CN104402868B - 氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法 - Google Patents

氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法，所述晶型包括如结构式(I)或结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，并给出了该两种晶型在X‑射线粉末衍射图中以2θ角度表示的衍射峰。本发明的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，是将氘代克里唑蒂尼溶于有机溶剂中，升温后通过加水和阶梯式降温，实现了如结构式(I)或结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼的晶型的制备；该制备方法所得晶型具有较高的结构均一性和晶型纯度，收率高；该制备方法工艺简单，操作方便，成本低，易于自动化控制，适合推广应用。

Description

氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于化合物晶型技术领域，具体涉及一种氘代克里唑蒂尼晶型，同时还涉及一种氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法。
背景技术
克里唑蒂尼是由辉瑞制药研制的一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，经临床验证能有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤，对晚期非小细胞肺癌患者具有显著的治疗效果，是目前该型肺癌最有效的药物。
氘代克里唑蒂尼是将克里唑蒂尼结构中的部分氢原子替换为氘原子从而制备出新的化合物，如专利CN10207944B公开的氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，该专利同时还公开了氘代克里唑蒂尼的制备方法。由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性，同时有可能使药物某些性质得到改善。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，已受到广泛的关注。
药物的晶型对用药的有效性和安全性有重要的影响，目前氘代克里唑蒂尼的晶型还未见报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘代克里唑蒂尼晶型。
本发明的第二个目的是提供一种氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
氘代克里唑蒂尼晶型，包括如结构式(I)或结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型：
如结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，在6.389°、10.480°、11.731°、12.340°、12.830°、15.710°、17.340°、18.520°、19.710°、21.030、21.340°、21.700°、22.890°、23.350°、24.450°、24.790°、25.290°、26.340°、26.830°处具有衍射峰；
如结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，在6.380°、10.410°、11.610°、12.270°、12.770°、15.670°、17.300°、19.640°、21.000°、21.660°、22.880°、23.300°、24.400°、24.720°、25.240°、26.310°、26.780°、35.149°、35.740°处具有衍射峰。
所述X-射线粉末衍射图是使用CuKα辐射。
一种上述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，包括下列步骤：
1)取氘代克里唑蒂尼分散在有机溶剂中，得混合物A；
2)将步骤1)所得混合物A升温至50～80℃，加水，搅拌使固体全部溶解，得溶液；
3)将步骤2)所得溶液降温至30～50℃，加水，得混合物B；
4)将步骤3)所得混合物B降温至室温，持续搅拌，过滤、洗涤、干燥，即得。
步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
优选的，所述有机溶剂为乙腈。
步骤1)中，每1g氘代克里唑蒂尼对应使用10～40ml有机溶剂。
步骤2)所得溶液中，有机溶剂与水的体积比为1～10:1～5。
优选的，步骤2)中混合物A升温至72℃。
优选的，步骤2)所得溶液中有机溶剂与水的体积比为2:1。
步骤2)中，所述搅拌的时间为1.5～3h。
步骤3)中，加水的量为使混合物B中有机溶剂与水的体积比为1:1～5。
优选的，混合物B中有机溶剂与水的体积比为1:2。
步骤4)中，所述持续搅拌的时间为2～10h。
步骤4)中，所述洗涤是采用温度为0～10℃的有机溶剂进行洗涤。
步骤4)中，所述干燥是在25～50℃条件下烘干。
本发明的氘代克里唑蒂尼晶型，为报道的氘代克里唑蒂尼的第一种晶型，该晶型主要用于药物用途，相对比无晶型药物，该固定晶型药物具有药物稳定性好、疗效稳定等优势。
本发明的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，是将氘代克里唑蒂尼溶于有机溶剂中，升温后通过加水和阶梯式降温，实现了如结构式(I)或结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼的晶型的制备；该制备方法所得晶型具有较高的结构均一性和晶型纯度，收率高；该制备方法工艺简单，操作方便，成本低，易于自动化控制，适合推广应用。
附图说明
图1为实施例1中结构式(I)所示的克里唑蒂尼晶型的XRD谱图；
图2为实施例2中结构式(II)所示的克里唑蒂尼晶型的XRD谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中，所用的氘代克里唑蒂尼是按照专利CN102079744B所公开的制备方法制备获得的，氘代率为98％，ee值>99％。
具体实施方式中，所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’PertPRO型，入射光为CuKα谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10°/min。检测条件为：工作电压35KV；管电流30mA；角度范围：2-40°；步长：0.01°/步；波长1.5406。
实施例1
本实施例的氘代克里唑蒂尼晶型，为结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼的晶型，其制备方法包括下列步骤：
1)取1.2g如结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼，加入20ml乙腈中，得混合物A；
2)将步骤1)所得混合物A升温至72℃，加入9ml的水，搅拌2h使固体全部溶解，得溶液；
3)将步骤2)所得溶液降温至40℃，搅拌1h，有白色固体析出，缓慢加入70ml的水，得混合物B；
4)将步骤3)所得混合物B降温至室温，持续搅拌3h，过滤，用温度为4℃的乙腈洗涤后，在30℃条件下烘干，得白色粉末状固体1g，即为所述如结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型。
对所得如结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型进行X-射线衍射测定，其XRD峰值如表1所示。
表1结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型的XRD峰值
2-Theta d(A) BG Height I％ Area I％ FWHM XS(A)
6.389 13.8221 66 112 2.6 4415 4.0 0.335 249
10.480 8.4342 73 332 7.8 8642 7.9 0.221 404
11.731 7.5377 85 262 6.2 7045 6.4 0.229 389
12.340 7.1667 64 183 4.3 7351 6.7 0.341 245
12.830 6.8941 45 490 11.6 12002 10.9 0.208 438
15.710 5.6362 63 1655 39.0 52510 47.9 0.270 320
17.340 5.1099 69 3090 72.9 66923 61.0 0.184 520
18.520 4.7869 75 152 3.6 4769 4.3 0.267 326
19.710 4.5005 87 4240 100.0 109694 100.0 0.220 412
21.030 4.2209 102 992 23.4 35602 32.5 0.305 280
21.340 4.1602 91 552 13.0 36530 33.3 0.563 146
21.700 4.0920 87 817 19.3 36739 33.5 0.382 219
22.890 3.8819 82 264 6.2 14944 13.6 0.481 172
23.350 3.8065 80 947 22.3 25468 23.2 0.229 395
24.450 3.6377 77 259 6.1 7508 6.8 0.246 361
24.790 3.5885 103 767 18.1 20352 18.6 0.226 402
25.290 3.5187 130 331 7.8 9204 8.4 0.236 380
26.340 3.3808 170 264 6.2 9531 8.7 0.307 281
26.830 3.3201 163 1418 33.4 38539 35.1 0.231 392
所得如结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型即为本实施例的氘代克里唑蒂尼晶型，其X-射线衍射谱图如图1所示；图1显示，该晶型在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，在6.389°、10.480°、11.731°、12.340°、12.830°、15.710°、17.340°、18.520°、19.710°、21.030、21.340°、21.700°、22.890°、23.350°、24.450°、24.790°、25.290°、26.340°、26.830°处具有衍射峰。
实施例2
本实施例的氘代克里唑蒂尼晶型，为结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼的晶型，其制备方法包括下列步骤：
1)取1.2g如结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼，加入20ml乙腈中，得混合物A；
2)将步骤1)所得混合物A升温至72℃，加入9ml的水，搅拌2h使固体全部溶解，得溶液；
3)将步骤2)所得溶液降温至40℃，搅拌1h，有白色固体析出，缓慢加入70ml的水，得混合物B；
4)将步骤3)所得混合物B降温至室温，持续搅拌3h，过滤，用温度为4℃的乙腈洗涤后，在30℃条件下烘干，得白色粉末状固体1g，即为所述如结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型。
对所得如结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型进行X-射线衍射测定，其XRD峰值如表2所示。
表2结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型的XRD峰值
2-Theta d(A) BG Height I％ Area I％ FWHM XS(A)
6.380 13.8427 74 106 4.5 5299 6.9 0.425 193
10.410 8.4907 65 176 7.5 6238 8.1 0.301 281
11.610 7.6157 73 152 6.5 5935 7.7 0.332 252
12.270 7.2075 72 112 4.8 4410 5.7 0.335 250
12.770 6.9263 61 504 21.6 13439 17.5 0.227 393
15.670 5.6505 64 1147 49.2 45363 59.1 0.336 250
17.300 5.1216 59 1863 79.9 50239 65.5 0.229 390
19.640 4.5163 95 2333 100.0 76740 100.0 0.280 309
21.000 4.2269 104 596 25.5 30743 40.1 0.438 189
21.660 4.0996 83 428 18.3 35810 46.7 0.711 115
22.880 3.8836 84 292 12.5 17863 23.3 0.520 159
23.300 3.8145 93 620 26.6 18089 23.6 0.248 357
24.400 3.6450 117 332 14.2 8055 10.5 0.206 451
24.720 3.5985 109 438 18.8 15203 19.8 0.295 293
25.240 3.5256 152 207 8.9 4664 6.1 0.192 498
26.310 3.3846 227 163 7.0 5146 6.7 0.268 328
26.780 3.3262 171 960 41.1 34049 44.4 0.301 287
35.149 2.5510 73 160 6.9 9477 12.3 0.503 169
35.740 2.5102 80 178 7.6 9375 12.2 0.448 191
所得如结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型即为本实施例的氘代克里唑蒂尼晶型，其X-射线衍射谱图如图2所示；图2显示，该晶型在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，在6.380°、10.410°、11.610°、12.270°、12.770°、15.670°、17.300°、19.640°、21.000°、21.660°、22.880°、23.300°、24.400°、24.720°、25.240°、26.310°、26.780°、35.149°、35.740°处具有衍射峰。

Claims (8)

1.氘代克里唑蒂尼晶型，其特征在于：包括如结构式(I)或结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型：
如结构式(I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，在6.389°、10.480°、11.731°、12.340°、12.830°、15.710°、17.340°、18.520°、19.710°、21.030、21.340°、21.700°、22.890°、23.350°、24.450°、24.790°、25.290°、26.340°、26.830°处具有衍射峰；
如结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，在6.380°、10.410°、11.610°、12.270°、12.770°、15.670°、17.300°、19.640°、21.000°、21.660°、22.880°、23.300°、24.400°、24.720°、25.240°、26.310°、26.780°、35.149°、35.740°处具有衍射峰。
2.一种如权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1)取氘代克里唑蒂尼加入有机溶剂中，得混合物A；
2)将步骤1)所得混合物A升温至50～80℃，加水，搅拌使固体全部溶解，得溶液；
3)将步骤2)所得溶液降温至30～50℃，加水，得混合物B；
4)将步骤3)所得混合物B降温至室温，持续搅拌，过滤、洗涤、干燥，即得；
步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种；步骤2)所得溶液中，有机溶剂与水的体积比为1～10:1～5。
3.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤1)中，每1g氘代克里唑蒂尼对应使用10～40ml有机溶剂。
4.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述搅拌的时间为1.5～3h。
5.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤3)中，加水的量为使混合物B中有机溶剂与水的体积比为1:1～5。
6.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述持续搅拌的时间为2～10h。
7.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述洗涤是采用温度为0～10℃的有机溶剂进行洗涤。
8.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述干燥是在25～50℃条件下烘干。
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