CN106632260B - 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
一种小分子激酶抑制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106632260B CN106632260B CN201610873621.XA CN201610873621A CN106632260B CN 106632260 B CN106632260 B CN 106632260B CN 201610873621 A CN201610873621 A CN 201610873621A CN 106632260 B CN106632260 B CN 106632260B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- catalyst
- reaction
- group
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
本发明涉及一种小分子激酶抑制剂的制备方法，具体地，公开了制备一种治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂的新方法。该方法包括步骤：以化合物(II)为起始原料，通过取代反应、还原反应和氧化反应、成环反应、还原和脱保护反应，从而形成式(I)所示的克里唑替尼。该方法合成路线环境友好，操作简单安全，总收率高，经济效益好，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法。
背景技术
克里唑替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂，英文名为Crizotinib，化学名为3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，商品名XALKORI(中文商品名为赛瑞克)，由辉瑞公司开发成功，并于2011年由美国FDA批准上市，随后在日本和欧盟上市，于2013年获得中国SFDA批准上市。克里唑替尼以ALK、肝细胞生长因子受体(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为作用靶点，通过抑制ALK和c-Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活，从而达到控制肿瘤生长，甚至缩小的效果。
其具体的结构式为：
目前关于制备克里唑替尼的文献为：
孙学英等人在专利CN103664896中发表了以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，通过还原，手性拆分，Mitsunobu反应，再还原，Suzuki偶联以及脱保护基Boc反应，最后合成目标产物克里唑替尼，该反应总体收率较低，第二步的手性拆分收率仅有30％，产生大量副产物，不利于环境保护。
洪健等人在专利CN104693184中发表了4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，通过卤素的化学交换得到较为活跃的中间体，接着进行偶联以及脱保护基的反应。该反应路线较短，但是收率不高，并且偶联一步采用重金属钯作为催化剂，污染环境，或者利用正丁基锂作为反应试剂，增加操作的危险性，最终产品的ee值也不高。
魏哲鹏等人在专利CN103420987中发表了通过简单的Suzuki偶联和脱保护两个步骤，合成最终产物。该合成操作简单，步骤简短，但是起始原料价格较贵，并难以获得，偶联也必须使用污染较严重的重金属钯作催化剂。
目前报道的文献大多采用了重金属钯作反应的催化剂，严重污染环境，总收率也不高。因此，提供一条避免使用重金属作为反应试剂，保护环境，且收率高以及纯度高的克里唑替尼的合成路线是有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种避免使用重金属作为反应试剂，保护环境，且收率高以及纯度高的克里唑替尼的合成新方法。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的克里唑替尼的制备方法，其以化合物(II)为起始原料，通过取代反应、还原反应和氧化反应、成环反应、还原和脱保护反应，从而形成式(I)所示的克里唑替尼；包括步骤：
(1)、化合物(III)的制备：
在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，将化合物(II)和丙二酸二甲酯进行取代反应，从而形成化合物(III)；
(2)、化合物(IV)的制备：
(2.1)在惰性溶剂中，将化合物(III)和还原催化剂进行还原反应，从而形成反应混合物A；
(2.2)在惰性溶剂中，将上述步骤得到的反应混合物A和氧化催化剂进行氧化反应，从而形成化合物(IV)；
(3)、化合物(VI)的制备：
在无溶剂条件下，在催化剂或没有催化剂的存在下，将化合物(IV)和化合物(V)通过研磨进行成环反应，从而形成化合物(VI)；
(4)、化合物(I)的制备：
在惰性溶剂中，在还原催化剂和脱保护催化剂存在下，将化合物(VI)进行还原和脱保护反应，从而形成化合物(I)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等；优选为1,4-二氧六环。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的碱催化剂为碳酸钾或碳酸钠。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的反应温度为60～120℃，优选为80～110℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的还原催化剂选自下组：硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3，氢化锂铝，氰基硼氢化钠，钯碳，瑞尼镍，二氯化锡，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的氧化催化剂选自下组：IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，优选为四氢呋喃或DMSO。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的还原催化剂为硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3或氢化锂铝。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的氧化催化剂为IBX。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的反应温度为-15～60℃，优选为-10～50℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：对甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，或其组合；或者无催化剂。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的催化剂为对甲苯磺酸。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的还原催化剂选自下组：HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的脱保护催化剂选自下组：HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2，或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的惰性溶剂为甲醇。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的还原催化剂为HCl/SnCl2。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的脱保护催化剂为盐酸(优选为浓盐酸)，三氟乙酸。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的反应温度为-20～100℃，优选-10～80℃。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，首先将还原催化剂分散在惰性溶剂中，然后加入化合物(III)，进行还原反应，从而形成反应混合物A。
在另一优选例中，步骤(2.1)和(2.2)之间，还包括步骤：将步骤(2.1)得到的反应混合物A经淬灭、浓缩、加水、过滤处理，收集滤液，进一步处理得到反应混合物A。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方案
本发明人经过广泛而深入的研究，意外发现一种制备3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(即克里唑替尼)的新方法。该方法具有合成路线短，操作简单安全，经济效益好，环境友好，收率高等优点，因此适合工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明的方法可以包括下列步骤：
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)和丙二酸二甲酯溶于适当的溶剂中，然后加入适量的碱催化剂，在适当的温度下完成反应，经处理得到化合物(III)；
其中：合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等，优选1,4-二氧六环；合适的催化剂为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠等，优选碳酸钾，碳酸钠；反应温度为60～120℃，优选80～110℃。
(2)、化合物(IV)的制备
在适当的温度下，将适当的还原催化剂分散在适当的溶剂中，缓慢加入化合物(III)，反应完成后经适当的处理和浓缩，将所得浓缩物稀释在适当的溶剂中，在适当的温度下加入氧化催化剂，最后得到化合物(IV)；
其中：合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，优选四氢呋喃，DMSO；合适的还原催化剂为硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3，氢化锂铝，氰基硼氢化钠，钯碳，瑞尼镍，二氯化锡等，优选硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3，氢化锂铝；合适的氧化催化剂为IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2等，优选IBX；反应温度为-15～60℃，优选-10～50℃。
(3)、化合物(VI)的制备
将化合物(IV)和化合物(V)混合均匀，加入合适的催化剂或者无催化剂，无溶剂条件下通过研磨得到化合物(VI)；
其中：合适的催化剂为对甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，优选对甲苯磺酸；或者无催化剂。
(4)、化合物(I)的制备
将化合物(VI)分散在合适的溶液中，加入适量的催化剂，在适当的温度下还原和脱去保护基，经适当的处理，最后得到化合物(I)；
其中：合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇等，优选甲醇；合适的还原催化剂为HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C等，优选HCl/SnCl2；合适的脱保护基催化剂为HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2等，优选HCl，三氟乙酸；优选反应温度为-20～100℃，优选-10～80℃。
本发明的主要优点包括：
本发明提供的克里唑替尼的合成新方法具有合成路线短，操作简单安全，经济效益好，环境友好，收率高等优点，非常适合工业化生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明实施例中所用原料或仪器，若非特别说明，均市售可得。
实施例1.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.44g，48.78mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，然后加入碳酸钾(13.48g，97.56mmol)，搅拌条件下加热到100℃，反应6.5h，TLC检测，反应完全。减压旋去溶剂，将残留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得粗品用正庚烷打浆，抽滤，得滤饼，烘干，得浅灰色固体，为化合物(III)19.4g，86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，搅拌下，加入分批次加入硼氢化钠(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下缓慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完毕于室温下反应4h，TLC检测，反应完成，降至0～5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭，旋去四氢呋喃，补加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)搅拌30min，抽滤，滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶剂，所得残留物用DMSO(300ml)稀释，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室温下搅拌2h，TLC检测，反应完成。将反应体系倒入水中，用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得化合物(IV)12.2g，78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下，将化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于玛瑙研钵中，充分混匀，研磨10min，取样，TLC检测，反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中，依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产品化合物(VI)(1.48g，73％)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下，将SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中，搅拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，搅拌下反应3.5h，TLC检测，反应完成。加入水(50mL)稀释，于0℃下，缓慢滴加1N氢氧化钠溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶剂，残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，通过水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得产品化合物(I)7.21g，93％
实施例2.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，然后加入碳酸钾(13.48g，97.56mmol)，搅拌条件下加热到100℃，反应6.5h，TLC检测，反应完全。减压旋去溶剂，将残留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得粗品用正庚烷打浆，抽滤，得滤饼，烘干，得浅灰色固体，为化合物(III)20.02g，89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，搅拌下，加入分批次加入硼氢化钠(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下缓慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完毕于室温下反应4h，TLC检测，反应完成，降至0～5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭，旋去四氢呋喃，补加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)搅拌30min，抽滤，滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶剂，所得残留物用DMSO(300ml)稀释，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室温下搅拌2h，TLC检测，反应完成。将反应体系倒入水中，用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得化合物(IV)11.9g，76％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下，将化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于玛瑙研钵中，充分混匀，再加入对甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取样，TLC检测，反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中，依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产品化合物(VI)(1.91g，94％)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下，将SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中，搅拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，搅拌下反应3.5h，TLC检测，反应完成。加入水(50mL)稀释，于0℃下，缓慢滴加1N氢氧化钠溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶剂，残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，通过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得产品化合物(I)，7.06g，91％。
实施例3.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，然后加入碳酸钾(13.48g，97.56mmol)，搅拌条件下加热到100℃，反应6.5h，TLC检测，反应完全。减压旋去溶剂，将残留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得粗品用正庚烷打浆，抽滤，得滤饼，烘干，得浅灰色固体，为化合物(III)19.57g，87％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(10.64g，78.04mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，搅拌下，加入分批次加入硼氢化钠(2.95g，78.04mmol)，于0～5℃下缓慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完毕于室温下反应4h，TLC检测，反应完成，降至0～5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭，旋去四氢呋喃，补加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)搅拌30min，抽滤，滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶剂，所得残留物用DMSO(300ml)稀释，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室温下搅拌2h，TLC检测，反应完成。将反应体系倒入水中，用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得化合物(IV)12.53g，80％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下，将化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于玛瑙研钵中，充分混匀，再加入对甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取样，TLC检测，反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中，依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产品化合物(VI)(1.85g，91％)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下，将SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中，搅拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，搅拌下反应3.5h，TLC检测，反应完成。加入水(50mL)稀释，于0℃下，缓慢滴加1N氢氧化钠溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶剂，残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，通过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得产品化合物(I)，6.98g，90％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (14)
1.一种式(I)所示的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，以化合物(II)为起始原料，通过取代反应、还原反应和氧化反应、成环反应、还原和脱保护反应，从而形成式(I)所示的克里唑替尼；包括步骤：
(1)、化合物(III)的制备：
在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，将化合物(II)和丙二酸二甲酯进行取代反应，从而形成化合物(III)；
(2)、化合物(IV)的制备：
(2.1)在惰性溶剂中，将化合物(III)和还原催化剂进行还原反应，从而形成反应混合物A，其中所述还原催化剂选自下组：硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3，氢化锂铝，氰基硼氢化钠，钯碳，瑞尼镍，二氯化锡，或其组合；
(2.2)在惰性溶剂中，将上述步骤得到的反应混合物A和氧化催化剂进行氧化反应，从而形成化合物(IV)；
(3)、化合物(VI)的制备：
在无溶剂条件下，在催化剂或没有催化剂的存在下，将化合物(IV)和化合物(V)通过研磨进行成环反应，从而形成化合物(VI)；
(4)、化合物(I)的制备：
在惰性溶剂中，在还原催化剂和脱保护催化剂存在下，将化合物(VI)进行还原和脱保护反应，从而形成化合物(I)；
并且，步骤(4)中，所述的还原催化剂选自下组：HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C；
所述的脱保护催化剂选自下组：HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2，或其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯和二甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原催化剂选自下组：硼氢化钠/ZnCl2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氧化催化剂选自下组：IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2，或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，DMSO，甲醇和乙醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：对甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，或其组合；或者无催化剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的还原催化剂选自下组：HCl/SnCl2。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的脱保护催化剂选自下组：HCl。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2.1)中，首先将还原催化剂分散在惰性溶剂中，然后加入化合物(III)，进行还原反应，从而形成反应混合物A。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2.1)和(2.2)之间，还包括步骤：将步骤(2.1)得到的反应混合物A经淬灭、浓缩、加水、过滤处理，收集滤液，进一步处理得到反应混合物A。
13.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的惰性溶剂为1,4-二氧六环。
14.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的惰性溶剂为DMSO。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610873621.XA CN106632260B (zh) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610873621.XA CN106632260B (zh) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106632260A CN106632260A (zh) | 2017-05-10 |
| CN106632260B true CN106632260B (zh) | 2019-04-26 |
Family
ID=58853488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610873621.XA Active CN106632260B (zh) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106632260B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108373469B (zh) * | 2018-04-12 | 2019-09-27 | 大连理工大学 | 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| CN101018780A (zh) * | 2004-08-26 | 2007-08-15 | 辉瑞大药厂 | 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物 |
| CN101918371A (zh) * | 2007-11-01 | 2010-12-15 | 西特里斯药业公司 | 作为瑟土因调节剂的酰胺衍生物 |
| CN102099354A (zh) * | 2008-07-14 | 2011-06-15 | 安斯泰来制药株式会社 | 唑类化合物 |
| CN103826641A (zh) * | 2011-02-24 | 2014-05-28 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的含磷化合物 |
| CN105272966A (zh) * | 2014-06-25 | 2016-01-27 | 南京雷科星生物技术有限公司 | Alk抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法 |
-
2016
- 2016-09-29 CN CN201610873621.XA patent/CN106632260B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| CN101018780A (zh) * | 2004-08-26 | 2007-08-15 | 辉瑞大药厂 | 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物 |
| CN101918371A (zh) * | 2007-11-01 | 2010-12-15 | 西特里斯药业公司 | 作为瑟土因调节剂的酰胺衍生物 |
| CN102099354A (zh) * | 2008-07-14 | 2011-06-15 | 安斯泰来制药株式会社 | 唑类化合物 |
| CN103826641A (zh) * | 2011-02-24 | 2014-05-28 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的含磷化合物 |
| CN105272966A (zh) * | 2014-06-25 | 2016-01-27 | 南京雷科星生物技术有限公司 | Alk抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106632260A (zh) | 2017-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108484361B (zh) | (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用 | |
| CN108947891A (zh) | 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法 | |
| CN104926798B (zh) | 阿法替尼中间体的高纯度制备方法 | |
| CN106928275A (zh) | 螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型 | |
| CN103570633B (zh) | 吉非替尼的制备方法 | |
| CN106632260B (zh) | 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 | |
| CN104860923B (zh) | 富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN106242990B (zh) | 一种2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备方法 | |
| CN107337634A (zh) | 一种阿贝西利中间体化合物的制备方法 | |
| CN105801475B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法 | |
| CN107759563B (zh) | 一种4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN108276414B (zh) | 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 | |
| CN107417603B (zh) | 一种克里唑替尼中间体制备方法 | |
| CN106674084B (zh) | 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN109651397A (zh) | 一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法 | |
| CN110511159B (zh) | 一种盐酸苄丝肼的合成方法 | |
| CN107778225A (zh) | 一种2‑肼基‑3‑氯吡啶的制备方法 | |
| CN107522742B (zh) | 一种Brigatinib关键中间体的均相“一锅法”制备方法 | |
| CN110117255A (zh) | 一种乐伐替尼杂质及其制备方法 | |
| CN105541705A (zh) | 一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法 | |
| CN105949196B (zh) | 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN107674022A (zh) | 一种帕博西林中间体的合成方法 | |
| CN106008323B (zh) | 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型c的方法 | |
| CN108187666A (zh) | 生物质衍生钯催化剂的制备及在抗肿瘤药物奥西替尼合成中的应用 | |
| CN101531632B (zh) | 一种制备2,3,5,6-四氨基吡啶的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |