CN101967140A - 氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化合物合成领域，特别涉及氘代克里唑蒂尼及其制备方法和应用。氘代克里唑蒂尼及其衍生物结构式如(I)或(II)所示。本发明所提供的克里唑蒂尼(Crizotinib)氘代衍生物具有与克里唑蒂尼同样的药效，从而为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟了一条新的途径。

Description

氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法和应用

(一)技术领域

本发明属于医药化合物合成领域，特别涉及氘代克里唑蒂尼及其制备方法和应用。

(二)背景技术

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80％至85％，其中部分患者伴随有基因突变。基因突变型非小细胞肺癌患者群主要为非吸烟者和已戒烟者。国际卫生组织统计，现阶段，全球每年新增确诊肺癌患者1200万人，每年因肺癌死亡800万人。

由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)经临床验证可有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。一期临床试验证实，克里唑蒂尼对90％的晚期基因突变型非小细胞肺癌患者产生效果，其中57％的患者口服药物8周后肿瘤明显收缩。

近年来，随着对抗肿瘤药物研究的进一步深入，提供新的具有缩小恶性肿瘤大小作用的化合物及其制备方法已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种氘代克里唑蒂尼及其制备方法和应用，对克里唑蒂尼(Crizotinib)结构中的两个部位进行了氘代，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟新的途径。

本发明采用的技术方案如下：

氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如(I)或(II)所示：

其中，R为氢或叔丁氧基羰基。

本发明还提供了制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体，如式5a或5b所示：

所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，将式5a化合物和非氘代的式5b化合物或者将非氘代的式5a化合物和式5b化合物先溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二乙基酰胺(DMA)，二氧六环或三乙胺，之后加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾或三乙胺，氮气保护下，依次加入醋酸钯、三苯基磷，升温至80到150℃加热搅拌3到20h，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，过滤，干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，得到氘代克里唑蒂尼衍生物。

将所述的氘代克里唑蒂尼衍生物溶于有机溶剂中，向其中通入氯化氢气体，监控至衍生物消失时，浓缩，调PH为碱性，之后常规后处理获得氘代克里唑蒂尼，所述的有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃。

式5a化合物的制备方法如下：

将式1a化合物和氘代的还原剂溶于有机溶剂中室温反应，得到式2a化合物，将化合物2a经酶拆分得到光学异构体2aR和2aS；其中氘代的还原剂是指氘代的氢化锂铝(LiAlD₄)、氘代的硼氢化钠(NaBD₄)、氘代的醋酸硼氢化钠(NaB(0Ac)₃D)及氘代的氰基硼氢化钠(NaBCND₃)中的一种，有机溶剂是指苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、二氧六环、三氯甲烷中的一种；

氮气气氛下，将三苯基磷和DEAD溶于四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环或三乙胺中，冷却至0℃，磁力搅拌下，3-羟基-2-硝基吡啶和化合物2aR的四氢呋喃溶液通过恒压滴液漏斗加入；所得到的橙色透明溶液升至室温搅拌，薄层色谱显示化合物2aR消失，常规后处理，浓缩得到固体化合物3a；其中投料物质的量比为：2aR∶三苯基磷∶DEAD∶3-羟基-2-硝基吡啶为1∶1-3∶1-3∶1-3；

在反应容器中依次加入醋酸，乙醇，式3a化合物，还原铁粉，缓慢加热至回流并保持回流0-5h，冷却至室温后浓缩除去大部分溶剂，然后加入等体积的乙酸乙酯和水，再向上述混合体系中缓慢注入饱和碳酸钠溶液中和，常规后处理浓缩得到式4a化合物，其中原料还原铁粉的摩尔用量为式3a化合物的8-20倍；将化合物4a溶于乙腈中，冷却，N-溴代琥珀酰亚胺分批次缓慢加入，冷却下继续搅拌，之后常规后处理，柱层析，得到式5a化合物，其中N-溴代琥珀酰亚胺摩尔用量为式4a化合物的0.6-3.0倍；

所述的中间体式5b化合物的制备方法如下：

将1b和氘代的还原剂溶于有机溶剂中室温反应，得到化合物2b；其中氘代的还原剂是指氘代的氢化锂铝(LiAlD₄)、氘代的硼氢化钠(NaBD₄)、氘代的醋酸硼氢化钠(NaB(OAc)₃D)及氘代的氰基硼氢化钠(NaBCND₃)中的一种，有机溶剂是指苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇中的一种；

将化合物2b溶于二氯甲烷、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇中，加入有机胺，冷却至-10到10℃，缓慢滴加甲磺酰氯，加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)；加料完毕后升温到室温，继续搅拌1-8h，向反应体系中加入水并经常规后处理得化合物3b；投料物质的量比为：2b∶有机胺∶甲磺酰氯∶DMAP为1∶1-5∶1-5∶0.01-0.25；

将4-碘代吡唑溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环，四氢呋喃或甲苯中，氮气气氛，0℃下，分批次缓慢加入总摩尔用量为4-碘代吡唑1.0-3.0倍的钠氢；反应混合液-10℃至10℃下继续搅拌后，加入化合物3b，反应温度升至60-120℃并继续搅拌，待反应体系温度降至室温后，加水淬灭反应，常规后处理浓缩得到化合物4b；

氮气气氛下，将醋酸钾加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环、四氢呋喃或甲苯中，依次向其中加入式4b化合物，联硼烷嚬哪醇酯，醋酸钯，三苯基磷，升温至80-150℃搅拌1-24h，反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，常规后处理得5b化合物；投料物质的量比为：式4b化合物∶醋酸钾∶联硼烷嚬哪醇酯∶醋酸钯，三苯基磷为1∶1-5∶0.8-2.0∶0.01-0.15∶0.01-0.4；

所述的氘代克里唑蒂尼在制备治疗癌症药物方面有很好的应用。

特别是肺癌。

本发明所合成的氘代克里唑蒂尼(Crizotinib)衍生物具有与克里唑蒂尼(Crizotinib)相似的生物活性，作用的靶点都是间变型淋巴瘤激酶ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase)。

本发明相对于现有技术，有以下优点：

本发明所提供的克里唑蒂尼(Crizotinib)氘代衍生物具有与克里唑蒂尼(Crizotinib)同样的药效，从而为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟了一条新的途径。

(四)具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

化合物1b(10g，50.25mmol)溶于无水甲醇(100mL)，置于250mL的单口圆底烧瓶，室温，磁力搅拌下，分批次加入硼氢化钠(3.8g，100mmol)，加入完毕后继续搅拌1h，加入2mL水淬灭，浓缩后再加入100mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相依次用饱和食盐水(100mL)，水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得透明无色粘稠油状产品(静置一天后变为白色固体)化合物2b(9.6g，产率95％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42(s，9H)，1.51(m，2H)，1.84(m，2H)，3.03(m，2H)，3.85(m，3H).

化合物2b(9.6g，47.8mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，置于250mL三口圆底烧瓶，加入三乙胺(5g，48mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(5.5g，47.8mmol)，加入DMAP(0.6g，4.7mmol)。加料完毕后升温到室温，继续搅拌3h，向反应体系中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得白色固体化合物3b(13g，产率98％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，1.83(m，2H)，1.95(m，2H)，3.02(s，3H)，3.28(m，2H)，3.70(m，2H)，4.88(m，1H).

4-碘代吡唑(8.2g，42.4mmol)溶于干燥的DMF(150mL)，置于250mL的三口圆底烧瓶中，氮气气氛，0℃下，分批次缓慢加入钠氢(2g，50.6mmol，含量60％)。反应混合液0℃下继续搅拌1h后，加入化合物3b，反应温度升至120℃并继续搅拌12h，待反应体系温度降至室温后，加水(2mL)淬灭反应，浓缩除去大部分DMF，然后加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，使用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10为洗脱剂，将含有化合物4b的组分合并，浓缩得到白色固体化合物4b(25g，产率79％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(s，9H)，1.86(m，2H)，2.09(m，2H)，2.87(m，2H)，4.26(m，3H)，7.45(s，1H)，7.51(s，1H).

醋酸钾(5.2g，53.2mmol)置于250mL三口圆底烧瓶中除水(30mm，180℃，10min)，氮气气氛下，加入干燥的DMF，依次向其中加入化合物4b(5g，13.3mmol)，联硼烷嚬哪醇酯(3.7g，14.6mmol)，醋酸钯(150mg，0.67mmol)，三苯基磷(370mg，1.4mmol)，抽真空置换氮气后，升温至80℃搅拌2h。反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩除去大部分DMF后，然后加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，使用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5为洗脱剂，将含有化合物5b的组分合并，浓缩得到白色固体化合物5b(2.2g，产率45％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.27(s，12H)，1.47(s，9H)，1.88(m，2H)，2.12(m，2H)，2.90(m，2H)，4.26(m，3H)，7.73(s，1H)，7.79(s，1H).

合成路线2

化合物1a(10g，48.5mmol)溶于无水甲醇(100mL)，置于250mL的单口圆底烧瓶，室温，磁力搅拌下，分批次加入氘代硼氢化钠(3g，78mmol)，加入完毕后继续搅拌1h，加入2mL水淬灭，浓缩后再加入100mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相依次用饱和食盐水(100mL)，水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得透明无色粘稠油状产品(静置一天后变为白色固体)，化合物2a(10g，产率99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.65(s，3H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H).

化合物2a经酶拆分得到两个光学异构体2aR和2aS。将2aR用于化合物3a的合成。

氮气气氛下，三苯基磷(17.6g，67.2mmo l)和DEAD(11.7g，67.2mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，置于1L的三口圆底烧瓶，冷却至0℃，磁力搅拌下，3-羟基-2-硝基吡啶(7.4g，53mmol)和化合物2aR(10g，48mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)通过衡压滴液漏斗加入到圆底烧瓶中。所得到的橙色透明溶液升至室温搅拌3h，薄层色谱显示化合物2aR消失，将反应液转移到500mL单口圆底烧瓶中，浓缩，柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5为洗脱剂，将含有化合物3a的组分合并，浓缩得到粉色固体化合物3a(16g，产率99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.84(s，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，4.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.2Hz，4.4Hz，1H).

向2L的圆底烧瓶中依次加入醋酸(900mL)，乙醇(700mL)，化合物3a(16g，48.5mmol)，还原铁粉(27g，485mmol)，缓慢加热至回流并保持回流1h，冷却至室温后浓缩除去大部分乙酸和乙醇，然后加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)，再向上述混合体系中缓慢如饱和碳酸钠溶液中和。乙酸乙酯萃取((500mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(200mL)，水(200mL)，饱和食盐水(200mL)，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到化合物4a，粉色固体，13g，产率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.80(s，3H)，4.83(br，2H)，6.45(dd，J＝4.2Hz，8.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝4.4Hz，5.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.6Hz，5.6Hz，1H).

化合物4a(13g，43.3mmol)溶于乙腈(150mL)置于250mL的圆底烧瓶中，冷却至0℃，NBS(7.8g，43.3mmol)分批次缓慢加入，添加完毕后0℃下继续搅拌30min。将反应液浓缩，柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1为洗脱剂，将含有化合物5a的组分合并，浓缩得到褐色固体化合物5a(9g，产率55％)。¹HNMR(400MHz，CDC l₃)δ1.81(s，3H)，4.82(br，2H)，6.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8Hz，8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H).

化合物5a(2.6g，7mmol)和化合物5b(3g，8mmol)溶于DME(75mL)，置于250mL的三口圆底烧瓶，向此体系中加入碳酸钠水溶液(2.6g，8.3mL)，抽真空置换氮气，依次加入醋酸钯(90mg，0.4mmol)，三苯基磷(210mg，0.8mmol)，再抽真空置换氮气。升温至87℃加热搅拌16h，冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1为洗脱剂，得到含有化合物6的粗品1g。

将粗品化合物6溶于二氧六环(100mL)中，向其中通入氯化氢气体，薄层层析追踪至化合物6消失，浓缩，加水(25mL)溶解，加入碳酸钠调至PH＝10，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝10∶1∶0.1，浓缩含有目标物的组分，最终得到目标产物氘代克里唑蒂尼(Crizotinib)I(330mg，白色固体)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.84(s，3H)，1.90(m，2H)，2.15(m，2H)，2.77(m，2H)，3.23(m，2H)，4.21(m，1H)，4.76(br，2H)，6.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8Hz，8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.76(s，1H)7.26(d，J＝1.6Hz，1H).

实施例2：

化合物1b(10g，50.25mmol)溶于无水甲醇(100mL)，置于250mL的单口圆底烧瓶，室温，磁力搅拌下，分批次加入氘代硼氢化钠(3.8g，100mmol)，加入完毕后继续搅拌1h，加入2mL水淬灭，浓缩后再加入100mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相依次用饱和食盐水(100mL)，水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得透明无色粘稠油状产品(静置一天后变为白色固体)化合物2b(9.6g，产率95％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(m，2H)，1.35(s，9H)，1.62(m，2H)，2.91(m，2H)，3.62(m，2H)，4.62(s，1H).

化合物2b(9.6g，47.8mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，置于250mL三口圆底烧瓶，加入三乙胺(5g，48mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(5.5g，47.8mmol)，加入DMAP(0.6g，4.7mmol)。加料完毕后升温到室温，继续搅拌3h，向反应体系中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得白色固体化合物3b(13g，产率98％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.82(m，2H)，1.95(m，2H)，3.06(s，3H)3.31(m，2H)，3.71(m，2H).

4-碘代吡唑(8.2g，42.4mmol)溶于干燥的DMF(150mL)，置于250mL的三口圆底烧瓶中，氮气气氛，0℃下，分批次缓慢加入钠氢(2g，50.6mmol，含量60％)。反应混合液0℃下继续搅拌1h后，加入化合物3b，反应温度升至120℃并继续搅拌12h，待反应体系温度降至室温后，加水(2mL)淬灭反应，浓缩除去大部分DMF，然后加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，使用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10为洗脱剂，将含有化合物4b的组分合并，浓缩得到白色固体，25g，产率79％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(s，9H)，1.86(m，2H)，2.09(m，2H)，2.87(m，2H)，4.23(m，2H)，7.45(s，1H)，7.51(s，1H).

醋酸钾(5.2g，53.2mmol)置于250mL三口圆底烧瓶中除水(30mm，180℃，10min)，氮气气氛下，加入干燥的DMF，依次向其中加入化合物4b(5g，13.3mmol)，联硼烷嚬哪醇酯(3.7g，14.6mmol)，醋酸钯(150mg，0.67mmol)，三苯基磷(370mg，1.4mmol)，抽真空置换氮气后，升温至80℃搅拌2h。反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩除去大部分DMF后，然后加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，使用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5为洗脱剂，得油状粗品，直接用于下一步。

化合物1a(10g，48.5mmol)溶于无水甲醇(100mL)，置于250mL的单口圆底烧瓶，室温，磁力搅拌下，分批次加入硼氢化钠(3g，78mmol)，加入完毕后继续搅拌1h，加入2mL水淬灭，浓缩后再加入100mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相依次用饱和食盐水(100mL)，水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得透明无色粘稠油状产品(静置一天后变为白色固体)化合物2a(10g，产率99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，2.90(d，J＝6.0Hz，1H)，5.59(m，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(t，J＝8.4Hz，1H).

化合物2a经酶拆分得到两个光学异构体2aR和2aS。将2aR用于化合物3a的合成。

氮气气氛下，三苯基磷(17.6g，67.2mmol)和DEAD(11.7g，67.2mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，置于1L的三口圆底烧瓶，冷却至0℃，磁力搅拌下，3-羟基-2-硝基吡啶(7.4g，53mmol)和化合物2aR(10g，48mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)通过恒压滴液漏斗加入到圆底烧瓶中。所得到的橙色透明溶液升至室温搅拌3h，薄层色谱显示化合物2aR消失，将反应液转移到500mL单口圆底烧瓶中，浓缩，柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5为洗脱剂，将含有化合物3a的组分合并，浓缩得到粉色固体化合物3a(16g，产率99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.86(d，J＝6.8Hz，3H)，6.10(q，J＝6.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H).7.32(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝0.8Hz，4.4Hz，1H).

向2L的圆底烧瓶中依次加入醋酸(900mL)，乙醇(700mL)，化合物3a(16g，48.5mmol)，还原铁粉(27g，485mmol)，缓慢加热至回流并保持回流1h，冷却至室温后浓缩除去大部分乙酸和乙醇，然后加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)，再向上述混合体系中缓慢如饱和碳酸钠溶液中和。乙酸乙酯萃取((500mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(200mL)，水(200mL)，饱和食盐水(200mL)，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粉色固体化合物4a(13g，产率90％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.83(d，J＝6.4Hz，3H)，4.82(br，1H)，6.01(q，J＝6.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝4.8Hz，7.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H).7.05(dd，J＝7.6Hz，8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H).

化合物4a(13g，43.3mmol)溶于乙腈(150mL)置于250mL的圆底烧瓶中，冷却至0℃，NBS(7.8g，43.3mmol)分批次缓慢加入，添加完毕后0℃下继续搅拌30min。将反应液浓缩，柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1为洗脱剂，将含有化合物5a的组分合并，浓缩得到褐色固体化合物5a(9g，产率55％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.81(d，J＝6.8Hz，3H)，4.82(br，1H)，5.97(q，J＝6.4Hz，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.6Hz，1H)

化合物5a(2.6g，7mmol)和化合物5b(3g，8mmol)溶于DME(75mL)，置于250mL的三口圆底烧瓶，向此体系中加入碳酸钠水溶液(2.6g，8.3mL)，抽空换氮，依次加入醋酸钯(90mg，0.4mmol)，三苯基磷(210mg，0.8mmol)，再抽真空置换氮气。升温至87℃加热搅拌16h，冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1为洗脱剂，得到含有化合物6的粗品(1g)。

将粗品化合物6溶于二氧六环(100mL)中，向其中通入氯化氢气体，薄层层析追踪至化合物6消失，浓缩，加水(25mL)溶解，加入碳酸钠调至PH＝10，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝10∶1∶0.1，浓缩含有目标物的组分，最终得到目标产物氘代克里唑蒂尼(Crizotinib)II(330mg，白色固体)。δ1.85(d，J＝6.8Hz，3H)，1.97(m，2H)，2.18(m，2H)，2.78(m，2H)，3.27(m，2H)，479(br，1H)，6.08(q，J＝6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.56(s，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)

Claims (10)

1.氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如(I)或(II)所示：

其中，R为氢或叔丁氧基羰基。

2.制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体，其特征在于，如式5a或5b所示：

3.权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于，将式5a化合物和非氘代的式5b化合物或者将非氘代的式5a化合物和式5b化合物先溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二乙基甲酰胺(DMA)，二氧六环或三乙胺，之后加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾或三乙胺，氮气保护下，依次加入醋酸钯、三苯基磷，升温至60-150℃加热搅拌2-24h，冷却至室温，常规后处理后得到氘代克里唑蒂尼衍生物。

4.如权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于，将所述的氘代克里唑蒂尼衍生物溶于有机溶剂中，向其中通入氯化氢气体，监控至衍生物消失时，浓缩，调PH为碱性，之后常规后处理，获得氘代克里唑蒂尼。

5.权利要求2所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5a化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：在反应容器中依次加入醋酸，乙醇，式3a化合物，还原铁粉，缓慢加热至回流并保持回流0-5h，冷却至室温后浓缩除去大部分溶剂，然后加入等体积的乙酸乙酯和水，再向上述混合体系中缓慢注入饱和碳酸钠溶液中和，常规后处理浓缩得到式4a化合物，其中原料还原铁粉的摩尔用量为式3a化合物的8-20倍；将化合物4a溶于乙腈中，冷却，N-溴代琥珀酰亚胺分批次缓慢加入，冷却下继续搅拌，之后常规后处理，柱层析，得到式5a化合物，其中N-溴代琥珀酰亚胺摩尔用量为式4a化合物的0.6-3.0倍；

6.如权利要求5所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5a化合物的制备方法，其特征在于，式3a化合物的制备方法如下：氮气气氛下，将三苯基磷和DEAD溶于四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环或三乙胺中，冷却至0℃，磁力搅拌下，3-羟基-2-硝基吡啶和化合物2aR的四氢呋喃溶液通过恒压滴液漏斗加入；所得到的橙色透明溶液升至室温搅拌，薄层色谱显示化合物2aR消失，常规后处理，浓缩得到固体化合物3a；其中投料物质的量比为：2aR∶三苯基磷∶DEAD∶3-羟基-2-硝基吡啶为1∶1-3∶1-3∶1-3；

7.如权利要求6所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5a化合物的制备方法，其特征在于，式2aR化合物的制备方法如下：将式1a化合物和氘代的还原剂溶于有机溶剂中室温反应，得到式2a化合物，将化合物2a经酶拆分得到光学异构体2aR和2aS；其中氘代的还原剂是指氘代的氢化锂铝(LiAlD₄)、氘代的硼氢化钠(NaBD₄)、氘代的醋酸硼氢化钠(NaB(OAc)₃D)及氘代的氰基硼氢化钠(NaBCND₃)中的一种，有机溶剂是指苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、二氧六环、三氯甲烷中的一种；

8.权利要求2所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5b化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

将4-碘代吡唑溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环，四氢呋喃或甲苯中，氮气气氛，0℃下，分批次缓慢加入总摩尔用量为4-碘代吡唑1.0-3.0倍的钠氢；反应混合液-10℃至10℃下继续搅拌后，加入化合物3b，反应温度升至60-120℃并继续搅拌，待反应体系温度降至室温后，加水淬灭反应，常规后处理浓缩得到化合物4b；

氮气气氛下，将醋酸钾加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环、四氢呋喃或甲苯中，依次向其中加入式4b化合物，联硼烷嚬哪醇酯，醋酸钯，三苯基磷，升温至80-150℃搅拌1-24h，反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，常规后处理得5b化合物；投料物质的量比为：式4b化合物∶醋酸钾∶联硼烷嚬哪醇酯∶醋酸钯，三苯基磷为1∶1-5∶0.8-2.0∶0.01-0.15∶0.01-0.4；

9.如权利要求8所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5b化合物的制备方法，其特征在于，式3b化合物的制备步骤如下：将1b和氘代的还原剂溶于有机溶剂中室温反应，得到化合物2b；其中氘代的还原剂是指氘代的氢化锂铝(LiAlD₄)、氘代的硼氢化钠(NaBD₄)、氘代的醋酸硼氢化钠(NaB(OAc)₃D)及氘代的氰基硼氢化钠(NaBCND₃)中的一种，有机溶剂是指苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇中的一种；

将化合物2b溶于二氯甲烷、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇中，加入有机胺，冷却至-10到10℃，缓慢滴加甲磺酰氯，加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)；加料完毕后升温到室温，继续搅拌1-8h，向反应体系中加入水并经常规后处理得化合物3b；投料物质的量比为：2b∶有机胺∶甲磺酰氯∶DMAP为1∶1-5∶1-5∶0.01-0.25；

10.权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼在制备治疗癌症药物方面的应用。