por exemplo, sob a forma de provetes sólidos, de pós, ou de filmes, por métodos tais como a precipitação, a cristalização, a liofilização, a secagem por atomização, ou a secagem evaporativa. Para este objectivo podem utilizar-se na secagem as micro-ondas ou a radiofrequência.

Podem administrar-se os compostos por sós ou em combinação com um ou mais compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais fármacos (ou de uma combinação destes) . Em geral, eles serão administrados sob o modo de uma formulação em associação com um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 0 termo "excipi-ente" é utilizado neste documento para descrever qualquer ingrediente para além do(s) composto(s) da invenção. A selecção do excipiente dependerá numa larga gama de facto-res tais como o modo especifico de administração, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e a estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.

As composições farmacêuticas que sejam adequadas para veicular os compostos da invenção, bem como os métodos para a sua preparação, serão facilmente aparentes para os especialistas da técnica. Tais composições e os métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, no 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995), cujo conteúdo se incorpora integralmente neste documento por citação. 66 ΡΕ1784396

Administração por Via Oral

Podem administrar-se os compostos da invenção por via oral. A administração por via oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no tracto gastrointestinal, ou pode empregar-se uma administração bucal ou sublingual através da qual o composto entra na corrente sanguínea directamente a partir da boca. Incluem-se nas formulações adequadas para administração por via oral, formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo partículas, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo as com enchimento líquido), mascáveis, multi-particulados e nano-particulados, géis, soluções sólidas, lipossomas, filmes (incluindo muco-adesivos), óvulos, aerossóis e formulações líquidas.

Incluem-se nas formulações líquidas as suspensões, soluções, xaropes e elixires. Podem utilizar-se estas formulações a título de enchimentos de cápsulas duras ou moles, incluindo tipicamente um veículo, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. Podem também preparar-se formulações líquidas por reconstituição, a partir de um sólido, por exemplo, de uma saqueta.

Também se podem utilizar os compostos da invenção em formas de dosagem de dissolução rápida, de desintegração rápida, tais como as descritas em Expert Opinion in 67 ΡΕ1784396

Therapeutic Patents, 11,(6), 981-986, por Liang e Chen (2001), cujo conteúdo se incorpora integralmente neste documento por citação.

Para formas de dosagem em comprimidos, consoante a dose, o fármaco pode constituir entre 1%, em peso, e 80%, em peso, da forma de dosagem mais tipicamente entre 5%, em peso, e 60%, em peso, da forma de dosagem. Para além do fármaco, os comprimidos contêm em geral um desintegrante. Incluem-se nos exemplos de desintegrantes o amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpir-rolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxi-propilcelulose substituída com alquilo inferior, amido, amido previamente gelatinizado amido e alginato de sódio. Em geral, o desintegrante corresponderá a entre 1%, em peso, e 25%, em peso, preferivelmente entre 5%, em peso, e 20%, em peso, da forma de dosagem.

Os aglomerantes são em geral utilizados para proporcionarem propriedades coesivas a uma formulação de um comprimido. Incluem-se nos agentes aglomerantes adequados a celulose microcristalina, a gelatina, os açúcares, o poli-etilenoglicol, as gomas naturais e sintéticas, a polivinil-pirrolidona, o amido previamente gelatinizado, a hidroxi-propilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como a lactose (monohidrato, monohidrato seco por atomização, anidra e outras semelhantes), o manitol, o xilitol, a dextrose, a 68 ΡΕ1784396 sacarose, o sorbitol, a celulose microcristalina, o amido e o di-hidrato do fosfato dibásico de cálcio.

Os comprimidos também podem incluir opcionalmente agentes tensioactivos, tais como o laurilsulfato de sódio e o polissorbato 80, e agentes de escorregamento tais como dióxido de silício e o talco. Quando estão presentes, os agentes tensioactivos são tipicamente utilizados em quantidades de entre 0,2%, em peso, e 5%, em peso, do comprimido, e os agentes de escorregamento tipicamente a entre 0,2%, em peso, e 1%, em peso, do comprimido.

Os comprimidos também contêm em geral lubrificantes tais como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o estearato de zinco, o estearilfumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Os lubrificantes estão em geral presentes em quantidades de entre 0,25%, em peso, e 10%, em peso, preferivelmente de entre 0,5%, em peso, e 3%, em peso, do comprimido.

Incluem-se em outros ingredientes convencionais os anti-oxidantes, os corantes, agentes saborizantes, conservantes e agentes capazes de mascarar sabores.

Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80%, em peso, de fármaco, entre cerca de 10%, em peso, e cerca de 90%, em peso, de aglomerante, entre cerca de 0%, em peso, e cerca de 85%, em peso, de diluente, entre cerca 69 ΡΕ1784396 de 2%, em peso, e cerca de 10%, em peso, de desintegrante, e entre cerca de 0,25%, em peso, e cerca de 10%, em peso, de lubrificante.

As misturas para comprimidos podem ser comprimidas directamente ou num dispositivo de rolos, para formarem comprimidos. As misturas para comprimidos podem ser granuladas a seco, em húmido ou a partir de uma massa em fusão, congeladas a partir do fundido, ou extrudidas, antes de se formarem os comprimidos. A formulação final pode incluir uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ou encapsulada. A formulação de comprimidos é descrita em pormenor em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman, Mareei Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), cujo conteúdo se incorpora integralmente neste documento, por citação.

Podem formular-se formulações sólidas para administração por via oral, para proporcionarem uma libertação imediata e/ou modificada. As formulações com libertação modificada incluem as com libertação a termo, prolongada, pulsada, controlada, alvejada e programada. São descritas formulações com libertações modificadas adequadas na Patente U.S. N°. 6106.864. Podem encontrar-se pormenores de outras tecnologias de libertação adequada, tais como as dispersões de alta energia e as partículas osmóticas e revestidas, em Verma et ai., 70 ΡΕ1784396

Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). A utilização de goma de mascar para conseguir a libertação controlada está descrita no WO 00/35.298. Incorporam-se integralmente os conteúdos destes documentos, por citação.

Administração Parentérica

Também se podem administrar directamento os compostos da invenção na circulação sanguínea, num músculo, ou num órgão interno. Incluem-se nos meios adequados para a administração parentérica, as vias endovenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Incluem-se nos dispositivos adequados para uma administração por via parentérica, os injectores com agulhas (incluindo micro-agulhas), os injectores isentos de agulhas, e as técnicas de infusão.

As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes tamponizantes (preferivelmente a um pH de entre 3 e 9), mas, para algumas aplicações, elas podem mais adequadamente ser formuladas como soluções não aquosas estéreis ou sob a forma seca para ser utilizada em conjunto com um veículo adequado tal como água estéril, isenta de pirogénios. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente levada a cabo utilizando técnicas farmacêuticas bem conhecidas dos especialistas da técnica. 71 ΡΕ1784396 A solubilidade dos compostos da invenção utilizados na preparação das soluções parentéricas pode ser incrementada utilizando técnicas de formulação adequadas, tais como a incorporação dos agentes que aumentam a solubilidade.

Podem formular-se formulações para administração parentérica de modo a que proporcionem uma libertação imediata e/ou modificada. Incluem-se nas formulações com libertação modificada, as que apresentam libertação a termo, prolongada, pulsada, controlada, alvejante e programada. Portanto os compostos da invenção podem ser formulados sob a forma de sólidos, semi-sólidos, líquidos tixotrópicos para administração sob a forma de depósito implantado proporcionando uma libertação modificada do composto activo. Incluem-se nos exemplos de tais formulações os stents revestidos com fármacos e as microesferas PGLA.

Administração Tópica

Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente sobre a pele ou mucosas, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Incluem-se nas formulações típicas para este efeito os géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para pulverizar, emplastros, espumas, filmes, emplastros epidérmicos, hóstias, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemul- 72 ΡΕ1784396 sões. Também se podem utilizar lipossomas. Incluem-se nos veiculos tipicos o álcool, a água, os óleos minerais, o petrolatum líquido, o petrolatum branco, a glicerina, o polietilenoglicol e o propilenoglicol. Podem incorporar-se agentes que potenciem a penetração; veja-se, por exemplo, J. Pharm. Sei., 88(10), 955-958 por Finnin e Morgan (Outubro de 1999) . Outros modos de administração tópica incluem a libertação por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injecção por microagulha ou isenta de agulha (por exemplo Powderject™, Bioject™, etc.). O conteúdo destas referências é incorporado integralmente neste documento, por citação.

Podem formular-se as formulações para administração tópica para proporcionarem libertação imediata e/ou modificada. Incluem-se nas formulações com libertação modificada as que apresentam libertação a termo, prolongada, pulsada, controlada, alvejante ou programada.

Administração Inalada/Intranasal

Os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó seco (quer por si só, numa mistura, por exemplo numa mistura seca com lactose, ou em partículas contendo componentes misturadas, por exemplo, misturas com fosfolípidos, tais como a fosfatidileolina) utilizando um inalador de pós secos ou sob a forma de uma aspersão com um aerossol a partir de um contentor sob pressão, uma bomba, 73 ΡΕ1784396 um aspersor, um atomizador (preferivelmente um atomizador utilizando electrohidrodinâmica para se obter uma bruma fina), ou um nebulizador, com ou sem a utilização de um fluido de arrastamento adequado, tal como o 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para utilização intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina. 0 contentor sob pressão, bomba, aspersor, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção incluindo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersar, dissolver, ou tornar mais extensa a libertação do activo, um ou mais fluido(s) de arrastamento como solvente, e opcionalmente um tensioactivo, tal como o tri-oleato de sorbitano, o ácido oleico, ou um ácido oligoláctico.

Antes de se utilizar numa formulação de uma suspensão ou pó seco, o produto farmacêutico é micronizado até dimensões adequadas para veiculação por inalação (tipicamente menos do que 5 mícron). Isto pode conseguir-se usando qualquer método adequado para diminuição de dimensões, tal como uma moenda em jacto espiral, uma moenda em jacto em leito fluidizado, um processamento com fluido supercrítico para se formarem nanoparticulas, uma homogeneização sob pressão elevada, ou uma secagem por atomização. 74 ΡΕ1784396

Podem formular-se cápsulas (feitas, por exemplo, a partir de gelatina ou de HPMC), blisters e cartuchos para utilização num inalador ou num insuflador, de modo a conterem uma mistura de pós do composto da invenção, de uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e de um modificador do desempenho tal como leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou estar sob a forma do seu monohidrato, preferivelmente este último. Outros excipientes adequados incluem dextrana, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trehalose.

Uma formulação adequado de uma solução para utilização num atomizador utilizando processos electro-hidrodinâmicos para produzir uma névoa fina, pode conter entre 1 pg e 20 mg do composto da invenção por cada actuação, e o volume da actuação pode ser de entre 1 pL e 100 μύ. Uma formulação típica inclui um composto da invenção, propilenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Incluem-se nos solventes alternativos que se podem utilizar em vez do propilenoglicol, o glicerol e o polietilenoglicol.

Podem adicionar-se sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, às formulações da invenção que se destinem a ser inaladas/administradas por via intranasal. As formulações para administração por inalação/por via intranasal podem ser formuladas para assegurarem libertação 75 ΡΕ1784396 imediata e/ou modificada, utilizando, por exemplo, ácido poli(DL)-láctico-coglicólico (PGLA). Incluem-se nas formulações com libertação modificada as que apresentam uma libertação a termo, prolongada, pulsada, controlada, alvejante e programada.

No caso de inaladores de pós secos e de aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por intermédio de uma válvula que fornece uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente medidas de modo a que se administre uma dose bem determinada ou 'sopro' contendo uma quantidade pretendida do composto da invenção. A dose diária global pode ser administrada numa única dose ou, mais habitualmente, sob a forma de doses repartidas ao longo do dia.

Administração Rectal

Podem administrar-se os compostos da invenção por via rectal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supositório, de um pessário ou de um clister. A manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios, mas podem utilizar-se, consoante sejam apropriadas, diversas alternativas.

Podem formular-se composições para administração for rectal/vaginal para assegurarem libertação imediata e/ou modificada. Incluem-se nas formulações com libertação modificada as que asseguram uma libertação a termo, prolongada, pulsada, controlada, alvejante e programada. 76 ΡΕ1784396

Administração Ocular

Podem também administrar-se os compostos da invenção directamente nos olhos ou nos ouvidos, tipicamente sob a forma de gotas de uma suspensão micronizada ou de uma solução em soro salino isotónico, com pH ajustado, e estéril, incluem-se em outras formulações adequadas para administração ocular e auricular os unguentos, os implantes biodegradáveis (por exemplo esponjas de gel absorvível, colagéneo) e não biodegradável (por exemplo silicone), hóstias, lentes e sistemas em partículas ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Pode incorporar-se um polímero tal como ácido poliacrílico com ligações cruzadas, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidro-xietilcelulose, ou metilcelulose, ou um polímero hetero-polissacarídico, por exemplo, goma gelana, em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Estas formulações também podem ser veiculadas por iontoforese. Podem formular-se as composições para administração ocular/auricular de modo a assegurarem uma libertação imediata e/ou modificada.

Outras Tecnologias

Podem combinar-se os compostos da invenção com entidades macromoleculares solúveis, tais como a ciclodextrina e os seus derivados adequados, ou polímeros 77 ΡΕ1784396 que contenham polietilenoglicol, para se melhorar a sua solubilidade, velocidade de dissolução, para mascarar o seu sabor, melhorar a sua biodisponibilidade e/ou estabilidade para utilização por qualquer dos modos de administração que se listaram acima.

Os complexos de fármacos com ciclodextrina, por exemplo, mostram ser em geral úteis para a maior parte das formas de dosagem e vias de administração. Podem utilizar-se tanto os complexos de inclusão como os que não sejam de inclusão. Como alternativa de uma complexação directa com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada a titulo de aditivo auxiliar, isto é, como veiculo, diluente, ou dissolvente. São mais habitualmente utilizadas para estes objectivos a alfa-ciclodextrina, a beta-ciclodextrina e a gama-ciclodextrina, podendo encontrar-se exemplos destas aplicações nas Publicações de PCT Nos. WO 91/11.172, WO 94/02.518 e WO 98/55.148.

Dosagem A quantidade do composto activo que se administra dependerá do sujeito que se esteja a tratar, da severidade do seu estado ou da sua patologia, da taxa de administração, da forma de disposição do composto e da opinião do médico assistente. No entanto, uma gama típica de dosagens eficazes é de entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg por kg de massa corporal e por dia, preferivelmente de entre cerca de 0,01 e cerca de 35 mg/kg/dia, numa única 78 ΡΕ1784396 dose ou em doses repartidas. Para um ser humano com 70 kg, isto significa entre cerca de 0,07 e cerca de 7.000 mg/dia, preferivelmente entre cerca de 0,7 e cerca de 2.500 mg/dia. Em alguns casos, podem ser mais do que adequados teores de dosagem inferiores ao limite inferior da gama descrita acima, enquanto noutros casos pode ser necessário utilizar doses ainda maiores sem que isto provoque qualquer tipo de efeitos colaterais nocivos, sendo essas doses maiores tipicamente repartidas em diversas doses mais pequenas, para administração ao longo do dia.

Estojo com componentes

Na medida em que possa ser pretendido administrar-se uma combinação dos compostos activos, por exemplo, com o objectivo de se tratar uma doença ou um estado bem determinado, encontra-se compreendido no âmbito da invenção presente combinarem-se de uma forma conveniente duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contenha um composto de acordo com a invenção, para assumirem a forma de um estojo conveniente para a co-adminis-tração das composições. Deste modo, o estojo da invenção inclui duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contenha um composto da invenção, e meios para reter em separado as composições referidas, tais como um contentor, um frasco com uma partição, ou uma embalagem em folha para partes. Um exemplo de um tal estojo é a embalagem blister bem conhecida para se embalarem, comprimidos, cápsulas e outros semelhantes. 79 ΡΕ1784396 0 estojo da invenção é especialmente adequado para se administrarem diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parentérica, para se administrarem composições em separado a intervalos de doseamento diferentes, ou para se titularem as diferentes composições, umas em relação às outras. Para melhorar a adesão, o estojo conterá tipicamente instruções para administração, e pode conter também um auxiliar de memória.

Exemplos

Nos exemplos que se seguem, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "Ms" significa metanossulfonilo (CH3S02), "iPr" significa isopropilo, "HATU" significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio, "Ph" significa fenilo, "Boc" significa terc-butoxicarbonilo, "EtOAc" significa acetato de etilo, "HOAc" significa ácido acético, "NEt3n ou "Et3N" significa trietilamina, "THF" significa tetra-hidrofurano, "DIC" significa di-isopro-pilcarbodi-imida, "HOBt" significa hidroxi-benzotriazole, "MeOH" significa metanol, "i-PrOAc" significa acetato de isopropilo, "KOAc" significa acetato de potássio, "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo, "AcCl" significa cloreto de acetilo, "CDC13" significa clorofórmio deuterado, "MTBE" significa éter metil-terc-butilico, "DMF" significa dime-tilformamida, "AC2O" significa anidrido acético, "Me3SOI" significa iodeto de trimetilsulfoxónio, "DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina, "dppf significa difenilfosfino-ferroceno, "DME" significa éter dimetilico do etilenoglicol 80 ΡΕ1784396 (1,2-dimetoxietano), HOBT significa 1-hidroxibenzotriazole, EDC significa l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida. Os exemplos que se seguem são incluídos para se ilustrar a invenção presente. Deve entender-se, no entanto, que a invenção não deve ser entendida como limitando-se às condições específicas nem aos pormenores descritos nestes exemplos.

Podem sintetizar-se reagentes tal como se mostra neste documento, ou adquirirem-se junto de fornecedores comerciais (por exemplo, Aldrich, Milwaukee, Wl; Acros, Morris Plains, NJ; Biosynth International, Naperville, IL; Frontier Scientific, Logan, UT; TCI America, Portland, OR; Combi-Blocks, San Diego, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, Reino Unido; etc.), ou podem ainda sintetizar-se por processos conhecidos na técnica.

No Pedido de Patente U.S. com o N° de Série 10/786.610, intitulado "Amino-heteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", entrado a 26 de Fevereiro de 2004, e no pedido internacional correspondente PCT/US2004/005.495, com o mesmo título, entrado a 26 de Fevereiro de 2004, descreve-se a síntese de diversos reagentes específicos. Podem sintetizar-se outros reagentes adaptando os processos desses documentos, e um especialista da técnica pode facilmente adaptar aqueles processos para produzir os compostos pretendidos. Para além disto, estas referências contêm processos gerais e exemplos específicos 81 ΡΕ1784396 para a preparação de um grande número de compostos heteroarilamino, e um especialista da técnica pode facilmente adaptar esses processos e esses exemplos à preparação dos compostos da invenção presente.

Quando se faz referência a um processo sintético geral ou exemplar, um especialista da técnica pode facilmente determinar os reagentes apropriados, caso não estejam indicados, extrapolando a partir do processo geral ou exemplar. Alguns dos processos gerais são descritos como exemplos para a preparação de compostos específicos. Um especialista da técnica pode facilmente adaptar estes processos à síntese de outros compostos. Deve entender-se que os grupos R listados nos processos gerais são considerados genéricos e não limitativos, e não correspondem a definições dos grupos R em outras partes deste documento. Cada um destes grupos R representa uma ou diversas espécies químicas que podem ser iguais ou diferentes de outras espécies químicas também representadas pelo mesmo símbolo R. Um especialista da técnica pode facilmente julgar qual a gama de grupos R que é adequada para as sínteses exemplares. Para além disto, quando se representa uma posição não substituída nas estruturas ilustradas ou a que se faz referência nos processos gerais, isso é feito por conveniência e não impede a substituição nessa posição tal como descrita noutros locais neste documento. Para os grupos específicos que podem estar presentes, quer a título de grupos R nos processos gerais, quer como substituintes opcionais não representados, devem consultar-se as descrições na parte restante deste 82 ΡΕ1784396 documento, incluindo as reivindicações, o sumário e a descrição pormenorizada.

Alguns dos processos gerais são ilustrados com referência à síntese de compostos nos quais a espécie 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxilo é o isómero (R) puro, e outros são ilustrados em casos em que a espécie referida é uma mistura racémica. Deve entender-se que os processos neste documento podem ser utilizados para se produzirem compostos racémicos ou isómeros (R) enantiomericamente puros, seleccionando as matérias-primas correspondentes, racémicas ou enantiomericamente puras.

Matérias-Primas Seleccionadas 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-ethoxi]-piridin-2-ilamina (racemato):

Br

1. Agitou-se 2,6-dicloro-3-fluoroacetofenona (15 g, 0,072 mol) em THF (150 mL, 0,5 M) a 0°C, utilizando um banho de gelo durante 10 minutos. Adicionou-se lentamente hidreto de alumínio e lítio (2,75 g, 0,072 mol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo, e adicionou-se gota a gota água (3 mL), e em seguida, também 83 ΡΕ1784396 lentamente, uma solução de NaOH a 15% (3 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe uma solução de NaOH a 15% (9 mL), e MgS04, e filtrou-se a mistura para se removerem os sólidos. Lavaram-se os sólidos com THF (50 mL) e concentrou-se o filtrado para se obter 1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etanol (14,8 g, rendimento de 95%) sob a forma de um óleo amarelo. RMN de 1R (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (d, 3H), 5,42 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H). 2. Adicionou-se a uma solução agitada de trifenilfosfina (8,2 g, 0,03 mol) e DEAD (13,65 mL de uma solução a 40% em tolueno) em THF (200 mL), a 0°C, uma solução de 1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etanol (4,55 g, 0,021 mol) e 3-hidroxi-nitropiridina (3,35 g, 0,023 mol) em THF (200 mL). Agitou-se a solução cor-de-laranja brilhante que se obteve, sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente durante 4 horas, altura em que todas as matérias-primas haviam sido consumidas. Removeu-se o solvente, e carregou-se o material em bruto sobre silicagel, eluindo-se com acetato de etilo e hexanos (a 20:80) para se obter a 3-(2, 6-dicloro-3-fluoro-benziloxi)-2-nitro-piridina (6,21 g, 0,021 mol, 98%) sob a forma de um sólido cor-de-rosa. RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) 61,8-1,85 (d, 3H), 6,0-6,15 (q, 1H), 7,0-7,1 (t, 1H), 7,2-7,21 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 2H), 8,0-8,05 (d, 1H). 3. Suspendeu-se numa mistura agitada de AcOH (650 mL) e EtOH (500 mL), 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benziloxi)-2-nitro-piridina (9,43 g, 0,028 mol) e limalha de ferro (15,7 84 ΡΕ1784396 g, 0,28 mol). Aqueceu-se lentamente a mistura reaccional ao refluxo e deixou-se sob agitação mais 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe éter dietilico (500 mL) e água (500 mL) . Neutralizou-se cuidadosamente a solução por adição de carbonato de sódio. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com solução saturada de NaHC03 (2 x 100 mL), com H20 (2 x 100 mL) e com salmoura (1 x 100 mL) e depois secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se à secura em vazio para se obter a 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benziloxi)-piridin-2-ilamina (9,04 g, 0, 027 mol, 99%) sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro. RMN de (CDCI3, 300 MHz) δ 1,8-1,85 (d, 3H), 4,9-5,2 (s lg, 2H), 6,7-6,84 (q, 1H) , 7,0-7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H) , 7,6-7,7 (m, 1H) . 4. Arrefeceu-se uma mistura agitada de 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benziloxi)-piridin-2-ilamina (9,07 g, 0,03 mol) em acetonitrilo a 0°C utilizando um banho de gelo. Adicionou-se a esta solução N-bromo-succinimida (NBS) (5,33 g, 0,03 mol), em porções. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional à secura em vazio. Dissolveu-se o óleo escuro resultante em EtOAc (500 mL), e purificou-se por cromatograf ia sobre silicagel. Removeram-se então os solventes em vazio para se obter a 5-bromo-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benziloxi)-piridin-2-ilamina (5,8 g, 0,015 mol, 51%) sob a forma de um sólido cristalino branco. RMN de XH (CDC13, 300 MHz) δ 1,85-1,95 (d, 3H), 4,7-5,0 (s lg, 2H), 5,9-6,01 (q, 1H), 6,8-6,95 (d, 1H), 7,01 -7,2 (t, 1H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,8-7,85 (d, 1H). 85 ΡΕ1784396 5-iodo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (racemato):

Adicionou-se a uma solução de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (10,0 g, 33,2 mmol) em acetonitrilo (600 mL) e ácido acético (120 mL), N-iodo-succinimida (11,2 g, 49,8 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h e terminou-se a reacção adicionando uma solução de Na2S20s à mistura. Depois de uma evaporação, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com solução 2N de NaOH, com salmoura, e secou-se sobre Na2SC>4. Purificou-se o produto em bruto numa coluna com silicagel para se obter a 5-iodo-3-[l-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina ( 7,1 g, rendimento de 50%). MS m/z 427 [M+l]. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (d, J=6,57 Hz, 3H) 5,91 - 5,99 (m, 3H) 6,82 (d, J=l, 26 Hz, 1H) 7,46 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,56 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,62 (d, J= 1,52 Hz, 1H). 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxil-pyrazin-2-ilamina (racemato):

Bf

86 ΡΕ1784396 1. Agitou-se 2, 6-dicloro-3-fluoroacetofenona (15 g, 0,072 mol) em THF (150 mL, 0,5 M) a 0°C, utilizando um banho de gelo, durante 10 minutos. Adicionou-se-lhe lentamente hidreto de alumínio e lítio (da Aldrich, 2,75 g, 0,072 mol). Agitou-se a mistura reaccional lentamente à temperatura ambiente durante 3 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo, e adicionou-se-lhe gota a gota água (3 mL), e em seguida, lentamente uma solução aquosa a 15% de NaOH (3 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se mais solução a 15% de NaOH (9 mL) , e MgS04 e filtrou-se a mistura para remover os sólidos. Lavaram-se os sólidos com THF (50 mL) e concentrou-se o filtrado para se obter o 1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etanol (14,8 g, rendimento de 95%) sob a forma de um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 1,45 (d, 3H) , 5,42 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) . 2. Preparou-se a 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina seguindo o processo 9 adiante, a partir de 1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etanol e de 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,74 (d, 3H), 6,40 (m, 1H), 6,52 (s lg, 2H), 7,30 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H) ; MS m/z 382 (M+l).

Matérias-primas Enantiomericamente Puras O PLE é um enzima produzida pela Roche e vendido 87 ΡΕ1784396 pela Biocatalytics Inc. sob a forma de uma preparação de uma esterase em bruto, a partir de fígado de porco, e é habitualmente designada PLE-AS (adquirida de Biocatalytics como ICR-123, vendida sob a forma de uma suspensão em sulfato de amónio). A classificação deste enzima no sistemas CAS é a de "uma hidrolase de éster carboxílico, N°. CAS 9016-18-6". A classificação correspondente no sistema de classificação de enzimas é EC 3.1.1.1. Sabe-se que este enzima apresenta uma larga especificidade de substratos no que toca à hidrólise de uma larga gama de ésteres. Determina-se a actividade da lipase utilizando um método baseado na hidrólise do butirato de etilo num dispositivo de titulação do pH. 1 LU (unidade de lipase) é a quantidade de enzima que liberta 1 μπιοί de ácido butírico titulável por minuto a 22°C, e pH 8,2. A preparação descrita neste documento (PLE-AS, sob a forma de uma suspensão) é habitualmente embalada sob a forma de um líquido castanho-esverdeado opaco com uma actividade declarada > 45 LU/mg (conteúdo proteico de cerca de 40 mg/mL). (IS)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol O (IS)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol, ilustrado como sendo o composto (S—1) nos esquemas adiante, foi preparado por uma combinação de uma hidrólise enzimática de 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)acetato de etilo racémico, uma esterificação e uma hidrólise química com inversão de acordo com o Esquema B. Prepara-se o 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)acetato de etilo racémico (composto A2) de acordo com o Esquema A. ΡΕ1784396

Esquema A

1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol (Al): Adicionou-se borohidreto de sódio (90 mg, 2,4 mmol) a uma solução de 2', 6'-dicloro-3'-fluoro-acetofenona (Aldrich, n° de catálogo: 52,294-5) (207 mg, 1 mmol) em 2 mL de CH3OH anidro. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lhe depois evaporou-se para se obter um óleo residual incolor. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (eluindo com 0->10% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto Al sob a forma de um óleo incolor (180 mg; 0,88 mmol; rendimento de 86,5%); MS (APCI) (M-H)“ 208; RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,64 (d, J=6,82 Hz, 3H) 3,02 (d, J=9,85 Hz, 1H) 6,97 - 7,07 (m, 1H) 7,19 - 7,33 (m, 1H). 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)acetato de etilo (A2): Adicionaram-se sequencialmente anidrido acético (1.42 mL, 15 mmol) e piridina (1,7 mL, 21 mmol), a uma solução do composto Al (2,2 g, 10,5 mmol) em 20 mL de CH2CI2. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 h e depois evaporou-se para se obter um óleo amarelado 89 ΡΕ1784396 residual. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (eluindo com 7->9% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto A2 sob a forma de um óleo incolor (2,26 g; 9,0 mmol; rendimento de 85,6%); RMN de (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,88 (d, J=6.82 Hz, 3H) 2,31 (s, 3H) 6,62 (q, J=6,82 Hz, 1H) 7,25 (t, J=8,6 Hz, 1H) 7,49 (dd, J=8,84, 5, 05 Hz, 1H) .

Esquema B

Adicionou-se a um balão encamisado de 50 mL equipado com um eléctrodo para medir o pH, um agitador 90 ΡΕ1784396 mecânico e uma linha de adição de base (NaOH 1 M), 1,2 mL de tampão 100 mM de fosfato de potássio a pH 7,0 e 0,13 mL de suspensão de PLE-AS. Em seguida, adicionou-se-lhe gota a gota composto A2 (0,13 g, 0,5 mmol, 1,00 eq.) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 20 h, mantendo sempre o pH da mistura constante a 7,0 com NaOH 1 M NaOH. Tanto o grau de transformação como os ee foram sendo monitorizados por RP-hplc, parando-se a reacção quando havia sido consumido 50% da matéria-prima (cerca de 17 horas nestas condições). Extraiu-se então a mistura três vezes com 10 mL de acetato de etilo para se recuperar tanto o éster como o álcool, sob a forma de uma mistura de R-l com S-2.

Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,06 mL, 0,6 mmol) a uma solução de uma mistura de R-l com S-2 (0,48 mmol) em 4 mL de piridina, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h e depois evaporou-se para se obter um óleo. Adicionou-se água (20 mL) à mistura e depois EtOAc (20 mL x 2) para se extrair a solução aquosa. Misturaram-se as fases orgânicas, secou-se, filtrou-se, e evaporou-se para se obter uma mistura de R-3 com S-2. Utilizou-se esta mistura no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,66 (d, J=7, , 1 Hz, 3H) i 1,84 (d, J=7 ,1 Hz, 3H) 2,09 (s, 3H) 2, 92 (s, 3H) 6, 39 ( q, N nu o r- II 1H) 6,46 oo <x> II tr Hz, 1H) 6, 98 - 7, ,07 (m, 1H) 7, 07 - 7,17 (m, 1H) 7, 23 - 7,30 (m, 1H) 7, 34 (dd, J=8,8, 4,80 Hz, 1H). 91 ΡΕ1784396

Adicionou-se acetato de potássio (0,027 g, 0,26 mmol) a uma mistura de R-3 e S-2 (0,48 mmol) em 4 mL de DMF sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante 12 h. Adicionou-se água (20 mL) à mistura reaccional e adicionou-se então EtOAc (20 mL x 2) para se extrair a solução aquosa. Secou-se o conjunto das fases orgânicas, filtrou-se, e evaporou-se para se obter um óleo, S-2 (72 mg, rendimento de 61% no conjunto dos dois passos). Quiralidade: ee de 97,6%. RMN de ΧΗ (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,66 (d, J=7,l Hz, 3H) 2,09 (s, 3H) 6,39 (q, J=6,8 Hz, 1H) 7,02 (t, J=8,5 Hz, 1H) 7,22 - 7,30 (m, 1H).

Adicionou-se lentamente metóxido de sódio (19 mmol; 0,5 M em metanol) ao composto S-2 (4,64 g, 18,8 mmol) sob uma atmosfera de azoto e a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou-se o solvente e adicionou-se H2O (100 mL) . Neutralizou-se a mistura reaccional arrefecida com uma solução tampão de acetato de sódio-ácido acético, até pH 7. Adicionou-se acetato de etilo (100 mL x 2) para se extrair a solução aquosa. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04, filtrou-se, e evaporou-se para se obter um sólido branco (4,36 g, rendimento de 94,9%); SFC-MS: 97% de ee. RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,65 (d, J=6,8 Hz, 3H) 5,58 (q, J=6,9 Hz, 1H) 6,96 - 7,10 (m, 1H) 7,22 -7,36 (m, 1 H). 92 ΡΕ1784396 3-[{IR)-1-{2, 6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-2-nitropiridina

Adicionaram-se sequencialmente 3-hidroxi-2-nitropiridina (175 mg, 1,21 mmol) e trifenilfosfina (440 mg, 1,65 mmol), a uma solução agitada de (IS)—1— (2,6 — dicloro-3-fluorofenil)etanol (229,8 mg, 1,1 mmol) em THF (10 mL), sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lhe depois adicionou-se-lhe a 0°C azo-dicarboxilato de di-isopropilo (0,34 mL, 1,65 mmol). Agitou-se a mistura durante mais T 12 h. Evaporou-se a mistura reaccional em vazio para se obter um óleo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (eluindo com 20->25% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (321,5 mg; 0,97 mmol; rendimento de 88,3%); MS (APCI) (M+H)+ 331; SFC-MS: 99,5% de ee. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,85 (d, J=6,6 Hz, 3H) 6,10 (q, J=6,6 Hz, 1H) 7,04 -7,13 (m, 1H) 7,21 (dd, J=8,5, 1,14 Hz, 1H) 7,30 (dd, J=9,0, 4,9 Hz, 1H) 7,37 (dd, J=8,6, 4,6 Hz, 1H) 8,04 (dd, J=4,6, 1,3 Hz, 1H). 93 ΡΕ1784396 3- [ (1-R) -1-(2, 6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi] -piridin-2-amina

Adicionou-se ferro (365 mg) a uma solução agitada de 3- [ (li?) -1- (2, 6-dicloro-3-fluorofenil) etoxi] -2-nitropi-ridina (321 mg, 0,97 mmol) numa mistura de EtOH (2 mL) e HC1 2 M (0,2 mL) a 0°C. Aqueceu-se a solução resultante a 85°C durante 2 h. Adicionou-se Celite (0,5 g) à mistura reaccional arrefecida. Filtrou-se esta mistura através de um leito de Celite, e evaporou-se para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo escuro. MS (APCI) (M+H) + 301. 5-bromo-3-[1(R)-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina:

Br

Preparou-se o isómero R enantiomericamente puro tal como se descreveu acima para o racemato, mas partindo das matérias-primas enantiomericamente puras que se descreveram acima. RMN de XH (400 MHz, DMSO-dg) δ 1,74 (d, 94 ΡΕ1784396 3Η) , 1Η) , 6,40 (m, 1Η), 6,52 (s lg, 2Η), 7,30 (m, 1Η), 7,48 (m, 7,56 (s, 1H); MS m/z 382 (M+l). 5-iodo-3-[(R)1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina:

I

Adicionaram-se sequencialmente ácido periódico (60 mg, 0,24 mmol), iodo (130 mg, 0,5 mmol), e ácido sulfú-rico (0,03 mL), a uma solução agitada de 3—[(IR)—1—(2,6— dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-2-amina (0,97 mmol) numa mistura de ácido acético (3 mL) e H20 (0,5 mL) .

Aqueceu-se a solução resultante a 80°C durante 5 h. Terminou-se a reacção adicionando à mistura reaccional depois de arrefecida, Na2SC>3 (80 mg), e basif içando a mistura com solução saturada de Na2C03 (2 x 100 mL) até pH 7. Adicionou-se CH2C12 (2 x 50 mL) para extrair a solução aquosa. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e depois filtrou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (eluindo com 35->40% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo (254 mg; 0,6 mmol; rendimento de 61,6%); MS (APCI) (M+H)+ 426. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,81 (d, J=6,8 Hz, 3H) 4,86 (s, 2H) 5,98 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,96 (d, J=l,5 Hz, 1H) 7,08 95 ΡΕ1784396 (dd, J=9,0, 8,0 Hz, 1H) 7,31 (dd, J=8,8, 4,8 Hz, 1H) 7,78 (d, J=l, 8 Hz, 1H) . 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina:

Br

Preparou-se o composto em título de acordo com o processo 2, a partir de (IS)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)etanol. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 1H) , 6,48 (s, 2H), 6,41 (q, 1H), 1,74(d, 3H); LCMS: 381 [M+l]; K± com c-Met: 0,796 μΜ.

Processo geral 1 0Λ°η BocN-* hl

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AS Mft í.-íí 96 ΡΕ1784396

Dissolveu-se ácido 1-(t-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (1-1)(AXLOI 6917, 1.000 mg, 4,97 mmol) em MeOH (5 mL)/Tolueno (20 mL), e depois arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se-lhe então gota a gota TMSCHNN (trimetilsilil-diazometano) (7,45 mmol) ao longo de 15 minutos, observando-se alguma libertação de gás. A cor alterou-se a partir de transparente, virando lentamente a amarelo. Agitou-se a solução durante 10 minutos a 0°C e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Concentrou-se então a solução e evacuou-se para remover o tolueno para se obterem 1,055 g de azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-t-butilo e 3-metilo (1-2) que se utilizou directamente no passo seguinte sem qualquer purificação adicional (99% de rendimento, para o bruto).

Dissolveu-se azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-t-butilo e 3-metilo (1.055 mg, 4,90 mmol) em THF (17 mL) e depois arrefeceu-se até 0°C. Adicionaram-se-lhe sequencialmente MeOH (0,397 mL, 9,80 mmol) e LÍBH4 (14,7 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente ao longo de 3 h. Em seguida adicionou-se-lhe um solução aquosa a 10% de tetra-hidrato de tartarato de sódio e potássio (Sal de Rochelle) (30 mL) e EtOAc (30 mL), e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. Separou-se a fase orgânica e depois secou-se (Na2S04) e concentrou-se para se obterem 674 mg de 3-(hidroximetil)azetidino-l-carboxilato de t-butilo (1-3) sob 97 ΡΕ1784396 a forma de um produto em bruto (óleo transparente). Utilizou-se este produto directamente no passo seguinte sem qualquer purificação.

Dissolveu-se 3-(hidroximetil)azetidino-l-carbo-xilato de t-butilo (674 mg, 3,60 mmol) em CH2C12 (13 mL, 0,25 M) e depois adicionaram-se-lhe Et3N (1,0 mL, 7,20 mmol), DMAP (44 mg, 0,360 mmol), e cloreto de metanos-sulfonilo (0,31 mL, 3,96 mmol), sequencialmente e a 0°C tendo o cuidado de adicionar lentamente o MsCl. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente ao longo de 1 h. Passadas 15 h, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL) e depois extraiu-se o produto com CH2CI2 (2 x 50 mL) e lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura (50 mL), secou-se (Na2S04), concentrou-se, e purificou-se por cromatografia rápida (Biotage Horizon - de 10% de EtOAc/hexanos a 100% de EtOAc), para se obterem 962 mg de (1-4) sob a forma de um óleo (quantitativo).

Misturou-se NaH (a 95%, 96 mg, 3,99 mmol) com DMF (10 mL) sob N2 à temperatura ambiente. Em seguida adici-onou-se-lhe 4-bromopirazole (533 mg, 3,63 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Passados 30 minutos adicionou-se-lhe (1-4) e aqueceu-se a solução até 95°C. Passadas 2 h, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4CI (50 mL) e em seguida EtOAc (50 mL) . Secou-se o extracto orgânico (Na2S04) e concentrou-se, e depois filtrou-se através de uma pequena altura de silicagel 98 ΡΕ1784396 eluindo com 50% de EtOAc/Hexanos para se obterem 846 mg de (1-5) em bruto, que se utilizou directamente no passo seguinte (74% de rendimento, do bruto).

Misturaram-se (1-5) (846 mg, 2,68 mmol) , (1-6) (815 mg, 3,21 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroce-no) dicloropaládio (108 mg, 0,133 mmol), e KOAc (893 mg, 9,10 mmol) em DMSO (10 mL, purgado com N2 durante 10 minutos) e depois aqueceu-se esta solução até 80°C. Passadas 16 h, filtrou-se a solução através de Celite e depois adicionaram-se-lhe H20 (50 mL) e EtOAc (50 mL) .

Extraiu-se a fase orgânica e secou-se (Na2S04), concentrou-se, e depois passou-se através de uma altura de sílica eluindo com 50% de EtOAc/Hexano. Removeu-se o solvente para se obterem 1,22 g de (1-7) em bruto, que se utilizou directamente no passo seguinte.

Misturou-se o éster borónico (1-7) (4144 mg, 11,4 mmol), (1-8) (2890 mg, 7,60 mmol), diclorobis(trifenil- fosfina)paládio(II) (534 mg, 0,760 mmol), DME (40 mL, desgaseifiçado durante 30 minutos com N2), e Na2C03 1 N (40 mL, desgaseifiçado durante 30 minutos com N2), e aqueceu-se a 80°C. Passadas 16 h, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe EtOAc (80 mL) . Filtrou-se a solução através de Celite e depois adicionou-se-lhe água (80 mL) . Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S04), e concentrou-se. Purificou-se o produto por cromatografia rápida para se obterem 1.486 mg de (1-9) sob a forma de um sólido acastanhado (36%). 99 ΡΕ1784396

Preparou-se 1 grama de resina de permuta iónica DOWEX 50WX2-400 lavando-a com H20 (500 mL), H20/MeOH a 1:1, MeOH (5 X 250 mL), CH2C12 (500 mL), e hexanos (500 mL) . Secou-se então o DOWEX numa estufa de vácuo a 40°C durante 1 dia. Dissolveu-se (1-9) em MeOH e depois adicionou-se DOWEX (588 mg, 1,096 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 h. Filtrou-se então a solução e lavou-se a resina com MeOH (3 X 200 mL) descartando-se a lavagem. Lavou-se então a resina com NH3/MeOH recolhendo-se as lavagens. Concentrou-se então a solução para se obterem 374 mg de (1-10) sob a forma de um sólido gomoso (78%).

Para se formarem compostos com a fórmula (1-11), pode seguir-se o processo seguinte que se apresenta a título de exemplo. Dissolve-se 1 equivalente molar de (Ι-ΙΟ) em DMF ou em CH2C12 e depois adiciona-se uma base (3 equivalentes molares) e/ou reagente de acoplamento (1,5 equivalentes molares). Adiciona-se à solução X-R (1,1 equivalente molar), em que X seja, por exemplo, Cl, Br, I, OMs, COC1, CO, COOH, etileno ou carbonato e R seja um grupo pretendido tal como os que se utilizam nos exemplos deste documento, ou grupos semelhantes. Agita-se a solução obtida à temperatura ambiente durante 4 h. Adicionam-se H20 e EtOAc e extrai-se a fase orgânica, seca-se (Na2S04), e concentra-se. Purifica-se o produto em bruto por HPLC preparativa ou por outros métodos bem conhecidos na técnica, para se obter o produto (1-11). ΡΕ1784396 100

Processo geral 2

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ÍSM»S«5 L,t> :rv\« 3-Azetidinol (2-2): Hidrogenou-se uma mistura reaccional do sal de HC1 do N-benzidrilazetidin-3-ol (2,76 g, 10,0 mmol) com hidróxido de paládio, 20% de Pd (em base seca) sobre C (400 mg), em 50 mL de MeOH, a 55 psi durante 48 h. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma altura de Celite que se lavou bem com MeOH. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida à temperatura ambiente usando um banho de água. Tratou-se o resíduo com éter (3x30 mL) e decantou-se o solvente. Secou-se o sólido ao ar para se obterem 571 mg do sal de HC1 do produto (2-2) sob a forma 101 ΡΕ1784396 de um sólido branco (rendimento de 52%) . RMN de ^ (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,33 (s, 1H) 3,63 - 3,80 (m, 2H) 3,93 -4,09 (m, 2H) 4,40 - 4,58 (m, 1H) 6,18 (d, J=6,32 Hz, 1H). Éster terc-butílico do ácido 3-hidroxi-azetidino-1-carboxílico (3-3): Adicionou-se a uma solução arrefecida em banho de gelo (banho a 0°C) e agitada do composto (2-2) (570 mg, 5,20 mmol) em 10 mL de EtOH, Et3N (1,8 mL, 13,0 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (1,702 g, 7,38 mmol). A mistura resultante é uma solução transparente, que foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Retomou-se o resíduo em EtOAc (200 mL) e solução 0,5 N de ácido cítrico (30 mL; salmoura (30 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2SC>4), e depois concentrou-se em vazio para se obterem 899 mg de (2_-3) sob a forma de um óleo transparente (52%) . <1>H NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,42 (s, 9 H) 3,78 (dd, J=9, 47, 4, 42 Hz, 2H) 4,13 (dd, J=9,35, 6,57 Hz, 2H) 4,49 - 4,63 (m, 1H). Éster terc-butílico do ácido 3-metanossulfonilo-xi-azetidino-l-carboxílico (2-4): Adicionou-se a uma solução do composto (2-3) (466 mg; 2,69 mmol) com Et3N (0,75 mL; 5,38 mmol) e 4-(dimetilamino)-piridina (33 mg, 0,269 mmol) em 10 mL de CH2CI2 a 0°C, cloreto de metanossulfonilo (0,25 mL 3,23 mmol). Agitou-se a solução resultantes desta mistura, de cor castanha, a entre 0°C e a temperatura ambiente, de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando à mistura reaccional NaHC03, e depois retomou- 102 ΡΕ1784396 se em CH2C12 (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2SC>4), depois filtrou-se através de uma altura de silicagel, eluindo com hexanorEtOAc a 1:1; concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 614 mg de (2-4) sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 91%) . RMN de 1ft (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 3,05 (s, 3H) 4,08 (dd, J=10,36, 4,29 Hz, 2H) 4,26 (dd, J=10,36, 6,82 Hz, 2H) 5,11 - 5,26 (m, 1H). 1-(Éster terc-butilico da 3-azetidino-l-carboxilico)-4-bromoprazole (2-6): Colocou-se num tubo de micro-ondas de 5 mL o composto (2-4) (304 mg, 1,21 mmol); 4-bromopirazole (2-5, 178 mg, 1,21 mmol) e NaH a 60% em óleo mineral (73 mg, 1,82 mmol), com 2 mL de DMF. Submeteu-se a mistura resultante a aquecimento com micro-ondas a 110°C durante 30 minutos. Retomou-se a mistura reaccional em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL); salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2SC>4), e depois concentrou-se em vazio para se obterem 360 mg de (2-_5) sob a forma de um óleo amarelo (98%) . RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 36 - 1,43 (m, 9 H) 4,08 (S, 2H) 4,18 - 4,31 (m, 2H) 5,12 - 5,22 (m, 1H) 7,67 (s, 1H) 8,14 (s, 1H) . 3— [4—(4,4,5,5-Tetrametil-l,3-dioxoborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il]azetidino-l-carboxilato de terc-butilo (2-8): Purgou-se uma mistura reaccional do composto (2-6) (225 mg, 0,74 mmol) e bis(pinacolato)diboro (2-7), (227 mg, 0,89 mmol) com KOAc (247 mg, 2,52 mmol) em 3 mL de DMSO com N2 103 ΡΕ1784396 durante 15 minutos, e depois adicionou-se PdCl2 (dppf) 2CH2Cl2 (30 mg, 2,52 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 80°C sob N2 de um dia para o outro. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura através de uma altura de Celite e lavou-se bem com EtOAc. Extraiu-se o filtrado com H20 (2 x 50 mL), com salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04), e concentrou-se em vazio. Filtrou-se o residuo através de uma altura de silicagel, eluiu-se com hexano:EtOAc a 3:2. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 250 mg de (2-8) sob a forma de um óleo transparente (rendimento de 97%) . rmn de (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,18 - 1,27 (m, 9 H) 1,28 - 1,34 (m, 6 H) 1,41 - 1,49 (m, 6 H) 4,22 - 4,33 (m, 2H) 4,36 (t, J=8,59 Hz, 2H) 4,98 - 5,13 (m, 1H) 7,83 (s, 2H). 3-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)azetidino-l-carboxilato de terc-butilo (2-10): Purgou-se uma mistura reaccional do composto (2-8) (459 mg; 1,31 mmol) e 3-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]-5-iodopiridin-2-amina (2-9) (374 mg; 0,88 mmol) em 13 mL de éter dimetilico de etilenoglicol anidro (DME), com N2 durante 15 minutos, depois adicionou-se-lhe Pd(ll) (PPh3)2Cl2 (46 mg, 0,07 mmol) e continuou a purgar-se com N2 durante mais 15 minutos. Adicionou-se uma solução 1,0 N de Na2C03 (3,9 mL; 3,9 mmol) depois de se purgar com N2 durante 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante a 85°C sob N2 de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma altura de Celite e lavou-se bem com MeOH. Concentrou-se o filtrado em vazio. 104 ΡΕ1784396

Retomou-se o resíduo em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL); salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04), depois concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo com um dispositivo Biotage (25 M, 100% de CH2C12; 100% de CH2C12 a 90% de CH2C12 com 10% de

MeOH), para se recolher a fracção pretendida, obtendo-se 421 mg de (2-10) sob a forma de uma gordura de cor castanha (rendimento de 92%). RMN de :Η (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,17 - 1,26 (m, 9 H) 1, 80 - 1, 87 (m, 3H) 4,04 - 4,18 (m, 2H) 4,20 - 4,33 (m, 2H) 4,34 - 4,41 (m, 1H) 4,79 (s, 2H) 5,02 (d, J=7,58 Hz, 1H) 7,04 (t, J=8,46 Hz, 1H) 7,33 - 7,41 (m, 1H) 7,44 - 7,52 (m, 1H) 7,53 - 7,58 (m, 1H) 7,59 - 7,65 (m, 1H) 7, 72 - 7, 78 (m, 1H) ; LCMS, calculado para C24H26C12FN503 (M+H) 523, determinado 523. 5-(l-Azetidin-3-il-lH-pirazol-4-il)—3—[1—(2, 6 — dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-2-amina (2-11): Agitou-se uma mistura reaccional do composto (2-10) (421 mg; 0,81 mmol) com HC1 4,0 M em dioxano (2,0 mL; 8,1 mmol) em 5 mL de CH2C12, à temperatura ambiente durante 2,0 horas. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Tratou-se o resíduo com EtOAc. Separou-se o sólido precipitado e lavou-se bem com EtOAc, hexano, depois secou-se em vazio para se obterem 275 mg de (2-11) sob a forma do seu sal sólido com HC1, cor de areia (rendimento de 81%) . RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 79 - 1, 89 (m, 3H) 3,56 (s, 1H) 4,35 (s, 4 H) 5,40 (s, 1H) 6,23 (d, J=6,57 Hz, 2H) 7,09 (s, 1H) 7,40 -7,54 (m, 1H) 7,59 (dd, J=8,84, 5,05 Hz, 1H) 7,73 - 7,83 (m, 105 ΡΕ1784396 1Η) 7,86 (s, 1H) 8,12 (s, 1H) 9,20 (s, 1H). LCMS, calculado para Ci9Hi8Cl2FN50 (M+H) 423, determinado 423.

Podem preparar-se compostos com a fórmula 2-12 pelo seguinte processo exemplificativo: Adiciona-se a uma mistura reaccional do composto (2-11) (1,0 eq.) com Et3N (2,0 eq.) em 2,0 mL de DMF, à temperatura ambiente, brometo de alquilo (1,1 eq.). Agita-se a mistura resultante sob N2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. Retoma-se a mistura reaccional em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL) ; salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2SC>4), depois concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo com um dispositivo do sistema Dionex (5% a 95% de MeCN:H20 com tampão de 0,1% HOAc) para se recolher a fracção pretendida de (2-12).

Em alternativa, podem preparar-se os compostos com a fórmula 2-12 pelo seguinte processo exemplificativo: Adiciona-se a uma solução reaccional de alquilamina (1,0 eq.) com iPr2EtN (di-isopropiletilamina) (3,0 eq.) em 2,0 mL de DMF, HATU (1,5 eq.) . Depois de se agitar durante 30 minutos, adiciona-se o composto (2-11) (1,0 eq.). Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Retoma-se a mistura reaccional em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo com um sistema Dionex (5% a 95% de MeCN:H20 com 0,1% de HOAc) para se recolher o produto pretendido, obtendo-se (2-12). ΡΕ1784396 106

Processo geral 3:

l-oxa-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (3-2): Preparou-se uma solução de metileto de dimetilsulfoxónio sob N2, a partir de NaH em dispersão a 60% em óleo mineral (440 mg; 11,0 mmol) e iodeto de trimetilsulfoxónio (2,421 g; 11,0 mmol) em 5 mL de DMSO anidro. Adicionou-se-lhe gota a gota outra solução, de 1-Boc-4-oxo-l-piperidincarboxilato (3-1, 1,993 g; 10,0 mmol) em 5 mL de DMSO. Agitou-se a mistura resultante a 55°C durante 6 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo-H20 e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com H20 (50 mL); salmoura (50 mL) e depois secou-se (Na2S04), e em seguida concentrou-se em vazio para se obterem 1, 4791 g de (3-2) sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 69%) . RMN de (400 MHz, clo-rofórmio-D) δ ppm 1,37 - 1,52 (m, 11 H) 1,71 - 1,84 (m, 2H) 107 ΡΕ1784396 2, 63 - 2, 72 (m, 2H) 3,35 - 3, 49 (m, 2H) 3, 62 - 3, 78 (m, 2H) . 4-hidroxi-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}piperidino-l-carboxi-lato de terc-butilo (3-4): Agitou-se a 90°C durante 3 horas uma mistura reaccional de composto (3-2) (214 mg; 1,0 mmol) com 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazole (3-3, 194 mg; 1,0 mmol) e uma dispersão de NaH a 60% em óleo mineral (60 mg; 1,5 mmol), em 3 mL de DMF. Retomou-se a mistura reaccional em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (50 mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se em vazio para se obterem 361 mg d e (3-4) sob a forma de uma gordura amarela (rendimento de 89%). RMN de (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,21 - 1,34 (m, 12H) 1,39 - 1,50 (m, 9H) 1,56 - 1,78 (m, 4H) 3,14 (s, 2H) 3,72 - 3,91 (m, J=32, 34 Hz, 2H) 4,05 (S, 2H) 7,65 (s, 1H) 7,80 (S, 1H) 8,00 (s, 1H) . LCMS, calculado para C20H34BN3O5 (M+H) 408, determinado 408. Pureza por HPLC 85%. 4-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]-4-hidroxipipe-ridino-l-carboxilato de terc-butilo (3-6): Purgou-se uma mistura reaccional do composto (3-4) (361 mg; 0,89 mmol) com 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-iodopiridin-2-amina (3-5) (378 mg; 0,89 mmol) em 9,0 mL de éter dimetí- lico de etilenoglicol anidro (DME), com N2 durante 15 minutos, e depois adicionou-se-lhe Pd(II) (PPh3) 2C12 (32 mg, 108 ΡΕ1784396 0,05 mmol) e continuou a purgar-se com N2 durante mais 15 minutos. Adicionou-se-lhe outra solução, de Na2C03 1,0 N (3,9 mL; 3,9 mmol) depois de se purgar com N2 durante 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante a 85°C sob N2 de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma altura de Celite que se lavou bem com MeOH. Concentrou-se o filtrado em vazio. Retomou-se o resíduo em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHCC>3 (2 x 50 mL) ; salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04), e depois concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo nu sistema Dionex (25% a 95% de MeCN:H20 com 0,1% de tampão de HOAc) para se recolher a fracção pretendida e se obterem 147 mg de (3-6) sob a forma de um sólido branco (rendimento de 28%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,39 (m, 9H) 1, 70 - 1, 77 (m, 2H) 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 3,06 (d, J=12,63 Hz, 2H) 3,62 (s, 2H) 4,03 (SI 2H) 4,79 (S, 1H) 5,66 (S, 2H) 6,08 (d, J=6,82 Hz, 1H) 6,86 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,44 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,51 - 7,58 (m, 2H) 7,58 - 7,65 (m, 2H) 7,73 (d, J=l, 52 Hz, 1H) 7,78 (s, 1H) . LCMS, calculado para C27H32C12FN504 (M+H) 581 , determinado 581. Pureza por HPLC 87%. 4-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]piperidin-4-ol (3-7): Agitou-se uma mistura reaccional do composto (3-6) (145 mg; 0,25 mmol) com HC1 4,0 M em dioxano (2,0 mL; 8,1 mmol) em 5 mL de CH2C12 à temperatura ambiente durante 2,0 horas. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Purificou-se o resíduo num sistema Dionex (5% a 95% de MeCN:H20 com 0,1% de tampão de HOAc) para se recolher a 109 ΡΕ1784396 fracção pretendida obtendo-se 76 mg de (3-7) sob a forma de uma gordura amarela (rendimento de 63%). RMN de (400 MHz; DMSO-dg) δ ppm 1,41 - 1,55 (m, 2H) 1,59 - 1,71 (m, 2H) 1,81 (d, J=6,57 Hz, 3H) 2,88 - 3,00 (m, 2H) 3,02 - 3,14 (m, 2H) 4,08 (s, 2H) 5,17 (s, 2H) 6,14 - 6,27 (m, J=6,57 Hz, 1H) 7,05 (S, 1H) 7, 40 - 7, 49 (m, J=8, 72, 8,72 Hz, 1H) 7,51 - 7,60 (m, J=9, 09, 4, 80 Hz, 1H) 7,63 (s, 1H) 7,76 (s, 1H) 7,91 (s, 1H) 8,51 (s, 1H) 8,81 (s, 1H) . LCMS, calculado para C22H24CI2FN5O2 (M+H) 481, determinado 481. Pureza por HPLC 98%. Análise (C22H24Cl2FN502*2,2 HOAc»2,3 H20) C, Η, N.

Processo geral 4: HO. 4-i

HN N 4-2

N—N V o O CHj Z-Í 8-8 0JO 1,,,/Λt (t)MeSOjCi Bf BjN/DMAF 4.*{7W CHíCÍj ' ' (2)NaH/DMR 90°C Pliídppf);CÍ!-;C(7 KOAc/OMSO/sife 44(98¾}

4-8 110 ΡΕ1784396 2-[(4-Bromo-lH-pirazol-l-il)metil]ciclopropano-carboxilato de etilo (4-3) : Adicionou-se a uma solução reaccional de 2-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de etilo (4-1) (577 mg; 4,0 mmol) com Et3N (1,1 mL; 8,0 mmol) e DMAP (49 mg; 0,4 mmol) em 12 mL de CH2CI2 a 0°C, cloreto de metanossulfonilo (0,4 mL; 4,8 mmol). Agitou-se a suspensão de cor castanha da mistura resultante a entre 0°C e a temperatura ambiente, sob N2, de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando à mistura reaccional NaHC03, e depois retomou-se em CH2C12 (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (50 mL) ; salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04), depois filtrou-se através de uma altura de silicagel, eluindo com hexano:EtOAc a 1:1. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 880 mg de 2-{[(metilsulfonil)oximetil}ciclopropanocarboxilato de etilo sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 99%). RMN de ΧΗ (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 0,91 - 1,02 (m, 1H) 1,26 (q, J=6,99 Hz, 3H) 1,29 - 1,36 (m, 1H) 1,63 - 1,74 (m, 1H) 1,79 - 1,92 (m, 1H) 3,02 (s, 3H) 3,99 - 4,24 (m, 4H).

Preparou-se uma mistura reaccional contendo 2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}ciclopropanocarboxilato de etilo (880 mg; 4,0 mmol), 4-bromopirazole (4-2, 588 mg, 4,0 mmol) e uma dispersão de NaH a 60% em óleo mineral (240 mg, 6,0 mmol) com 3,0 mL de DMF. Agitou-se a mistura obtida a 90°C sob N2 durante quatro horas. Retomou-se a mistura reaccional em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL); salmoura (50 mL). Secou-se a fase orgânica 111 ΡΕ1784396 (Na2SC>4), e depois concentrou-se em vazio para se obterem 812 mg de (4-3) sob a forma de um óleo amarelo (74%). RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 0,85 (dd, J=7,96, 3,16 Hz, 1H) 0,88 - 0,98 (m, 1H) 1,18 - 1,29 (m, 3H) 1,56 - 1,71 (m, 1H) 1,79 - 1,94 (m, 1H) 3,96 - 4,08 (m, 2H) 4,07 - 4,17 (m, 2H) 7,45 (d, J=3,79 Hz, 2H) . LCMS, calculado para Ci0Hi3BrN2O2 (M+H) 274, determinado 274. Pureza por HPLC 95%. 2-{ [4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3-dioxoborolan-2-yl)-lH-pirazol-l-iljmetil}ciclopropanocarboxilato de etilo (4-_4) : Purgou-se uma mistura reaccional do composto (4-3) (812 mg, 2,97 mmol) e bis(pinacolato)diboro (906 mg, 3,57 mmol) com KOAc (991 mg, 10,10 mmol) em 10,0 mL de DMSO, com N2 durante 15 minutos, depois adicionou-se-lhe PdCl2 (dppf) 2-CH2C12 (122 mg, 0,15 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 80°C sob N2 de um dia para o outro. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura através de uma almofada de Celite que se lavou bem com EtOAc. Extraiu-se o filtrado com H20 (2 x 50 mL), salmoura (50 mL). Secou-se a fase orgânica (Na2S04), e depois concentrou-se em vazio. Filtrou-se então o resíduo através de uma almofada de silicagel, e eluíu-se com hexano:EtOAc a 3:1. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 945 mg de (4-4) sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 98%) . RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 0,85 (dd, J=7,83, 3,03 Hz, 1H) 0,90 - 0,96 (m, 1H) 1,20 - 1,24 (m, 3H) 1,29 -1,34 (m, 12H) 1,62 - 1,71 (m, 1H) 1,84 - 1,97 (m, 1H) 3,96 - 4,07 (m, 1H) 4,06 - 4,14 (m, 2H) 4,15 - 4,23 (m, J=14,27, 6,44 Hz, 1H) 7,73 (s, 1H) 7,77 (s, 1H). 112 ΡΕ1784396 2-[(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil) -etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]ciclopropano-carboxilato de etilo (4-4): Purgou-se uma mistura reac-cional do composto (4-4) (643 mg; 2,01 mmol) e 3-[1-(2,6- dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-iodopiridin-2-amina (4-5) (572 mg; 1,34 mmol) em 20,0 mL de éter dimetilico de etilenoglicol anidro (DME) com N2 durante 15 minutos, depois adicionou-se-lhe Pd(II)(PPh3)2Cl2 (71 mg, 0,1 mmol) e continuou a purgar-se com N2 durante mais 15 minutos.

Adicionou-se mais uma solução 1,0 N de Na2C03 (6,0 mL; 6,0 mmol) depois de se purgar com N2 durante 15 minutos.

Agitou-se a mistura resultante a 85°C sob N2 de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de Celite que se lavou bem com MeOH. Concentrou-se o filtrado em vazio. Retomou-se o resíduo em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL); salmoura (50 mL). Secou-se a fase orgânica (Na2S04), e depois concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo com um sistema Biotage (25 M CH2C12 100%; CH2C12 100% a 90% de CH2C12:10% de MeOH) para se recolher a fracção pretendida para se obterem 600 mg de (4-6) sob a forma de uma gordura de cor castanha (rendimento de 91%). RMN de :Η (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,96 -1,10 (m, 2H) 1,15 (t, J=7,07 Hz, 2H) 1,74 (s, 3H) 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 3,95 - 4,14 (m, 4H) 5,66 (s, 2H) 6,08 (d, J=6,57 Hz, 1H) 6,88 (S, 1H) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,49 -7,62 (m, 2H) 7,73 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) . LCMS, calculado para C23H23C12FN403 (MH-H) 494, determinado 494. Pureza por HPLC 95%. 113 ΡΕ1784396 Ácido 2-[(4 — {6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]ciclopro-panocarboxílico (4-7): Adicionou-se a uma solução reacci-onal do composto (4-6) (377 mg, 0,76 mmol) em 5,0 mL de

MeOH à temperatura ambiente e sob N2, uma outra solução 2,0 N de NaOH (2) (1,5 mL, 3,04 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 80°C durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio para se remover a maior parte do MeOH e acidificou-se com HC1 2 M até pH 4,0. Extraiu-se a mistura com CH2C12 (2 x 200 mL) ; lavaram-se as fases orgânicas com salmoura (50 mL), e secou-se (Na2S04) e concentrou-se em vazio para se obterem 324 mg de (4-7) sob a forma de um sólido amarelo. (Rendimento de 92%) . RMN de *Η (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0, 92 - 1, 04 (m, 2H) 1,57 - 1, 72 (m, 2H) 1,76 - 1,90 (m, 3H) 3,98 - 4,18 (m, 2H) 6,46 (S, 2H) 6,89 - 7,02 (m, 1H) 7,29 - 7,52 (m, 2H) 7, 52 - 7, 63 (m, 2H) 7,73 (d, J=1,52 Hz, 1H) 7,94 (s, 1H) 12,19 (s, 1H). LCMS, calculado para C21H19CI2FN4O3 (M-H) 463, determinado 463. Pureza por HPLC 87%. 2-[(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]-N- metilciclo- propanocarboxamida (4-5) (R = Me, R' = H) : Adicionou-se a uma solução reaccional de (4-7) (1,0 eq.) com iPr2EtN (2,0 eq.) em 1,0 mL de DMF, HATU (1,5 eq.). Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se-lhe alquilamina (1,1 eq.). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Retomou-se a mistura reaccional em EtOAc 114 ΡΕ1784396 (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se em vazio. Preparou-se a base livre da amostra retomando-a em EtOAc (200 mL) e solução saturada de NaHC03 (50 mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se em vazio. Tratou-se o residuo com 1,0 mL de H20 e liofilizou-se para se obter (4-8).

Processo geral 5:

Adicionou-se a uma solução de 4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (5 g, 25,77 115 ΡΕ1784396 mmol) e éster metílico do ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (12,6 g, 27, 06 mmol) em DMF (85 mL), Cs2C03 (12,6 g, 38,65 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C num banho de óleo, de um dia para o outro. Arrefeceu-se a solução reaccional à temperatura ambiente, e retomou-se em água e acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das soluções em acetato de etilo com água cinco vezes, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se para se obter o produto, éster metilico do ácido 2-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-il]propiónico (4,776 g, rendimento de 63%) .

Adicionou-se a uma solução de 3-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-iodo-piridin-2-ilamina (6,363 g, 14,901 mmol) e éster metilico do ácido 2-metil-2-[4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-il] propiónico (4,6 g, 15,64 mmol) em DME (27 mL), uma solução de CsF (6,79 g, 44,7 mmol) em água (9,3 mL) . Desgaseificou-se a mistura reaccional 3 vezes com N2. Adicionou-se-lhe Pd(dppf)CH2C12 e desgaseificou-se a mistura reaccional 3 vezes com N2. Aqueceu-se a mistura reaccional a 120°C no forno de micro-ondas (adicionou-se mais Pd a intervalos de 30 minutos até a reacção de completar). Adicionou-se água e extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se para se obter éster metílico do ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico. Purificou-se o produto em bruto por uma cromatografia em coluna de silicagel eluindo 116 ΡΕ1784396 com um gradiente de 25% - 50% de EtOAc/hexanos para se obter o éster metílico do ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico (1,46 g, rendimento de 21%) com um Rf de 0,11 (50% de EtOAc/hexanos).

Adicionou-se a uma solução do éster metílico (2,92 g, 6,25 mmol) em MeOH (31 mL), uma solução de LiOH (450 mg, 18,76 mmol) em água (6,25 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C até que uma LCMS evidenciasse uma hidrólise completa (cerca de 45 minutos). Removeu-se o MeOH em vazio e adicionou-se MeOH (2,5 mL) e água (1 mL) . Ajustou-se o pH a pH 5 com HC1 1 N, tendo o produto precipitado. O produto, ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico, foi obtido após uma filtração (2,825 g, quantitativo).

Adicionou-se a uma solução de ácido 2-(4-(6- amino-5- [1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico (1,00 g, 2,20 mmol) em DMF (5,5 mL), HOBT (300 mg, 2,20 mmol), EDC (633 mg, 3,30 mmol), e N, N-dimetil-propano-1,3-diamina (225 mg, 2,20 mmol). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Purificou-se e tão a mistura reaccional por uma HPLC preparativa em fase reversa sobre C-18, eluindo com acetonitrilo/água contendo 0,1% de ácido acético, para se obter a 2-(4-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(3- 117 ΡΕ1784396 dimetilamino-propil)-isobutiramida (170 mg, rendimento de 14%) .

Processo geral 6:

..···· .............—-»- p:í: /-tf m/' N«;íC% > 1*

Adicionou-se a uma solução de 5-bromo-3-[ (-R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina (12,83 g, 33, 76 mmol) em DMF anidra (100 mL), dicarbonato de di-terc-butilo (21,25 g, 97,35 mmol) e 4-dimetil-aminopiridina (0,793 g, 6,49 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas sob azoto. Adicionou-se à mistura uma solução saturada de NaHCOs (300 mL), e extraiu-se com EtOAc (3x250 mL) . Lavou- 118 ΡΕ1784396 se o conjunto dos extractos com água (5x100 mL), com solução saturada de NaHC03, e com salmoura, e depois secou-se sobre Na2S04. Depois de uma filtração, evaporação, e secagem sob alto vácuo, obteve-se a 5-bromo-3-[(^)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina duplamente protegida com Boc, sob a forma de uma espuma sólida branco-sujo (19,59 g, rendimento de 100%). RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,25 (q, 1H), 1,75 (d, 3H) , 1,39 (s, 9H), 1,19 (s, 9H) .

Adicionou-se a uma solução da 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina duplamente protegida com Boc (19,58 g, 33,76 mmol) em DMSO (68 mL), acetato de potássio (11,26 g, 114,78 mmol) e bis(pinacolato)diboro (10,29 g, 40,51 mmol). Desgaseificou-se a mistura sob azoto por três vezes, e depois adicionou-se-lhe Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,38 g, 1,69 mmol). Desgasei-ficou-se a mistura sob azoto por três vezes, e depois agitou-se a 80°C aquecendo com um banho de óleo sob azoto durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (100 mL), e filtrou-se através de uma almofada de Celite que se lavou com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases de acetato de etilo (700 mL) com água (5x100 mL), com salmoura (100 mL), e secou-se sobre Na2S04. Depois de uma filtração e de uma concentração, purificou-se o resíduo sobre uma coluna de silicagel eluindo com EtOAc/Hexano (de 0% a 50%) para se obter a 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro- 119 ΡΕ1784396 fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina duplamente protegida com Boc sob a forma de uma espuma sólida (20,59 g, rendimento de 97%). RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,20 (d, 1H), 7,70 (d, lH) , 7,63 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,20 (q, 1H)1 1,73 (d, 3H) , 1,50-1,13 (m, 30H).

Adicionou-se a uma solução de 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina duplamente protegida com Boc (20,34 g, 32,42 mmol) em CH2C12 (80 mL), uma solução de HC1 seco em dioxano (4 N, 40,5 mL, 162 mmol). Agitou-se a solução reaccional a 40°C aquecendo com um banho de óleo, e sob azoto, durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc (400 mL), depois lavou-se cuidadosa e rapidamente com solução saturada de NaHC03 até a fase aquosa estar básica (pH>8). Lavou-se a fase orgânica com salmoura, e secou-se sobre Na2S04. Depois de uma filtração, evaporação, secagem sob alto vácuo, obteve-se a 3-[(#)-l-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1, 3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina sob a forma de uma espuma sólida branco-sujo (13,48 g, rendimento de 97%). RMN de XH (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,01 (d, 1H) , 7,27 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,12 (q, 1H), 5,08 (s lg, 2H), 1,81 (d, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,28 (s, 6H).

Adicionou-se a uma solução agitada de 3-[(#)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil- 120 ΡΕ1784396 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (4,2711 g, 10,0 mmol) e de éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidino-l-carboxílico (veja-se o processo 11) (3,9628 g, 12,0 mmol) em DME (40 mL), uma solução de Na2C03 (3, 1787 g, 30,0 mmol) em água (10 mL) . Desgaseificou-se a solução e refez-se a pressão com azoto, três vezes. Adicionou-se à solução Pd(PPh3)2Cl2 (351 mg, 0,50 mmol). Desgaseificou-se de novo por três vezes a solução reaccional refazendo-se a pressão com azoto. Agitou-se a solução reaccional a 87°C aquecida com um banho de óleo, durante cerca de 16 horas (ou até que se tivesse consumido todo o éster de borano-pinacol), arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc (200 mL). Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de Celite e lavou-se com EtOAc. Lavou-se a solução em EtOAc com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto numa coluna de silicagel eluindo com um sistema de EtOAc/hexano (de 0% de EtOAc a 100% de EtOAc) para se obter o éster terc-butílico do ácido 4-(4-{6-amino-5-[{R)-1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxilico (3,4167 g, rendimento de 65%, pureza de 95%) com um Rf de 0,15 (50% de EtOAc/Hexanos). MS m/e 550 (M+l)+.

Adicionou-se a uma solução do o éster terc-butílico do ácido 4-(4-{6-amino-5-[{R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxilico (566,7 mg, 1,03 mmol) em metanol (5 mL) ou 121 ΡΕ1784396 em diclorometano (30 mL), HC1 4 N em dioxano (15 mL) . Agitou-se a solução durante cerca de 1 hora ou até se ter completado a desprotecção. Evaporaram-se os solventes e dissolveu-se o resíduo em metanol, e purificou-se por uma HPLC preparativa de fase reversa sobre C-18, eluindo com acetonitrilo/água contendo 0,1% de ácido acético, de 5% a 30%, usando um gradiente linear. Depois de uma liofili-zação, obteve-se o acetato de 3-[{R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina sob a forma de um sólido branco (410 mg, rendimento de 78%, pureza de 100% por HPLC, ee de 96,4%). RMN de 1E (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7, 84 (S, 1H), 7, ,68 (d, 1H), 7, 50 (dd, 1H) 1 7, 46 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 6, 83 (d, 1H), 6, 02 (q, 1H), 5, 57 ( s lg , 2H), 4, 09 (m, 1H), 2, r 98 (m, 2H), 2, 53 (m, 2H), 1 , 88 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1, 73 (d, 3H), 1, 70 (m, 2H) . MS m/e 450 (M+l) f

Processo geral 7:

Adicionou-se a uma suspensão de 3-[1-(2,6- 122 ΡΕ1784396 dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -piridin-2-ilamina sob a sua forma de sal com HC1 (processo 6) (150 mg, 0,288 mmol) em CH2CI2 (2 mL), NEt3 (0,121 mL, 0,863 mmol) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e adicionou-se-lhe éster clorocarbonilmetilico do ácido acético, agitando-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Monitorizou-se a reacção por LC-MS e após uma transformação completa no produto pretendido, adicionou-se-lhe água (2 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc (4 x 10 mL), secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se para se obter um rendimento quantitativo do éster 2-[4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-l-il]-2-oxo-etílico do ácido acético (164 mg, quantitativo).

Adicionou-se a uma solução éster 2-[4-(4-(6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidin-l-il]-2-oxo-etílico do ácido acético (164 mg, 0,298 mmol) em MeOH (4 mL) , LiOH (7 mg, 0,298 mmol) dissolvido em 1 mL de água. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente tendo uma LC-MS evidenciado uma transformação completa na l-[4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-etanona. Purificou-se o produto numa coluna C-18 de HPLC preparativa em fase reversa eluindo com acetonitrilo/água contendo 0,1% de ácido acético, de 10% a 40%. ΡΕ1784396 123

Processo geral 8:

Secou-se um balão de 100 mL com uma barra de agitação, numa estufa, e arrefeceu-se sob uma atmosfera de azoto seco. Equipou-se o balão com uma rolha de borracha capaz de ser perfurada por uma seringa. Mergulhou-se o balão num banho de água e gelo, sempre sob azoto, e introduziram-se no balão 1,6 mL (1,6 mmol) de uma solução 1,0 M de borano em THF. Em seguida introduziu-se ácido 2-(4-(5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico (processo 5) (0,1 g, 0,221 mmol) em THF anidro (1,0 mL) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob azoto durante 5 horas, e adicionou-se-lhe lentamente HC1 6 N (1,1 mL), e em seguida introduziram-se H20 (1,1 mL) e MeOH (7,4 mL) . Agitou-se continuamente a mistura reaccional de um dia para o outro. Evaporou-se em vazio a maior parte dos solventes, e depois utilizou-se uma solução 1 N de NaOH para ajustar o pH a 11. Adicionou-se água, e extraiu-se a solução com EtOAc (3 x 30 mL) e secou-se sobre Na2S04. Depois de uma filtração e uma concentração, purificou-se o produto em bruto por um a HPLC preparativa em fase reversa eluindo com acetonitrilo/água contendo 0,1% de ácido acético, de 10% a 124 ΡΕ1784396 60%. Após liofilização das fracções puras, obteve-se acetato de 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propan-l-ol sob a forma de um sólido branco (21 mg, rendimento de 22%).

Processo geral 9 (de referência):

Adicionou-se a uma solução do álcool benzílico substituído arrefecida em gelo (1,0 equivalente molar) e de tetra-hidrofurano anidro (0,14 M), hidreto de sódio (1,0 equivalente molar), lentamente e sob uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se por intermédio de um tubo de carga 3,5-dibromopirazin-2-ilamina (1,0 equivalente molar) em tetra-hidrofurano (0,56 M), gota a gota a uma velocidade rápida. Completada a adição, removeu-se o banho de gelo e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo sob azoto, monitorizando-se por HPLC em fase reversa. Passadas 18 h, uma HPLC denota tipicamente que a maioria da 3,5-dibromopirazin-2-ilamina de que se partira havia sido consumida, e deixa-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo, e lavou-se com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em vazio. Purifica-se o produto em bruto utilizando silicagel, eluindo com acetato de etilo/diclorometano a 1:1 para se 125 ΡΕ1784396 obter a 5-bromo-3-(benziloxilo substituído)-pirazin-2-ilamina sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 60-90%.

Processo geral 10 (De referência quando Y=N)

Y: CH ou N

Desgaseificou-se uma mistura de 5-bromo-3-(ben-ziloxil substituído)-piridin-2-ilamina ou 5-bromo-3-(ben-ziloxil substituído)-pirazin-2-ilamina (1 equivalente molar), ácido (ou éster) 4-pirazolilborónico substituído (1,2 equivalente molar), cloreto de bis(trifenilfosfina)palá-dio(ll) (0,03 equivalente molar) e carbonato de sódio (3,0 equivalente molar) em éter dimetílico do etilenoglicol e água (a 4:1, 0,2 M) por três vezes refazendo a pressão com azoto, e depois aqueceu-se ao refluxo sob azoto de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com água, com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e purificou-se numa coluna em silicagel para se obter 5-(pirazol-4-ilo substituído)-3-(benziloxil substituído) -piridin-2-ilamina, ou 5-(pirazol-4-il substituído)-3-(benziloxil substituído)-pirazin-2-ilamina. ΡΕ1784396 126

Processo geral 11:

Adicionou-se uma solução agitada de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidino-l-carboxilico (7,94 g, 39,45 mmol) em CH2C12 (100 mL), arrefeceu-se até 0°C, adicionou-se-lhe lentamente NEt3 (5,54 mL, 39,45 mmol) e em seguida cloreto de metanossulfonilo (3,06 mL, 39,45 mmol) e DMAP (48 mg, 0,39 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se à mistura água (30 mL) . Por extracção com CH2C12 (3 x 30 mL) e em seguida, secagem (Na2S04) e remoção do solvente em vazio, obteve-se o éster terc-butílico do ácido 4-metanossul-foniloxi-piperidino-l-carboxílico sob a forma de um sólido branco (11,00 g, rendimento >99%). RMN de (CDCI3, 400 MHz) δ 4,89 (m, 1H) , 3,69 (m, 2H), 3,31 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Adicionou-se lentamente, a uma solução agitada de 4-bromo-pirazole (10,44 g, 71,03 mmol) em DMF anidra (96 mL), arrefecida a 0°C, NaH (a 60% em óleo mineral (3,13 g, 78,133 mmol). Agitou-se a solução durante 1 hora a 0°C. Adicionou-se-lhe lentamente éster terc-butílico do ácido 4-metanossulfoniloxi-piperidino-l-carboxílico (19,82 g, 71.,3 127 ΡΕ1784396 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C de um dia para o outro ou até se verificar por RMN que o pirazole já tinha sido consumido. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água (20 mL), e em seguida extraiu-se com EtOAc. Lavou-se o conjunto dos extractos com solução aquosa saturada de NaCl (4 x 20 mL), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter o éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidino-1-carboxílico sob a forma de um óleo cor-de-laranja. Purificou-se o óleo utilizando uma cromatografia sobre silicagel, eluindo com de 10% de EtOAc/hexanos a 25% de EtOAc/hexanos, para se obter o éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxilico sob a forma de um sólido branco (10,55 g, rendimento de 45%) com um Rf = 0,4 (25% de EtOAc/hexanos, utilizando iodo para contraste). RMN de 1R (CDC13, 400 MHz) δ 7,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,23 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Adicionou-se a uma solução de éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxilico (500 mg, 1,515 mmol) em CH2C12 (3 mL), TFA (3 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até uma LCMS indicar que se havia completado a reacção. Removeram-se os solventes em vazio, e dissolveu-se o residuo em MeOH (15 mL). Ajustou-se o pH da solução a 9 com resina de hidróxido para se obter a 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidina.

Adicionou-se a uma solução de 4-(4-bromo-pirazol-l-il) -piperidina (375 mg, 1,63 mmol) em DMF (3,26 mL), NEt3 128 ΡΕ1784396 (230 pL, 1,63 mmol) e agitou-se durante 5 minutos. Adicionou-se-lhe iodeto de metilo (Mel) (1,63 mL, Mel 1 M em DMF, preparado de fresco) e agitou-se a mistura reacci-onal de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se água e extraiu-se a solução com EtOAc (4 x 10 mL) . Lavou-se a solução orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, concentrou-se, e secou-se em vazio para se obter a 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-metil-piperidina (251 mg, rendimento de 63%).

Processo geral 12 (De referência): #~·κκ

Adicionou-se a uma solução de 3— [ (i?) —1— (2,6 — dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(lH-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina (295 mg, 0,80 mmol) em DMF anidra (4 mL), NaH (a 60% em óleo mineral, 30,7 mg, 0,80 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob azoto durante 0,5 h, e depois adicionou-se-lhe éster terc-butilico do ácido 4-metanossulfoniloxi-piperidino-l-carboxilico (223,5 mg, 0,80 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C num banho de óleo durante 0,5 h sob azoto, e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se lentamente água à mistura, que se extraiu com EtOAc, se lavou com salmoura, e se secou 129 ΡΕ1784396 sobre Na2S04. Purificou-se o produto em bruto numa coluna de silicagel para se obter o éster terc-butilico do ácido 4-(4-{5-amino-6-[(R)-1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxilico sob a forma de um sólido branco (265 mg, rendimento de 59%).

Adicionou-se a uma solução de éster terc-butilico do ácido 4-(4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxilico (265 mg, 0,48 mmol) em CH2C12, HC1 4 N em dioxano (4 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Depois de se evaporar, dissolveu-se o resíduo em metanol (2,5 mL), e purificou-se por HPLC preparativa de fase reversa numa C-18 eluindo com acetonitrilo/água contendo 0,1% de ácido acético, com um gradiente linear de 10% - 40%. Depois de uma liofilização, obteve-se o acetato de 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina sob a forma de um sólido branco (125 mg, rendimento de 51%).

Processo geral 13:

130 ΡΕ1784396

Adicionou-se pentafluoreto de O-(7-azabenzotri-azol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio fósforo (HATU) (66 mg, 0,17 mmol) a uma solução de ácido 2-(4—{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-propiónico (69 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,024 mL, 0,17 mmol) e 3-dimetilamino-propilamina (0,022 mL, 0,17 mmol) em 1,6 mL de DMF. Depois de se agitar durante 3 horas, concentrou-se a mistura reaccional num evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel utilizando uma eluição gradiente com dicloro-metano, metanol, hidróxido de amónio, para se obter a 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(3-dimetilamino-propil)-propionamida (41 mg, 50%).

Processo geral 14: h3c CHs H3C-)-lrCH3

Adiciona-se composto 14-1 (1,3 equivalente molar) a uma solução de halogeneto de arilo (0,21 mmol) em 3 mL de DME. Purga-se a mistura diversas vezes com azoto e depois adiciona-se-lhe diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,05 equivalente molar). Adiciona-se carbonato de sódio (3 equivalente molar) em 0,6 mL de H20 à mistura reaccional e aquece-se a solução resultante a 85°C durante 12 h. 131 ΡΕ1784396

Adiciona-se água à mistura reaccional para terminar a reacção. Adiciona-se-lhe então EtOAc para extrair a solução aquosa. Seca-se a fase de EtOAc sobre Na2S04. Separa-se o Na2S04 por filtração e evapora-se o filtrado para se obter como resíduo um óleo castanho-escuro. Purifica-se este residuo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com CH3OH, CH2C12, EtOAc, e hexanos) para se obter o produto pretendido, composto 14-2.

Processo geral 15: •Am

Si

At 9um

Este processo geral é ilustrado para o exemplo especifico da (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-(4-{6-amino-5- [1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanona, mas pode ser adaptado para se formarem outros compostos por uma escolha apropriada do halogeneto de arilo ou halogeneto de heteroarilo, ArX.

Adiciona-se a uma mistura de éster terc-butilico do ácido [3-(4-iodo-benzoil)-3-aza-biciclo[3.1.0] hex-6-il] -carbâmico (100 mg, 0,234 mmol) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ilamina (100 mg, 0,234 mmol) em DME (2 mL), Pd (dppf) 2C12. CH2C12 (10 mg, 0,012 mmol) e Cs2C03 (351 mg, 0,702 mmol). Borbulha-se azoto através desta mistura 132 ΡΕ1784396 durante 10 minutos e depois aquece-se num forno de micro-ondas a 150°C durante 30 minutos. Por LCMS verifica-se que a reacção se completou. Dilui-se a mistura reaccional em bruto com acetato de etilo e em seguida lava-se com água e com salmoura. Seca-se a solução sobre MgS04. Uma purificação por HPLC preparativa proporciona um sólido. Agitou-se o sólido com HC1 4 N em dioxano (3 mL) durante 3 h à temperatura ambiente. Por remoção dos voláteis obteve-se um resíduo que se purificou por HPLC preparativa para se obter a (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-(4 — {6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanona (30 mg, rendimento de 26%).

Processo geral 16:

H3C N-Boc h3c

N-NH ,N~8qc

Bf

HO DEAD

THF N-N I 1

Br

Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (0,48 mL, 3,1 mmol) a uma solução de trifenilfosfina (0,80 g, 3,1 mmol) em THF (20 mL) arrefecida a 0°C. Depois de se agitar durante 5 minutos, adicionou-se-lhe 4-bromo-pirazole (0,30 mg, 2,0 mmol). Passados mais 5 minutos de agitação, adicionou-se-lhe éster terc-butilico do ácido (2-hidroxietil)-metil-carbâmico (0,45 g, 2,6 mmol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente sob agitação, de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 133 ΡΕ1784396 0°C e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silicagel utilizando uma eluição gradiente de diclorome-tano, acetato de etilo, para se obter o éster terc-butilico do ácido [2-(4-bromo-pirazol-l-il)-etil]-metil-carbâmico (541 mg, 87%).

Processo geral 17:

Bf

Adicionou-se hidreto de sódio (0,12 g, 4,9 mmol) a uma solução de 4-bromo-4H-pirazole (0,60 g, 4,1 mmol) em DMF (10 mL) . Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionou-se-lhe uma solução de éster metilico do ácido 2-cloro-propiónico em DMF (4 mL). Depois de se agitar durante 4 horas, retomou-se a mistura reaccional em acetato de etilo e água. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgS04 e concentrou-se num evaporador rotativo. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silicagel utilizando uma eluição gradiente de acetato de etilo e hexanos, para se obter o éster metilico do ácido 2-(4-bromo-pirazol-l-il)-propiónico (733 mg, 77%). ΡΕ1784396 134

Processo geral 18:

Adicionou-se uma solução de LiOH (34 mg, 1,4 mmol) em água (0,4 mL) a uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-eto-xi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-propiónico (70 mg, 0,15 mmol) numa mistura de THF (1,5 mL) e MeOH (0,4 mL). Depois de se agitar de um dia para o outro, retomou-se a mistura reaccional em diclorometano e salmoura semi-saturada. Adicionou-se uma pequena quantidade de etanol e ajustou-se o pH a 7 com HC1 1 M. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se num evaporador rotativo para se obter o ácido 2-(4-(6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-propiónico (69 mg, 100%).

Processo geral 19:

,ch3 135 ΡΕ1784396

Adicionou-se a uma solução agitada de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-iodo-piridin-2-ilamina (100 mg, 0,23 mmol) e 3-metil-lH-pirazole (59 mg, 0,70 mmol) em DMSO (1 mL) K3P04 (101 mg, 0,4 7 mmol), dodecano (0,015 mL, 0,05 mmol), ciclo-hexanodiamina (0,009 mL, 0,07 mmol) e iodeto de cobre (Cul) (14 mg, 0,07 mmol). Borbulhou-se azoto através da solução durante 5 minutos, e depois irradiou-se num forno de micro-ondas a 150°C durante 2 horas, verificou-se por LCMS que a reacção se havia completado, purificou-se a mistura por HPLC preparativa para se obter a 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(3-metil-pirazol-l-il)-piridin-2-ilamina (30 mg), rendimento de 34,2%.

Processo geral 20:

Adicionou-se a uma solução agitada de éster metilico do ácido 4-(3 — {6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-pirrolidino-2-carboxilico (105 mg, 0,21 mmol) em THF (5 mL), uma solução 136 ΡΕ1784396 2 M de CH3NH2 em THF (1,06 mL, 2,12 mmol), agitou-se a mistura e aqueceu-se a 55°C durante 18 horas, verificou-se por LCMS que a reacção de completara, removeu-se o THF, purificou-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter a metilamida do ácido 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-pirrolidino-2-carboxílico (30 mg), rendimento de 28,6%.

Processo geral 21:

X = Lg, I L = Lg, OMs 4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole-l-carboxilato de terc-butilo (21-1): Adicionaram-se dicarbonato de di-terc-butilo (7,2 equivalente molar), 4-(dimetilamino)piridina (0,84 equivalente molar) a uma solução de 4,4,5, 5-tetrametil-2-(lH-pirazole-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (6 mmol) em 40 mL de DMF. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 h. Adicionou-se água à mistura reaccional para se terminar a reacção. Adicionou-se então EtOAc para se extrair a solução aquosa. Secou-se a fase de EtOAc sobre Na2S04. Separou-se o Na2S04 por filtração e evaporou-se o filtrado para se obter 137 ΡΕ1784396 um óleo residual castanho-amarelado, o composto 21-1 (1,32 g; 4,56 mmol; 76%). RMN de 1H (400 MHz/clorofórmio-D) δ ppm 1,32 (s, 12H) 1,63 (s, 9H) 7,91 (s, 1H) 8,37 (s, 1H) . Utilizou-se este resíduo directamente no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional. O composto 21-3 é ilustrado pelo seu exemplo específico de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (21-3a):

N-NH

Adicionou-se composto 21-1 (1,0 equivalente molar) a uma solução de composto 21-2a (Composto 21-2, com substituintes R para se obter um 2,6-dicloro-3-fluoro-fenilo) (1,92 mmol) em 20 mL de DME. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos e depois adicionou-se-lhe diclorobis(trifenil-fosfino)paládio(II) (0,05 equivalente molar). Adicionou-se carbonato de sódio (3 equivalente molar) em 4 mL de H20 à mistura reaccional e aqueceu-se a solução resultante a 85°C durante 12 h. As bases alternativas que se utilizaram foram o CsF e o Cs2C03 com 1 ou 2 equivalentes de éster borónico, e à temperatura ambiente (CsF) ou a 80°C (todos). Adicionou-se água à mistura reaccional para terminar a reacção. 138 ΡΕ1784396

Adicionou-se então EtOAc (150 mL x 2) para extrair a solução aquosa. Secou-se a fase de EtOAc sobre Na2S04. Separou-se o Na2S04 por filtração e evaporou-se o filtrado para se obter um óleo residual castanho-escuro. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com 0->10% de MeOH em acetato de etilo) para se obter o produto pretendido, composto 21-3a (2,05 g, rendimento de 53,6%). RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,60 (s, 1H) 1,84 (d, J=6,57 Hz, 3H) 5,07 (s, 2H) 6,06 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,89 (d, J=1, 77 Hz, 1H) 6,96 - 7,06 (m, 1H) 7,22 - 7,33 (m, 1H) 7,67 (s, 2H) 7,80 (d, J=l,52 Hz, 1H).

Para se fabricarem compostos com a fórmula 21-4, pode utilizar-se o seguinte processo exemplificativo: adiciona-se hidreto de sódio (1,2 equivalente molar) a uma solução de composto 21-3 (0,87 mmol) em 10 mL de DMF. Agita-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos e depois adiciona-se composto 21-6 (1 equivalente molar). Aquece-se a solução resultante a 85-90°C durante 12 h. Adiciona-se água (20 mL) à mistura reaccional para terminar a reacção. Adiciona-se então EtOAc (50 mL x 2) para se extrair a solução aquosa. Seca-se a fase de EtOAc sobre Na2S04. Separa-se o Na2S04 por filtração, e evapora-se o filtrado. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com EtOAc em hexa-nos) para se obter o produto pretendido, composto 21-4 (rendimento de 20-50%). ΡΕ1784396 139

Processo geral 22: etileno,

-ff

L = Br, Cl, COOH, COC1, OMs, aldeído. carbonato de

Podem preparar-se os compostos com a fórmula 22-3 pelo seguinte processo exemplificativo: Adiciona-se composto 22-2 (1,2 equivalente molar) a uma solução de composto 22-1 (0,24 mmol) e base (3-5 equivalente molar) e/ou reagente de acoplamento (1 equivalente molar) em 5 mL de DMF. Agita-se a mistura sob uma atmosfera de azoto durante 12 h. Adiciona-se água (20 mL) à mistura reaccional para terminar a reacção. Adiciona-se então EtOAc (50 mL x 2) para extrair a solução aquosa. Seca-se a fase de EtOAc sobre Na2S04. Separa-se o Na2S04 por filtração e evapora-se o filtrado. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com CH3OH, CH2C12, EtOAc, e hexanos) para se obter o produto pretendido, composto 22-3.

Processo geral 23:

Pode utilizar-se o seguinte processo para preparar derivados de piperidina-pirazole-2-aminopiridina. 140 ΡΕ1784396

L' = Br, Cl, COOH, COC1, OMs, carbonato de etileno, aldeído. 4- (4-iodo-lií-pirazol-l-il) piperidino-l-carboxi-lato de terc-butilo (23-la)

Adicionou-se NaH (1,2 eq., 0,68 mmol) em porções a uma solução agitada de 4-iodopirazole (0,57 mmol) em DMF (2 L) a 4°C. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora 141 ΡΕ1784396 a 4°C e adicionou-se então composto 23-4 (1,1 eq., 0,63 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 100°C durante 12 h. Terminou-se a reacção adicionando H20 à mistura reaccional, e extraiu-se com EtOAc diversas vezes. Secou-se o conjunto das fases orgânicas, filtrou-se, e concentrou-se para se obter um óleo cor-de-laranja. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com 5% de EtOAc em pentano) para se obter o composto 23-la sob a forma de um sólido branco (140 g, 66%). 4—[4—(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (23-lb)

Adicionaram-se sequencialmente bis(pinacolato)di-boro (1,4 eq., 134 g, 0,52 mol) e acetato de potássio (4 eq., 145 g, 1,48 mol), a uma solução de composto 23-la (140 g, 0,37 mol) em 1,5 L de DMSO. Purgou-se a mistura com azoto por diversas vezes e depois adicionou-se-lhe diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,05 eq., 12,9 g, 0,018 mol). Aqueceu-se a mistura resultante a 80°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrou-se através de um leito de Celite, lavando-se com EtOAc. Lavou-se o filtrado com solução saturada de NaCl (500 mL x 2), secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com 5% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto 23-lb sob a forma de um 142 ΡΕ1784396 sólido branco (55 g, 40%) . Adicionou-se o composto 23-2 (1,0 equivalente molar) a uma solução de composto 23-lb (1,3 equivalente molar) em 15 mL de DME. Purgou-se a mistura diversas vezes com azoto e em seguida adicionou-se-lhe diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,05 equivalente molar). Adicionou-se carbonato de césio (3 equivalente molar) em 4 mL de H20 à mistura reaccional e aqueceu-se a solução resultante a 85°C durante 12 h. Adicionou-se água (10 mL) à mistura para terminar a reacção. Adicionou-se então EtOAc (150 mL x 2) para extrair a solução aquosa. Secou-se a fase de EtOAc sobre Na2S04. Separou-se o Na2S04 por filtração e evaporou-se o filtrado para se obter um óleo castanho residual. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com 75->100% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto 23-3a (61% de rendimento).

Adicionou-se cloridrato (19 eq., 12 mmol) a uma solução de composto 23-3a (0,63 mmol) em MeOH (4 mL) .

Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 h. Evaporou-se o solvente e adicionou-se H20 (10 mL) .

Adicionou-se solução saturada de NaHC03 para neutralizar a solução até pH 7. Adicionou-se acetato de etilo (100 mL x 2) para se extrair a solução aquosa. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04, filtrou-se, e evaporou-se para se obter o composto 23-5a sob a forma de um resíduo sólido (0,6 mmol, rendimento de 95%). ΡΕ1784396 143

Podem formar-se os compostos com a fórmula 23-7 seguindo o seguinte processo geral: Adiciona-se composto 23-8 (1,2 equivalente molar) a uma solução de composto 23-5a (0,24 mmol) e base (3-5 equivalente molar) e/ou reagente de acoplamento (1 equivalente molar) em 5 mL de DMF. Agita-se a mistura sob uma atmosfera de azoto durante 12 h. Adiciona-se água (20 mL) à mistura reaccional para terminar a reacção. Adiciona-se então EtOAc (50 mL x 2) para se extrair a solução aquosa. Seca-se a fase de EtOAc sobre Na2S04. Separa-se o Na2S04 por filtração e evapora-se o filtrado para se obter um óleo residual. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (eluindo com CH3OH, CH2C12, EtOAc, e hexanos) para se obter o produto pretendido, composto 23-7a.

Processo geral 24:

24-1 24-2

Podem preparar-se os compostos 3-metoxilados a partir dos compostos 3-fluorados correspondentes, pelo seguinte processo geral. Adiciona-se a 4 mL de DMSO 0,124 144 ΡΕ1784396 mL de etanol e em seguida 32 mg de NaH. Depois de se agitar durante 30 minutos adicionam-se 250 mg de 24-1 e aquece-se a mistura reaccional a 40°C. Passadas três horas arrefece-se a mistura reaccional e verte-se sobre água para precipitar. Depois de uma neutralização até pH 6, isola-se o produto 24-2.

Processo geral 25:

Adicionou-se a uma solução agitada de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2,2-dimetil-[1,3]di-oxolan-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina (150 mg, 0,31 mmol) em THF (3 mL) e H20 (2 mL), TFA (2 mL), a 0°C, agitou-se a mistura e aqueceu-se até à temperatura ambiente, e depois aqueceu-se a 50°C durante 5 horas, verificou-se por LCMS que a reacção se completara, removeu-se o THF, purificou-se o resíduo por HPLC preparativa para se obter o 3-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (102 mg), rendimento de 74.2%. 0 ΡΕ1784396 145

Processo geral 26:

H

+

Br

Adicionou-se hidreto de sódio a uma solução agitada de 4-bromo-lH-pirazole em DMF, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 30 minutos, adicionou-se-lhe lentamente [1,3]dioxolan-2-ona, agitou-se a mistura e deixou-se aquecer lentamente até á temperatura ambiente. Monitorizou-se o decurso da reacção por CCF. Completada a reacção, adicionou-se EtOAc, lavou-se com uma solução saturada de NaHC03, com água e com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel, eluindo com EtOAc e DCM a 10%, para se obter o 2-(4-bromo-pirazol-l-il)-etanol, 0,22 g, rendimento de 34%. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,49 (s, 1H) 7,46 (s, 1H) 4,18 - 4,23 (m, 2H) 3,93 - 3,98 (m, 2H) 3,09 (s, 1H).

Processo geral 27: N-fl

p sás, mé: 27-1

146 ΡΕ1784396

Num balão seco com fundo redondo, adiciona-se o pirazole (1 eq.) e NaH (1 eq.) em DMF anidra (0,2 M). Adi-ciona-se o nucleófilo pretendido (1 eq.) e aquece-se a mistura reaccional durante 17 horas a 90°C. Adiciona-se água (20 mL à mistura reaccional, e EtOAc (20 mL). Extrai-se a fase aquosa com EtOAc (4 x 20 mL), e em seguida seca-se (Na2S04) e remove-se o solvente em vazio para se obter o produto pretendido em bruto. Purifica-se por cromatografia em coluna sobre silicagel.

Processo geral 28 (De referência):

Adicionou-se lentamente a uma solução agitada de 2,6-dicloro-3,5-difluoro-fenol (25 g, 125,62 mmol) em CH2CI2 (250 mL), arrefecida a 0°C, N-metilmorfolina (21 mL, 188,43 mmol) e em seguida anidrido trifluorometa-nossulfónico (32 mL, 188,43 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Adicionou-se à mistura água (50 mL) . Por extracção com CH2CI2 (3 x 50 mL) 147 ΡΕ1784396 seguida por uma secagem (Na2SC>4) e remoção do solvente em vazio, obteve-se 28-2 sob a forma de um óleo (42,18 g, rendimento >99%). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 7,15 (t, 1H) .

Adicionou-se a uma solução agitada de éster 2,6-dicloro-3,5-difluoro-fenílico do ácido trifluoro-metanos-sulfónico 28-2 (42,18 g, 127,43 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-[1,3,2] dioxaborolano (21,59 g, 140,17 mmol) em DME (200 mL), Na2C03 (40,52 g, 382,29 mmol) dissolvido em água (50 mL). Desgaseificou-se o conjunto das soluções 3 x, com N2. Adicionou-se então diclorotrifenilfosfina-paládio (1,78 g, 2,54 mmol) e desgaseificou-se a solução reaccional de novo 3 x com N2. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 horas a 70°C. Arrefeceu-se a mistura a reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe EtOAc (50 mL) . Filtrou-se a solução através de uma almofada de Celite e lavou-se com EtOAc e com água. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 x mL). Secou-se o conjunto das fases orgânicas com Na2S04 e removeu-se o solvente em vazio para se obter 28-3 sob a forma de um óleo cor-de-laranja. Purificou-se o óleo sobre uma almofada de silicagel eluindo com 5% de EtOAc/Hexanos para se obter um óleo incolor (26,12 g, rendimento de 99%). RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) δ 6,96 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,85 (m, 2H).

Borbulhou-se através de uma solução de 28-3 (26,63 g, 127, 43 mmol), em CH2C12 (320 mL) arrefecida a -78°C, ozono (03), durante 30 minutos até a mistura reacci- 148 ΡΕ1784396 onal se tornar azul escura. Purgou-se a mistura reaccional com N2 durante 5 minutos. Adicionou-se lentamente sulfureto de dimetilo (50 mL, 637,15 mmol) alterando a cor da mistura reaccional para amarelo. Deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Lavou-se a fase orgânica com água (3 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e removeu-se o solvente em vazio para se obter 28-4 sob a forma de um óleo cor-de-laran ja (17,13 g, rendimento de 65%). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 10,43 (s, 1H), 7,24 (t, 1H).

Num balão seco, com fundo redondo, purgado com N2, colocou-se 28-4 (17,13 g, 81,85 mmol) em THF (109 mL) arrefecido a 0°C, e adicionou-se MeMgBr lentamente (64,3 mL, 90,04 mmol, 1,4 M em THF). Deixou-se a mistura reaccional agitar durante 15 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de NH4C1 (30 mL) e EtOAc (30 mL) e depois extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 x 30 mL). Secou-se o conjunto das fases orgânicas com Na2S04 e removeu-se o solvente em vazio para se obter 28-5 sob a forma de um óleo cor-de-laran ja (16,9 g, rendimento de 92%). RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ 6,98 (t, 1H), 5,62 (m, 1H), 1,65 (d, 3H).

Adicionou-se lentamente a uma solução agitada de 28-5 (16,90 g, 75, 169 mmol) em CH2C12 (150 mL), arrefecida a 0°C, NEt3 (10,7 mL, 75,169 mmol) e em seguida cloreto de metanossulfonilo (5,94 mL, 75,169 mmol) e DMAP (92 mg, 0,075 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de 149 ΡΕ1784396 um dia para o outro. Adicionou-se a mistura água (50 mL) . Por extracção com CH2C12 (3 x 50 mL) e em seguida por secagem (Na2S04) e remoção do solvente em vazio, obteve-se 28-6 (21, 48 g, rendimento de 95%). RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ 7,07 (t, 1H), 6,48 (m, 1H), 2,96 (s, 3H).

Adicionou-se a uma solução agitada de 28-6 (1,15 g, 3,78 mmol) e 2-amino-5-bromo-piridin-3-ol (3,78 g, 3,78 mmol) em DMF (8 mL, 0,5 M), Cs2C03 (1,23 g, 3,78 mmol).

Agitou-se a mistura reaccional durante 17 horas a 60°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água (20 mL) . Extraiu-se a solução com EtOAc (4 x 20 mL), secou-se sobre Na2S04 e removeu-se o solvente em vazio. Purificou-se a mistura reaccional por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obter um sólido amarelo 28-7 (600 mg, rendimento de 41%). RMN de XH (CDC13, 400 MHz) 67, 69 (s, 1H), 7,04 (t, 7,04), 6,01 (m, 1H), 4,80 (s lg, 2H), 1,82 (d, 3H).

Adicionou-se a uma solução agitada de 28-7 (395 mg, 1 mmol) e dioxaborolano (565 mg, 1,5 mmol) em DME (200 mL), Cs2C03 (975 mg, 3 mmol) dissolvido em água (1 mL) . Desgaseificaram-se as soluções 3 x com N2. Adicionou-se Pd(dppf) 2CH2C12 (41 g, 0,05 mmol) e voltou a desgaseificar-se a solução reaccional 3 x com N2. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 horas a 70°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc (25 mL) . Filtrou-se a solução através de uma altura de Celite e lavou-se com EtOAc e com água. Extraiu-se a fase 150 ΡΕ1784396 aquosa com EtOAc (3 x 25 mL) . Secou-se o conjunto dos extractos sobre Na2S04 e removeu-se o solvente em vazio para se obter 28-8 sob a forma de um sólido castanho. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel (436 mg, rendimento de 77%) . Dissolveu-se o produto BOC em CH2C12 (5 mL) e adicionou-se HC1 4 M em dioxano (2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora até que uma LCMS mostrasse haver-se completado a desprotecção. Adicionou-se água (10 mL) e separou-se a fase de CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com água (3 x 10 mL) . Neutralizou-se o conjunto das fases aquosas com Na2CC>3 até pH 7 e extraiu-se com CH2C12 (4 x 10 mL), secou-se sobre Na2SC>4 e removeu-se o solvente em vazio (rendimento quantitativo) . RMN de XH (400 MHZ, DMSO) δ 7, 92 (s, 1H), 7, 81 (m, 1H) , 7,76 (s 1H), 7 , 53 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H), 6, 12 (m, 1H), 5,65 (s lg, 2H), 4, 12 (m, 1H), 3, 00 (m, 2H), 2, 66 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) 1, 80 (d, 3H), 1, 70 (m, 2H) .

Processo geral 29 (De referência):

151 ΡΕ1784396

Num balão seco num forno, adicionou-se um nucleó-filo (OH, alcoxilo, ou amina) (0,2 mmol) e base (NaH, 0,2 mmol) em DMF anidra. Tapou-se o balão e aqueceu-se num forno de micro-ondas durante 30 minutos a 120°C. Terminada a substituição, adicionou-se água à mistura reaccional (20 mL) e EtOAc (20 mL). Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (4 x 20 mL) . Misturaram-se as fases orgânicas e lavou-se com água (3 x 20 mL), secou-se sobre Na2S04 e removeu-se o solvente em vazio. Purificou-se por HPLC. Para compostos contendo a um grupo protector BOC (0,2 mmol) adicionou-se CH2C12 (5 mL) e adicionou-se HC1 4 M em dioxano (2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora até uma LCMS mostrar haver-se completado a desprotecção. Adicionou-se água (10 mL) e separou-se a fase de CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com água (3 x 10 mL) . Neutralizou-se o conjunto das fases aquosas com Na2C03 até pH 7 e extraiu-se com CH2C12 (4 x 10 mL), secou-se sobre Na2S04 e removeu-se o solvente em vazio. Purificou-se por HPLC.

Exemplo 1: 3-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]aze-tidino-l-carboxilato de terc-butilo

152 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 1 (composto 1-9). RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,25 - 1,33 (m, 9H) 1,69 - 1,77 (m, 3H) 2,80 - 2,97 (m, 1H) 3,60 (s, 2H) 3,81 (s, 2H) 4,22 (d, J=7,07 Hz, 2H) 5,59 (s, 2H) 6,01 (q, J=6,32 Hz, 1H) 6,81 (d, J=l,26 Hz, 1H) 7,37 (t, J=8,84 Hz, 1H) 7,43 - 7,54 (m, 1H) 7,55 - 7,62 (m, 1H) 7,67 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,84 (s, 1H); LCMS: 537 [M+l]; Ki com c-Met: 0,066 μΜ.

Exemplo 2: 5-[1-(azetidin-3-ilmetil)-lH-pirazol- 4—il]—3—[1—(2, 6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 1 (composto 1-10). RMN de XH (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,78 (d, J=6,57 Hz, 3H) 3,32 (d, J=8,08 Hz, 1H) 3,84 - 3,95 (m, 2H) 4,00 (t, J=9,73 Hz, 2H) 4,29 (d, J=6,82 Hz, 2H) 6,08 (d, J=6,57 Hz, 1H) 6,83 (s, 1H) 7,14 (t, J=8,59 Hz, 1H) 7,35 (dd, J=8, 84, 4, 80 Hz, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,57 (s, 1H) 7,69 (s, 1H); LCMS: 437 [M+l]; Ki com c-Met: 0,044 μΜ.

Exemplo 3: 4-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo 153 ΡΕ1784396

Oh

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 3 (composto 3-6). RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,34 - 1,39 (m, 9H) 1,70 - 1,77 (m, 2H) 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 3,06 (d, J=12,63 Hz, 2H) 3,62 (s, 2H) 4,03 (s, 2H) 4,79 (s, 1H) 5,66 (s, 2H) 6,08 (d, J=6,82 Hz, 1H) 6,86 (d, J=1,52 Hz, 1H) 7,44 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,51 - 7,58 (m, 2H) 7, 58 - 7, 65 (m, 2H) 7,73 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,78 (s, 1H) ; LCMS: 581 [M+l]; Ki com c-Met: 0,104 μΜ.

Exemplo 4: 4-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]pi-peridin-4-ol

OH

RMN de - 1,71 3,00 (m, 2H) 3,02 em título seguindo 0 XH (400 MHz, DMSO-D6) δ (m, 2H) 1,81 (d, J=6, 57 - 3, 14 ( m, 2H) 4,08 ( s,

Preparou-se o composto processo ppm 1,41 Hz, 3H) 3 (composto 3-7). - 1,55 (m, 2H) 1,59 2,88 - 154 ΡΕ1784396 2Η) 5,17 (s, 2Η) 6,14 - 6,27 (m, J=6,57 Hz, 1H) 7,05 (s, 1H) 7, 40 - 7, 49 (m, J=8, 72, 8, 72 Hz, 1H) 7,51 - 7,60 (m, J=9,09, 4,80 Hz, 1H) 7,63 (s, 1H) 7,76 (s, 1H) 7,91 (s, 1H) 8,51 (s, 1H) 8,81 (s, 1H); LCMS: 481 [M+l]; Ki com c-Met: 0,062 μΜ.

Exemplo 5: 5-(l-azetidin-3-il-l H-pirazol-4-il)- 3-[1 -(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-2-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 2 ( composto 2- -11) . RMN de XH (400 MHz , DMSO-D6) δ ppm 1, 79 - 1, ,89 (m, 3H) 3,56 (S, 1H) 4, 35 (s, 4 H) 5,40 ( s, 1H) 6,23 (d, J=6,57 Hz , 2H) 7,09 ( s, 1H) 7,40 - 7,54 ( m, 1H) 7,59 (dd, C-i II co co 5 ,05 Hz, 1H) 7 ',73 - 7,83 (m, 1H) 7, 86 (s, 1H) 8 ,12 (s, 1H) 9 ,20 ( s, 1H); LCMS: 523 [M+l]; c-Met Ki: 0, 033 μΜ

Exemplo 6: 5-{1-[ 1-(ciclopropilmetil)azetidin-3- il]-lH-pirazol-4-il}-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi] piridin-2-amina

/V /V 155 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o proces so 2. RMN de XH (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 0,12 ( is, 2H) 0,41 ( :s, 2H) o, 76 (s, 1H) 1,79 (d, J=6,57 Hz , 3H) 2,27 - 2,40 ( ;m, J=2 , 02 Hz, 2H) 2,44 (d, J= -1, 77 Hz, 2H) 3, 74 (s, 2H) 4, 94 (s, 1H) 5,66 (s, 2H) 5,99 - 6,17 (m, 1H) 6, 89 (s, 1H) 7, 43 (t, J= 8,72 Hz, 1H) 7,52 - 7,65 ( :m, 2H) 7, 75 (s, 1H) 8, 02 (s, 1H) ; LCMS: 477 [M+l]; Ki com c- -Met :: 0, 038 μΜ.

Exemplo 7: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto- xi] —5—(1 — {1—[(dimetilamino)acetil]azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina

CK,

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 2. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-D6) δ ppm 1,78 (d, J=6,82 Hz, 3H) 2,17 (s, 6 H) 2, 89 - 2, 98 (m, 2H) 4,07 -4,16 (m, 1H) 4,30 (t, J=9,09 Hzl 1 H) 4,36 - 4,45 (m, 1H) 156 ΡΕ1784396 4,60 (t, J=8,59 Hz 1 1 H) 5,15 - 5,27 (m, 1H) 5,64 - 5,73 (m, 2H) 6,08 (q, J=6,48 Hz, 1H) 6,90 (s, 1H) 7,38 - 7,48 (m, J=8, 72, 8, 72 Hz, 1H) 7,50 - 7,61 (m, J=8,84, 5, 05 Hz, 1H) 7,66 (s, 1H) 7,71 - 7,79 (m, 1H) 8,05 (s, 1H) ; LCMS: 508 [M+l]; Ki com c-Met: 0,022 μΜ.

Exemplo 8: [3-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)azetidin-1-il]acetonitrilo

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 2. RMN de XH (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 1 ,79 (d, J=6, 82 Hz, 3H) 3, 59 (q, J=6,57 Hz , 2H) 3,68 - 3, 79 ( m, 4 H) Cjn O O (t, J=6,95 Hz, 1H) 5,72 (s, 2H) 6, 03 - S , 13 (m, J= 6,57 Hz, 1H) 6,89 (d, J= = 1, 52 Hz, 1H) 7, 43 (t, J= = 8, 72 Hz, 1H) 7,56 (dd , J=9, 09, 5, 05 Hz, 1H) 7, 62 (s, 1H) 7, 74 (d, J= 1,52 Hz, 1H) 8,01 i (s, ih; '; LCMS: 462 [M+l]; Ki < som c -Met : 0 , 025 μΜ.

Exemplo 9: 2-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-lil)metil]-ciclopropanocarboxilato de etilo ΡΕ1784396 157

V CHj

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 4 (composto 4-6). RMN de :Η (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0, 96 - 1 ,10 (m, 2H) 1,15 (t, J = 7, 07 Hz, 2H) 1,74 (s, 3H) 1, 79 (d, J=6 >,57 Hz, 3H) 3, 95 - 4,1 .4 (m, 4 H) 5,66 (s, 2H) 6,08 (d, J=( 5,57 Hz, 1H) 6 ,88 ( s, 1H) 7, , 43 ( t, J=8,72 Hz, 1H) 7, 49 - 7,62 (m, 2H) 7, 73 (S, 1H) 7, 88 (s, 1H); LCMS : 494 [M+l]; Ki com c -Met: 0, 042 μΜ ,

Exemplo 10: 2-[(4-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]-N-metilciclopropanocarboxamida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 4 (composto 4-8). RMN de (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,72 - 0,82 (m, 1H) 0,86 - 0,95 (m, 1H) 1,18 - 1,32 (m, 1H) 1,51 - 1,66 (m, 2H) 1,82 (d, J=6,57 Hz, 3H) 2,53 - 2,58 158 ΡΕ1784396 3H) 3, 98 - 4,10 (m, 2H) 6,18 (d, J=6,32 Hz, 1H) 7, 09 1H) 7, 22 (S, 1H) 7,34 ( s, 1H) 7, 46 (t, J: =8,59 Hz, 1H) - 7, 63 ( !m, 1H) 7, 76 ( :s, 1H) 7, 97 (s, 1H) 8,04 (d, 55 Hz, 1H) ; LCMS: 479 [M+1]; Ki com c-Met: 0,071 μΜ .

Exemplo 11: 2-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]-N,N-dimetilciclopropanocarboxamida

nj

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 4, utili .zando dimetilamina no passo final. RMN de ( 400 MHz, DMSO -D6) δ ppm 0,78 - 0,90 (m, 1H) 0,94 - 1 ,07 (m, 1H) 1,56 (S, 1H) 1 ,81 - 1, 90 (m, 3H) 1, 97 - 2, , 11 (m, 1H) 2, 77 (s, 3H) 3, 02 (d, J=4,80 Hzl 3H) 4, 01 - 4, . 08 (m, 1H) 4,08 - 4 , 22 (m, 1H) 6, 95 (s, 1H) 7,04 - 7, 14 (m, 2H) 7,21 (s, 1H) 7, 48 (t, J= 8,72 Hz , 1H) 7,5 7 - 7, 62 (m, J=9, 22, 4, 93 Hz, 1H) 7, 64 (d, J =2,78 Hz, 1H) 7, 70 (d, J=l, 26 H: L, lE 0 7, 98-8 , 08 (m, 1H) ; : LCMS: 492 [M+l]; Ki com c-Met: 0, , 144 μΜ.

Exemplo 12: Ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2, 6-diclo-ro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico 159 ΡΕ1784396

Preparou-se 0 composto em título seguindo 0 processo 5 (composto 5- 2) . RMN de (400 MHz, DMSO) δ 8,10 (S, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 1,84 (d, 2H) , 1,75 (s, 6H); LCMS: 453 [M+l]; Κι com c-Met: 0,18 μΜ.

Exemplo 13: 5-(5-Amino-l-metil-l H-pirazol-4-il)-3-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina. RMN de ^ (400 MHz, CDC13) δ 7,42 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,15 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H), 1,90 (d, 2H); LCMS: 396 [M+l]; Ki com c-Met: 0,13 μΜ. 160 ΡΕ1784396

Exemplo 14: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

H-MH

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-bromo-5-metil-lH-pirazole, RMN de :Η (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (m, 2H) , 7,15 (m, 2H), 6,88 1H), 6,13 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (d, J 8 Hz, LCMS: 380 [M+l]; Ki com c-Met: 0, 70 μΜ.

Exemplo 15: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

N-NH

161 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazole. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,10 (m, 1H) , 2,13 (s, 6H) , 1,92 (d, J 8Hz, 3H); LCMS: 395 [M+l]; Ki com c-Met: 0,15 μΜ.

Exemplo 16: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(3-dimetilamino-propil)-isobutiramida

Preparou-se o composto em título seguindo processo 5 (composto 5- -3) . RMN de (400 MHz, CDC13) 7, 71 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7, 46 (S, 1H), 7,35 (m, 1H) 7,13 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 3,32 (m, 2H) 3,01 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 1, 96 (m, 2H), 1,94 (m, 2H) 1, 84 (s, 6H); LCMS: 537 [M+l] ; Ki com c- -Met: 0, 06 μΜ.

Exemplo 17: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-l-piperazin-1 -il-propan-l-ona _ 16 2 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando éster terc-butílico do ácido piperazino-1-carboxílico a título de amina no passo final seguindo-se o método habitual para remover o grupo protector Boc com 20% de TFA em diclorometano. rmn de (400 MHz, CDC13) δ 7, 63 (s, 1H), 7, 58 (s, 1H), 7, 51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7 / 13 (m, 1H), 7, 02 (s, 1H), 6, 17 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 1, 93 (d, J 8 Hz, 2H), 1,80 (s, 6 H) 1,; LCMS: 521 [M+l] ; Ki com c-Met: 0,44 μΜ.

Exemplo 18: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-1-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-2-metil-propan-l-ona

(j Y 9 f-

Pu*

'TPA 163 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando (R)-pirrolidin-3-ol a título de amina no passo final. RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (m 2H), 7, 50 (s, 1H), 7, 31 (m, 1H) , 7, 14 (m, 1H), 7, 04 (s, 1H), 6, 17 (m, 1H), 4, 37 (m, 1H) , 3, 70 (m, 2H) , 2,65 (m, 2HO, 1, 94 (d, J 8 Hz, 3H), 1, 81 (m, 8 H) ; LCMS: 522 [M+l] ; Ki com c-Met: 0,27 μΜ.

Exemplo 19: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-isobutiramida

Preparou-se 0 composto em título seguindo o processo 5 utilizando (2-morfolin-4-iletil)amina a título de amina no passo final. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,69 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (S, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (m, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,18 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,65 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,94 (d, J 8 Hz, 3H), 1,83 (s, 6H); LCMS: 565 [M+l ]; Ki com c-Met: 0,14 μΜ.

Exemplo 20: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-isopropil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina 164 ΡΕ1784396

seguindo o de reagente ,53 (s, 1H), 13 (m, 1H), (d, J 8 Hz, i com c-Met: 6-dicloro-3-)-N-(2-

Preparou-se o composto em título processo 5 utilizando 2-iodo-propano a título de alquilação. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 1, 7,48 (S, 1H), 7,43 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7, 7,02 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 1,93 3H), 1,52 (d, J 4 Hz, 6H) ; LCMS: 409 [M+l] ; K 0,04 μΜ.

Exemplo 21: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2, fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il pirrolidin-l-il-etil)-isobutiramida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando (2-pirrolidin-l-iletil)amina a título 165 ΡΕ1784396 de amina no passo final. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7, (S, 1H) , 7, 61 (S, 1H), 7, 4 6 (m, 1H) , 7/35 (m, 1H) , 7,13 ( 1H), - 7, 09 (m, 1H) , 6,18 (m , 1H), 3, 79 (m, 2H), 3,62 ( lH) 1 - 3, 24 1 (m, 1H), 2,81 ( m, 1H), 2, 10 (m, 4H), 1, 93 (d, J Hz, 3H) , 1, r 84 (S, 6H); LCMS : 549 [M+l]; Ki com c -Met: 0, μΜ.

Exemplo 22: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil etoxi]-5-(l-isobutil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo processo 5 utilizando l-iodo-2-metil-propano a título reagente de alquilação. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7, (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,11 ( 1H), 7,00 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,91 (d, J 8 Hz, 2H) , 1, (d, J 8 Hz, 3H), 0,92 (d, J 8 Hz, 6H); LCMS: 423 [M+l]; com c-Met: 0,10 μΜ.

Exemplo 23: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil etoxi]-5-[1-(2,2-dimetil-propil)-lH-pirazol-4-il]-piridin 2-ilamina 166 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando l-iodo-2,2-dimetil-propano a título de reagente de alquilação. rmn de (400 MHz, CDC13) δ 7, 51 (s, 1H) , 7,54 ( :s, ih) , 7,39 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H), 7, 14 (m, 1H) , 7,01 ( !m, 1H) , 6,16 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 1, 93 (d, J 8 Hz, 3H), 0,97 i (s, 9H); LCMS: 437 [M+l ] ; Ki com c-Met: 0,12 μΜ.

Exemplo 24: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(2-dietilamino-etil)-isobutiramida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando N, N-dietiletano-l,2-diamina a título 167 ΡΕ1784396 de amina no passo final. RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (S, 1H) , i, , 65 (m, 1H), 7, 52 ( s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7, 21 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7, 09 (m, 1H), 7, 00 (m, 1H) , 6, 19 (m, 1H) , 3,69 (m, 2H), 3, 40 (m, 2H), 3,21 (m, 4H) , 2, 81 (m, 6H) , 1,93 (d, 2H), 1,80 ( s, 6H); LCMS: 551 [M+l]; Ki com c-Met: 0,22 μΜ.

Exemplo 25: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-isobutiramida

*

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando N, N-dimetiletano-l,2-diamina a título de amina no passo final (400 MHz, CDC13) δ 7,68 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7, 07 (m, 1H), 6,95 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 3, 45 (m, 2H), 2,79 (m, 2H) , 2,50 (s, 6H), 2, 05 (s, 3H), 1, 85 (m, 9H); LCMS: 523 [M+l] ; Ki com c-Met: : 0,06 μΜ. Exemplo 26: 4-(4- - {6-Amino-5- -[í- (2,6-dicloro -3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-ilmetil)-tetrahyiro-piran-4-ol 168 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-ilmetil)-tetra-hidro-piran-4-ol (preparado seguindo o processo geral 11, a partir de 1,6-dioxa-espiro[2.5]octano). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,67 (s, 1H), 7,59 (S, 1H) , 7,45 (S, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H), 6,86 (s, 1H) , 6,07 (m, 1H) , 5,43 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,77 (m, 5H), 2,09 s, 3H), 1,86 (d, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,37 (m, 2H); LCMS: 481 [M+l]; c-Met Ki: 0,04 μΜ.

Exemplo 27: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(tetra-hidro-furan-3-il)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o 169 ΡΕ1784396 processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 4-bromo-l-(tetra-hidro-furan-3-il)-1H-pirazole (preparado pelo processo geral 11 a partir do tetra-hidro-furan-3-ol) . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 437 [M+l]; Ki com c-Met: 0,04 μΜ.

Exemplo 28: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-lH-pira-zol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 4-bromo-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-lH-pirazole (preparado pelo processo geral 11 a partir de (7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanol). RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,73 (s, 1H) , 7,65 (S, 1H), 7,55 (S, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,10 (m, 170 ΡΕ1784396 1Η), 4,91 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 4H), 1,86 (d, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,10 (m, 1H); LCMS: 477 [M+l]; Ki com c-Met: 0,06 μΜ.

Exemplo 29: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-eto-xi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piri-din-2-ilamina e 4-bromo-l-(tetra-hidro-piran-4-il)-lH-pira-zole (preparado pelo processo geral 11 a partir de tetra- hidro-piran-4-ol) . RMN de ! XH (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7, 40 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1, 94 (d, 3H) ; LCMS: 451 [M+l]; Ki com c-Met: 0,04 μΜ. 171 ΡΕ1784396

Exemplo 30: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,65 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,15 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,93 (d, J 8 Hz, 3H) ; LCMS: 450 [M+l]; Ki com c-Met: 0,02 μΜ.

Exemplo 31: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-f luoro-fenil)- etoxi]-5-((S)-l-pirrolidin-3-il-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

H

'2TFA 172 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e éster terc-butílico do ácido 3-((#)-4-bromo-pirazol-l-il)-pirrolidino-l-carboxílico (preparado pelo processo geral 11 a partir de éster terc-butílico do ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidino-l-carboxílico). RMN de (400 MHZ, CDC13) δ 7, 64 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (S, 1H) , 7,31 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7, 00 (s, 1H), 6,16 (m, 1H) , 5,09 (m, 1H), 3, 78 (m, 2H), 3, 65 (m, 2H), 2,60 (m, 1H) , 2,41 (m, 1H), 1, 94 (d, J 8 Hz , 3H) ; LCMS: 436 [M+l ];

Ki com c-Met: 0,03 μΜ.

Exemplo 32: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(3-hidroxi-propil)-isobutiramida

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 5 utilizando 3 -aminopropan- -l-ol a título de amina no passo final. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,33 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,09 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H), 173 ΡΕ1784396 3,34 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,87 (m, 9H) , 1,62 (m, 2H) ; LCMS: 510 [M+l]; Ki com c-Met: 0,07 μΜ.

Exemplo 33: Ácido 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diclo-ro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-3-metil-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 (composto 5-2). RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 5,03 (s lg, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,75 (d, 3H), 1,63 (s, 6H); LCMS: 467 [M+l]; Ki com c-Met: 0,13 μΜ.

Exemplo 34: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(2-metoxi-etil)-isobutiramida

174 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando (2-metoxietil)amina a título de amina no passo final . RMN de 1H ( 400 MHz, CDC13) δ 7,73 (s, 1H) 7, 69 (s, 1H), 7, 66 (s, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) 7, 05 (S, 1H), 6,45 (m, 1H) , 6,10 (m, 1H) , 5,10 (m, 2H) 3, 36 (s, 3H), 3,25 i (m, 4H), 1,87 ( m, 9H); LCMS: 510 [M+l]

Ki com c-Met: 0,09 μΜ.

Exemplo 35: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N-(2-hidroxi-etil)-isobutiramida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando 2-aminoetanol a título de amina no passo final. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 75 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7, 09 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6, 08 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 3, 65 (m, 2H), 3, 36 (m, 2H), 1,87 (m, 9H) ; LCMS: 495 [M+l] ; Ki com c-Met : 0,06 μΜ. 175 ΡΕ1784396

Exemplo 36: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-3-metil-pirazol-l-il)-N-(3-dimetilamino-propil)-isobutiramida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando N, N-dimetilpropano-l,3-diamina a título de amina no passo final. RMN de XH ( 400 MHz , CDC13) δ 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7, 08 (m, 1H), 6,73 ( s, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,15 ( 2H) , 3,28 ( !m, 2H), 2,59 ( m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,20 ( ; s. 3H) , 2,05 ( :s, 3H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H), 1,81 (s, 6H); LCMS: 551 [M+l]; Ki com c-Met: 0,09 μΜ.

Exemplo 37: 2-(4-{6-Amino-5-[1 -(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-pirdin-3-il}-3-metil-pirazol-l-il) -N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-isobutiramida

176 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando (2-pirrolidin-l-iletil)amina a título de amina no passo final. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,59 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,84 (d, J 8 Hz, 3H), 1,82 (s, 6H); LCMS: 563 [M+l]; Ki com c-Met: 0,07 μΜ.

Exemplo 38: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(l-isopropil-piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-isopropil-piperidina (preparada pelo processo geral 11 utilizando 2-iodo-propano a título de reagente de alquilação). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,13 (s lg, 177 ΡΕ1784396 2H) , 4,16 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2, 94 (m, 1H), 2,30 (m 9H) , 2,07 (s, 3H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H) , 1,13 (d, J 8 Hz 6H) ; LCMS: 492 [M+l]; Ki com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 39: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-metil-pipe-ridina (preparada pelo processo geral 11) . RMN de :H (400 MHz, CDC13) δ 7, 70 (s, , 1H) 1 7,56 (S, 1H), 7, 49 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7, 06 (m , 1H), 6,87 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,17 (s lg, 2H) , 4, 15 (m, 1H) , 3,06 (m , 2H), 2, 08 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2 ,24 (m, 6H), 1, 86 (d, J 8 Hz, 3H) ; LCMS : 464 [M+l] ; Ki com c- -Met: : 0, 01 μΜ.

Exemplo 40: 1-[4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona 178 ΡΕ1784396

N—W

' ΤΡΑ

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 7, . RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 7, 74 (s, 1H), 7 ^ r 57 (S, 1H) , i, 47 (s, 1H), 7,30 (m , 1H) , 7,06 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6, 06 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,21 (S, 2H) , 3, 65 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,23 (m, 2H) 1 2, 01 (m, 2H), 1,86 (d, J 8Hz, 3H); LCMS: 508 [M+l]; Ki com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 41: 1-[4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidin-1—i1]-etanona

Preparou-se o composto em título seguindo o 179 ΡΕ1784396 processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 1-[4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidin-1—i1]-etanona (preparada a partir de 4-(4-bromo-pirazol-l-il) -piperidina e cloreto de acetilo na presença de trietilamina em diclorometano como solvente). RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7, , 71 (s, 1H), 7, 57 (s, 1H) , 7, 47 (s, 1H) , 7, 30 (m, 1H), 7 ,07 (m, 1H), 6, 87 (S, 1H) , 6, 07 (m, 1H) , 5/ 08 (s lg, 2H) r 4,76 (m, 1H), 4 ,33 (m, 1H) , 3, 95 (m, 1H) , 3, 25 (m, 1H), 2 ,78 (m, 1H), 2, 25 (m, 2H) , 2, 15 (s, 3H) , 1, 95 (m, 2H), 1, 86 (d, J 8 Hz r 3H) ; LCMS: 492 [M+l];

Ki com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 42: [4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidin-1-il]-acetonitrilo

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e [4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidin-1- 180 ΡΕ1784396 il]-acetonitrilo (preparado pelo processo geral 11 utilizando 2-bromo-acetonitrilo a titulo de reagente de alquilação). RMN de XH (400 MHz, CDC1 3) δ 7, 75 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7, 30 (m, 1H) , 7, 06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,08 ( m, 1H), 4 ,85 ( s lg, 2H) , 4,13 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,56 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 489 [M+l]; Ki com c-Met: 0,02 μΜ.

Exemplo 43: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5- [1-(l-etil-piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina /----CH,

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-etil-pipe-ridina (preparada pelo processo geral 11 utilizando 1-iodoetano a titulo de reagente de alquilação) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,50 (s, 181 ΡΕ1784396 1Η), 7,31 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,08 (s lg, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H) , 1,14 (m, 3H); LCMS: 478 [M+l]; Ki com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 44: 1-[4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 1-[4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona (preparada a partir de 4—(4— bromo-pirazol-l-il)-piperidina e ácido dimetilamino-acético utilizando HOBt/EDC/Trietilamina em DMF como solvente). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,67 (s, 1H), 7 ,56 (s, 1H), 7, 47 (s, 1H), 7, 30 (m, 1H), 7,07 (m, 1H) , 6,67 (s, 1H), 6,07 (m, 1H) , 5,31 1 is lg, 2H), 4,70 (m, 1H) , 4,33 (m, 2H), 3,20 (m, 4H) , 2,79 (m, 1H), 2, 33 (s, 6H), 2,20 (m, 2H), 2, 08 (s, 182 ΡΕ1784396 3Η), 1,92 (m, 1H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H) ; LCMS: 535 [M+l]; Ki com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 45: 5-[ 1-(l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-ciclopro-pilmetil-piperidina (preparada pelo processo geral 11 utilizando iodometil-ciclopropano a título de reagente de alguilação). RMN de (400 MHz, CDC13 ) δ 7, 62 (S, 1H) , 1 7,54 (m, 2H) , 7, 37 (m, 1H), 7, 16 (m, 1H) , 7 ,06 (S, 1H), 7,01 (S, 1H) , 6, 18 (m, 1H), 4, 50 (m, 1H), 3 ,98 (m, 1H), 3,69 (m, 1H) , 3, 50 (m, 1H), 3, 02 (m, 2H) , 2 ,95 (m, 1H), 2,65 (m, 2H) , 2, 44 (m, 1H), 2, 31 (m, 1H) , 1 ,94 (m, 3H), 1,14 (m, 1 H), 0,80 (m, 2H), 0,42 (m, 2H); LCMS: 504 [M+l]; Ki com c-Met: 0,01 μΜ. 183 ΡΕ1784396

Exemplo 46: 3-[ (R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fe-nil)-etoxi]-5-[1-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fe-nil)-etoxi]-5-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-metil-piperidina (preparada pelo processo geral 11. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,65 (S, 1H), 7,55 (S, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7,31 (m, 1 H), 7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,08 (m, 1H) , 5,50 (s lg, 2H), 4,18 (m, 1H) , 3,11 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2, 30 (m, 2H), 2,20 (m, 4H) , 2, 07 (s, 3H) , 1, 86 (d, J»8

Hz, 3H); LCMS: 464 [M+l]; Ki com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 47: 1-[4-(4 — {6-Amino-5-[(R)-1-(2,6-di- cloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-etanona 184 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 7 . RMN [ de XH (400 MHz i—1 o Ω O 3) δ 7 ,72 (s, 1H) r 7,57 (s, 1H), 7 ,47 ( s, 1H), 7,31 (m , 1H), 7, 06 (m, 1H), 6, 86 (s, 1H) , 6,08 (m, 1H)1 5,00 (s lg, 2H) 1 4, 70 (m, 1H), 4, 36 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,70 ( m, 1H), 3 u 18 ( m, 1H), 3, 00 (m, 1H), 2,223 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1, 86 (d, J 8 Hz f 3H) ; LCMS : 508 [M+l ] ; Ki com c-Met: 0, 004 μΜ.

Exemplo 48: 5-(l-Ciclopentil-lH-pirazol-4-il)-Β ΕΙ- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina

185 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-lil)-1-ciclopentil- piperidina (preparada seguindo o processo geral 11, utilizando bromociclopentano a título de reagente de alquilação). RMN de 1n (400 MHz, CDC13) δ 7, 75 (S, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7, 05 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), , 6,07 (m, 1H), 4,81 ( s lg, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,18 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H), 1,86 (m, 3H) , 1,71 (m, 4H) ; LCMS: 435 [M+l]; Ki com c-Met: 0,04 μΜ.

Exemplo 49: 5 — (1 -Ciclobutil-lH-pirazol-4-il)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6, utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 186 ΡΕ1784396 piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-ciclobutil-piperidina (preparada pelo processo geral 11, utilizando bromociclopentano a titulo de reagente de alquilação). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,74 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,90 (s lg, 2H), 4,75 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 1,88 (m, 5H); LCMS: 421 [M+l]; Ki com c-Met: 0,02 μΜ.

Exemplo 50: 3— [ 1 -(2, 6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(l-metanossulfonil-piperidin-4-il)-lH-pirazol-4—i1]-piridin-2-ilamina

Preparou-se 0 composto em titulo seguindo 0 processo 7 utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina e cloreto de metilsulf onilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla ) δ 7, 75 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7, 31 (m 1H) , 7,06 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,82 (s lg, 2H), 4,26 (m 1H) , 3,94 (m, 2H), 2,98 ( m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,26 (m 187 ΡΕ1784396 2Η), 2,18 (m, 2H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H) ; LCMS: 528 [M+l]; Ki com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 51: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi] -5-(l-piperidin-3-il-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e éster terc-butílico do ácido 4—(4— bromo-pirazol-l-il)-[1,3']bipiperidinil-1'-carboxílico (preparado pelo processo geral 11, utilizando éster terc-butílico do ácido 3-hidroxi-piperidino-l-carboxílico). RMN de ΧΗ ( 400 MHz, i CDC13) δ 7, .69 (s, 1H) 1 7, ,55 (s, 1H) 1 ’ 7, 52 (S, 1H) , 7 ,31 (m, 1H), 7, 07 (m, 1H) OO (s, 1H) , 6,07 (m, 1H) , 5, 21 (s 19/ 2H), 4 ,26 (m, 1H) 0 00 (m, 1H) Γ- 0 OO (m, 2H) , 2, 77 (m, 1H) , 2,11 (m, 4H) , 2, 08 (s, 3H) , 1, 86 (d, J 8 Hz, 3H) ; LCMS : 450 [M+l ]; Ki com c -Met: 0 ,01 μΜ. 188 ΡΕ1784396

Exemplo 52: 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fe-nil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-l H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6 utilizando 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-1-ciclo-pentil-piperidina (preparada pelo processo geral 11, utilizando bromociclopentano a título de reagente de alqui- lação). RMN de XH (400 MHz , cdci3: ) δ 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (S, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,08 (m, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,86 (d, J 8 Hz, 3H) , 1,73 (m, 2H) ; LCMS: 435 [M+l];

Ki com c-Met: 0,02 μΜ.

Exemplo 53: 3—[(R)—1—(2,6-Dicloro-3-fluoro-fe- nil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina 189 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7 , 69 (s, 1H), 7,56 (S, 1H), 7, 50 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,07 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H), 6,07 i |m, 1H), 5,25 (s lg, 2H), 4,30 (m, 1H) , 3,41 (m, 2H), 2,96 ( m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,12 (m, 2H) , 1, 86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: : 450 [M+l]; Ki com c-Met: 0, 003 μΜ.

Exemplo 54: 3-(3-Fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro-SH- benzociclo-hepten-5-iloxi)-5(lH-pirazol-4-il)-piridin-il-amina (De referência)

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6, utilizando 5-bromo-3-(3—fluoro-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-5-iloxi)-piridin-2-ilamina e 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (s, 2H), 6,86 (s, 1H) , 190 ΡΕ1784396 (S, 1H), 6,38 (t, 1H) , 6,25 (dd, 1H), <JA O co (dt, 1H), (d, 1H), 2,16 (t, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,33 1-1 1H), i—1 2H), 1,07 (lg, 1H), 0,66 tí i—1 1H) ; LCMS: 339 [M+l];% de inibição de c-Met: 21% μΜ.

Exemplo 55: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N,N-di-etil-isobutiramida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5, utilizando dietilamina a título de amina no passo final. RMN de 1h (400 MHz, DMSO-de ) δ 7,96 (s, 1H), 7,78 (d , 1H), 7, 61 (s, 1H), 7, 45 (q, 1H) , 7, 42 (t, 1H), 6,90 (d, 1H ) , 6,09 (q, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,09 (q, 1H), 3,20 (m, 1H), 3 ,16 (d, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,80 (d, 3H), 1, 6 6 ( s, 6H), 1,18 (m, 1H), l,10(t, 1H), 1,01 (lg, 2H), 0,60 (lg, 2H) ; LCMS: 508 [M+l]; Ki com c-Met: 0,3964 μΜ.

Exemplo 56: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-1-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-2-metil-propan-l-ona 191 ΡΕ1784396

OH

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5 utilizando (3S)-pirrolidin-3-ol a título de amina no passo final. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, 1H), 7, 97 (lg, 1H), 7, 81 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (q, 1H), 7, 47 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,10 1-1 1H), 4,00 (lg, 1H), 3, 59 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1, 85 (d, 3H), 1 , 75 (rr l, 3H) 11, 70 (d, 5H) , 1,63 (m, 2H) ; LCMS : 522 [M+l]; Ki com c- Met: 0,4 7 μΜ. Exemplo 57: 2- (4- {6-Amino- -5 - [1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-l-pirrolidin-1 -il-propan-l-ona

192 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5, utilizando pirrolidina a título de amina no passo fi nal. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8, 04 (s, 1H) 7, 80 (s, 1H), 7, 61 (s, 1H), 7, 55 (q, 1H) , 7, 43 (t, 1H) 6, 92 (S, 1H), 6,10 (q, 1H), 5,67 (s, 2H) , 2, 37 (m, 1H) 1, 79 (d, 3H), 1, 66 (s, 6H) , 1,59 ( m, 4H); LCMS : 506 [M+l] Ki com c- -Met: 0, 425 μΜ.

Exemplo 58: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N,N-dimetil-isobutiramida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5, utilizando dimetilamina a título de amina no passo final. RMN de XH (400 MHz, DMSO- -d6) δ 8,16 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,25 (t, 1H), 1,80 (d, 3H), 1,66 (s, 6H); LCMS: 480 [M+l]; Ki com c-Met: 0,125 μΜ.

Exemplo 59: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propan-l-ol 193 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 8. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,52 (m, , 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,87 (s, 1H) , 6,06 (q, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,93 (lg, 1H), 3,54 (s, 2H), , 1,80 (d, 3H), 1,44 (s, 6H); LCMS: 439 [M+l]; Ki com c- -Met: 0, 014 μΜ.

Exemplo 60: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-dimetilamino-l,1-dimetil-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

«jQ

X

F

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 8, utilizando 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-N,N-dimetil-isobutiramida para a redução. RMN de (400 MHz, 194 ΡΕ1784396 DMSO-de) δ 7,88 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,43 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,06 (q, 1H), 5,62 (s, 2H) , 1,80 (s, 6H), 1,78 (d, 3H), 1,48 (s, 6H); LCMS: 466 [M+l]; Ki com c-Met: 0,084 μΜ.

Exemplo 61: (S)-1-[2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-diclo- ro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-2-metil-propil]-pirrolidin-3-ol

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 8 utilizando 2-(4-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-1-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-2-metil-propan-l-ona para a redu- ção. RMN de (400 MHz, DMSO-de) δ 7,88 (s, 1H), . 7 ,76 (s, 1H), 7, 54 (m, 2H), 7, 43 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6 , 08 (q, 1H) , 5, 62 (s, 2H) , 4,52 ( :ig, 1H), 4,00 (lg, 1H) , 2, 75 (ig, 2H) , 2, 34 dg, 1H) , 2,20 dg< , 1H) ΐΤϊ 1-1 O Cd - 1H), , 1 , 90 (d, 2H) , 1, 80 (d, 3H), 1, 49 (s, 6H), 1-1 05 PO I-1 1H) ; LCMS: 508 [M+l] f Ki com c-Met: 0,07 μΜ. 195 ΡΕ1784396

Exemplo 62: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]—5—{1—[1,l-dimetil-2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-etil]-lH-pirazol-4-il}-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6, utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-ilamina e 4-bromo-l-[1,l-dimetil-2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -etil ] -lH-pirazole, que se prepararam como se segue:

Adicionou-se gota a gota, a uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-bromo-pirazol-l-il)-2-metil-propiónico (5,00 g, 20,2 mmol) em THF anidro (67 mL), LiAlH4 (1,0 M em THF, 22,3 mL), sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional sob azoto à temperatura ambiente de um dia para o outro, e terminou-se adicionando uma solução 2 N de HC1 à mistura num banho de gelo, até pH 5. Extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com água, com salmoura, e secou-se sobre Na2SC>4 para se obter o 2-(4-bromo-pirazol-l-il)-2-metil-propan-l-ol (3,022 g, rendimento de 68%). 196 ΡΕ1784396

Adicionou-se a uma solução de 2-(4-bromo-pirazol-1-il)-2-metil-propan-l-ol (0,50 g, 2,28 mmol) e l-(2-cloro-etil)-pirrolidina (0,3072 g, 2,28 mmol), NaH (a 60% em óleo mineral, 27,4 mmol). Agitou-se a mistura reaccional sob azoto à temperatura ambiente durante 0,5 h, e depois a 70°C de um dia para o outro.

Terminou-se a reacção depois de arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionando água. Extraiu-se o produto com acetato de etilo, e lavou-se o conjunto dos extractos com água, com salmoura, e secou-se sobre Na2S04. Purificou-se o produto em bruto numa coluna em fase reversa para se obter o 4-bromo-l-[1,l-dimetil-2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-etil]-lH-pirazole (97,8 mg, rendimento de 18%). 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi] -5-{l-[1, l-dimetil-2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-etil]-lH-pirazol-4-il}-piridin-2-ilamina: RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-dê) δ 7, 95 (s, 1H), 7, 56 (dd, 2H), 7,41 (m, 1 H), 7,22 (t, 1H), 7,08 (S, 1H), 6,26 (q, 1H), 3,68 (s, 2H), 3, 56 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 2, 87 (m, 2H), 2,57 (d, 2H) , 1,85 (m, 6H), 1,53 (s, 6H) , 1,20 (d, 1H); LCMS: 536 [M+l]; K± com c- -Met: 0,229 μΜ.

Exemplo 63: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(1-(R)-I-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina 197 ΡΕ1784396 Η

Preparou-se ο composto em título seguindo o processo 11, seguido pelo processo 6, utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e éster terc-butílico do ácido 2-[(R)4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidin-1-ilmetil]-pirrolidino-l-carboxílico (preparado pelo processo geral 11, utilizando éster terc-butílico do ácido {R)-2-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) δ 9,95 (lg, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,50 (lg, 1H), 8,34 (8, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,76 (q, 1H) , 6,26 (s, 2H) , 5,05 (lg, 2H), 4,40 (lg, 1H), 3,74 (m,2H), 2,56 (m, 1H) , 2,36 (d, 3H), 2,16 (m, 1H); LCMS: 450 [M+l]; K± com c-Met: 0,072 μΜ.

Exemplo 64: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(1-(S)-l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

198 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 11 e em seguida o processo 6, utilizando 3— [ 1 — (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e éster terc-butílico do ácido 2-[(S)4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidin-1-ilmetil]-pirrolidino-l-carboxílico (preparado pelo processo geral 11, utilizando éster terc-butilico do ácido (S)-2-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxilico). RMN de ^ (400 MHz, DMSO-de) δ 7,86 (S, 1H), 7, 72 (s, 1H), 7,56 (m, 1H) , 7,51 (d, 1H), 6,86 (S, 1H), 6,06 (q, 1H), 5,64 (s, 2H) , 3,96 (d, 2H), 2, 76 (m, 2H), 1, 79 (d, 6H), 1,60 (m, 3H) , 1,33 (m, 1H); LCMS: 450 [M+l]; Ki com c-Met : 0, 0415

Exemplo 65: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-((R)-l-pirrolidin-3-il-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

H

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 11 seguido pelo processo 6, utilizando 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina e éster terc- 199 ΡΕ1784396 butílico do ácido 3-((S)-4-bromo-pirazol-l-il)-pirrolidino-1-carboxílico (preparado pelo processo geral 11, a partir de éster terc-butílico do ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidino- 1-carboxilico) . RMN de (400 MHz, DMSO- d6) δ 7, 93 (s 1H) , 7,74 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7, 51 (s, 1H), 7, 43 (t 1H) , 6,87 (d, 1H), 6,06 (q, 1H), 5, 64 (s, 2H), 4, 75 (m 1H), 3,11 (m, 1H), 3, 01 (m, 1H), 2, 94 (m, 1H), 2, 85 (m 1H) , 2,15 (m, 1H), 1,99 (m,1 H), 87 (s, 3H), 1/ 78 (d 3H) ; LCMS: 436 [M+l] ; Ki com c-Met: o, 298 μΜ

Exemplo 66: 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fe-nil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina (De referência)

Preparou-se O composto em titulo seguindo o processo 12 . RMN de XH (400 MHz, DMSO- -d6) δ 7,86 (s, 1H), 7, 76 (S, 1H) , 7,63 (m, 2H), 7, 54 (m, 1H), 7,37 (t, 1H) 1 6,46 (q, 1H) , 6,15 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 1,95 (m, 2 H) , 1,85 ( s, 2H), 1,75 (d, 3H), 1,67 (dd, 1H) ; LCMS: 451 [M+l]; Ki com c-Met: 0,010 μΜ. 200 ΡΕ1784396

Exemplo 67: 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fe-nil)-etoxi]-5-(lH-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina (De referência)

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 10, utilizando 5-bromo-3-[(P)-1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina e éster terc-bu-tílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolan-2-il)-pirazole-l-carboxílico. RMN de (400 MHz, DMSO-dê) δ 12.81 (s, 1H), 7,79 (S, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,48 (q, 1H), 6,12 (s, 2H), 1,75 (d, 3H); LCMS: 368 [M+l]; Ki com c-Met: 0,065 μΜ.

Exemplo 68: 1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-di- cloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-l-il)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-etanona (De referência)

201 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo os processos 6 e 7, utilizando 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina como matéria- prima. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) Ô 7,91 (S, 1H), 7, 76 (S, 1H), 7 ,64 (S, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (t, 1H) , 6,46 (q, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,57 (lg. , 1H), 4,40 (m, 2H), 4,12 dg, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,35 (m, , 2H), 3,43 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,75 (d, 3H); LCMS: 509 [M+l]; Ki com c-Met: 0,015 μΜ.

Exemplo 69: 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi]-5-[1-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-pirazin-2-ilamina (De referência)

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6, utilizando 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina e 4-(4-bromo-pira-zol-l-il)-1-metil-piperidina (preparada pelo processo geral 11) . RMN de (400 MHz, DMSO -d6) δ 7,88 (s, 1H), 7, 76 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H), 7, 49 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,46 (q, 1H) , 6,15 (s, 2H), 4, 02 (m, 1H), 2, 84 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (m, 4H), 1, 85 (m, 3H), 1, 75 l Id, 3H) ; LCMS: 465 [M+l] ; Ki com c -Met: 0,03 μΜ. 202 ΡΕ1784396

Exemplo 70: l-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2, 6-diclo-ro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-l-il)-piperidin-l-il]-2-dimetilamino-etanona (De referência)

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 7, utilizando 3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina acoplada com ácido dimetilamino-acético na presença de HOBt/EDC/trietilamina em DMF, tal como se descreveu no processo 5, utilizando 5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina a título de matéria- -pr: ima. RMN de XH (400 MHz r DMSO -d6) δ 7, 90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7 , 65 (S, 1H), 7, 49 (m, 1H), 7, 36 (t, 1H), 6,47 (q, 1H), 6 ,15 (S, 2H), 4, 39 (m, 1H), 4, 16 (m, 1H), 3,16 (m, 2H) 1 3 ,02 (m, 1H) 1 2, 75 (m, 1H), 2, 19 (s, 6H), 2,01 (m, 2 H) , 1, 88 ( s, 1H), 1, 75 (d, 3H), ; LCMS: 536 [M+l ] ; Ki com c-Met: 0 , 015 μΜ

Exemplo 71: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(l-metanossulfonil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina 203 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 5, utilizando 5-bromo-3-[ (J?)-1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina e 1-metanossulfonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (preparado a partir de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-ΙΗ-pirazole por reacção com cloreto de metilsulfonilo na presença de trietilamina em diclorometano como solvente . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7, 89 (d, 1H), 7 ,51 (dd,1 H), 7,38 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,09 (q, 1H), 5, 79 (s lg, 2H), 3,49 (s, 3H), 1, 74 (d, 3H); LCMS: 445 [M+l]; Ki com c-Met: 0,17 μΜ.

Exemplo 72: 3-[(R)-1-(2-Cloro-3,6-difluoro-fe-nil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-l H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

f 204 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 6, utilizando 5-bromo-3-[ (í?)-1-(2-cloro-3, 6-difluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina como matéria-prima (de acordo com os métodos para a síntese de 5-bromo-3-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina a partir de (S)-1-(2-cloro-3, 6-difluoro-fenil)-etanol, obtidos de SynChem, Inc.). RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ 7,88 (S, 1H) , 7 r 70 (s, 1H), 7, ,50 (s, 1H), 7, 38 (m, 1H) , 7, , 25 (m, 1H), 6, 99 (S, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,48 (s lg, 2H), 4, ,08 (m, 1H) , 2, 96 (m, 2H) , 2,53 (m , 1H) , 2,45 (m, 1H), 1/ 89 (m, 1H), 1/ 80 (m, 4H), 1,67 (m, 4H) ; LCMS: 434 [M+l]; K± com c- Met: : 0, 09 μΜ.

Exemplo 73: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(2-metilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2- ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 16, e em seguida o 14, utilizando o éster terc-butílico do ácido [2-(4-bromo-pirazol-l-il)-etil]-metil-carbâmico a título de halogeneto de arilo, e o 13. RMN de ΧΗ (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,75 (d, J=l,77 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H) 7,50 (S, 1H) 7,30 (dt, J=9,16, 4,64 Hz, 1H) 205 ΡΕ1784396 7,05 (dd, J=8,84, 7,83 Hz, 1H) 6,86 (d, J=l,77 Hz, 1H) 6,07 (q, J=6,74 Hz, 1H) 4,83 (s, 2H) 4,22 - 4,30 (m, 2H) 3,08 -3,13 (m, 2H) 2,49 (s, 3H) 1,86 (d, J=6,82 Hz, 3H) ; LCMS: 424 [M+l]; Ki com c-Met: 0,055 μΜ.

Exemplo 74: 2-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il) -N-(3-dimetilamino-propil)-propionamida

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 17, e em seguida o 14, utilizando a 2-(4-bromo-pirazol-l-il)-N-(3-dimetilamino-propil)-propionamida a título de halogeneto de arilo, depois o 18, e depois o 13. RMN de ( 400 MHz, clorofórmio-] D) δ ppm 7, 78 (s, 1H) 7 , 66 (S, 1H) 7,55 ( S, 1H) 7,46 - 7 ',53 (m, 1H) 7, 31 (dd J=í 3, 72, 4, 93 Hz , 1H) 7 ,06 (t C-i II co OA Hz, 1H) 6,8 7 ( s, 1H) 6,07 (q, J=6, 48 Hz, 1H) 4, 90 (q, J=7, 41 Hz, 1H) 4, 80 (s, 2H) 3 ,31 (q, J=5 ,64 Hz, 2H) . 2,27 (t, J=5 , 81 Hz, 2H) 2, 02 (s, 6 H) 1, 86 (d , J= =6,5 7 Hz, 3H) 1,80 (d, • J= 7, 33 Hz , 3H) 1,57 (dt, J=12 , 06 , 5, 97 Hz, 2H); LCMS: 523 [M+l]; Ki com c- Met: 0 ,04 μΜ. 206 ΡΕ1784396

Exemplo 75: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-3-il)-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 14, utilizando o éster terc-butílico do ácido 4-(3-iodo-pirazole-l-il)-piperidino-l-carboxílico e seguindo-se a remoção do grupo protector. A 70 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(3—{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxílico adicionaram-se 3 mL de diclorometano e em seguida 1 mL de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 2 horas, a reacção tinha-se completado. Uma purificação por HPLC em fase reversa proporcionou 80 mg de um sólido branco higros-cópico. Levou-se a cabo a transformação na base livre dissolvendo em diclorometano e lavando com bicarbonato de sódio, obtendo-se 17 mg de um sólido branco, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-3-il)-piridin-2-ilamina. RMN de 1¥í (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,87 (d, J=l, 77 Hz, 1H) 7,68 (d, J=2,27 Hz, 1H) 7,53 (m, 1H) 7,42 (m, 1H) 7,09 (d, J=l,77 Hz, 1H) 6,34 (d, J=2,27 Hz, 1H) 6,04 (q, J=6,82 Hz, 1H) 5,77 (S, 2H) 4,10 207 ΡΕ1784396 (m, 1H) 3,03 (m, 2H) 2,58 (m, 2H) 1,91 (m, 2H) 1,79 (d, J=6,82 Hz, 3H) 1,75 (m, 2H) ; LCMS: 450 [M+l] ; K± c-Met: 0,038 μΜ.

Preparou-se como se segue a matéria-prima, éster terc-butílico do ácido 4-(3-iodo-pirazole-l-il)-piperidino-1-carboxílico:

N—N

1) NaH 2) SEMCI

ΟΝ—N \ /.Si. 1} nBuLí 2)>2 0-0o/Si- φ MV TFA/Et3SÍH *-N --

1-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazole: Adicionou-se a 4,9 g de NaH a 95% em óleo mineral, 200 mL de THF. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de pirazole (12 g) em 50 mL de THF e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se arrefecer até 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução de 34,32 mL de SEMCI em 50 mL de THF. Removeu-se o banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água à mistura reaccional, concentrou-se, diluiu-se com éter dietilico e lavou-se com solução de cloreto de amónio, com salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio. Uma cromato-grafia eluindo com 20-30% de EtOAc/hexanos proporcionou 12 g de produto. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,55 (dd, J=5,81, 1,77 Hz, 2H) 6,33 (t, J=2,02 Hz, 1H) 5,44 (s, 2H) 3,50 - 3,58 (m, 2H) 0,85 - 0,95 (m, 2H) 0,04 (s, 9H). 208 ΡΕ1784396 5-lodo-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pira-zole: Adicionou-se gota a gota, a 2,0 g de 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazole em 40 mL THF a -78°C, 4,43 mL de nBuLi 2,5 N. Agitou-se a solução durante mais 45 minutos. Em seguida adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de iodo (7,67 g) em 20 mL de THF. Terminada a adição do iodo removeu-se o banho de arrefecimento, e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Terminou-se a reacção adicionando à mistura reaccional alguns mL de solução aquosa saturada de NH4C1. Concentrou-se a solução, diluiu-se com éter dietilico, lavou-se com solução aquosa de sulfito de sódio, com água, com salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio. Uma cromatografia eluindo com 5-10% de EtOAc/hexanos proporcionou 1,66 g de produto sob a forma de um óleo. RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,53 (d, J=l,77 Hz, 1H) 6,49 (d, J=l, 77 Hz, 1H) 5,50 (s, 2H) 3,53 - 3,61 (m, 2H) 0,86 - 0,95 (m, 2H) 0,04 (m, 9H). 5-lodo-lH-pirazole: Adicionou-se a 1,0 g de 5-iodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazole uma mistura de 1,72 mL de trietilsilano com 4 mL de TFA, a 0°C. Terminada a adição, removeu-se o banho de arrefecimento. Passadas 1,5 horas removeram-se os solventes obtendo-se 570 mg de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7m53 (m, 1H) 6m51 (m, 1H). Éster terc-butilico do ácido 4-(3-iodo-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxílico: Adicionaram-se a 500 mg de 5- 209 ΡΕ1784396 iodo-lH-pirazole em 3 mL de DMF, 54 mg de NaH a 95%. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e em seguida aqueceu-se durante 30 minutos a 80°C. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionaram-se 417 mg de mesilato de piperidina-BOC. Aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C de um dia para o outro. Restando ainda algum iodo-pirazole comprovado por CCF, adicionou-se mais 100 mg de mesilato e aqueceu-se durante mais 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e removeu-se parte da DMF em vazio. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se com bicarbonato de sódio, com salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente obteve-se um óleo translúcido. Uma cromatografia eluindo com 5, 10, 20% de EtOAc/CH2Cl2 proporcionou 180 mg de produto sob a forma de um óleo incolor. RMN de 1h (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,23 (d, J=2,27 Hz, 1H) 6,40 (d, J=2,27 Hz, 1H) 4,24 (m, 3H) 2,84 (s, 2H) 2,02 - 2,12 (m, 2H) 1,87 (m, 2H) 1,40 - 1,47 (m, 9H).

Exemplo 76: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(lH-pirazol-3-il)-piridin-2-ilamina

210 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 10, utilizando 3-iodo-l-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-lH-pirazole, seguindo-se a remoção do grupo 2-trimetilsilanil-etoximetilo. A 60 mg de 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-piridin-2-ilamina em 1 mL de diclorometano adicionaram-se 60 μ]1, de trietilsilano e 0,5 mL de ácido trifluoroacético. Depois de se agitar durante 4 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se 3 mL de tolueno, e removeu-se o solvente em vazio. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com bicarbonato de sódio. Uma cromatografia eluindo com 10% de MeOH/40% de EtOAc/50% de CH2C12 proporcionou 20 mg de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H) 7, 49 - 7,59 (m, 1H) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 2H) 7,12 (s, 1H) 6,41 (s, 1H) 6,06 (s, 1H) 5,90 (s, 2H) 3,32 (s, 4 H) 1,78 (d, J=6,57 Hz, 3H) ; LCMS: 367 [M+l] ; K± com c-Met: 0,035 μΜ.

Exemplo 77: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(3-metil-pirazol-l-il)-piridin-2-ilamina

211 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 19. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 (d, J=2,27 Hz, 1H) 7,90 (d, J=2,02 Hz, 1H) 7,57 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,46 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 7,33 (d, J=l,77 Hz, 1H) 6,27 (d, J=2,27 Hz, 1H) 6,17 (q, J=6,48 Hz, 1H) 2,20 (s, 3H) 1,82 (d, J=6,57 Hz, 3H); LCMS: 381 [M+l]; Ki com c-

Met: 1,92 μΜ.

Exemplo 78: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-indazol-l-il-piridin-2-ilamina (De referência)

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 19, utilizando lH-indazole em vez de 3-metil-lH- pirazole. RMN de :H (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 8,29 (s, 1H) 7, 83 - 7, 89 (m, 2H) 7,58 - 7,63 (m, 1H) 7,52 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,39 (t, 3=1,11 Hz, 1H) 7, 17 - 7, 26 (m, 2H) 7, 00 (d, J=2,02 Hz, 1H) 6,14 (q, i J=6,40 Hz, 1H) 1, 82 (d, J=6,57 Hz, 3H); LCMS: 417 [M+l]; Ki com c-Met: 1,56 μΜ. 212 ΡΕ1784396

Exemplo 79: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-pirazol-l-il-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 19, utilizando pirazole em vez de 3-metil-lH-pirazole. RMN de (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,21 (d, J=2,53 Hz, 1H) 7,95 (d, J=2,02 Hz, 1H) 7,67 (d, J=l,77 Hz, 1H) 7,57 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,45 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,29 (d, J=1,77 Hz, 1H) 6,46 - 6,52 (m, 1H) 6,16 (t, J=6,57 Hz, 1H) 1,81 (d, J=6,57 Hz, 3H); LCMS: 367 [M+l]; Ki com c-Met: 0,87 μΜ.

Exemplo 80: Éster etílico do ácido 1-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-lH-pirazole-4-carboxílico

213 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 19, utilizando lH-pirazole-4-carboxilato de etilo em vez de 3-metil-lH-pirazole. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (s, 1H) 8,02 - 8,08 (m, 2H) 7,56 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,45 (t, J=8,84 Hz, 1H) 7,29 (d, J=2,02 Hz, 1H) 6,14 (q, J=6,57 Hz, 1H) 4,24 (q, J=7,07 Hz, 3H) 1,80 (d, J=6,57 Hz, 3H) 1,26 (q, J=7,58 Hz, 4 H) ; LCMS: 439 [M+l]; Ki com c-Met: 2,05 μΜ.

Exemplo 81: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-piperidinil-4-ilmetil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 15, utilizando éster terc-butílico do ácido 4—(4— bromo-pirazol-l-ilmetil)-piperidino-l-carboxílico (preparado utilizando-se o processo geral 11) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ilamina, seguindo-se uma desprotec-ção (processo geral 3). RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 214 ΡΕ1784396 8,51 ( s, 1H) 8, 20 (s, 1H) 7, 99 (s, 1H) 7 ,72 (d, J= =1,52 HZ, 1H) 7, 65 ( s, 1H) 7,59 (dd, J=8,97, 4, 93 Hz, 1H) 7, 47 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 7,06 (s, 1H) 6,23 (q, J= =6,48 Hz, 1H) 4, 04 (d, J= 6,82 Hz, 3H) 3,68 - 3, 78 (m, 1H) 3 ,44 - 3, 54 (m, 2H) 3,19 3,29 (m, , 3H) 2,78 - 2,88 (m 2H) 2, 06 (s, 1H) 1, 84 (d, J= 6,57 Hz, 3H) 1,63 (d, J=14,40 Hz, 2H) 1, 26 - 1,37 (m, 2H) ; LCMS: 464 [M+l]; Ki com c-Met: 0,056 μΜ.

Exemplo 82: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(2-piperazin-l-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 15, utilizando éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-bromo-pirazol-l-il)-etil]-piperazino-l-carboxílico (preparado utilizando o processo geral 11) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ilamina, seguindo-se uma desprotec-ção (processo geral 3). RMN de XH (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 9,39 (s, 1H) 8,09 (s, 1H) 7,79 (s, 1H) 7,70 (s, 1H) 7,61 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,49 (t, J=8,59 Hz, 1H) 7,13 (s, 215 ΡΕ1784396 1Η) 6,27 (q, J=6,48 Hz, 1H) 4,47 (s, 2H) 3,27 (s, 6 H) 3,11 (s, 3H) 1,85 (d, J=6,82 Hz, 3H); LCMS: 479 [M+l]; Ki com c-Met: 0,047 μΜ.

Exemplo 83: 2-(4-{6-Amino-5-[1 -(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il) -etanol

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 15, utilizando 2-(4-bromo-pirazol-l-il)-etanol (preparado utilizando o processo 26) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-ilamina. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (s, 1H) 7,72 (s, 1H) 7, 56 - 7, 63 (m, 2H) 7,43 - 7,52 (m, 2H) 7,07 (d, J=l,52 Hz, 1H) 6,24 (q, J=6,57 Hz, 1H) 4,08 - 4,17 (m, 2H) 3,70 (dt, J=8,78, 5,46 Hz, 3H) 1,84 (d, J=6,57 Hz, 3H) ; LCMS: 411 [M+l]; Ki com c-Met: 0,046 μΜ. 216 ΡΕ1784396

Exemplo 84: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(1-[1,3]dioxolan-4-ilmetil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 15, utilizando 4-bromo-l-[1,3]dioxolan-4-ilmetil-lH-pirazole (preparado utilizando o processo geral 11) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetra- meti i- [1 ,3,2]dioxaborolan -2- il) -piridin-2- ilamina. RMN de ΧΗ ( 400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 7, 99 ( s, 1H) 7, 71-7 ,79 (m, 2H) 7, 67 (d, J=3, 28 H z, 1H) 7, 55 - 7, 64 (m, 2H) 7, 49 (td, J=8, 65, 2, 65 Hz, 2H) 7, 08 (s, 1H) 6,25 i (dd, LO 05 kD II •“D 2,15 Hz, 1H) 4,91 (d, J=4, r 04 Hz , 1H) 4 , 80 (d , J =2,53 Hz, 1H) 4,33 (d, J=16 ,67 Hz, 1H) 4, 20 - 4, 29 (m, 2H) 4,06 - 4, 15 (m, 1H) 3, 94 (dd, J=8 ,34 , 6 , 82 Hz, 2H) 3, , 65 (ddd, J=8 ,21, 6,19 , 6, 06 Hz, , 4 Η) 1, 85 (d, J= 6,57 Hz, 3H) 1 ,80 (d, J= 6,57

Hz, 1H); LCMS: 453 [M+l]; Ki com c-Met: 0,061 μΜ. 217 ΡΕ1784396

Exemplo 85: 1-[4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-ilmetil)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-etanona

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 15, utilizando 1-[4-(4-bromo-pirazol-l-ilmetil)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-etanona (preparada utilizando o processo geral 11) e 3-[: etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-piridin-2-ilamina. RMN de - 8,00 (m, 1H) 7,78 (d, J=7, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,60 (dd, J= (m, 1H) 7,09 (s, 1H) 6,26 J=12,38 Hz, 1H) 3,97 - 4,09 J=12,13 Hz, 1H) 2,56 (t, J=ll,05, 7,39, 3,79 Hz, 1H) (d, J=13,14 Hz, 2H) 1,10 - (2, 6-dicloro-3-f luoro-f enil) --[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-(400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,94 58 Hz, 1H) 7,72 (d, J=l,26 Hz, co 4, 93 Hz, 1H) 7, 45 — 7,54 (q, J=6 ,48 Hz, 1H) 4, 31 (d, (m, 4 H) 3,63 (S, 1H) 21 ,89 (t, J=12, . 13 Hz, 1H) 2, 03 (ddd, 1, 85 (d , J=6, 57 Hz, 3H) 1, 48 1,18 (m, 1H) 0,98 - 1, 10 (m, 1H); LCMS: 522 [M+l]; K± com c-Met: 0,03 μΜ. 218 ΡΕ1784396

Exemplo 86: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 15, utilizando 4-bromo-l-(2,2-dimetil-[1,3]dioxo-lan-4-ilmetil)-lH-pirazole (preparado utilizando o processo geral 11) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,82 (s, 1H) 7,73 (d, J=1, 77 Hz, 1H) 7, 56 - 7,59 (m, 1H) 7,52 - 7,56 (m, 1H) 7, 40 - 7, 47 (m, 1H) 6,85 (d, J=l,77 Hz, 1H) 6,02 - 6,11 (m, 1H) 5,69 (s, 2H) 4,32 - 4,39 (m, 1H) 4,13 - 4,25 (m, 2H) 4,00 (ddd, J=8,34, 6,57, 1,26 Hz, 1H) 3,72 (ddd, J=8,65, 5, 49, 3,54 Hz, 1H) 1, 76 - 1,84 (m, 4 H) 1,28 (d, J=16,67 Hz, 3H) 1,25 (s, 3H) ; LCMS: 481 [M+l] ; K± com c-

Met: 0,062 μΜ.

Exemplo 87: 3-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol 219 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 21. Desprotegeu-se o 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina com TFA e água. RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,96 (d, J=3,54 Hz, 2H) 7,76 (s, 1H) 7,64 (d, J=2,78 Hz, 1H) 7,60 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,47 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 7,11 (s, 1H) 6,23 - 6,31 (m, 1H) 4,22 (d, J=3, 79 Hz, 1H) 4,19 (d, J=3,54 Hz, 1H) 3,96 (dd, J=13,64, 7,83 Hz, 2H) 3,72 - 3,82 (m, 2H) 3,26 - 3,37 (m, 2H) 1,85 (d, J=6,57 Hz, 3H); LCMS: 441 [M+l]; Ki com c-Met: 0,028 μΜ.

Exemplo 88: Ester metílico do ácido 4-(4-(6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-pirrolidino-2-carboxílico CN,

220 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 15, utilizando éster 1-terc-butílico, éster 2-metílico do ácido 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (preparado utilizando o processo geral 11) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina, seguindo-se uma desprotecção (processo geral 3) . RMN XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,09 - 8,15 (m, 2H) 7,74 - 7,79 (m, 3H) 7,69 (s, 1H) 7, 56 - 7, 62 (m, 2H) 7,47 (t, J=8, 72

Hz, 2H) 7,06 (s, 2H) 6,18 - 6,26 (m, 2H) 5,25 (s, 1H) 5,20 (s, 1H) 4, 67 - 4, 79 (m, 2H) 3, 77 - 3, 84 (m, 5 H) 3,74 (d, J=2,78 Hz, 3H) 3,70 (s, 1H) 3,58 (S, 3H) 2,83 (s, 1H) 2,53 - 2,62 (m, 3H) 2,44 (s, 1H) 1,84 (d, J=6,57 Hz, 6 H); LCMS: 494 [M+l]; K± com c-Met: 0,034 μΜ.

Exemplo 89: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-[1-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 15, utilizando 4-(4-bromo-pirazol-l-ilmetil)-1- 221 ΡΕ1784396 metil-piperidina (preparado utilizando o processo geral 11) e 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,58 (s, 1H) 8,25 (s, 1H) 8,00 (s, 2H) 7,75 (s, 2H) 7,66 (s, 2H) 7,59 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 2H) 7,48 (t, J=8,72 Hz, 2H) 7,09 (s, 2H) 6,20 -6,31 (m, 2H) 4,05 (d, J=6,82 Hz, 3H) 3,40 (d, J=12,88 Hz, 1 H) 3,19 - 3,29 (m, 3H) 2, 78 - 2, 90 (m, 3H) 2,72 (d, J=4,55 Hz, 1H) 2,07 (s, 1H) 1,85 (d, J=6,57 Hz, 4 H) 1,59 - 1,71 (m, 3H) 1,29 - 1,40 (m, 2H); LCMS: 478 [M+l]; Ki com c-Met: 0,024 μΜ.

Exemplo 90: Metilamida do ácido 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-pirrolidino-2-carboxílico

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 20, utilizando éster metílico do ácido 4-(4-(6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-pirrolidino-2-carboxílico e metilamina. 222 ΡΕ1784396 RMN de ^ (400 MHz, DMSO-de ) δ ppm 8,96 (s, 1H) 8, 45 (d, J=4, 55 Hz, , 1H) 8,11 (S, 2H) 7,72 - 7,78 (m, 3H) 7, 70 (s, 1H) 7, 58 (dd, J= =8,97, 4, 93 Hz, 2H) 7,47 ( td, J=8 , 65 d 1,39 Hz, 2H) 7, ,05 (d, J=6, 06 Hz, 2H) 6,16 - 6,2 4 ( m, 2H) 5, 14 - 5,22 (m, >. J=7,58, 7,26 , 7,11 , v, 11 Hz, 1H) 4, 42 - 4, 50 (m, 1H) 4,31 i [t, J=8 ,59 H z, 1H) 3,76 - 3,83 (m, , 1H) 3, 68 - 3,75 (m, 2H) 3, 51-3 , 63 (i m, 3H) 2,86 (dt, J=13, ,39, 7,83 Hz, 1H) 2,67 (t, J=4,42 Hz, 5 H) 2,28 - 2,39 ( m, 2H) 1, 83 (d, J=6, 57 Hz, 5H) ; LCMS: 493 [M+l]; Ki com c-Met: 0, 034 μΜ ,

Exemplo 91: Amida do ácido 4-(4-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-pirrolidino-2-carboxílico

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 20, utilizando o éster metílico do ácido 4-(4-(6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)-pirrolidino-2-carboxílico e amina (amoníaco 2 M) em metanol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,90 (s , 1H) 8,85 (s, 1H) 8, 15 (s, 2H) 7,99 (s, 2H) 7, 71 - 7,81 (m, 6 H) 7,59 (dd, r J = =8,97, 4,93 Hz, 2H) 7, 48 (t, J=8,72 Hz, 2H) 7,26 (s, 1H) 7,13 (S, 1H) 7,09 (d, 223 ΡΕ1784396 J=2,27 Hz, 2H) 6,24 (q, J=6,48 Hz, 2H) 5,25 (s, 1H) 4,42 -4,51 (m, 1H) 4,32 (t, J=8,46 Hz, 1H) 3,78 (s, 1H) 3,57 (s, 2H) 2,53 - 2,63 (m, 1H) 2,32 - 2,41 (m, 1H) 1,84 (d, J=6,57 Hz, 5 H); LCMS: 479 [M+l]; Ki com c-Met: 0,044 μΜ.

Exemplo 92: 3-[1-(2,6-dicloro-3-metoxifenil)eto- xi]-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 24, a partir de 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi] -5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina. Pode obter-se a matéria-prima tal como no Exemplo 1-615 do Pedido de Patente U.S.com o N°. de Série 10/786.610, intitulado "Amino-heteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", entrado a 26 de Fevereiro de 2004, e o pedido internacional correspondente PCT/US2004/005.495, com o mesmo título, entrado a 26 de Fevereiro de 2004, cujos conteúdos se incorporam integralmente neste documento, por citação. RMN de 1R (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 (d, J=6,57 Hz, 3H) 3,80 (s, 3H) 3,81 - 3,85 (m, 3H) 5,60 (s, 2H) 6,08 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,86 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,10 (d, J=9,09 Hz, 1H) 7,43 (d, J=8, 84 Hz, 1H) 7,47 (s, 1H) 7,69 (d, J=1,77 Hz, 1H) 7,79 (s, 1H); LCMS: 394 [M+l]; Ki com c-Met: 0,012 μΜ. 224 ΡΕ1784396

Exemplo 93: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto- xi]-5-{l-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-lH-pirazol-4-il}piridin-2-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 21, utilizando 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazole a título de agente alquilante. RMN de 1H (400 MHz, clori ofórmio-D) δ ppm 1,85 (d, J=6,57 Hz 3H) 2, 20 (S, 3H) 2, 43 (S, 3H) 5 ,03 - 5,05 (m, 2H) 6,04 (q, J= =6, 57 Hz, 1H) 6,79 (d, 3=1,11 Hz, 1H) 6,9 7 - 7,13 (m, 1H) 1 r 29 (q, J= 2, 86 Hz, 2H) 7,57 ( s, 1H) 7,73 (d , J=1,77 Hz, 1H) ; LCMS: 477 [M+l]; Ki com c-Met: 0,069 μΜ.

Exemplo 94: 4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo

225 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 21, utilizando 4-metanossulfonato-l-piperidina-carboxilato de terc-butilo (processo 11) a título de agente alquilante. RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,47 (S, 9H) 1,85 (d, J=6,82 Hz, 3H) 1,87 - 1,98 (m, 2H) 2,05 -2,20 (m, 2H) 2, 82 - 2,92 (m, 2H) 4,14 - 4,34 (m, 3H) 4,75 (s, 2H) 6,06 (q, J=6,82 Hz, 1H) 6,86 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,00 - 7,08 (m, 1H) 7,29 (dd, J=8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,47 (s, 1H) 7,56 (s, 1H) 7,75 (d, J=l,77 Hz, 1H); LCMS: 551 [M+l]; Ki com c-Met: 0,035 μΜ.

Exemplo 95: 4-(4-{6-Amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)piperidino-1-carboxilato de 2-hidroxietilo

Preparou-se o composto em título seguindo os processos 21 e 22, utilizando carbonato de etileno a título de agente acilante. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 1,82 (d, J=4,04 Hz, 2H) 1,92 - 2,08 (m, 2H) 2,96 (s, 1H) 3,97 - 4,04 (m, 2H) 4,09 (d, J=13,39 Hz, 2H) 4, 27 - 4, 40 (m, 1H) 4,78 (t, J=5,56 Hz, 1H) 5,64 (s, 226 ΡΕ1784396 2H) 6,07 (q, J=6,74 Hz, 1H) 6,89 (d, J=l, 77 Hz, 1H) 7,43 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 7 ,52 (S, 1H) 7, 56 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7, 74 (d, J=l,77 Hz, 1H) 7,97 ( s, 1H); LCMS: 539 [M+l]; Κι com c-Met: 0,01 μΜ.

Exemplo 96: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto- xi]-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-amina

N—NH

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 21. RMN de (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,60 (S, 1H) 1,84 (d, J=6,57 Hz, 3H) 5,07 (s, 2H) 6,06 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,89 (d, J=l,77 Hz, 1H) 6,96 - 7,06 (m, 1H) 7,22 - 7,33 (m, 1H) 7,67 (S, 2H) 7,80 (d, J=l,52 Hz, 1H); LCMS: 368 [M+l]; Ki com c-Met: 0,035 μΜ.

Exemplo 97: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto- xi] -5-[1-(l-isopropilazetidin-3-il)-lH-pirazol-4-il]piri-din-2-amina

227 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 2, utilizando 2-iodopropano a título de agente alquilante. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=6,06 Hz, 6 H) 1,79 (d, J=6,82 Hz, 3H) 2,35 - 2,42 (m, 1H) 3,28 (t, 2H) 3,62 (t, J=7,58 Hz, 2H) 4,78 - 4,91 (m, 1H) 5,67 (s, 2H) 6,08 (q, J=6,57 Hz, 1H) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,55 (dd, J=8, 97, 4, 93 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H) 7,75 (d, J=1,77 Hz, 1H) 8,03 (s, 1H); LCMS: 465 [M+l]; Ki com c-Met: 0,03 μΜ.

Exemplo 98: 2-[4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)piperidin-1-il]acetamida

Preparou-se o composto em titulo seguindo os processos 21 e 22, utilizando 2-bromoacetamida a título de (400 MHz, DMSO -d δ) δ ppm 1, 79 8 (m, 4 H) 2,16 - 2 ,31 (m, 2H) 2H) 4, 04 - 4,] 11 (m, 1H) 5, 64 1H) 6,88 (d, J= = 1, 52 Hz, 1H) • 1H) 7,43 (t, J= =8, 72 Hz, 1H) , 4,93 Hz, 1H) 7, 74 (d ·, J= =1, 77 508 [M+l]; Ki com c-Met: 0,007 agente alquilante. RMN de ΧΗ (d, J=6,57 Hz, 3H) 1,92 - 2,0 2,83 - 2,88 (m, 2H) 2,89 (s, (s, 2H) 6,07 (q, J=6,74 Hz 7,08 - 7,16 (m, 1H) 7,20 (s 7,52 (s, 1H) 7,57 (dd, J=8,9 Hz, 1H) 7,93 (s, 1H); LCMS: μΜ. 228 ΡΕ1784396

Exemplo 99: 5-[1-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- lH-pirazol-4-il]-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]pi-ridin-2-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 21, utilizando éster terc-butílico do ácido 3-metanossulfoniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico a título de agente alquilante. Obteve-se a matéria-prima reduzindo o 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (comercialmente disponível junto da Fluka) com NaBH4/etanol para se obter o 3-hidroxi-8-azabiciclo-[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo, a partir do qual se preparou o composto metanossulfoniloxilado correspondente. RMN de XH (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,85 (d, J=6,57 Hz, 3H) 1,87 - 2,11 (m, 7 H) 3, 69 - 3, 78 (m, 2H) 4,08 (d, J=7,07 Hz, 1H) 4,51 - 4,67 (m, 1H) 6,14 (q, J=6,57

Hz, 1H) 6,90 (s, 1H) 7,20 (t, J=8,59 Hz, 1H) 7,43 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,79 (s, 1H); LCMS: 477 [M+l]; Ki com c-Met: 0,005 μΜ.

Exemplo 100: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi] -5-[1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-amina 229 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 21, utilizando o 5-clorometil-l(2)-tetrazole a título de agente alquilante. RMN de 1R (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 (d, J=6,57 Hz, 3H) 5,74 (s, 2H) 6,25 (q, J=6,48

Hz, 1H) 7,10 (d, J=l,01 Hz, 1H) 7,47 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7, 53 - 7, 63 (m, 1H) 7,71 (s, 1H) 7,76 (d, J=l,01 Hz, 1H) 8,14 (s, 1H); LCMS: 450 [M+l]; Ki com c-Met: 0,04 μΜ.

Exemplo 101: 4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)piperidino-1-carboxilato de etilo o

Preparou-se o composto em título seguindo os processos 21 e 22, utilizando cloroformato de etilo a título de agente acilante. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,71 - 1,79 (m, 2H) 1,82 (d, J=6,57 Hz, 3H) 1,97 - 2,06 (m, 2H) 2,93 - 3,04 (m, 2H) 4,05 230 ΡΕ1784396 (q, J=7,07 Hz, 4 H) 4,29 - 4, 47 (m, 1H) 6,17 (q, J=6,32 Hz, 1H) 6,50 - 6,88 (m, 2H) 7,00 (s, 1H) 7,46 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 7,58 (q, J=4,55 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H) 7,72 (d, J=l,52

Hz, 1H) 8,04 (s, 1H); LCMS: 523 [M+l]; Ki com c-Met: 0,019 μΜ.

Exemplo 102: 2-[3-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)azetidin-1—i1]etanol

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 2, utilizando bromoacetato de metilo a título de agente alquilante e depois utilizando LiBH4 como agente redutor para se reduzir o éster metílico ao álcool. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83 (d, J=6,57 Hz, 3H) 3,02 (t, J=5,81 Hz, 2H) 3,75 (q, J=5,73 Hz, 2H) 3,88 - 3,99 (m, 2H) 4,18 - 4,28 (m, 2H) 4,78 (t, J=5,18 Hz, 1H) 5,31 - 5,42 (m, J=7, 96, 7, 96 Hz, 1H) 6,19 (q, J=6,57 Hz, 1H) 7,01 (d, J=1,26 Hz, 1H) 7,43 - 7,51 (m, 1H) 7,59 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,76 (d, J=l,26 Hz, 1H) 7,78 (s, 1H) 8,15 (s, 1H); LCMS: 467 [M+l]; K4 com c-Met: 0,05 μΜ. 231 ΡΕ1784396

Exemplo 103: 3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluorofenil)eto-xi]-5-{1-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]-lH-pirazol-4-il}piridin-2-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 2, utilizando éter 2-bromoetil-metílico a título de agente alquilante. RMN de XH (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 2, 60 - 2,67 (m, 2H) 3,10 - 3,18 (m, 2H) 3,22 (s, 3H) 3,35 - 3,42 (m, 2H) 3,68 (t, J=7,45 Hz, 2H) 4, 85 - 4, 97 (m, 1H) 5,67 (s, 2H) 6,08 (q, J=6,40 Hz, 1H) 6,89 (d, J=l, 52 Hz, 1H) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,56 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H) 7,75 (d, J=l,52 Hz, 1H) 8,03 (s, 1H); LCMS: 481 [M+l]; Ki com c-Met: 0,07 μΜ.

Exemplo 104: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto-xi]-5-{l-[l-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-lH-pirazol-4-il}piridin-2-amina -'OHj

-N

232 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto seguindo o processo 2. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 2- 11 (1 equivalente molar) em DMF (3 mL) . Adicionaram-se cloreto de sulfonilo (1 equivalente molar) e trietilamina (3 equivalentes molares), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Levaram-se então a cabo os procedimentos de separação gerais (processo 2) para se obter o composto em titulo com um rendimento de 30%. RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,85 (d, J=6,82 Hz, 3H) 3,03 (s, 3H) 4,35 - 4, 45 (m, 4 H) 4,83 (s, 2H) 5,06 (ddd, J=14, 02, 7, 83, 6,44 Hz, 1H) 6,06 (q, J=6,82 Hz, 1H) 6,84 (d, J=1,77 Hz, 1H) 7, 02 - 7, 08 (m, 1H) 7,31 (dd, J=8,84, 4, 80 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,74 (d, J=1,77 Hz, 1H); LCMS: 499,85 [M+l]; Ki com c-Met: 0,036 μΜ.

Exemplo 105: 2-[3-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro- 3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)azetidin-1—i1]-2-oxoetanol

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 2. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 2-11 (1 equivalente molar) em DMF (3 mL) . Adicionaram-se-lhe 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1 equivalente molar) e trietilamina (5 equivalentes molares) 233 ΡΕ1784396 e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Utilizaram-se então os procedimentos gerais de separação para se obter o 2-[3-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-1-il)azetidin-l-il]-2-oxoacetato de etilo com um rendimento de 27%. Dissolveu-se o composto em Me0H/H20 (a 4:1) e depois adicionou-se hidróxido de potássio (1 equivalente molar). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 h, adicionaram-se H20 e EtOAc e separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2SC>4), concentrou-se, e depois purificou-se por HPLC preparativa para se obter o composto em titulo com um rendimento de 68%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 (d, J=6,57 Hz, 3H) 3,95 (s, 2H) 4,08 -4,18 (m, 1H) 4, 32 - 4, 44 (m, 2H) 4,64 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 5,24 - 5,32 (m, 1H) 6,23 (q, J=6,57 Hz, 1H) 7,11 (s, 1H) 7,47 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,59 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,74 - 7,77 (m, 2H) 8,17 (s, 1H); LCMS: 479,90 [M+l]; Ki com c-Met: 0,022 μΜ.

Exemplo 106: 5-{l-[(l-acetilazetidin-3-il)metil]-lH-pirazol-4-il}-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi] piridin-2-amina

Preparou-se o composto em titulo seguindo o 234 ΡΕ1784396 processo 1. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 1-10 (1 equivalente molar) em diclorometano (3 mL) . Adicionaram-se anidrido acético (1,1 equivalente molar) e trietilamina (3 equivalentes molares) e aqitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Concentrou-se e purificou-se então a mistura reaccional por cromatografia rápida (gradiente de 50% de EtOAc/Hexano a 100% de EtOAc) para se obter o composto em titulo com um rendimento de 89%. RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,71 (d, J=2,78 Hz, 3H) 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 2,92 - 3,03 (m, 1H) 3,62 (dd, J=9,60, 5,56 Hz, 1H) 3,82 - 3,93 (m, 2H) 4,13 (t, J=8,46 Hz, 1H) 4,30 (d, J=7,33 Hz, 2H) 5,67 (s, 2H) 6,07 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,86 (s, 1H) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7, 53 - 7, 58 (m, 2H) 7,73 (d, J=l,77 Hz, 1H) 7,90 (d, J=1,77 Hz, 1H); LCMS: 477,90 [M+l]; Ki com c-Met: 0,029 μΜ.

Exemplo 107: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto-xi]-5-(1—{[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]metil}-lH-pira-zol-4-il)piridin-2-amina

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 1. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 1-10 (1 equivalente molar) em DMF (3 mL) . 235 ΡΕ1784396

Adicionaram-se cloreto de sulfonilo (1 equivalente molar) e trietilamina (3 equivalentes molares) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Seguiram-se então os procedimentos gerais de separação (processo 1) para se obter o composto em titulo com um rendimento de 54%. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,85 (d, J=6,57 Hz, 3H) 2,99 (s, 3H) 3,01 - 3,12 (m, 1H) 3,77 (dd, J=8,08, 6,06 Hz, 2H) 3,97 (t, J=8,34 Hz, 2H) 4,37 (d, J=7,07 Hz, 2H) 5,74 (s, 2H) 6,14 (q, J=6,40 Hz, 1H) 6,94 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,50 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7, 58 - 7,65 (m, 2H) 7,79 (d, J=1,77 Hz, 1H) 8,01 (S, 1H); LCMS: 514,10 [M+l]; K± com c-Met: 0,044 μΜ.

Exemplo 108: 3-[ 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto-xi]—5—{1— [ (l-isopropilazetidin-3-il)metil]-lH-pirazol-4-il}piridin-2-amina

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 1. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 1-10 (1 equivalente molar) em DMF (3 mL) . Adicionaram-se 2-iodopropano (1 equivalente molar) e trietilamina (3 equivalentes molares) e agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante 16 h. Seguiram-se então os 236 ΡΕ1784396 procedimentos gerais de separação (processo 1) para se obter o composto em titulo com um rendimento de 15%. RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,80 (d, J=6,06 Hz, 6 H) 1,79 (d, J=6,32 Hz, 3H) 2,18 (ddd, J=12,25, 6,32, 6,19 Hz, 1H) 2,65 (td, J=13,45, 6,19 Hz, 1H) 2,83 (t, J=5,31 Hz, 2H) 3,13 (t, J=6,69 Hz, 2H) 4,22 (d, J=7,33 Hz, 2H) 5,65 (s, 2H) 6,07 (q, J=6,65 Hz, 1H) 6,86 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,55 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,72 (d, J=l, 52 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) ; LCMS: 478,20 [M+l]; Ki com c-Met: 0,057 μΜ.

Exemplo 109: 2-[3-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro- 3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)azetidin-1-il]acetamida

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 2. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 2-11 (1 equivalente molar) em DMF (3 mL) . Adicionaram-se 2-iodopropano (1 equivalente molar) e trietilamina (5 equivalentes molares) e agitou-se a mistura 237 ΡΕ1784396 reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Seguiram-se então os procedimentos gerais de separação (processo 1) para se obter o composto em titulo com um rendimento de 23%. RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,79 (d, J=6,82 Hz, 3H) 3,09 (s, 2H) 3,42 - 3,51 (m, 2H) 3,78 (t, J=7,58 Hz, 2H) 4,95 (qd, J=6,86, 6,69 Hz, 1H) 5,67 (s, 2H) 6,08 (q, J=6,65 Hz, 1H) 6,90 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,08 (s, 1H) 7,19 (S, 1H) 7,43 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 7, 54 - 7, 59 (m, 2H) 7,76 (d, J=l,77 Hz, 1H) 8,11 (s, 1H); LCMS: 478,90 [M+l]; Ki com c-Met: 0,021 μΜ.

Exemplo 110: 5-[1-(l-acetilazetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piri- din-2-amina

Preparou-se o composto em titulo seguindo o processo 2. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 2-11 (1 equivalente molar) em DMF (3 mL) . Adicionou-se anidrido acético (1 equivalente molar) e trietilamina (3 equivalentes molares) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Seguiram-se então os procedimentos gerais de separação (processo 2) 238 ΡΕ1784396 para se obter o composto em título com um rendimento de 9%. RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 1,80 (s, 3H) 4,08 (dt, J=9,35, 4,67 Hz, 1H) 4,27 (t, J=9,09 Hz, 1H) 4,36 (ddd, J=8,97, 4, 42, 4,29 Hz, 1H) 4,54 (t, J=8,46 Hz, 1H) 5,20 (ddd, J=13,26, 7,96, 5,31 Hz, 1H) 5,69 (S, 2H) 6,08 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,91 (d, J=l,77 Hz, 1H) 7,44 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,56 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,66 (S, 1H) 7,76 (d, J=l, 77 Hz, 1H) 8,07 (s, 1H); LCMS: 464,10 [M+l]; Ki com c-Met: 0,032 μΜ.

Exemplo 111: {3-[(4-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]aze-tidin-l-il}acetonitrilo

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 1. Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 1-10 (1 equivalente molar) em diclorometano (3 mL) . Adicionaram-se então bromoacetonitrilo (1 equivalente molar) e trietilamina (3 equivalentes molares) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Seguiram-se então os procedimentos gerais de separação (processo 1) para se obter o composto em título com um rendimento de 51%. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79 (d, J=6,57 Hz, 3H) 2,80 (ddd, J=13,14, 7,33, 5,81 Hz, 1H) 239 ΡΕ1784396 3,08 (t, J=6,44 Hz, 2H) 3,32 (t, J=7,20 Hz, 2H) 3,59 (s, 2H) 4,25 (d, J=7,33 Hz, 2H) 5,66 (S, 2H) 6,07 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,86 (d, J=l, 77 Hz, 1H) 7,43 (t, J=8, 72 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,56 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,72 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,88 (s, 1H); LCMS: 475,10 [M+l] ; K± com c-Met: 0,037 μΜ.

Exemplo 112: 5-(1—{[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]metil}-lH-pirazol-4-il)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)etoxi]piridin-2-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 1 Levou-se a cabo o último processo de alquilação dissolvendo 1-10 (1 equivalente molar) em DMF (3 mL) .

Adicionaram-se então bromociclopropano (1 equivalente molar) e trietilamina (3 equivalentes molares) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Seguiram-se então os procedimentos gerais de separação (processo 1) para se obter o composto em título com um rendimento de 36%. RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,03 (q, J=4,80 Hz, 2H) 0,34 (ddd, J=8,08, 5,68, 4, 17 Hz, 2H) 0,62 - 0,72 (m, 1H) 1,79 (d, J=6,82 Hz, 3H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2H) 2, 69 - 2, 78 (m, 1H) 2,90 (t, J=5,81 Hz, 2H) 3,19 240 ΡΕ1784396 (t, J=7,20 Hz, 2H) 4,23 (d, J=7,33 Hz, 2H) 5,65 (s, 2H) 6,07 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,86 (d, J=l,52 Hz, 1H) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,55 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,72 (d, J=1,77 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H); LCMS: 490, 10 [M+l]; Ki com c-Met: 0,047 μΜ.

Exemplo 113: 2-{3-[(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)metil]-azetidin-l-il}acetamida

Preparou-se o composto em título seguindo o process o 1 . RMN de XH (400 MH z, DMSO -d6) δ ppm 1, 79 (d, J=6, 82 Hz, 3H) 2, 69 - 2 co o (m, 1H) 2, 91 ( s, 2H) 3, 02 (t, J=5, 68 Hz, 2H) 3, r 29 II -O 07, 2,53 Hz, 2H) 4, 28 (d, J=7, 33 Hz, 2H) 5, 66 (s, 2H) 6, 07 (q, J=6, 74 Hz, 1H) 6 , 85 (d, J=1 ,77 Hz, 1H) 7, 06 (d, J=19,45 Hz, 2H) 7, 43 ( t, J= 8 ,72 Hz, 1H) 7, 52 ( S, 1H) 7, 56 (dd, C-i II co CD , 4, 93 Hz, 1H) 7 ,72 (d, J=1 ,77 Hz, 1H) 7, 85 (s, 1H) ; LCMS: 493 [M+l]; Ki com c- Met: o, 035 μΜ.

Exemplo 114: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi ]-5-[l-({l-[ (dimetilamino)acetil]azetidin-3-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina 241 ΡΕ1784396 I Η. (} γ ) Ν-Ν ::\;d Ç) CHj '<;·'Ύ <% v^r^o' .<Λ li N%

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 1 . rmn de ( 400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 79 (d, J=6, 57 Hz, 3H) 2,13 (d, J =2,02 Hz , 6 H) 2,85 (d, J= =2,78 Hz, 2H) 2, 95 - 3, 05 (m, 1H) 3 ,67 (dd, J=9,6C ), 5 ,31 Hz, 1H) 3, 89 (t, J=8, 97 Hz, 1H) 3,96 i [dd, J=9/ ,09, 5, 31 : Hz, 1H) 4,19 (t, J=8, 59 Hz, 1H) 4,29 (d, J=7 ,07 Hz, 2H) 5, 67 (s, 2H) 6,07 (q, J=6, 57 Hz, 1H) 6,86 (s, 1H) 7, 43 (t, J= = 8, 72 Hz, 1H) 7, 49 - 7 ,59 (m, 2H) 7, 73 (d, J=l, 52 Hz, 1H) V, 90 (d, J= 2, 02 Hz, 1H) ; LCMS : 521, 10 [M+l].

Preparou-se o composto em título seguindo os processos 21 e 22. RMN de (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,72 -

Exemplo 115: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto-xi]-5-[1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-lH-pirazol-4—i1]piridin-2-amina

242 ΡΕ1784396 1,84 (m, 2H) 1,86 (d, J=6,82 Hz, 3H) 1,90 - 2, 02 (m, 2H) 2,08 - 2,25 (m, 4 H) 2,38 (s, 3H) 3,32 - 3,40 (m, 2H) 4,43 - 4,60 (m, 1H) 6,17 (q, J=6,57 Hz, 1H) 6,92 (d, J=l,77 Hz, 1H) 7,11 - 7,29 (m, 1H) 7,45 (dd, J=8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,78 (s, 1H); LCMS: 491 [M+l]; K± com c-Met: 0,009 μΜ.

Exemplo 116: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto-xi]-5-[1-(1,l-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina

em título seguindo o MeOD) δ ppm 1,94 (d, 2H) 2,53 - 2,70 (m, 2H) 2H) 6,35 (q, J=6,15 Hz, , 1H) 7,50 (dd, J=8,59, 1H) 7,95 (s, 1H); LCMS:

Preparou-se o composto processo 21. RMN de XH (400 MHz, J=6,57 Hz, 3H) 2,44 (d, J=13,90 Hz, 4,53 - 4,66 (m, 1H) 4,89 - 4,95 (m, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,28 (t, J=8,59 Hz 4,55 Hz, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,65 (s, 500 [M+l]; Ki com c-Met: 0,017 μΜ.

Exemplo 117: 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)eto- xi]-5-[1-(1,l-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-3-il)-lH-pi razol-4-il]piridin-2-amina 243 ΡΕ1784396

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 21. RMN de (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,94 (d, J= =6, 57 Hz, 3H) 2 , 03 - 2 ,13 (m, 2H) 2,18 - 2,32 (m, 2H) 3,07 - 3, 21 (m, 2H) 3 ,42 - 3 , 50 (m, 1H) 3,61 ( t, J= 12, 76 Hz, 1H) 4, . 73 - 4,82 (m, 1H) 6, 35 (q, J=6 ,57 Hz, 1H) 7, 15 (S, 1H) 7, ,28 (t , J=8,59 Hz, 1H) 7, 51 (dd, J=8,97, 4, 93 Hz, 1H) 7, 59 (£ 3, 2H) 7,66 (s, 2H) 7, 96 (s, 2H) ; LCMS: 500 [M+l ] ; Kj com c-Met: 0,014 μΜ.

Exemplo 118: 3-[ 1-(2,6-dicloro-3-f luorofenil)- etoxi]-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)piridin-2-amina

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 23. RMN de XH (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 65 - 1, 76 (m, 2H) 1, 79 (d, J= =6,5 7 Hz, 3H) 1, 85 - - 1,95 (m, 2H) 2, 51 - 2,64 (m, 2H) 3, 01 (d, J=12, ,38 Hz, 2H) 4, 03 - 4 ,23 (m, 1H) 5,63 (s, 2H) 6,07 (q, J=6, 57 Hz, 1H) 6,88 (d, J=l, 52 Hz, 244 ΡΕ1784396 1Η) 7,43 (t, J=8,72 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,56 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,74 (d, J=l, 77 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H) ; LCMS: 451 [M+l].

Exemplo 119: [4-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)piperidin-1—11]acetato de etilo

Preparou-se o composto em título seguindo o processo 23. RMN de XH (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,83 (d, J=6,57 Hz, 3H) 2,01 - 2,21 (m, 4 H) 2,32 - 2,49 (m, 2H) 3,05 (d, J=ll,87 Hz, 2H) 3,28 (s, 2H) 3,72 (S, 3H) 3,98 -4,23 (m, 1H) 4,76 (s, 2H) 6,05 (q, J=6,82 Hz, 1H) 6,84 (d, J=1,77 Hz, 1H) 6,96 - 7,09 (m, 1H) 7,29 (dd, J=8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,47 (s, 1H) 7,54 (s, 1H) 7,74 (d, J=l,77 Hz, 3H); LCMS: 523 [M+l].

245 ΡΕ1784396 (continuação) N°. Estrutura Nome Ki can c- Fro- RMN de JH ME Met (μΜ) cesso m/z 121 3-[1-(2,6-Dicloro-3- Ki 0,016 7 RMN de JH (400 MHz, CCC13) δ 543 fluorofenil)-etoxi]- 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), [Mtl] 0 5-[l-(l-etanos- 7,48 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), sulfonil-piperidin- 7,08 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), τ ' ys* Ht<t 4-il)-lH-plrazol-4- 6,08 (m, 1H), 4,92 (s lg, ( il] -piridin-2- 2H), 4,26 (m, 1H), 3,95 (m, ilairdna 1H), 3,00 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,40 (t, 3H), 122 ΪΜ \ r* (2-Hidroxietilairida) Ki 0,150 7 RMN de 1H (400 MHz, CCC13) δ 537 £"*** ί \ \/ do ácido 4—[4—{6— 7,54 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), [Mtl] ¥ aimno-5-[1-(2,6- 7,45 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), JXO dicloro-3-fluoro- 7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), ys. “< fenil)-etoxi]- 6,14 (m, 1H), 5,20 (s lg, I piridin-3-il} - 2H), 4,30 (m, 1H), 4,10 (m, pirazol-l-il)- 2H), 3,76 (m, 2H), 3,45 (m, piperidino-1- 2H),3,02 (m, 2H), 2,17 (m, carboxilico 2H), 1,97 (m, 2H), 1,92 (d, 3H), 123 ^V.fl / \ \ H 1-[4-(4—{6-AmLno—5— Ki 0,013 7 RMN de JH (400 MHz, CEC13) δ 578 s } [1-(2,6-dicloro-3- 7,68 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), [Mtl] W —« fluoro-fenil)- 7,47 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), V f e*. yS KXS! *Í!-<£ etoxi]-piridin-3- 7,07 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), il}-pirazol-l-il)- 6,08 (m, 1H), 5,33 (s lg, piperidin-l-il] -2- 2H), 4,69 (m, 1H), 4,33 (m, irorfolin-4-il- 2H), 3,74 (m, 4H), 3,20 (m, etanona 4H), 2,81 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,87 (d, 3H) . 124 1-[4-(4—{6-AmLno—5— Ki 0,014 7 RMN de XH (400 MHz, CEC13) δ 522 p [1- (2,6-olicloro-3- 7,74 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), [Mtl] 0 fluoro-fenil)- 7,47 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), γ í<*. f"i etoxi]-piridin-3- 7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), /Wy* !-Ά, * í il}-pirazol-l-il)- 6,08 (ξ, 1H), 4,91 (m, 2H), piperidin-l-il]-2- 4,72 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), iretoxi-etanona 4,13 (πν 2H), 3,45 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,84 (1H), 2,22 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,86 (d, 3H). ΡΕ1784396 246 (continuação)

ΡΕ1784396 247 (continuação) N°. Estrutura Nome Ki can c- Fro- RMN de JH M3 Met (μΜ) cesso m/z 129 f ÍH, Ê ' \ % L.J h 2-[l-(2-ftmino-piridin-3-iloxi)-etil]-4-fluoro-banzonitrilo Kj_ 6,46 RMN de JH (400 MHz, CCC13) δ 7,70 (πν 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 257 [Mt-1] 1 5,63 (m, 1H), 4,80 (s lg, 2H), 1,75 (d, 3H). 130 í' 1-[4-(4—{6-Amino—5— Ki 0,045 27 RMN de ã (400 MHz, EM30) δ 439 ΐ f A í. A^_ [1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)- 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,67 (s lg, [Mtl] pipericLm-l-il] -2- 2H), 4,70 (s, 1H), 3,98 (s, iretil-propan-2-ol 2H), 1,80 (s lg, 2H), 1,75 (d, 2H) . 131 Í.Ks O u 3— [1— (2,6— Dicloro.3.fluoro- K± 0,050 27 RMN de JH (400 MHz, CEC13) δ 7,76 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 451 [Mtl] nrjò fV'^Y **» fenil)-etoxi]-5-[1-(3^retil-oxetan-3-iliretil) -lH-pirazol- 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4-il]-piridin-2- 4,71 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), ilamina 4,33 (s, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,26 (s, 3H). 132 s**~\ \ (ÍttK \ § V* 1 si Ç"j /1 ^,ΑγΑ^ J<y· :yS> ^ 3— [1— (2,6— Dicloro.3.fluoro- Ki 0,042 27 RMN de JH (400 MHz, CEC13) δ 7,76 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 465 [Mfl] fenil)-etoxi]-5-[1-(3^retil-oxetan-3-iliretil) -lH-pirazol- 7,42 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 4,79 (s lg, 4-il]-piridin-2- 2H), 3,99 (m, 4H), 3,37 (t, ilamina 2H), 2,15 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). 133 S V rtW /V O 1— [2— (4—{6—Airino—5— [1-(2,6-dicloro-3- Ki 0,105 27 RMN de JH (400 MHz, CEC13) δ 7,75 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 478 [Mtl] Çc ÊN,,. Oi" li í fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-l-il)- 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,82 (s lg, etil)-pirrolidin-2R- 2H), 4,29 (m, 2H), 3,71 (m, ona 2H), 3,00 (m, 2H),2,33 (m, 2H), 1,87 (m, 5H) . ΡΕ1784396 248 (continuação) N°. Estrutura Nome Ki can c- Fro- RMN de JH ME Mst (μΜ) cesso m/z 134 ú 5-(4-{ 6-Arcmo-5-[1-(2,6-dicloro-3- Ki 0,024 27 RMN de JH (400 MHz, CCC13) δ 7,71 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 464 [MU] ? f' n Ct‘T fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3- 7,59 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), il}-plrazol-l- 6,84 (d lg, 1H), 6,07 (m. iliretil) -pirrolidm- 1H), 4,85 (m, 2H), 4,04 (m, 2R-ona 1H), 1,87 (d, 3H). 135 O 2-{1-[2-Smino-5-(1- Ki 0,849 RMN de ã (400 MHz, EM30) δ 405 ?/ piperi(±m-4-il-lH- 8,01 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), [Mtl] T f o pirazol-4-il)- 7,79 (im, 2H), 7,67 (s, 1H), piridin-3-iloxi]- 7,40 (irv 1H), 7,23 (s, 1H), T etil}-4-fluoro- 5,82 (s lg, 1H), 4,14 (m. benzonitrilo 1H), 3,01 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,67 (d, 3H). 136 I Kç., u, 3-{ 1- [2-Ammo-5- (1-piperidir-4-il-lH-pirazol-4-il)- Ki 0,042 29 RMN de JH (400 MHz, EM33) δ 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 448 [Mtl] s”sr^''T' 4« piridin-3-iloxi]-etil}-2,4^dicloro- 6,82 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,51 (s lg, 2H), 4,06 (m, fenol 1H), 2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (d, 3H), 1,68 (m, 2H). 137 f1 t f- Λ 3- [1— (2-ltamo—5— braTD—piridin—3— iloxi)-etil]-2,4- 378 [MU] NH} an dicloro-fenol 138 M S-/1 N«* V ? ΐ"* ri Μ·τ VjAç, *»« «j*·*'* 3-[1-(2,6-Dicloro-3-metoxi-fenil) -etoxi]-5-(1-pipericLm-4-il-lH-pirazol-4-il)- Ki 0,010 29 RMN de JH (400 MHz, EM30) δ 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,51 (s lg, 2H), 4,06 (m, 462 [MU] piridin-2-ilamina 1H), 2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (d, 3H), 1,68 (m, 2H). ΡΕ1784396 249 (continuação)

ΡΕ1784396 250 (continuação) N°. Estrutura Nome Ki can c- Fro- RMN de JH ME Met (μΜ) cesso m/z 144 * 3-[1-(2,6-Dicloro- Kj_ 0,587 29 RMN de JH (400 MHz, CEC13) δ 434 3,5-difluoro-fenil)- 7,80 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), [MU] Y etoxi]-5-(1- 7,47 (s, 1H), 7,00 (1H), piperidin-4-il-lH- 6,86 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), plrazol-4-il)- 5,73 (m, 1H), 4,71 (s lg, piridin-2-ilairina 2H), 4,20 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,14 (m, 2H) ,1,91 (m, 2H), 1,68 (d, 3H) . 145 B.· ct ςκ5 VyW 5-Broiro-3- [1- (2,6-dicloro-3,5- Ki 0,03 29 RMN de 1H (400 MHz, CEC13) δ 7,69 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 398 [Mtl] VSa ^ difluoro-fenil)- 6,82 (s, 1H), 4,80 (s lg, F etoxi]-piridin-2- 2H), 1638 (d, 3H). ilairina (Ee referência) 146 H O Ni^+J 3-[1-(2,6-Dicloro-3,5-difluoro-fenil)- K± 0,03 29 RMN de JH (400 MHz, EM33) δ 7,92 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 468 [Mtl] V etoxi]-5-(1- 7,76 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), <ξϊ |Hi piperidin-4-il-lH- 6,90 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), LX*: pirazol-4-il)- 5,65 (s lg, 2H), 4,12 (m. piridin-2-ilairina 1H), 3,00 (m, 2H), 2,66 (m, (Ee referência) 2H), 1,90 (m, 2H) ,1,80 (d, 3H), 1,70 (m, 2H) . 147 c> 3-{l-[2-Airino-(l- Ki 0,030 29 RMN de JH (400 MHz, CEC13) δ 4 ββ y*? piperidin-4-il-lH- 7,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), [MU] X pirazol-4-il)- 7,30 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), ei fiN* piridin-3-iloxi]- 6,70 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), Χχζ/Χ! - etil}-2,4-dicloro-5- 4,90 (s lg, 2H), 4,27 (m, fluoro-fenol 1H), 3,33 (m, 2H), 2,83 (m, (De referência) 2H), 2,15 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,86 (d, 3H). 148 z^C >u •p 3-[1-(2,6-Eicloro-3- Ki 0,023 29 RMN de JH (400 MHz, EM3Q) δ 480 fluoro-5^retoxi-fenil)-etoxi)-5-(1- 7,90 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), [Mtl] piperidin-4-il-lH- 6,89 (s, 1H), 6,14 (m, 1H), ^ ***** pirazol-4-il)- 5,64 (s lg, 2H), 4,18 (m, * piridin-2-ilamina 1H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (m, (Ee referência) 2H), 3,10 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,80 (d, 3H) . ΡΕ1784396 251 (continuação) N°. Estrutura Nome Ki can c- Fro- RMN de JH ME Met (μΜ) cesso m/z 149 3-[1-(2,6-Dicloro- Ki 0,072 29 RMN de JH (400 MHz, EM30) δ 399 y 3,5-difluoro-fenil)- 7,77 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), [MU] Si 6)¾ etoxi)-5-(1-metil- 7,46 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), lH-plr azol-4-il)- 6,06 (m, 1H), 5,61 (s lg, I piridin-2-ilairina 2H), 3,75 (s, 3H), 1,75 (d, (Ee referência) 3H). 150 jF-J* 0 O 3-[1-(2,6-Dicloro-3-dimetilamino-5- Ki 0,163 29 RMN de JH (400 MHz, EM30) δ 7,84 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 493 [Mtl] T ? lX fluoro-fenil)- 7,48 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), xyyx etoxi)-5-(1-metil- 6,80 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), lH-pir azol-4-il)- 5,58 (s lg, 2H), 4,31 (m. piridin-2-ilamina 1H), 3,20 (s, 3H), 2,88 (m, (Ee referência) 2H), 2,64 (s, 6H), 2,04 (m, 4H), 1,72 (d, 3H) . 151 3—{1—[2,6-Dicloro-3- Ki 0,025 29 RMN de JH (400 MHz, ΕΜΞΟ) δ 480 V fluoro-5-(piperidin- 7,74 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), [Mtl] λ ft 1 f π 4-iloxi)fenil]- 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), Jj íX «i etoxi]-5-(1-metil- 6,78 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), í lH-pir azol-4-il)- 5,57 (s lg, 2H), 4,50 (m, piridin-2-ilamina 1H), 3,74 (s, 3H), 2,83 (m, (Ee referência) 2H), 2,48 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,44 (d, 3H) . 152 ψ/* 3—{1—[2,6-Dicloro-3- Ki 0,032 29 RMN de JH (400 MHz, ΕΜΞΟ) δ 4ββ i fluoro-5- 7,82 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), [MU] 1 f* Λ çKXrt (pirrolidin-4-iloxi)fenil]-etoxi]- 7,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,13 (m, 1H), w 1 5-(l-metil-lH- 5,64 (s lg, 2H), 4,95 (m. pirazol-4-il)- 1H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (m. piridin-2-ilamina 1H), 2,84 (m, 3H),2,0 (Ee referência) (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,80 (d, 3H) . 153 1 5-Bromo-3-{1-[2,6- Kj_ 0,605 29 RMN de JH (400 MHz, ΕΜΞΟ) δ 467 dicloro-3-(2- 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), [MU] l JL Vo diiretilairino-etoxi) - 6,68 (s, 1H), 5,99 (m, 1H), fluoro-5-fenil]- 5,92 (s lg, 2H), 4,12 (m. etoxi] —piridin-2- 2H), 2,60 (m, 2H),2,17 ilamina (s,6H), 1,70 (d, 3H) . (te referência) ΡΕ1784396 252 (continuação)

253 ΡΕ1784396 (continuação) N°. Estrutura Nome Ki ccm c- Fro- RMN de JH MS Met (μΜ) cesso m/z 158 M- d 3—{1—[2,6-Dicloro-3- 29 RMN de (400 MHz, EMSO) δ 551 fluoro-5-(tetra- 7,87 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), [M+l] hidrcpiran-4-iloxi)-fenil]-etoxi}-5-(1- 7,49 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,61 (s lg, * KS*£ piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) - 2H), 4,71 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (m, piridin-2-ilaird.na 2H), 3,45 (m, 2H), 3,00 (m, (Ee referência) 2H), 2,59 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,79 (d, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,71 (m, 2H)

Exemplos Biológicos

Entender-se-á que, em qualquer série de compostos, se observará uma gama de actividades biológicas. Nos seus aspectos que hoje em dia se preferem, esta invenção diz respeito a novos compostos capazes de modular, regular e/ou inibir a actividade de proteína quinase. Podem empregar-se os ensaios que se seguem para seleccionar aqueles compostos que demonstrem o grau óptimo da actividade pretendida.

Processos de Ensaio

Pode utilizar-se o seguinte ensaio in vitro para se determinar o nível de actividade e o efeito dos diferentes compostos da invenção presente sobre uma ou mais das PK. Podem conceber-se ensaios semelhantes segundo as mesmas linhas, para qualquer PK, utilizando metodologias bem 254 ΡΕ1784396 conhecidas na técnica. Proporciona-se uma referência da literatura (Technikova-Dobrova z, Sardanelli AM, Papa S, FEBS Lett. 1991 de 4 de Novembro; 292: 69-72). 0 processo geral é como se segue: introduzem-se os compostos e os reagentes para ensaio das quinases em poços de teste. Inicia-se o ensaio adicionando o enzima quinase. Os inibidores do enzima diminuem a actividade do enzima que é medida.

No ensaio espectrofotométrico acoplado em continuo, determina-se a produção de ADP dependente do tempo por parte da quinase por análise da taxa de consumo de NADH, medindo a diminuição da absorvância a 340 nm. Uma vez que a PK produz ADP, este é transformado de novo em ATP por reacção com fosfoenolpiruvato e com piruvato quinase. Esta reacção também origina piruvato. O piruvato é subsequentemente transformado em lactato por reacção com a lactato desidrogenase, que em simultâneo transforma o NADH em NAD. O NADH tem uma absorvância a 340 nm que se pode medir, enquanto o NAD não.

Apresenta-se adiante o protocolo que se prefere hoje em dia para levar a cabo as experiencias espectrofo-tométricas acopladas em continuo, para PK específicos. No entanto, a adaptação deste protocolo para se determinar a actividade de compostos contra outras RTK, bem como contra as CTK e as STK, está largamente incluída no âmbito dos conhecimentos dos especialistas da técnica. 255 ΡΕ1784396

Ensaio Espectrofotométrico Acoplado em Contínuo

de HGFR

Este ensaio analisa a actividade de tirosina quinase de HGFR no péptido substrato de Met-2, um péptido derivado do laço de activação de HGFR.

Materiais e Reagentes: 1. Enzima HGFR da Upstate (Met, activo) N° de Catálogo 14-526 2. Péptido Met-2 (Laço de Activação da HGFR) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (MM = 1960) . Dissolve-se em HEPES 200 mM, pH 7,5 para se obter uma solução de reserva 10 mM. 3. PEP 1 M (fosfo-enol-piruvato) em HEPES 200 mM, pH 7,5

4. NADH 100 mM (B-Nicotinamida Adenina Dinu-cleótido, Forma Reduzida) em HEPES 200 mM, pH 7.5 5. MgCl2 4 M (Cloreto de Magnésio) em H20 dd

6. DTT 1 M (Ditiotreitol) em HEPES 200 mM, pH 7.5 7. 15 Unidades/mL de LDH (Desidrogenase Láctica) 8. 15 Unidades/mL de PK (Piruvato Quinase) 9. NaCl 5 M dissolvido em H20 dd 10. Tween-20 (Grau para Proteínas) Solução a 10% 10% 256 ΡΕ1784396 11. Tampão HEPES 1 M: Sal Sódico do ácido (N-[2-hidroxetil]piperazina-N-[2- etanossulfónico]). Dissolve-se em H20 dd, ajusta-se a pH 7,5, completa-se o volume até 1 L. Filtra-se através de um filtro de 0,1 μιη. 12. Água com Pureza para HPLC; Burdick and Jackson N° de Catálogo 365-4, 1X4 litros (ou equivalente) 13. DMSO a 100% (SIGMA) 14. Placas Costar N° 3880 - com metade da área, pretas com fundo plano, para determinação de Ki e de% de inibição 15. Placas Costar N° 3359 - em polipropileno, com 96 poços, com fundo redondo para diluições em série 16. Placas Costar N° 3635 - com fundo plano para exame por UV, para determinação da% de inibição 17. Beckman DU-650 com suportes de micro células 18. Suporte Beckman para micro células, com 4 posições

Processo:

Preparação do Tampão de Diluição (DB) para o Enzima (Para se obterem 30 mL de preparação) ΡΕ1784396 257 1. A concentração final do DB é de 2 mM em DTT, 25 mM em NaCl2, 5 mM em MgCl2, com 0,01% de Tween-20, e 50 mM em tampão HEPES, pH 7,5. 2. Prepara-se HEPES 50 mM adicionando 1,5 mL de HEPES 1 M a 28,1 mL de H20 dd. Adicionam-se os reagentes restantes. Num balão cónico de 50 mL, adicionam-se 60 pL de DTT 1 M, 150 de NaCl2 5 M, 150 μL de MgCl2 1 M, e 30 pL de Tween-20 a 10% para se obter um volume total de 30 mL. 3. Agita-se num Vórtex durante 5-10 segundos. 4. Distribui-se o dn em alíquotas de 1 mL/tubo e rotulam-se os tubos "DB HGFR" 5. Nota: Estes pode ser preparados anterior-mente e armazenados. 6. Congelam-se as alíquotas não utilizadas em tubos de microcentrifugação num congelador a -20°C.

Preparação de Compostos 1. Para a placa de diluição de compostos, adicionam-se 4 pL da solução de reserva 10 mM na coluna 1 da placa, perfazendo o volume a 100 μΕ com DMSO a 100%. 2. Monta-se o método de diluição Precision 2000. Uma concentração final é de 200 μΜ de composto em 50% de DMSO, com HEPES 100 mM (diluição em série a 1:2). ΡΕ1784396 258

Preparação do Tampão Enzimático Acoplado: 1. Concentração Final no Ensaio:

Reagente (Cone. de reserva)

a. PEP (1 M) b. NADH (100 mM) c. MgCl2 (4 M) d. DTT (1 M) e. ATP (500 mM) f. HEPES 200 mM (pH 7,5 g. Piruvato Quinase (PK) h. Desidrogenase Láctica i. Péptido Met-2 (10 mM) j · HGFR

Concentração Final no Ensaio

1 mM 300 μΜ 20 mM

2 mM 300 μΜ 100 mM

15 unidades/mL (LDH) 15 unidades/mL 0,500 mM 50 mM 2. Para 10 mL de tampão de ensaio adicionam-se 10 μ'Ι de PEP 1 M, 33 μΐ^ de NADH 100 mM, 50 pL de MgCl2 4 M, 20 μι de DTT 1 M, 6 μΕ de ATP 500 mM, e 500 μΡ de péptido Met-2 10 mM a tampão HEPES 100 mM a pH 7,5 e agita-se eventualmente num vórtex. 3. Adicionam-se os enzimas de acoplamento, LDH e PK, à mistura reaccional. Agita-se invertendo suavemente.

Ensaio de amostras 259 ΡΕ1784396 1. Ajustamentos do espectrofotómetro: i. Comprimento de onda de Absorvância (λ): 340 nm ii. Período de incubação: 10 minutos iii. Duração do ensaio: 10 minutos

iv. Temperatura: 37°C 2. Adicionam-se 85 μΡ de mistura reaccional CE a cada poço da placa de ensaio. 3. Adicionam-se 5 μΡ de composto diluído por poço da placa de ensaio. 4. Adicionam-se 5 μΡ de DMSO a 50% para o controlo negativo, na última coluna da placa de ensaio. 5. Mistura-se utilizando um sistema de pipetas de múltiplos canais, ou um agitador orbital. 6. Faz-se uma incubação prévia durante 10 minutos a 37°C. 7. Adicionam-se 10 μΡ de HGFR 500 nM em cada poço da placa de ensaio; a concentração final de HGFR é 50 nM num final volume final total de 100 μΡ. 8. Mede-se a actividade durante 10 minutos a λ = 340 nm e 37°C.

Podem utilizar-se os ensaios in vitro que se seguem para determinar o nível de actividade e o efeito de diferentes compostos da invenção presente sobre uma ou mais 260 ΡΕ1784396 das PK. Podem conceber-se ensaios semelhantes segundo as mesmas linhas, para qualquer PK, utilizando metodologias bem conhecidas na técnica. Diversos ensaios descritos neste documento são levados a cabo num formato de ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Sandwich Assay) (Voller, et ai., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay," Manual of Clinicai Immunology, 2a edição, Rose e Friedman, Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C., páginas 359-371). O processo geral é como se segue: introduz-se um composto nas células que expressam a quinase em teste, quer de forma natural, quer recombinante, durante um período de tempo seleccionado, após o qual, caso a quinase em teste seja um receptor, se adiciona um ligando que se saiba activar o receptor. Lisam-se as células e transfere-se o lisado para os poços de uma placa de ELISA previamente revestidos com um anticorpo específico que reconheça o substrato da reacção de fosforilação enzimática. As componentes do lisado celular que não são substratos são retiradas por lavagem e detecta-se a fosforilação do substrato com um anticorpo que reconhece especificamente a fosfotirosina em comparação com as células de controlo que não estiveram em contacto com um composto em teste. Os protocolos que são hoje em dia preferidos para se levar a cabo as experiências de ELISA para PK específicos são listados adiante. No entanto, a adaptação destes protocolos para determinar a actividade de compostos contra outras RTK, bem como contra CTK e STK, está francamente ao alcance dos conhecimentos dos especialistas da técnica. 261 ΡΕ1784396

Outros ensaios descritos neste documento destinam-se a avaliar a quantidade de ADN produzido em resposta à activação de uma quinase em teste, que é em geral uma medida de uma resposta proliferativa. 0 processo geral para este ensaio é como se segue: introduz-se um composto em células que expressem a quinase em teste, quer por via natural, quer recombinante, durante um período de tempo seleccionado findo o qual, caso a quinase em este seja um receptor, se adiciona um ligando que se sabe activar o receptor. Depois de uma incubação que no mínimo seja de um dia para o outro, adiciona-se um reagente para marcar o ADN, tal como 5-bromodesoxiuridina (BrdU) ou timidina-H3. Detecta-se a quantidade de ADN marcado quer com um anticorpo anti-BrdU, quer medindo a radioactividade, que se comparam com as de células de controlo o que não contactaram com nenhum composto em teste.

Ensaio de Transfosforilação de MET

Utiliza-se este ensaio para se medirem os teores em fosfotirosina num substrato de poli(ácido glutã-mico :tirosina a 4:1), como meio de identificar os agonis-tas/antagonistas da transfosforilação de Met no substrato.

Materiais e Reagentes: 1. Placas de ELISA de 96 poços da Corning, N° no Catálogo da Corning 25805-96.

2. Poli(glu-tyr) a 4:1, Sigma, N° de Catálogo P 0275. 262 ΡΕ1784396 3. PBS LG, N° de Catálogo Gibco 450-1300EB. 4. HEPES 50 mM . 5. Tampão de Bloqueio: Dissolvem-se 25 g de Albumina de Soro de Bovino, N° de Catálogo Sigma A-7888, em 500 mL de PBS, filtra-se através de um filtro de 4 μιη. 6. Proteina de fusão GST purificada contendo o domínio de Met quinase, SUGEN, Inc. 7. Tampão tbst. 8. DMSO a 10% em água (H20 MilliQue). 9. Adenosina-5'-trifosfato 10 mM em água (H20 d), N° de Catálogo Sigma A-5394. 10. Tampão de Diluição de Quinase 2X: para 100 mL, misturam-se 10 mL de HEPES 1 M a pH 7,5 com 0,4 mL de BSA a 5% em PBS, 0,2 mL de ortovanadato de sódio 0,1 Me 1 mL de cloreto de sódio 5 M em 88,4 mL de H20 d. 11. Mistura reaccional de ΑΤΡ 4X: para 10 mL, misturam-se 0,4 mL de cloreto de manganês 1 M e 0,02 mL de ATP 0,1 M em 9,56 mL de H20 d. 12. Mistura de Controlos Negativos 4X: para 10 mL, misturam-se 0,4 mL de cloreto de manganês 1 M com 9,6 mL de h20 d. 13. Placas NUNC de 96 poços de fundo em V em polipropileno, N° de Catálogo da Applied Scientific S-72092. 14. EDTA 500 mM. 15. Tampão de Diluição de Anticorpo: para 100 mL, misturam-se 10 mL de BSA a 5% em PBS, 0,5 mL de Leite Instantâneo Carnation® a 5% em PBS e 0,1 mL de ortovanadato de sódio 0,1 M com 88,4 mL de TBST. 263 ΡΕ1784396 16. Anticorpo policlonal antifosfotirosina de Coelho, SUGEN, Inc. 17. Anticorpo de cabra anti-coelho conjugado com peroxidase de raiz forte, Biosource, Inc. 18. Solução de ABTS: para 1 L, misturam-se 19,21 g de ácido citrico, 35,49 g de Na2HP04 e 500 mg de ABTS com uma quantidade de H20 d suficiente para perfazer 1 L. 19. ABTS/H2O2: misturam-se 15 mL de solução de ABST com 2 pL de H202 cinco minutos antes da utilização. 20. HC1 0,2 M.

Processo: 1. Revestem-se placas de ELISA com 2 pg de Poli(Glu-Tyr) em 100 μι de PBS, mantém-se de um dia para o outro a 4°C. 2. Bloqueia-se a placa com 150 pL de BSA a 5% sobre PBS durante 60 minutos. 3. Lava-se a placa por duas vezes com PBS, depois uma vez com tampão HEPES 50 mM a pH 7,4. 4. Adicionam-se 50 pL da quinase diluída a cada poço. (Dilui-se a quinase purificada com Tampão de Diluição de Quinase. A concentração final deverá ser de 10 ng/poço). 5. Adicionam-se 25 pL do composto em teste (em DMSO a 4%) ou em DMSO puro (a 4% em H20 d) aos poços de controlo. 6. Incuba-se a mistura de quinase/composto durante 15 minutos. 7. Adicionam-se 25 pL de MmCl2 40 mM aos poços de controlo negativo. 264 ΡΕ1784396 8. Adicionam-se 25 pL de mistura de ATP/MnCl2 a todos os outros poços (excepto os de controlo negativo). Incuba-se durante 5 minutos. 9. Adicionam-se 25 pL de EDTA 500 mM para parar a reacção. 10. Lava-se a placa 3 x com TBST. 11. Adicionam-se 100 pL de anticorpo policlonal de coelho anti-Ptyr diluído a 1:10.000 em Tampão de Diluição de Anticorpos, a cada poço. Incuba-se, sob agitação, à temperatura ambiente durante uma hora. 12. Lava-se a placa 3 x com tbst. 13. Dilui-se anticorpo HRP conjugado anti-coelho da Biosource a 1:6.000 em Tampão de Diluição de Anticorpos. Adicionam-se 100 pL por poço e incuba-se à temperatura ambiente, sob agitação, durante uma hora. 14. Lava-se a placa 1 X com PBS. 15. Adicionam-se 100 pL de solução de ABTS/H202 a cada poço. 16. Caso seja necessário, para-se a reacção de desenvolvimento por adição de 100 pL de HC1 0,2 M por poço. 17. Lê-se a placa num leitor de ELISA Dynatech MR7000 c do teste regulado para 410 nM e o filtro de referência a 630 nM.

ENSAIOS DE INCORPORAÇÃO DE bRDU

Os testes que se seguem utilizam células geneticamente transformadas para expressarem um receptor seleccionado e avaliam o efeito de um composto de interesse 265 ΡΕ1784396 sobre a actividade da síntese de ADN induzida por um ligando, determinando a incorporação de BrdU no ADN.

Os materiais, reagentes e processo que se seguem são gerais para todos os ensaios que se seguem de incorporação de BrdU. Anotam-se as variâncias de ensaios específicos.

Materiais e Reagentes em Geral: 1. 0 ligando adequado. 2. As células transformadas apropriadas. 3. Reagente de Marcação de BrdU: 10 mM, em PBS, pH 7,4 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 4. FixDenat: solução de fixação (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 5. POD Anti-BrdU: anticorpo monoclonal de murino conjugado com peroxidase (Chemicon, Temecula, CA). 6. Solução de Substrato TMB: tetrametilbenzidina (TMB, pronta a utilizar, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 7. Solução de Lavagem de PBS: 1 X PBS, pH 7,4. 8. Albumina, Bovina (BSA), fracção V em pó (Sigma Chemical Co., EUA).

Processo Geral: 1. Semeiam-se as células a 8.000 células/poço em CS a 10% CS, Gin 2 mM em DMEM, numa placa de 96 poços. 266 ΡΕ1784396

Incubam-se as células de um dia para o outro a 37°C sob 5% de C02. 2. Passadas 24 horas, lavam-se as células com PBS, e depois mantêm-se em jejum de soro em meio isento de soro (DMEM com 0% de CS, com 0,1% de BSA) durante 24 horas. 3. No dia 3, adicionam-se simultaneamente às células, o ligando apropriado e o composto em teste. Os poços de controlo negativo recebem DMEM isento de soro, apenas com 0,1% de BSA; os poços de controlo positivo recebem o ligando, mas não recebem composto em teste. Preparam-se os compostos em teste em DMEM isento de soro numa placa de 96 poços, e faz-se uma diluição em série com 7 concentrações em teste. 4. Passadas 18 horas de activação do ligando, adiciona-se reagente de marcação com BrdU diluído (a 1:100 em DMEM, com 0,1% de BSA), e incubam-se as células com BrdU (a concentração final é de 10 μΜ) durante 1,5 horas. 5. Depois de uma incubação com o reagente de marcação, remove-se o meio por decantação e batendo a placa invertida sobre uma toalha de papel. Adiciona-se solução FixDenat (a 50 pL/poço) e incubaram-se as placas à temperatura ambiente durante 45 minutos num agitador de placas. 6. Remove-se a solução FixDenat por decantação e batendo na placa invertida sobre uma toalha de papel. Adiciona-se leite (leite desidratado a 5%, em PBS, 200 μΒ/poço) a título de solução de bloqueio, e incuba-se a placa durante 30 minutos à temperatura ambiente num agitador de placas. 267 ΡΕ1784396 7. Remove-se a solução de bloqueio por decantação e lavam-se os poços uma vez com PBS. Adiciona-se solução de POD Anti-BrdU (diluído a 1:200 em PBS, com 1% de BSA, 50 μΕ/poço) e incuba-se a placa durante 90 minutos à temperatura ambiente num agitador de placas. 8. Remove-se o conjugado de anticorpo por decantação e lavagem dos poços 5 vezes com PBS, e seca-se a placa invertendo-a e batendo numa toalha de papel. 9. Adiciona-se solução de substrato TMB (a 100 pL/poço) e incuba-se durante 20 minutos à temperatura ambiente num agitador de placas, até que o desenvolvimento de cor seja suficiente para uma determinação fotométrica. 10. Mede-se a absorvância das placas a 410 nm (no modo de "comprimento de onda dual", com um filtro lendo a 490 nm, a título de comprimento de onda de referência) num leitor de placas ELISA Dynatech.

Ensaio de Incorporação de BrdU induzida por HGF

Materiais e Reagentes: 1. HGF recombinante humano (N° de Catálogo 249-HG, da R&D Systems, Inc. EUA). 2. Células BxPC-3 (ATCC CRL-1687).

Outros Materiais e Reagentes, tal como acima.

Processo: 1. Semeiam-se as células a 9.000 células/poço em 268 ΡΕ1784396 RPMI com 10% de FBS numa placa de 96 poços. Incubam-se as células de um dia para o outro a 37°C sob 5% de CO2. 2. Passadas 24 horas, lavam-se as células com PBS, e depois mantêm-se na ausência de soro em 100 μΡ de meio isento de soro (RPMI com 0,1% de BSA) durante 24 horas. 3. No dia 3, adicionam-se 25 μΡ de uma solução contendo ligando (preparado a 1 μρ/ιηΡ em RPMI com 0,1% de BSA; a concentração final em HGF é de 200 ng/mP) e adicionam-se os compostos em teste às células. Os poços de controlo negativo recebem apenas 25 μΡ de RPMI isento de soro com 0,1% de BSA; os poços de controlo positivo recebem o ligando (HGF) mas nenhum composto em teste. Preparam-se os compostos em teste a uma concentração 5 vezes superior à final em RPMI isento de soro com ligando, numa placa de 96 poços, e faz-se uma diluição em série para se obterem 7 concentrações em teste. Tipicamente, a concentração final mais elevada em composto em teste é de 100 μΜ, e utilizam-se diluições a 1:3 (isto é, a gama de concentração final do composto em teste é de 0,137-100 μΜ). 4. Passadas 18 horas de activação do ligando, adicionam-se 12,5 μΡ de reagente de marcação com BrdU (a 1:100 em RPMI, com 0,1% de BSA) a cada poço, e incubam-se as células com BrdU (a concentração final é de 10 μΜ) durante 1 hora. 5. Tal como no Processo Geral. 6. Tal como no Processo Geral. 7. Remove-se a solução de bloqueio por decantação e lavam-se as células uma vez com PBS. Adiciona-se solução 269 ΡΕ1784396 de POD Anti-BrdU (diluída a 1:100 em PBS, com 1% de BSA) (100 μΒ/ροςο) e incuba-se aplaca durante 90 minutos à temperatura ambiente num agitador de placas. 8. Tal como no Processo Geral. 9. Tal como no Processo Geral. 10. Tal como no Processo Geral.

Ensaio de Autofosforilação Celular com hgfr

Utilizaram-se neste ensaio células A549 (ATCC). Semearam-se a células no meio de cultura (RPMI + 10% de FBS) em placas de 96 poços e cultivaram-se de um dia para o outro a 37°C para se ligarem. Expuseram-se as células ao meio de jejum (RPMI + 0,05% de BSA). Adicionaram-se diluições dos inibidores às placas e incubou-se a 37°C durante 1 hora. Estimularam-se as células adicionando 40 ng/mL de HGF durante 15 minutos. Lavaram-se as células uma vez com Na3VC>4 1 mM em HBSS e depois lisaram-se. Diluíram-se os lisados com Na3V04 1 mM em HBSS e transferiram-se para uma placa de 96 poços revestida com anticorpo de cabra anti-coelho (Pierce) que havia sido previamente revestida com anticorpo anti-HGFR (Zymed Laboratories). Incubaram-se as placas de um dia para o outro a 4°C e lavaram-se com Tween 20 a 1% em PBS sete vezes. Diluiu-se HRP-PY20 (Santa Cruz) e adicionou-se às placas durante uma incubação de 30 minutos. Lavaram-se então de novo as placas e adicionou-se substrato de peroxidase tmb (Kirkegaard & Perry), incubando-se durante 10 minutos. Parou-se então a reacção adicionando aos poços H2S04 0,09 N. Mediu-se nas placas a 270 ΡΕ1784396 DO a 450 nm utilizando um espectrofotómetro. Calcularam-se os valores de IC50 ajustando uma curva através de uma análise com quatro parâmetros.

Mediu-se para os compostos da invenção a actividade de inibição de HGFR; os dados estão descritos em cada um dos Exemplos. Os dados sobre Kj. foram obtidos utilizando 0 Ensaio Espectrofotométrico Acoplado em Continuo de HGFR, e obtiveram-se os dados sobre IC50 utilizando o Ensaio de Autofosforilação Celular com HGFR, ambos os quais foram descritos acima.

Embora a invenção tenha sido ilustrada através de formas de realização especificas e preferidas, os especialistas da técnica reconhecerão que é possível concretizar variações e modificações recorrendo a experimentação de rotina e a prática da invenção. Assim, pretende-se que a invenção não se considere como limitada pela descrição acima, mas seja definida pelas reivindicações apensas e quanto lhes seja equivalente.

Lisboa, 24 de Janeiro de 2011

Claims

ΡΕ1784396 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula 1

na qual: Y seja CR12; A seja fenilo substituído com um, dois ou três grupos R3; R1 seja seleccionado de entre

substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos R13; R2 seja hidrogénio; cada R3 seja independentemente hidrogénio, alquilo Ci-i2, alcenilo C2_i2, alcinilo C2_i2, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)20R4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7) n0R4, -CN, —C (0) R4, -0C (O) R4, -0 (CR6R7) n0R4, -(CR6R7)-(CR6R7)nNR4R5, -(CR6R7) (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, - (CR6R7) nC (0)- OR4, - (CRêR7) n0R4, - (CR6R7) nC (0) NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NR5R6, -NR4S(0)pR5 OU -C(0)NR4R5; cada R4, R5, R6 e R7 seja independentemente 2 ΡΕ1784396 hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-12, alcenilo C2-12, alci- nilo C2-12/ cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros; R9 seja metilo e R10 seja hidrogénio; R12 seja hidrogénio cada R13 seja independentemente halogéneo, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_i2, alcenilo C2-i2/ alci- nilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-i2, heteroaliciclico com 3 a 12 membros, heteroarilo com 5 a 12 membros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(0)R4, -0C (0) R4, -0 (CR6R7)nOR4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)n- C (0) OR4, - (CR6R7)nOR4, - (CR6R7)nC (0)NR4R5, - (CR6R7) nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C (0)NRsR6, -NR4S(0)pR5, -C(0)NR4R5, - (CR6R7) n (heteroaliciclico com 3 a 12 membros), -(CR6R7)nci-cloalquilo C3_i2, - (CR6R7) n (arilo C6-12), - (CR6R7) n (heteroarilo com 5 a 12 membros), - (CR6R7) nC (0) NR4R5, ou - (CR6R7) nC (0) R4, podendo grupos R4 em átomos adjacentes ligar-se para formarem um grupo arilo C6-12/ heteroarilo com 5 a 12 membros, cicloalquilo C3_i2, ou heteroaliciclico com 3 a 12 membros, e podendo cada hidrogénio de R13 ser substituído opcionalmente por R3; cada m seja independentemente 0, 1 ou 2; cada n seja independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; t seja 1; e cada p seja independentemente 1 ou 2; ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, com a limitação de que o composto não seja a 3- 3 ΡΕ1784396 [1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[l-(2-pirrolidin-1-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, a 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-di-isopropilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, a 3—[1—(2,6 —di — cloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, nem a 3-[1-(2,6-diclo-ro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula 2b

ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula 3b

4 ΡΕ1784396 ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula 4b I ^

ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula 5b

ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico. 5 ΡΕ1784396
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de entre o conjunto constituído por: , f f’ NYyNYv* UL # S ç‘ íj À. «Si O ÇH> S í U ,Υ-. V;| p-·/ Yd (J T U-MH i· t ‘f^ XX,. $ Ç! ÇKj /''ç V*1 í Wm ía. Λ\νΛγ í ! V“‘ k N"? Y x r* Ψ r" ^ X. Y\. . .v-Yy., γ \v· 'uçy ’γ* V^^V.v. WH| Q l \,Λ f«* O U í:h, ‘Ύ •.--.-•'‘X· ,·^·Ν a» Y .Y o > '1 T a ,, ^ ..Ni .STWj Afl >—y rty .oX L? «Hj # í t+»s' V Ç! ÇJ-ti f. 1 .X. , vrr-· ^Çj»·· NQj*'’ YYxv Λ. X · Υχ Ç! ÇWj í 1 V' r ί. fv. Λ ,.-t ) γΛν-Ύ- γ-** p Y' VJ 1 ΥΧι Xi ϋ W-n" ií ! \Y f! A» ...k Y í*Hj a-~\ tHs --¾ I τ e T

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-μ* ν τ -ίί 73 ΡΕ1784396 13 -
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula ΡΕ1784396 14 /

w ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização a titulo de medicamento.
9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento de crescimento anormal de células num mamifero.
10. Uma composição farmacêutica que inclua um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 24 de Janeiro de 2011 1 ΡΕ1784396 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição wommi w WOSS21S13A WO 9961422 Â Ui S834SS4 A WO §859356 A Ui 588-3113 A US 5588028 A US 5792783 A WD394&349A 'WO 0732858 A WO3722585 A WO 3654093 A WO 3802438 A WO 3918755 A WO 3802437 A WOS33B14SA WO 3835132 A WO 3713786 A US 5587488 A US 5677305 A US «0117347 B 05 90117345 3 US 03221948 B USS34S4S58B USD35Ô1183B US 08533930 B US8S2627SSB US 09384339 B US 09383755 B US 60183287 B US 80170119 B US 80177718 B ! !S 60166217 8 US 69286634 B US 80113847 B US 8106864 A WO 0035298 A WO 3111172 A WO340251S A WO 3855148 A US 788510554A wo mmts a wo mmw a WQ 003871:7 A WQ 003871¾ A WO 0S387Í8 A W© 0838738 A WO 0038885 A WO 00371:07 A WQ 0038783 A EP 233362 A WO 96031:72 A WO 9327583 A EP §7304971 A EP 89308617 A WO 0807387 A WOS3S351SA WO 983491S A WO 8334815 A WO 8333788 A WO 3830S68 A EP €06046 A EP 8317.88 A WO 9085719 A WO 335291:0 A W0 3352SS3A WO 9323SS7 A WO 9881113 W EP S9302232 A gb mmi a US 88148484 B US5SS394&A Ui 5861510· A EP 7SS388A WO 9518870 A WO 9814451 A WQ 8662434 A Ui 5747498 A WO 992:4440 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição - ; Sauíft·,. CL; ChífeSsssm ; Safeia. R. 2003. vcjU 22; 303-25 - - StafttwiKl*A; KpsaJ «omsoH,P,T. .Salsfia. R Cytoêm Sftwíír Fscíjr ^.20¾^. 15.· 41 59 « 81», p>6;; gpna» I. ; Msaiik O..P«**. EASat- i Sflffin, WO. % Jttòmm, ELE.iSatgla*ft Cêfícsr fieS, 2393.. waí. 63.6272-6281 • Jiang atíá» Cft Psv, CWceí. tf&M&L. 1888,. «Sl 29.203248 2 ΡΕ1784396 » :SísM;; WSmjuth. Herafcoek cf Pfcatipace^afcsi '!É^,Spa*ÈfSe8. Seíecttoft. sr?á Use, 2X2 .· 1$?5; v«S, 84;i&, S2&M2SS :·: t Hjjèucfct j W SteSis, PfQ4ifi4p os ffc-veí Ds^· 'Bjjsfissros ÂCS SyraposKBi S«fe& *« w *; : IsOfetfSís&te:: Ça?ifeís »: .Dftif Design Per$&®qfí Press. 135? * Éfetó«r; Í0SS ‘: £ L ESiaí. S&èpsKídfis^^ êf 2fe®asás Wste>.«M ^ * Rís^a^too s Phar!THK*s$«$ Stítercss, M®ck Fafe- f:i^j«g:Çc®paríí. 1 S®S: * LSang; Cftcn. Es&ut 0®<Pw >n rnè^aesító PM- saís.. âjOV vS. ·;; í;P. SSi-êM :« H. LMvea«®n ; ^ ;l:^fts’íí®fí..Phsrffiac.§gífesí Css-s^s Felpas; TsfcSeís. MsrceS Dek&sr, ·1§®&, ssi· 1 * Vwroa et si.. Ph&imae$is$mt Tsdmo&gy Sm-tm, 2QQ1, voL 26 (2). M4 " "'. :·> finnin 5 Ktag&n.: J.Pmm· Sá. Ocfeb®!.1 %SSS; vá; .$&: IQí. SSS-SSS * I&ctoiksva^-sísrws Z: SsrásReSÍ Ã^:; Pija.s, rESlS Lett, .04 taftor iSèp vá. 2S& SS-72 :* Eti^je-LMSid:: MWíSss&eíii Assay,: Vsfcj Rose.; FrisdíRSH ®S ai. ^aí^aiafQMssiira^trsíÀ og>·. A.nr Ssc OiKfcrefctei^í·, 13&P, ?5S4?1