CN103992307B - 一种克里唑替尼的制备方法 - Google Patents

一种克里唑替尼的制备方法 Download PDF

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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为一种克里唑替尼的制备方法。该方法为：一种具有下列式（a）结构的化合物的制备方法：式（b）结构化合物与式（e）结构化合物进行Suzuki偶联反应，得到所述的式a结构化合物，

Description

一种克里唑替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种克里唑替尼的制备方法。
背景技术
克里唑替尼（Crizotinib）是美国辉瑞公司治疗肺癌的新药，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品，可用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。其化学名称为：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。
目前克里唑替尼的制备方法主要为：例如美国辉瑞公司专利申请US20060128724公布的：
方法一：
该方法反应路线长，反应过程中对中间体化合物5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基）-2-氨基-吡啶中的氨基进行保护，需要上两个Boc，浪费原料；继而与硼酸酯偶联，脱Boc保护基得到3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基-5-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基）-2-氨基-吡啶，与4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）-1-叔丁氧羰基-哌啶发生Suzuki偶联得到3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，再经脱Boc反应得到克里唑替尼。该反应路线需要经过两次脱Boc反应，使反应复杂化。本路线中的两次偶联反应都需要通过柱层析进行纯化，反应周期长，不利于工业化生产。
方法二：
该方法反应过程中需要用到氢化钠，氢化钠反应操作控制不易，容易发生***。
方法三：
该方法反应中间体化合物5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-氨基-吡啶的游离氨基未进行保护，反应副产物较多，反应完成后需要柱层析进行纯化，反应收率低，纯化后仅有61%。
发明内容
为了解决上述现有技术中，反应路线长，产品收率低等问题，本发明提供了一种新的用于制备克里唑替尼的方法，具体方案如下：
一种具有下列式a结构的化合物的制备方法：式b结构化合物与式e结构化合物进行Suzuki偶联反应，得到所述的式a结构化合物，
其中R为保护基团，具体可以为Boc或Cbz；
R1与R2同时为氢或甲基，或可环合成下列式M结构基团：
其中所述Suzuki偶联反应所使用的反应试剂优选为钯催化剂和碱，所述的钯催化剂具体可以为Pd(OAc)2，Ph(Ph3P)4，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(dppf)Cl2或者Pd/C；所述碱具体可以为碳酸钠，碳酸钾或者碳酸铯。该反应的温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如当反应溶剂为二甲基甲酰胺时，反应温度为40-100℃。
进一步的，所述的式a结构化合物进行脱Boc保护基反应得到（±）克里唑替尼。该反应所使用的脱保护试剂为盐酸醇溶液，具体可以为盐酸甲醇溶液或盐酸乙醇。
其中所述的式b结构化合物由下述方法制备得到：式c结构的化合物与式f结构化合物进行Mitsunobu反应，得到所述的式b结构化合物，
其中，R为保护基团，具体可以为Boc或Cbz。
该反应中所使用的反应试剂为偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）或者偶氮二羧酸二哌啶酯（ADDP）和三苯基膦或者三丁基膦，反应温度本领域的技术人员可以根据反应所使用的溶剂进行选择，例如当反应溶剂为四氢呋喃时，反应温度为0-40℃。
其中所述的式c结构化合物由下述方法制备得到：具有下列式d结构的化合物进行氨基保护反应得到所述的式c结构化合物，
该反应所使用的保护基试剂优选为二碳酸二叔丁酯(Boc2O)或苄氧羰基氯（CbzCl）,反应温度本领域的技术人员可以根据所示使用的反应溶剂进行选择，例如当反应溶剂为二氯甲烷时，该反应在室温条件下即可发生。
进一步地，所述的式a化合物优选为具有下列式a'结构的化合物：
进一步地，所述式化合物进行脱保护基反应得到克里唑替尼.
该所述式a'化合物由下述具有式f'结构的化合物制备得到：
本发明给出的克里唑替尼的制备方法，具有的有益效果为：反应路线短，对式d化合物的游离氨基进行保护时，只需要上一个保护基，节约反应试剂，利于环保；本发明中Mitsunobu反应完成后，不需要进行柱层析进行纯化，只需要用乙醇进行重结晶，就可以得到所需纯度的产物；本发明中的Suzuki偶联反应完成后，也不需要柱层析纯化，收率为90%以上，较文献的65%的收率提高了25%；整个反应过程中只需要在最后一步进行一次脱保护基反应，缩短反应周期；并且利用盐酸醇溶液进行脱保护，可以增加产物克里唑替尼的纯度。
本发明中的缩写词具体意义如下：
Boc：叔丁氧羰基；
Cbz：苄氧羰基；
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
Mitsunobu反应：光延反应，是一种双分子亲核取代反应（SN2反应）。
Suzuki偶联反应：铃木反应，是在钯配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。
附图说明：
图1为对比实施例1反应液的HPLC图谱；
图2为实施例3反应液HPLC图谱；
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施 方式并不是对本发明的内容所做的限制。
对比实施例1：3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基-吡啶的制备
按照US20060128724实施例中给出的方法实施下列合成步骤（70页[0433]）：
反应完成后，反应液经HPLC检测产物浓度（3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基-吡啶）为79.36%。
实施例1：5-溴-3-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶的制备
于2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（10.0g，53.0mmol）及Et3N（10mL，71.8mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液中，添加Boc2O（12.7g，58.4mmol）。将反应于室温条件下搅拌18h。于混合物中，加入150mL水，继续搅拌30min，硅藻土滤除不溶物，分离有机相，再以150mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相以饱和NaCl溶液（2×100mL）洗涤，然后以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，于剩余物中加EtOAc（200mL）至溶解，再加入活性炭（2.0g），室温搅拌30min。硅藻土过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物中加入己烷（100mL）打浆，过滤，真空干燥，得白色固体5-溴-3-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶15.0g，收率为98.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),4.67(brs,2H),1.56(s,9H);1C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.4,150.1,145.3,133.5,131.5,106.5,85.0,27.6.
实施例2：5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶的制备
于氮气氛围下，将1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇（1.0g，4.78mmol）、5-溴-3-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶（1.4g，4.78mmol）及三苯基膦（1.6g,6.2mmol）溶于20mL无水THF中，冷却至0℃以下。然后，滴加偶氮二甲酸二异丙酯（1.25g，6.2mmol），控制温度<5℃。将混合物置于室温条件下搅拌6小时。过滤，减压除去溶剂，得油状物，用乙醇进行重结晶，得白色固体5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶2.13g，收率93.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.51(brs,1H),7.32(dd,J=4.8Hz,4.4Hz,1H),7.12－7.08(m,2H),6.05(q,J=6.4Hz,1H),1.85(d,J=6.4Hz,3H),1.55(s,9H);
实施例3：3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2- 叔丁氧羰基氨基-吡啶的制备
将5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶（0.24g，0.5mmol）和4-[4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]-1-叔丁氧羰基-哌啶（0.19g，0.5mmol）溶于5mL DMF中，加入含Na2CO3（0.16g，1.5mmol）的1mL水溶液，加入Pd(Ph3P)2Cl2（8.8mg，0.0125mmol），在氮气氛围下反应混合物升温至60℃搅拌6小时，降至室温，过滤除不溶物，甲基叔丁基醚（3×5mL）萃取。将合并的有机相以饱和NaCl溶液（2×5mL）洗涤，再以无水Na2SO4干燥。减压除去溶夜，得白色固体3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶0.30g，收率为92.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J=1.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.30(dd,J=4.8Hz,4.0Hz,1H),7.09－7.05(m,2H),6.13(q,J=6.8Hz,1H),4.30－4.23(m,3H),2.93－2.87(m,2H),2.15－2.12(m,2H),1.99－1.92(m,2H),1.89(d,J=6.8Hz,3H),1.56(s,9H),1.48(s,9H)
实施例4：（±）克里唑替尼的制备
将3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶（162.6mg，0.25mmol）溶于2mL二氯甲烷中，冷却至0℃以下。加入0.4mL盐酸乙醇溶液，然后于室温下搅拌12小时，加1mL水淬灭。以2N NaOH水溶液调节pH>9，再以二氯甲烷（2×10mL）萃取。将合并的有机相以10mL饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO4干燥。浓缩，得类白色固体克里唑替尼0.11g，收率为97.8%。
实施例5：（R）-5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶的制备
于氮气氛围下，将（S）1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇（1.0g，4.78mmol，ee≥99.9%）、5-溴-3-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶（1.4g，4.78mmol）及三苯基膦（1.6g,6.2mmol）溶于20mL无水THF中，冷却至0℃以下。然后，滴加偶氮二甲酸二异丙酯（1.25g，6.2mmol），控制温度<5℃。将混合物置于室温条件下搅拌6小时。过滤，减压除去溶剂，得油状物，用乙醇进行重结晶，得白色固体(R)-5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶2.16g，收率94.3%，ee≥99.9%。
实施例6：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶的制备
将(R)-5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶（0.24g，0.5mmol）和4-[4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]-1-叔丁氧羰基-哌啶（0.19g，0.5mmol）溶于5mL DMF中，加入含Na2CO3（0.16g，1.5mmol）的1mL水溶液，加入Pd(Ph3P)2Cl2（8.8mg，0.0125mmol），在氮气氛围下反应混合物升温至60℃搅拌6小时，降至室温，过滤除不溶物，甲基叔丁基醚（3×5mL）萃取。将合并的有机相以饱和NaCl溶液（2×5mL）洗涤，再以无水Na2SO4干燥。减压除去溶夜，得白色固体(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶0.31g，收率为95.4%，ee≥99.9%。
实施例7：克里唑替尼的制备
将(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶（162.6mg，0.25mmol）溶于2mL二氯甲烷中，冷却至0℃以下。加入0.4mL盐酸乙醇溶液，然后于室温下搅拌12小时，加1mL水淬灭。以2N NaOH水溶液调节pH>9，再以二氯甲烷（2×10mL）萃取。将合并的有机相以10mL饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，得类白色固体克里唑替尼0.112g，收率为99.6%，ee≥99.9%。
实施例8：5-溴-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶的制备
于氮气氛围下，将1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇（1.0g，4.78mmol）、5-溴-3-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶（1.4g，4.78mmol）及三苯基膦（1.6g,6.2mmol）溶于20mL无水THF中，冷却至0℃以下。然后，滴加偶氮二甲酸二乙酯（1.08g，6.2mmol），控制温度<5℃。将混合物置于室温条件下搅拌6小时。过滤，减压除去溶剂，得油状物，用乙醇进行重结晶，得白色固体5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶2.14g，收率93.3%。
实施例9：5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-苄氧羰基氨基-吡啶的制备
于氮气氛围下，将1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇（1.0g，4.78mmol）、5-溴-3-羟基-2-苄氧羰基氨基吡啶（1.54g，4.78mmol）及三苯基膦（1.6g,6.2mmol）溶于20mL无水THF中，冷却至0℃以下。然后，滴加偶氮二甲酸二异丙酯（1.25g，6.2mmol），控制温度<5℃。将混合物置于室温条件下搅拌6小时。过滤，减压除去溶剂，得油状物，用乙醇进行重结晶，得白色固体5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-苄氧羰基氨基-吡啶2.25g，收率91.5%。
实施例10：3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶的制备
将5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶（0.24g，0.5mmol）和1-（1-叔丁氧羰基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基硼酸（0.15g，0.5mmol）溶于5mLDMF中，加入含Na2CO3（0.16g，1.5mmol）的1mL水溶液，加入Ph(Ph3P)4（14.4mg，0.0125mmol），在氮气氛围下反应混合物升温至60℃搅拌6小时，降至室温，过滤除不溶物，甲基叔丁基醚（3×5mL）萃取。将合并的有机相以饱和NaCl溶液（2×5mL）洗涤，再以无水Na2SO4干燥。减压除去溶夜，得白色固体3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶0.30g，收率为90.1%。
实施例11：3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-苄氧羰基氨基-吡啶的制备
将5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-苄氧羰基氨基-吡啶（0.26g，0.5mmol）和4-[4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]-1-叔丁氧羰基-哌啶（0.19g，0.5mmol）溶于5mL DMF中，加入含Na2CO3（0.16g，1.5mmol）的1mL水溶液，加入Pd(Ph3P)2Cl2（8.8mg，0.0125mmol），在氮气氛围下反应混合物升温至60℃搅拌6小时，降至室温，过滤除不溶物，甲基叔丁基醚（3×5mL）萃取。将合并的有机相以饱和NaCl溶液（2×5mL）洗涤，再以无水Na2SO4干燥。减压除去溶夜，得白色固体3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-苄氧羰基氨基-吡啶0.29g，收率为91.8%。
实施例12：（±）克里唑替尼的制备
将3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-苄氧羰基氨基-吡啶（171mg，0.25mmol）溶于2mL乙醇中，于氢气环境下加入0.1g钯碳，然后于室温下搅拌3小时，反应完毕后硅藻土过滤。滤液浓缩，再以二氯甲烷（2×10mL）萃取。将合并的有机相以10mL饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO4干燥。浓缩，得类白色固体克里唑替尼0.112g，收率为99.6%。

Claims (10)

1.一种具有下列式(a)结构的化合物的制备方法：式(b)结构化合物与式(e)结构化合物进行Suzuki偶联反应，得到所述的式(a)结构化合物，
其中R为Boc或Cbz；
R1与R2同时为氢或甲基，或可环合成下列式(M)结构基团：
其中所述Suzuki偶联反应所使用的反应试剂为钯催化剂和碱，其中所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(dppf)Cl2或者Pd/C；所述的碱为碳酸钠，碳酸钾或者碳酸铯。
2.一种(±)克里唑替尼的制备方法,其特征在于,进一步将权利要求1中制备得到的式(a)结构化合物进行脱保护基反应,制备得到(±)克里唑替尼。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述的脱保护基反应所示使用的试剂：当保护基为Boc时为盐酸醇溶液；当保护基为Cbz时为钯碳。
4.根据权利要求3所述制备方法，其中所述盐酸醇溶液为盐酸甲醇溶液或盐酸乙醇溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，进一步地包括如下步骤：式(c)结构的化合物与式(f)结构化合物进行Mitsunobu反应，得到所述的式(b)结构化合物，
该反应中所使用的反应试剂为偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二羧酸二哌啶酯和三苯基膦或者三丁基膦。
6.根据权利要求5所述的制备方法，进一步地包括如下步骤：具有下列式(d)结构的化合物进行氨基保护反应得到所述的式(c)结构化合物，
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的保护基试剂为二碳酸二叔丁酯或苄氧羰基氯。
8.根据权利要求7所述的制备方法,进一步包括加入Et3N的步骤。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的式(a)化合物为具有下列式(a')结构的化合物：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述的式(a')结构化合物，由下述具有式f'结构的化合物制备得到：
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