PT1741426E - Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida - Google Patents

Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida Download PDF

Info

Publication number
PT1741426E
PT1741426E PT06123277T PT06123277T PT1741426E PT 1741426 E PT1741426 E PT 1741426E PT 06123277 T PT06123277 T PT 06123277T PT 06123277 T PT06123277 T PT 06123277T PT 1741426 E PT1741426 E PT 1741426E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
quot
dosage form
melt
release
extrudate
Prior art date
Application number
PT06123277T
Other languages
English (en)
Inventor
Hua-Pin Huang
David Sackler
Mark Chasin
Benjamin Oshlack
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23306123&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1741426(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of PT1741426E publication Critical patent/PT1741426E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/02—Making granules by dividing preformed material
    • B29B9/06—Making granules by dividing preformed material in the form of filamentary material, e.g. combined with extrusion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE HIDROMORFONA ADMINISTRÁVEIS POR VIA ORAL E OBTIDAS POR EXTRUSÃO DE UMA MASSA FUNDIDA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO R presente invenção diz respeito à utilização de tecnologia de extrusão de uma massa fundida ("melt") na produção de formulações farmacêuticas biodisponiveis de matriz de libertação constante ("sustained release"). No passado, utilizou-se a extrusão de uma massa fundida ("melt") na produção de formulações de libertação imediata ("immediate release").
Na arte farmacêutica sabe-se como preparar composições que promovem a libertação controlada ("controlled release") de substâncias activas sob o ponto de vista farmacológico, incluídas nessas composições, após administração oral ao homem e a outros animais. Essas composições de libertação lenta utilizam-se para retardar a absorção de um medicamento até o mesmo atingir determinadas zonas do tracto digestivo. Uma , tal libertação controlada de um medicamento no tracto digestivo mantém ainda a concentração pretendida do citado medicamento na corrente sanguínea durante um período mais longo do que aquele que ocorreria se se administrassem formas posológicas convencionais de libertação rápida. Têm sido sugeridos diferentes métodos de preparação de formas posológicas farmacêuticas de libertação controlada. Por exemplo, para libertar componentes activos sob o ponto de vista farmacêutico no tracto digestivo durante períodos prolongados têm sido propostas técnicas de compressão 2 directa, técnicas de granulação a húmido, técnicas de acondicionamento em cápsulas e similares.
Adicionalmente, conhecem-se na arte, na generalidade, diversos tipos de formulações de libertação constante, incluindo microgrânulos ("pellets") especialmente revestidos, comprimidos revestidos e cápsulas em que a libertação lenta do medicamento activo se obtém por meio da ruptura selectiva do revestimento da preparação ou por meio de uma associação com uma matriz especial para influenciar a libertação de um fármaco. Um certo número de formulações de libertação constante proporciona a libertação sequencial relativa de uma dose individual de um composto activo em períodos pré-determinados após a administração.
Constitui um objectivo de todas as preparações de libertação constante proporcionar um maior período de resposta farmacológica após a administração do fármaco tal como' é comuinmente experimentado após a administração de formas posológicas de libertação rápida. Esses períodos mais longos de resposta proporcionam para muitos benefícios terapêuticos inerentes que não se atingem com as correspondentes preparações de libertação imediata de acção curta.. Isso é especialmente verdade no tratamento de doentes com cancro ou de outros doentes com necessidade de um tratamento para o alivio da dor moderada a grave, situação em que se devem conservar os níveis sanguíneos de um medicamento analgésico opióide em uma concentração eficaz sob o ponto de vista terapêutico de modo a proporcionar alívio da dor. A não ser que se administre uma terapia farmacológica convencional de acção rápida rigorosamente a intervalos, frequentes de modo a manter efectivamente os níveis sanguíneos do fármaco no estado estacionário. ("steady . state") , na concentração 3 sanguínea do fármaco activo ocorrerão "picos" e "vales" devido a absorção rápida, excreção sistémica do composto e durante a desactivação metabólica, produzindo assim problemas especiais na manutenção da eficácia analgésica.
As normas preliminares de preparação e de utilização de composições que proporcionam a libertação constante de um composto activo a partir de um veículo ocupam-se basicamente da libertação da substância activa no fluido fisiológico do tracto digestivo. Contudo, reconhece-se na generalidade que a mera presença de uma substância activa nos fluidos gastrintestinais não garante, por si- mesma, a biodisponibilidade. A fim de ser absorvida, a substância farmacológica activa deve apresentar-se em solução. 0 tempo necessário para uma forma posológica unitária libertar uma determinada porção de uma substância activa' determina-se como a fracção da totalidade da substância farmacológica activa libertada por uma forma posológica unitária durante uma base de tempo especificada mediante um processo padrão conduzido sob condições convencionais. Os fluidos fisiológicos do. tracto gastrintestinal constituem os meios para a determinação do tempo de dissolução. 0 presente estado da arte confirma muitas técnicas de ensaio satisfatórias para avaliar o tempo de dissolução das composições farmacêuticas, encontrando-se essas técnicas de ensaio descritas em compêndios oficiais mundiais.
Embora existam muitos factores diferentes que influenciam a dissolução da substância farmacológica libertada pelo veículo, o tempo de dissolução determinado para uma substância activa sob o ponto de vista farmacológico 4 proveniente de uma composição especifica é relativamente constante e reprodutível. Entre os diferentes factores que influenciam o tempo de dissolução encontra-se a área da superfície da substância farmacológica que vai contactar o meio de solventes de dissolução·, o . pH da solução, a solubilidade da substância no meio específico de solventes, e as forças propulsoras da concentração de saturação dos materiais dissolvidos no meio de solventes. Dessa forma, a concentração da dissolução de uma substância farmacológica activa é dinamicamente modificada no seu estado estacionário ("steady State") quando se removem os componentes do meio de dissolução por absorção na região tecidual. Sob condições fisiológicas, o nível de saturação dos materiais dissolvidos é reposto pela reserva da forma posológica para manter uma concentração de dissolução relativamente uniforme e constante no jneio de solventes proporcionando a absorção no estado estacionário. " 0 transporte na região tecidual de absorção do tractò gastrintestinal é influenciado pelas forças de equilíbrio de Donnan e osmótico em ambas as superfícies da membrana tendo em vista que a direcção da força propulsora representa a diferença entre as concentrações da substância activa sobre qualquer dos lados da membrana, isto é, a quantidade dissolvida nos fluidos gastrintestinais e a quantidade existente no sangue. Tendo em vista que os níveis sanguíneos se modificam constantemente por diluição, alterações circulatórias, armazenagem tecidual, conversão metabólica e excreção sistémica, o fluxo de materiais activos é orientado do tracto gastrintestinal para a corrente sanguínea. Não resistindo aos diferentes factores que influenciam ambas a dissolução e a absorção de uma substância 5 farmacológica, tem-se estabelecido uma forte correlação entre o tempo de dissolução in vitro determinado relativamente a uma forma posológica e a biodisponibilidade (in vivo). 0 tempo de dissolução e a biodisponibilidade, factores determinados relativamente a uma composição constituem duas das mais significativas caracteristicas fundamentais a ter em consideração quando se avaliam composições de libertação constante. Técnicas de granulação de uma massa fundida ("melt") têm também sido sugeridas para preparar formulações de libertação controlada. Geralmente, a granulação de uma massa fundida ("melt") envolve a manipulação mecânica de um componente activo em uma forma particulada com um ou mais aglutinante(s) apropriado(s) e/ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em um misturador até um ou mais dos aglutinantes fundir (em) e aderir (em) à superfície da forma particulada, originando eventualmente grânulos. A Patente de invenção norte-americana N° 4 957 681 (Klímesch, et al.) descreve um processo continuo para a preparação de misturas farmacêuticas com pelo menos dois componentes que se determinam continuamente. 0 processo inclui o doseamento continuo dos componentes individuais da mistura farmacêutica a uma taxa de pelo menos 50 g/hora mediante balanças electrónicas com registo diferencial que possuem uma precisão doseadora de pelo menos ±5% em intervalos' ' de tempo inferiores a um minuto e possuem, adicionalmente, transportadores helicoidais ('-screw conveyors"), obtendo-se dessa forma uma mistura efectivamente e uniformemente precisa; e a determinação da forma da mistura. O exemplo 1 da Patente de invenção norte-americana N° 4 957 681 é representativo do processo. Utilizando três 6 balanças de precisão doseiam-s.e para o alimentador automático de um extrusor as quantidades necessárias de um copolímero com um valor de K igual a 30 e obtido a partir de 60% de N--vinilpirrolid-2-ona (NVP), álcool estearilico e teofilina e submetem-se a extrusão. As temperaturas do cilindro do extrusor constituído por seis ciclos de injecção ("shots") variam entre 30 e 60 °C e a matriz aquece-se até à temperatura de 100 °C. Seguidamente comprime-se o extrudido resultante em comprimidos da forma pretendida. A Patente de invenção norte-americana N° 4 957 681 não descreve a preparação de formulações farmacêuticas opióides de libertação constante. N. Follonier et al. em Hot-Melt Extruded Pellets for the Sustained Release of Highly Dosed Freely Soluble Drugs, Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater.. 18 (1991) descrevem algumas formulações de. cloridrato de diltiazem preparadas utilizando uma técnica de extrusão com rosca de uma massà fundida por aquecimento para obter microgrânulos ("pellets") de libertação constante para se acondicionarem em cápsulas de gelatina dura. Os polímeros utilizados foram a etilcelulose, um copolímero de acrilato de etilo e de metacrilato de metilo contendo grupos de amónio quaternário, acetobutirato de celulose, poli (cloreto de vinilo-co-acetato de vinilo) e um copolímero de etíleno e de acetato de vinilo. A fim de baixar a temperatura de extrusão, utilizaram-se alguns plastificantes. A Patente de invenção internacional WO 93/07859 descreve microgrânulos ("pellets") impregnados com um fármaco por meio de esferonização por fusão em que se mistura o componente activo sob o. ponto de vista terapêutico com diversos excipientes e aglutinantes; coloca-se a formulação no 7 alimentador de um extrusor onde é aquecida e submetida a extrusão a uma velocidade de aproximadamente 0,05 a 10 mm/segundo a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 60 e 180 °C. Em um microgranulador ("pelletizer") corta-se depois o extrudido em partículas e colocam-se estas subsequentemente em um esferonizador para uniformizar a formulação de microgrânulos ("pellets"). A Patente de invenção internacional WO 93/07859 refere--se a microgrânulos ("pellets") impregnados com um fármaco, que se fabricam utilizando a esferonização por fusão de formulações obtidas por extrusão incluindo por exemplo o cloridrato de difenidramina como principio activo. A Patente de invenção europeia EP 0204596 diz respeito à preparação de micropartículas por extrusão, o que permite uma libertação controlada do principio activo. A Patente de invenção inglesa GB 2196848 refere-se a formas posológicas de libertação controlada que compreendem hidromorfona ou um seu sal em uma matriz, em que a formulação apresenta uma taxa de dissolução especifica in vitro. A Patente de invenção europeia"EP 0557064 refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um componente activo hidrossolúvel ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico sob a forma de esferóides constituídos por um componente activo, um agente de esferonização e eventualmente outros excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. . Apesar dos avanços anteriores e das várias técnicas disponíveis na arte farmacêutica para a preparação de 8 formulações de libertação constante, existe a necessidade na mesma arte de uma formulação opióide administrável por via oral que proporcione uma duração prolongada do efeito que seja fácil de preparar, por exemplo por meio de técnicas de granulação de uma massa fundida ("melt").
OBJECTIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Constitui portanto um objectivo da presente invenção proporcionar formulações farmacêuticas de libertação constante ("sustained-release") de acordo com a reivindicação 1. .
Constitui também um objectivo da presente invenção proporcionar processos melhorados para a produção de extrudidos farmacêuticos que contêm analgésicos opióides e materiais hidrófobos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico por meio de técnicas de extrusão de uma massa fundida ("melt").
Constitui mais um objectivo da presente invenção proporcionar uma formulação de partículas múltiplas de libertação constante ("sustained-release") extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") , formulação que não é necessário submeter a esferonização para obter uma forma posológica final.
Constitui igualmente um objectivo da presente invenção fornecer processos de tratamento de doentes humanos necessitados de terapêutica analgésica opióide utilizando formas posológicas preparadas de acordo com os processos referidos na mesma invenção. 9
De acordo com os objectivos anteriores e outros que tornar-se-ão evidentes a partir da leitura adicional da memória descritiva e das reivindicações anexas, a presente invenção refere-se em parte à surpreendente descoberta que formulações analgésicas de hidromorfona orais de libertação constante ("sustained-release") podem preparar-se utilizando técnicas de extrusão de uma massa fundida ("melt") para se obterem produtos de dose unitária biodisponiveis que proporcionem analgesia em um doente durante, por exemplo, 8 a 24 horas. A presente invenção refere-se também em parte a novas formas posológicas orais de libertação constante ("sustained--release") extrudidas a partir de uma massa fundida as quais compreendem um material hidrófobo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um agente retardante escolhido a partir de ceras, álcoois gordos, e ácidos gordos, e um fármaco.
Mais especialmente, um aspecto da presente invenção diz respeito a um extrudido farmacêutico que inclui hidromorfona dispersa em, uma matriz. Preferivelmente, o extrudido apresenta-se sob a forma de fita ou de "esparguete" e tem um diâmetro a partir de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 5 mm. Para administração oral a um doente divide-se o extrudido em doses unitárias de hidromorfona, extrudido que proporciona um efeito analgésico constante durante 8 a 24 horas ou mais.
As matrizes incluem preferivelmente um material hidrófobo e um segundo material retardante (preferivelmente um veiculo hidrófobo fusível) que funciona para reduzir mais ou controlar a libertação do componente activo sob o ponto de vista terapêutico quando a formulação é exposta a soluções 10 aquosas in vitro, ou exposta aos sucos gástrico e/ou intestinal.
Preferivelmente, escolhe-se o materiál hidrófobo no grupo constituído por alquilceluloses, polímeros e copolímeros dos ácidos acrílico e metacrílico, goma laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado ou um óleo vegetal hidrogenado, ou suas misturas. 0 material retardante {veículo hidrófobo fusível) escolhe-se preferivelmente a partir de ceras naturais e sintéticas, ácidos gordos, álcoois gordos e misturas dos mesmos. Exemplos incluem cera de abelhas e cera de carnaúba, ácido esteárico, e álcool estearílico. Essa lista não pretende evidentementeser exclusiva. 0 extrudido pode cortar-se em partículas múltiplas utilizando um qualquer dos dispositivos de corte conhecidos na arte. Preferivelmente, as partículas múltiplas apresentam um. comprimento de cerca de 0,1 a 5 mm. As partículas múltiplas podem dividir-se depois em doses unitárias tal que cada uma das doses unitárias individuais inclua uma dose de um analgésico opióide suficiente para proporcionar analgesia a um mamífero, preferivelmente a um doente humano.
As doses unitárias de partículas múltiplas podem incórporar-se depois em uma formulação posológica farmacêutica sólida, por exemplo por compressão ou moldagem ("shaping") em comprimidos, acondicionando a quantidade necessária no interior de uma cápsula de gelatina, ou moldando ("forming") o produto extrudido sob a forma de um supositório. 11
Os extrudidos farmacêuticos de acordo com a presente invenção podem preparar-se misturando o fármaco homogeneamente com todos os componentes da matriz [material hidrófobo, aglutinante e quaisquer excipientes (opcionais) adicionais], colocando a mistura resultante no alimentador de um extrusor aquecido até à temperatura requerida necessária para amolecer a mistura suficientemente de modo a permitir a sua extrusão; procedendo à extrusão da massa viscosa aquecida sob a forma de uma tira semelhante a "esparguete"; permitindo o congelamento e o endurecimento do extrudido e dividindo depois a tira nas partículas ("pieces") pretendidas. Isso pode conseguir-se, por exemplo, cortando as tiras em microgrânulos de 1,5 mm de diâmetro e 1,5 mm de comprimento. Preferivelmente, o extrudido apresenta um diâmetro de cerca de 0,1 até aproximadamente 5 mm e proporciona a libertação constante ("sustained-release") do citado analgésico opióide durante um período de tempo de cerca de 8 até aproximadamente 24 horas.
Um outro objectivo da presente invenção dirige-se a formas posológicas farmacêuticas que incluem um extrudido preparado como descrito antes. Corta-se o extrudido em partículas múltiplas utilizando um qualquer dispositivo de corte conhecido na arte, por exemplo uma lâmina. As partículas múltiplas dividem-se depois em doses unitárias que contêm uma quantidade eficaz do analgésico opióide para proporcionar analgesia ou alívio da dor em um doente humano durante o intervalo de dosagem pretendido. A dose unitária de partículas múltiplas pode incorporar-se depois em comprimidos, por exemplo por compressão directa, moldar-se em supositórios, ou acondicionar-se em cápsulas utilizando um qualquer dos meios conhecidos na arte. 12
Em ainda um outro objectivo da presente invenção, refere-se um método de tratamento de um doente com formulações de libertação constante ("sustained-release") preparadas como descrito antes. Esse método inclui a administração de uma forma posológica que contem o novo extrudido a um doente com necessidade de uma terapêutica analgésica opióide. Tendo em vista os objectivòs da presente invenção, está implícito que uma dose unitária contém uma quantidade eficaz do princípio activo sob o ponto de vista terapêutico para produzir alívio da dor e/ou analgesia no doente. Um perito na especialidade confirmará que a dose do analgésico opióide administrada a um doente variará devido a numerosos factores; por exemplo o{s) analgésico(s) opióide(s) específico(s) a administrar, o peso e a tolerância do doente, outros agentes terapêuticos a administrar concomitantemente, etc. .
Como mencionado antes, para que uma forma posológica seja eficaz tendo em vista o seu objectivo pretendido, essa mesma forma posológica deve ser biodisponível. Relativamente, aos objectivos da presente invenção, o termo "biodisponível" define-se como a quantidade total de uma substância farmacológica que é absorvida e se encontra disponível para proporcionar o efeito terapêutico pretendido após a administração de uma forma posológica unitária. Geralmente, a biodisponibilidade de uma dada forma posológica determina-se mediante comparação com um produto farmacológico de referência conhecido, enquanto comummente determinado e aceite pelas Agências Reguladoras Governamentais (Governmental Regulatory Agencies), como a FDA norte-americana . 13 0 termo "biodisponibilidade" define-se tendo em vista os obj.ectivos da presente invenção como o grau até ao qual um fármaco (por exemplo, um analgésico opióide) é absorvido a partir da forma posológica unitária e se encontra disponível no seu local de acção. A expressão "libertação constante" ("sustained release"), o termo "prolongamento" ("extended duration"), e a expressão "libertação controlada" ("controlled release") definem-se tendo em vista os objectivos da presente invenção como a libertação do fármaco (por exemplo, um analgésico opióide) a uma taxa tal que os níveis sanguíneos (por exemplo, plasmáticos) se mantêm dentro dos limites terapêuticos mas inferiores aos níveis tóxicos durante um período de tempo superior a . 8 horas, mais preferivelmente durante aproximadamente 12 até aproximadamente 24 horas, ou mais. A expressão "dose unitária" define-se relativamente aos objectivos da presente invenção como a quantidade total de partículas múltiplas necessárias para administrar a dose pretendida de um princípio activo sob o ponto de vista terapêutico (por exemplo, um analgésico opióide) a um doente.
Os extrudidos da presente invenção permitem preferivelmente a libertação do opióide (ou dos seus sais) durante um período constante de tempo em um meio aquoso. A expressão "meio aquoso" define-se relativamente aos objectivos da presente invenção como um qualquer meio que contem água, por exemplo a água, um meio de dissolução aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, suco gástrico e/ou suco intestinal e similares. 14
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os desenhos seguintes ilustram uma forma de realização da presente invenção e não pretendem limitar o âmbito da mesma invenção igualmente englobado pelas reivindicações. A Figura 1 representa um gráfico que mostra os resultados dos ensaios de dissolução dos Exemplos 1 e 2; A Figura 2 representa um gráfico que mostra as taxas de dissolução dos Exemplos 3 a 6;
As Figuras 3 e 4 representam gráficos que mostram a dependência do pH dos resultados dos ensaios de dissolução dos Exemplos 3 e 6 respectivamente; A Figura 5 representa um gráfico que mostra os resultados dos ensaios de dissolução dos Exemplos 7 e 8 contra o Exemplo 6; A Figura 6 representa um gráfico que mostra.os resultados dos ensaios de dissolução dos Exemplos 9 e 10; A Figura 7 representa um gráfico que mostra os resultados dos ensaios de dissolução dos Exemplos 11 e 12; A Figura 8 representa um- gráfico que mostra os resultados dos ensaios de dissolução dos Exemplos 15 e 16; A Figura 9 constitui uma representação esquemática de um sistema para realizar a presente invenção; A Figura 10 representa um gráfico que mostra os resultados da biodisponibilidade em refeição/jejum do Exemplo 20; A Figura 11 representa um gráfico que mostra as concentrações plasmáticas de morfina do Exemplo 21 obtidas mediante administração das cápsulas provenientes do Exemplo 6 contra MS Contin®; A Figura 12 representa um gráfico que mostra as concentrações plasmáticas de oxicodona do Exemplo 22 obtidas 15 mediante administração'das cápsulas provenientes dos Exemplos 11 e 13 contra OxyContin®; A Figura 13 representa um gráfico das concentrações plasmáticas- de oxicodona do Exemplo 14; A Figura 14,, consiste em uma representação gráfica das. concentrações de hidromorfona do Exemplo 24 utilizando as cápsulas do Exemplo 17 contra Dilaudid®; A Figura 15 representa um gráfico que exibe as concentrações plasmáticas de hidromorfona do Exemplo 24 utilizando cápsulas provenientes do Exemplo 18 contra Dilaudid®; A Figura 16 representa um gráfico das concentrações plasmáticas de hidromorfona no estado estacionário ("steady-state") do Exemplo 25 utilizando as cápsulas do Exemplo 17; e A Figura 17 representa um gráfico das concentrações plasmáticas de hidromorfona do Exemplo 26 utilizando as cápsulas do Exemplo 19.
DESCRIÇÃO DETALHADA
As formas posológicas de libertação constante compreendem hidromorfona como o principio activo sob o ponto de vista terapêutico. .Nessas formulações, incorpora-se o fármaco em uma fita extrudida de uma massa fundida ("melt") que inclui um material hidrófobo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como uma .alquilcelulose ou um polímero ou copolímero acrílico. Em algumas formas de realização, ainda se adiciona de preferência um plastificante ao material hidrófobo a fim. de reduzir a. temperatura de extrusão. A escolha do plastificante mais apropriado faz-se com base na sua capacidade para diminuir a temperatura de transição vítrea (Tg) do polímero. Em formas de realização alternativas 16 preferidas, utiliza-se um veiculo hidrófobo fusivel (que pode também funcionar como aglutinante) em vez de um plastificante. 0 veículo hidrófobo fusível permite preferivelmente uma libertação mais lenta do princípio activo sob o ponto de vista terapêutico a partir de uma formulação de uma massa fundida ("melt") extrudida. Quando considerado necessário, podem adicionar-se quaisquer outros excipientes farmacêuticos conhecidos dos peritos na especialidade.
Um outro aspecto da presente invenção está direccionado para melhores matrizes de massas fundidas ("melt") extrudidas que incluem um material hidrófobo e um aglutinante gordo como previamente especificado.. De acordo com isso, associa-se um princípio activo sob o ponto de vista terapêutico com um ou .mais materiais hidrófobos apropriados e submete-se a extrusão um veículo hidrófobo fusível para formar um extrudido. Esse extrudído pode cortar-se depois em partículas múltiplas que se incorporam posteriormente em formas posológicas de libertação constante ("sustained release").
Princípios Activos Sob o Ponto de Vista Terapêutico
As formas posológicas orais opióides de libertação constante de acordo' com a presente invenção incluem hidromorfona como o componente activo sob o ponto de vista terapêutico em uma quantidade entre aproximadamente 4 e aproximadamente 64 mg de cloridrato de hidromorfona. Alternativamente, a forma posológica pode conter quantidades equivalentes molares de outros sais de hidromorfona ou da hidromorfona base.
As formas posológicas de libertação constante da presente invenção na generalidade alcançam e mantêm níveis 17 terapêuticos sobretudo sem aumentos significativos na intensidade e/ou na natureza de efeitos secundários simultâneos, como náuseas, vómitos ou sonolência, que estão frequentemente associados a niveis sanguíneos elevados de analgésicos opióides. Existe também a certeza que permite sugerir que a utilização das formas posológicas da presente invenção conduzem a um risco reduzido de habituação a fármacos.
Na presente invenção, formularam-se analgésicos opióides orais . de modo a proporcionarem uma maior durabilidade da acção do analgésico. Surpreendentemente, essas formulações, em posologias diárias comparáveis de um fármaco convencional de libertação imediata estão associadas a uma menor incidência quanto à gravidade de reacções farmacológicas adversas e podem também administrar-se em uma dose diária mais baixa do que a medicação oral convencional mantendo ao mesmo tempo o controlo da dor.
Quando o princípio activo sob o. ponto de vista terapêutico incluído nas formas posológicas de acordo com a presente invenção é um analgésico opióide, a forma posológica pode incluir ainda um ou mais componente(s) adicional(ais) que pode(m) ou não actuar em sinergia com os analgésicos opióides da presente invenção. Exemplos desses princípios activos sob o ponto de vista terapêutico adicionais incluem componentes anti-inflámatórios não esteróides, incluindo ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pramoprofeno, aminoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozin, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, 18 tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, e similares. Outros fármacos adicionais apropriados que se podem incluir nas formas posológicas de acordo com a presente invenção compreendem acetaminofeno, aspirina, analgésicos e antipiréticos derivados de salicilatos ou seus sais, e outros analgésicos não opióides. 0 principio activo sob o ponto de vista terapêutico (não opióide) adicional pode incorporar-se em uma forma de libertação controlada ou em uma forma de libertação imediata. Ó fármaco adicional pode incorporar-se em uma matriz de libertação controlada juntamente com o opióide; incorporar-se como uma camada de libertação controlada separada ou uma camada de libertação imediata ou pode incorporar-se sob a forma de um pó, um granulado, etc., em uma cápsula de gelatina com os extrudidos de acordo com a presente invenção.
Componentes da Matriz
Os extrudidos da presente invenção incluem pelo menos um material hidrófobo. 0 material hidrófobo permite de preferência a libertação constante do analgésico opióide até à formulação final. Os materiais hidrófobos preferidos que se podem utilizar de acordo com a presente invenção incluem alquilceluloses como derivados celulósicos naturais ou sintéticos (por exemplo, a etilcelulose) , polímeros e copolímeros dos ácidos acrílico e metacrílico, goma laca, zeína, substâncias cerosas que incluem óleo de rícino hidrogenado ou um óleo vegetal hidrogenado, ou suas misturas. Essa lista não pretende ser exclusiva, podendo utilizar-se um 19 qualquer material hidrófobo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a presente invenção que seja capaz de permitir a libertação constante do principio activo e que funda (ou amoleça até ao grau necessário para se submeter a extrusão).
Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, o material hidrófobo é um polímero acrílico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que inclui embora sem carácter limitativo copolímeros do ácido acrílico e do ácido metacrílico, metacrílato de metilo., copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrílato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero do ácido metacrílico e de uma alquilamina, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anidrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anidrido do ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Em outras formas de realização, o material hidrófobo é escolhido entre materiais como hidroxialquilceluloses como a hidroxipropilmetilcelulose e misturas dos anteriores. 0 material retardante é preferivelmente um veículo hidrófobo fusível que pode incluir uma ou mais substância(s) termoplástica(s) cerosa(s) insolúvel(eis) em água possivelmente misturada(s) com uma ou mais substância(s) termoplástica(s) cerosa(s) que se apresenta(m) menos hidrófoba(s) do que uma ou mais da(s) citada(s) substância(s) cerosa(s) insolúvel (eis) em água. A fim de alcançar umà libertação constante, as substâncias cerosas individuais do material· aglutinante devem ser durante as fases iniciais de 20 libertação fundamentalmente não degradáveis e insolúveis nos sucos gastrintestinais.
Substâncias cerosas insolúveis em água úteis podem ser as que exibem uma solubilidade aquosa menor do que cerca de 1:5 000 (p/p).
Esses materiais transportadores hidrófobos fusíveis são preferivelmente insolúveis em água com maior(es) ou menor(es) tendência(s) hidrófila e/ou hídrófoba marcante(s). Preferivelmente, os materiais retardantes úteis na presente invenção possuem um ponto de fusão de cerca de 30 até aproximadamente 200 °C, preferivelmente de cerca de 45 até aproximadamente 90 °C. Especificamente, um veículo hidrófobo fusível pode compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos (como álcool laurílico, miristil-estearílico, cetílico ou preferivelmente cetoestearílico), ácidos gordos, incluindo embora sem carácter limitativo ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos (mono-, di-,.e tri-glicé-ridos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearílico, e polímeros hidrófobos e hidrófilos com cadeias principais hidrocarbonadas. Ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelhas, "glycowax" (um produto ceroso de Glyco Products, Co) , rícino ("castor wax") e cera de carnaúba. Para os objectivos da presente invenção, uma substância cerosa define-se como um qualquer material que habitualmente é sólido à temperatura ambiente e possui um ponto de fusão de cerca de 30 até aproximadamente 100 °C.
Materiais transportadores, hidrófobos fusíveis apropriados, que se podem utilizar de acordo com a presente invenção incluem ,hidretos de. carbono de cadeias longas (C8- 21 C5ot especialmente C12-CUo) r substituídas ou insubstituídas, comestíveis como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres glicerilicos de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais e ceras naturais e sintéticas. Preferem-se hidrocarbonetos com um ponto de fusão entre 25 e 90 °C. Em algumas formas de realização preferem-se materiais hidrocarbonados de cadeias longas, álcoois gordos (alifáticos). Uma forma posológica oral pode conter até 60% (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto de cadeia longa, comestível.
Adicionalmente aos componentes anteriores, uma matriz de libertação constante pode conter também quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes,' aglutinantes, adjuvantes de granulação, corantes, aromatizantes e lubrificantes que são convencionais na arte farmacêutica. As quantidades desses materiais adicionais serão as suficientes para proporcionar o efeito desejado na formulação pretendida. Adicionalmente aos componentes anteriores, uma matriz de libertação constante que incorpore partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") pode conter também se pretendido quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo diluentes, lubrificantes, aglutinantes, adjuvantes de granulação, corantes, aromatizantes e lubrificantes que são convencionais na arte farmacêutica em quantidades até aproximadamente 50% em peso do material particulado. Exemplos específicos de veículos e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para formular fórmulas posológicas orais estão descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). 22 A fim de facilitar a preparação de uma forma posológica oral 'sólida de libertação constante de acordo com a presente invenção apresenta-se, em um outro aspecto da mesma invenção, um processo para· a preparação de uma· forma posológica oral sólida de libertação constante de acordo com a presente invenção que consiste em incorporar opióides ou um seu sal em uma matriz de uma massa fundida extrudida de libertação constante. A incorporação na matriz pode realizar-se, por exemplo, misturando o analgésico opióide, juntamente com pelo menos um material hidrófobo e preferivelmente um material retardante adicional (veiculo hidrófobo fusível} para· se obter uma mistura homogénea. Aquece-se seguldamente essa mistura homogénea até à temperatura adequada à qual pelo menos a mistura amolece suficientemente para se submeter a extrusão. A mistura homogénea resultante submete-se depois a extrusão utilizando, por exemplo, um extrusor de dupla-rosca, para formar tiras. 0 extrudido é, de preferência, arrefecido e cortado em partículas múltiplas utilizando um qualquer dispositivo conhecido na arte. As tiras arrefecem-se e cortam-se em partículas múltiplas. Essas partículas múltiplas distribuem-se depois em doses unitárias. Preferivelmente, o extrudido apresenta um diâmetro de cerca de 0,1 até aproximadamente 5 mm e promove a libertação constante do princípio activo sob o ponto de vista terapêutico durante um período de tempo de cerca de 8 até aproximadamente 24 horas.
Um processo opcional para a preparação de extrudidos de massas fundidas, materiais de partículas múltiplas e doses unitárias de acordo com a presente invenção inclui a pesagem directa para um extrusor de um agente retardante insolúvel em água, um princípio activo sob o ponto de vista terapêutico, e um eventual aglutinante, o aquecimento da citada mistura homogénea, a extrusão da mesma mistura homogénea para formar 23 desse modo tiras; o arrefecimento dessas tiras que. contêm a referida mistura homogénea, e o corte das mesmas tiras em partículas com uma dimensão de cerca de 0,1 mm até aproximadamente 12 mm; e a divisão das citadas partículas em doses unitárias. Nesse aspecto da presente invenção, realiza--se um processo de fabrico relativamente contínuo. O diâmetro da abertura do extrusor ou da porta de saída pode também ajustar-se para variar a espessura das tiras extrudidas. Além do mais, a porta de saída do extrusor não precisa de ser redonda, pode ser oval, rectangular, etc.. As fitas recolhidas à' saida podem reduzir-se a partículas utilizando uma ferramenta de corte em arame quente {"hot wire cutter"), uma guilhotina, etc..
Um sistema multiparticulado extrudido a partir de uma massa fundida pode apresentar-se, por exemplo, sob a forma de grânulos, esferóides ou microgrânulos ("pellets") dependendo do orifício de saída do extrusor. Para os objectivos da presente invenção, as expressões "multiparticulado(s) extrudido(s) a partir de uma. massa fundida" e "sistema(s) multiparticulado(s) extrudido{s) a partir de uma massa fundida" e "partículas extrudidas a partir de uma massa fundida" referir-se-ão a um grande número de unidades, preferivelmente entre limites de tamanho e/ou de forma similares e contendo um ou mais princípio(s) activo(s) e um ou mais excipiente(s), incluindo preferivelmente um agente retardante como descrito na presente memória descritiva. A esse respeito, as partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") apresentar-se-ão entre os limites de cerca de 0,1 até aproximadamente 12 mm em comprimento e exibirão um diâmetro de cerca de 0,1 até aproximadamente 5 mm. Além disso, está implícito que as partículas múltiplas 24 extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") ocorrerão em uma qualquer forma geométrica dentro desses limites de tamanho como pérolas, microesferas, sementes, microgrânulos ("pellets"), etc..
Uma vantagem específica proporcionada pela presente invenção consiste na preparação de formulações de partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") de libertação constante que não necessitem de processamento posterior, por exemplo, o extrudido pode cortar-se somente com as dimensões pretendidas e dividir-se em doses unitárias do princípio activo sob o ponto de vista terapêutico sem necessidade da fase de esferonização.
Em uma forma de realização preferida, as formas posológicas orais preparam-se de modo a incluir uma quantidade eficaz de partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") em uma cápsula. Por exemplo, um grande número de partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") podem colocar-se em uma cápsula de gelatina em uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose eficaz, de libertação constante quando ingerida e em contacto com. o suco gástrico.
Em uma outra forma de realização preferida, comprime-se uma quantidade apropriada de um extrudido de partículas múltiplas em um comprimido oral utilizando um equipamento de compressão convencional realizando técnicas padrão. Técnicas e composições para preparar comprimidos (por compressão e moldagem), cápsulas (de gelatina dura e mole) e pílulas estão também descritas em Remington's Pharmaceutícal Sciences, (Arthur Osol. editor), 1553-1593 (1980). 25
Ainda em uma outra forma de realização preferida, o extrudido pode moldar-se e.m comprimidos como os divulgados na Patente de invenção norte-americana N° 4 957 681 (Klimesch, et al.)/ descritos antes em detalhe suplementar.
Ainda em uma forma de realização adicional, o extrudido pode moldar-se em supositórios que contenham uma dose unitária do principio activo sob o ponto de vista terapêutico. Isso pode conseguir-se utilizando técnicas e equipamento que os peritos na arte bem conhecem.
Eventualmente, podem revestir-se sistemas de partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") ou comprimidos de libertação constante, ou pode revestir-se ainda uma cápsula de gelatina, com um revestimento de libertação constante que compreende um dos materiais hidrófobos descritos antes. Esses revestimentos incluem preferivelmente uma quantidade suficiente de material hidrófobo de modo a obter um nível de ganho em peso de cerca de 2 até aproximadamente 30 por cento, apesar da camada puder ser muito maior dependendo das propriedades físicas do composto opióide analgésico específico utilizado e da taxa de libertação pretendida, entre outras coisas. Em algumas formas de realização preferidas de acordo com a presente invenção, o polímero hidrófobo que compreende o revestimento de libertação constante é um polímero acrílico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como os descritos antes na presente memória descritiva. O solvente que se utiliza para o material hidrófobo no revestimento 'pode ser um qualquer solvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo água, metanol, etanol, cloreto de metileno e suas misturas. 26
As formas posológicas unitárias da presente invenção podem incluir ainda associações . de partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") que contêm um ou mais dos princípios activos sob o ponto de vista terapêutico descritos previamente antes de serem encapsulados. Além do mais, as formas posológicas unitárias podem incluir também uma quantidade de um princípio activo sob o ponto de vista terapêutico de libertação imediata tendo em vista um efeito terapêutico imediato. 0 princípio activo sob o ponto de vista terapêutico de libertação imediata pode incorporar-se, por exemplo, sob a forma de microgrânulos ("pellets") separados em uma cápsula de gelatina, ou pode aplicar-se como revestimento sobre a superfície de um comprimido obtido por compressão que se preparou a partir· de um extrudido de partículas múltiplas como apresentado antes.
As formulações de libertação controlada da presente invenção libertam lentamente o princípio activo sob o ponto de vista terapêutico, por exemplo, quando ingeridas e em contacto com sucos gástricos, e seguídamente com sucos intestinais. 0 perfil de libertação controlada das formulações extrudidas a partir de uma massa, fundida ("melt") da presente.invenção pode alterar-se, por exemplo, mediante variação' da quantidade de agente retardante, isto é, do polímero hidrófobo, mediante variação da quantidade de plastificante em relação ao polímero hidrófobo, mediante ,a inclusão' de componentes ou excipientes adicionais, mediante alteração do método de' fabrico, etc.. Em algumas formas de realização da presente invenção, as formas posológicas de libertação constante da presente invenção libertam preferivelmente o princípio activo sob o ponto de vista terapêutico a uma taxa que é independente do pH, por exemplo, entre pH 1,6 e 7,2. Em outras formas de realização, as i 27 formulações podem desenhar-se para proporcionarem a libertação do componente activo sob o ponto de vista terapêutico dependente do pH.
Em outras formas de realização da presente invenção, prepara-se o material extrudido a partir de uma massa fundida sem a inclusão do principio activo sob o ponto de vista terapêutico, que se adiciona seguidamente ao extrudido. Essas formulações caracteristicamente apresentarão o principio activo sob o ponto de vista' terapêutico misturado conjuntamente com o material extrudido da matriz, e seguidamente poder-se-á comprimir a mistura de modo a proporcionar uma formulação de libertação lenta. Essas formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o princípio activo sob o ponto de vista terapêutico incluido na formulação é sensível a temperaturas necessárias para o amolecimento do material hidrófobo e/ou do material retardante.
Formulações Analgésicas Opióides A presente invenção tem por objectivo formulações orais de libertação constante de hidromorfona que . são administráveis na base de uma vez por dia, e que se preparam a partir de extrudidos provenientes de uma massa fundida ("melt") descritos na presente memória descritiva. Essas formas posológicas proporcionarão uma libertação in vitro [quando avaliadas pelo Método da Pá ou do Cesto da USP ("USP Paddle or Basket Method") a 100 rpm em 900 ml de um tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) à temperatura de 37 °C] de cerca de 1 até aproximadamente 42,5% do opióide libertado após uma hora, de cerca de 5 até aproximadamente 65% do opióide libertado após 2 horas, de cerca de 15 até aproximadamente 28 85% do opióide libertado após 4 horas, de cerca de 20 até aproximadamente 90% do opióide libertado após 6 horas, de cerca de 35 até aproximadamente 95% do opióide libertado após 12 horas, de cerca de 45 até aproximadamente 100% do opióide libertado após 18 horas, e de cerca de 55 até aproximadamente 100% do. opióide libertado após 24 horas, em peso. Essas formulações podem ainda caracterizar-se por um nível plasmático mais elevado ("peak") no período de cerca de 2 até aproximadamente 8 horas após a administração oral, e preferivelmente de cerca de 4 até aproximadamente 6 horas após a administração Essas formulações caracterizam-se ainda por um W50 de cerca de 4 até aproximadamente 12 horas. t
Em algumas formas de realização preferidas, a forma posológica opióide oral de libertação constante durante . 24 horas proporciona uma taxa rápida de crescimento inicial da concentração plasmática do opióide após administração oral, tal que o nível plasmático mais elevado ("peak") obtido in vivo ocorre entre cerca de 2 até aproximadamente 8 horas após administração oral, e/ou a semivida de absorção é de cerca de 1 até aproximadamente 8 horas após administração oral {em jejum). Mais preferivelmente nessa forma de realização a semivida de absorção é 1 a 6 horas e possivelmente 1 a 3 horas após administração oral (em jejum). Essas formulações proporcionam uma dissolução in vitro sob ' as condições especificadas antes, de cerca de 12,5 até aproximadamente 42,5% do opióide libertado após uma hora, de cerca de 25 até aproximadamente 65% do opióide libertado decorridas 2 horas, de cerca de 45 até aproximadamente 85% do opióide libertado após 4 horas, e superior a aproximadamente 60% do opióide libertado após 8 horas, em peso. 29
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Os exemplos seguintes ilustram diversos aspectos da presente invenção. Não devem ser interpretados como limitativos das reivindicações qualquer que seja o modo considerado.
TÉCNICAS DE EXTRUSÃO DE MASSAS FUNDIDAS
Sistemas de extrusão de. massas fundidas caracteristicos que permitem a realização da presente invenção incluem uma roda motriz ("drive motor") de extrusor apropriada que possui velocidade variável e controlo de torque ("torque control") constante, controlos de iniciar-parar · {"start-stop Controls"), e amperímetro. Adicionalmente, o sistema incluirá uma consola de controlo da temperatura que inclui sensores de temperatura, dispositivos de arrefecimento e indicadores de temperatura em todo o extrusor. Adicionalmente, o sistema incluirá um extrusor como um extrusor de parafuso duplo que consiste em dois parafusos contra-rotativos inter-penetrantes envolvidos por um cilindro ou rolo com uma abertura ou matriz à saida. As matérias-primas entram através de um alimentador automático e movem-se ao longo do cilindro pela acção dos parafusos ou roscas e são obrigadas a passar através da matriz sob a forma de fitas ou de tiras que são seguidamente transportadas como por meio de um tapete rolante continuo de modo a permitir o seu arrefecimento e a serem encaminhadas para um microgranulador ("pelletizer") ou um outro dispositivo apropriado para converter as tiras ou fitas extrudidas em um sistema multiparticulado ou de partículas· múltiplas. 0 microgranulador ("pelletizer") pode compreender cilindros, uma faca fixa, uma ferramenta de corte rotativa ("rotating cutter") e similares. Instrumentos e sistemas 30 apropriados são dísponíbílízados por distribuidores como C. W. Brabender Instruments, Inc. of South Hackensack, New Jersey. Para os peritos experientes na arte evidenciam-se outros aparelhos apropriados.
Um outro aspecto da presente invenção está relacionado com a preparação de partículas múltiplas extrudidas a partir de uma massa fundida ("melt") como apresentada antes de um modo que controla a quantidade de ar incorporado no produto extrudido. Mediante o controlo da quantidade de ar incorporado no extrudido observou-sé surpreendentemente que a taxa de libertação do princípio activo sob o ponto de vista terapêutico pelo, por exemplo, extrudido sob a forma de partículas múltiplas, se pode alterar significativamente. Em algumas formas de realização, observou-se surpreendentemente que a dependência do pH do produto extrudido se pode igualmente alterar.
Dessa forma, em um outro objectivo da presente invenção, o produto extrudido a partir de uma massa fundida ("melt") prepara-se de um modo que fundamentalmente exclui ar durante a fase de extrusão do processo. Isso pode conseguir-se, por exemplo, utilizando um extrusor de Leistritz com ligação a um sistema de vazio. Observou-se surpreendentemente que as partículas múltiplas extrudidas preparadas de acordo com a presente invenção utilizando o extrusor de Leistritz sob vazio proporcionam um produto extrudido a partir de uma massa fundida ("melt") com diferentes características físicas. O extrudido é, em particular, essencialmente não poroso quando observado sob ampliação utilizando, por exemplo, um microscópio electrónico de varredura que permite a obtenção de uma SEM ["scanning electron micrograph (micrografia electrónica de varredura)]. Em desacordo com a convicção 31 convencional, observou-se que as formulações essencialmente não porosas proporcionam uma libertação maís rápida do principio activõ sob o ponto de vista terapêutico, comparativamente com, a mesma formulação preparada sem vazio. SEMs de partículas múltiplas preparadas utilizando um extrusor sob vazio afiguram-se muito lisas, tendendo essas partículas múltiplas a mostrarem-se mais robustas do que as partículas múltiplas preparadas sem vazio. Observou-se que em pelo menos algumas formulações, a utilização de uma extrusão sob vazio proporciona um produto extrudido de partículas múltiplas que é mais dependente do que a sua formulação correspondente preparada sem vazio.
Procedimento Geral de Fabrico de Microgrânulos ("Pellets") A técnica seguinte utilizou-se para fabricar o extrudido e as partículas múltiplas dos Exemplos 1 a 26: -Misture a quantidade necessária de fármaco, material hidrófobo e aglutinante juntamente com quaisquer excipientes adicionais. -Encha um alimentador automático com a quantidade apropriada da mistura fármaco/excipiente. -Ajuste as temperaturas das zonas de aquecimento do extrusor até à temperatura pretendida, de acordo com a formulação. Caracteristicamente, a temperatura deve fixar-se em aproximadamente 8 3 °C. Aguarde até as zonas de aquecimento correspondentes atingirem temperaturas estacionárias. -Fixe a velocidade de rotação do parafuso do extrusor em 20 rpm. Ligue o alimentador, o tapete rolante e o microgranulador. Após a fusão dos excipientes e a incorporação do fármaco na mistura amolecida, submete-se a massa viscosa resultante a extrusão obtendo-se tiras semelhantes a "esparguete". O diâmetro da abertura do extrusor pode ajustar-se de modo a variar a espessura da tira resultante. -Fixe a velocidade do tapete rolante até um valor apropriado (por exemplo, 3 a 100 ft/minuto). Deixe que congele(m) a(s) tira(s) semi-sólida(s) extrudidas e/ou endureça(m) enquanto transportada(s) através do tapete rolante para o microgranulador. Para assegurar o 32 congelaraento apropriado podem ser necessários dispositivos de arrefecimento adicionais. (Se o material congela suficientemente depressa, 'pode não ser necessário o tapete rolante para arrefecer a tira. ) -Estabeleça uma velocidade apropriada para a faca do cilindro (por exemplo, 3 a 100 ft/minuto e 100 a 8 00 rpm). Corte as tiras congeladas no tamanho pretendido (por exemplo, 3 a 5 mm de diâmetro, 0,3 a 5 mm de comprimento). -Recolha o produto sob a forma de microgrânulos ("pellets"). -Acondicione o peso pretendido desses microgrânulos em cápsulas de gelatina dura para se obterem doses apropriadas do fármaco Método de Dissolução
Para se obterem perfis , de dissolução para as formas posológicas dos Exemplos 1 a 25, utilizou-se o seguinte, método de dissolução: (Método II das Pás da USP a 100 rpm à temperatura de 37 °C)
Meios - Ia hora em 7 00 ml de suco gástrico artificial [SGF (simulated gastric fluid) ], pH 1,2 sem enzima, seguidamente 900 ml de suco intestinal artificial [SIF (simulated intestinal fluid)], pH 7,5 sem enzima
Realizando na análise técnicas de HPLC
Os exemplos seguintes ilustram diversos aspectos da presente invenção. Não têm por objectivo serem interpretados como limitativos das reivindicações seja qual for o método utilizado. EXEMPLOS 1 a 2 (Exemplos de referência) 33
FORMULAÇÕES DE CLOROFENIRAMINA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA
Nesses exemplos, prepararam-se microgrânulos ("pellets") de maleato de clorofeniramina de libertação controlada de acordo com o procedimento de fabrico anterior utilizando etilcelulose e um polímero acrílico (Eudragit RSPO), respectivamente como agente retardante.. As formulações estão' apresentadas nos Quadros 1 e 2 que se seguem. A dissolução dessas formulações está apresentada na Figura 1. A velocidade de libertação do fármaco pelos microgrânulos {"pellets") de etilcelulose (preparados à temperatura de 105 °C) é significativamente mais lenta. do que a dos microgrânulos ("pellets") de Eudragit RSPO (preparados à temperatura de 85 °C) . EX.l QUADRO 1 Composição Amt. (mg) por Cápsula Maleato de Clorofeniramina 60 Etilcelulose 84 Ácido esteárico 36 Total 180 EX.2 QUADRO 2 Composição Amt. (mg) por Cápsula Maleato de Clorofeniramina 60 Eudragit RSPO 84 Ácido esteárico 36 Total 180
EXEMPLOS 3 a 6 Exemplos de referência FORMULAÇÕES DE MORFINA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA 34 Εχ. 3 Para produzir microgrânulos ("pellets") de sulfato de morfina dê libertação controlada empregaram-se os excipientes utilizados no Ex. 2. EX. 3 QUADRO 3 Composição Amt, (mg) por Cápsula Sulfato de Morfina 60 Eudragit RSPO 42 Ácido esteárico 18 Total 120 A velocidade de libertação do fármaco do Exemplo 3 foi mais lenta do que a expectável especialmente nas horas posteriores à dissolução.
Ex. 4 a 5 Os Exemplos 4 a, 5 prepararam-se de acordo com o Exemplo 3 anterior. Para aumentar a taxa de dissolução do fármaco nas horas imediatas, incorporaram-se na formulação quantidades variáveis de Eudragit L-100. A taxa de dissolução do fármaco aumenta com quantidades crescentes de Eudragit L-.100 na formulação. Nos quadros 4 a 6 seguintes descrevem-se formulações de cápsulas de sulfato de morfina: EX. 4 QUADRO 4 Composição Amt. (mg) por Cápsula Sulfato de Morfina 60 Eudragit RSPO 38,4 Eudragit L-100 3,6 Ácido esteárico 18 Total 120 EX. 5 QUADRO 5 Composição Amt. (mg) por Cápsula Sulfato de Morfina 60 35
Eudragit RSPO 33, 6 Eudragit L^lOO 8,4 Ácido esteárico 18 Total 120 Εχ. 6. Preparou-se uma formulação de sulfato de morfina de libertação constante compreendendo . os componentes especificados no Quadro 6 seguinte: QUADRO 6
Componentes Amt. (mg) /Cápsula Percentagem na Fórmula Sulfato de morfina 60 50 Eudragit RSPO 36 . 30 Eudragit L-100 6 5 Ácido esteárico 18 15 Total 120 100 A formulação do Exemplo 6 preparou-se como se segue: Fabricação dos Microgrânulos a. Descrição do sistema extrusor - O extrusor de parafuso duplo consiste em um par de parafusos contra-rotativos e um bloco cilíndrico equipado com zonas de. aquecimento/arrefecimento. Faz-se escoar o extrudido para um microgranulador ("pelletizer") através de um tapete rolante· e corta-se em microgrânulos ("pellets") do tamanho pretendido. b. Técnica de fabrico 1. Misture o fármaco e. todos os excipientes em um misturador apropriado. 2. Coloque a mistura em um alimentador de põs 3. Ajuste as temperaturas das zonas de aquecimento do extrusor até aproximadamente 83 °C. 36 4. Ajuste a velocidade de rotação do parafuso do extrusor para 20 rpm. 5. Ligue o aliraentador, o tapete rolante e o microgranulador. 6. Após a fusão dos. . excipientes e a incorporação do fármaco na mistura amolecida, procede-se à extrusão da massa viscosa sob a forma de tiras semelhantes a esparguete. 7. 0 extrudido é congelado e endurecido ao mesmo tempo que é transportado para um microgranulador ("pelletizer") através de um tapete rolante. 8. A faca do cilindro do microgranulador corta as tiras em microgrânulos de 1,5 mm de diâmetro e 1,5 mm de comprimento.
ACONDICIONAMENTO EM CÁPSULAS
Após o fabrico dos microgrânulos ("pellets"), acondicionaram-se 120 mg dos mesmos em cápsulas de gelatina dura Np 2, fazendo com que as cápsulas contivessem 60 mg de sulfato de morfina. Seguidamente analisaram-se as mesmas cápsulas utilizando a seguinte metodologia de dissolução:
Observou-se que as cápsulas do Exemplo 6 apresentaram os seguintes resultados de dissolução:
Tempo (horas) 1 2 4 8 12 18 24 % Média dissolvida 16 33 52 72 84 95 102
Como se pode observar na Figura 3. a taxa de dissolução do fármaco obtida a partir do produto do Ex. 3 mostrou uma significativa dependência do pH. A taxa de libertação foi mais lenta em SIF [(simulated intestinal fluid) suco intestinal artificial] do que em SGF [(simulated gastric fluid) suco gástrico artificial].
Na Figura 4., pode observar-se que devido à adição de Eudragit L-100 a taxa de dissolução do fármaco obtido no Ex. 37 6 foi menos dependente do pH. A velocidade de libertação do fármaco foi mais rápida em SIF durante as horas posteriores à dissolução o que é desejável tendo em vista uma biodisponibilidade total. EXEMPLOS 7 a 8 (Exemplos de referência)
Como demonstrado na Fig. 5, com uma escolha correcta de plastificantes, pode reduzir-se a velocidade de libertação do fármaco pela fórmula que contem Eudragit L-100. Essa situação pode ser necessária para alcançar perfis pretendidos de concentração farmacológica plasmática após a administração oral dos microgrânulos ("pellets"). EX. 7 QUADRO 7 Composição Amt. (mg) por Cápsula Sulfato de Morfina 60 Eudragit RSPÒ 33,6 Eudragit L-100 8,4 Ácido esteárico 9 Ftalato de dietilo 9 Total 120 EX. 8 QUADRO 8 Composição Amt. (mg) por Cápsula Sulfato de Morfina 60 Eudragit RSPO 33,6 Eudragit L-100 8,4 Ácido esteárico 9 Citrato de tributilo 9 Total 120 EXEMPLOS 9 a 10 (comparativos) 38
Como uma formulação alternativa utilizou-se uma associação diferente de polímero/cera. Como se pode observar na Figura 6. a velocidade de dissolução do fármaco em etilcelulose/acetoftalato de polivinilo foi um pouco mais rápida. EX. 9 QUADRO 9 Composição Amt. (mg) por Cápsula Sulfato de Morfina 60 Etilcelulose 38,4 · Acetoftalato de polivinilo 3,6 Ácido esteárico 18 Total 120 EX. 10 QUADRO 10 Composição Amt. (mg) por Cápsula Sulfato de Morfina 60 Etilcelulose 38,4 Acetoftalato de polivinilo 7,2 Ácido esteárico 18 Total 120 EXEMPLOS 11 a 14 (Exemplos de referência)
FORMULAÇÕES DE OXICODONA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA
Aplicou-se ao cloridrato de oxicodona a fórmula utilizada no Ex. 6. Devido à elevada potência da oxicodona, utilizaram-se apenas 20 mg de fármaco. Os 40 mg em falta substituíram-se por 40 mg de talco (Ex. 12). No Ex. 11 não se procedeu a qualquer substituição. Quando analisada em apenas SGF ou SIF, a utilização de Eudragit L fez com que a formulação se tornasse menos dependente do pH. Os resultados estão apresentados na Figura 7. 39 QUADRO 11
Componentes Ámt (mg)/Cápsula Percentagem na Fórmula Cloridrato de oxicodona 20 25 Eudragit RSPO 36 45 Eudragit L-100 6 7,5 Ácido esteárico 18 22,5 Total 80 100 A técnica de fabrico dos microgrânulos ("pellets") e o. método de dissolução são iguais aos descritos no Exemplo 6.
Observou-se que as cápsulas anteriores apresentam os resultados de dissolução referidos no Quadro 11a que se segue. QUADRO 11a
Tempo (horas) 1 2 ' 4 8 12 18 24 % Média dissolvida 14 29 45 66 81 94 101 EX. 12 QUADRO 12 Composição Amt. (mg) por Cápsula Cloridrato de Oxicodona 20 Eudragit RSPO. 36 Eudragit L-100 6 Ácido esteárico 18 Talco 40 Total 120
Ex. 13 Utilizando a fórmula seguinte e realizando a tecnologia descrita no Exemplo 6 fabricaram-se cápsulas de cloridrato de oxicodona para administrar uma vez por dia. A formulação está descrita no Quadro 13 seguinte. QUADRO 13
Componentes Amt (mg)/Cápsula Percentagem na Fórmula
Cloridrato de oxicodona 20 25 40
Eudragit RSPO 39 48,75 Eudragit L-100 3 3,75 Ácido esteárico 18 22, 5 Total 80 100 A técnica de fabrico dos microgrânulos ("pellets") é igual à descrita no Exemplo 6. Contudo, acondicionaram-se 80 mg de microgrânulos ("pellets") em cápsulas de modo conterem 20 mg de cloridrato de oxicodona.
Utilizando a seguinte metodologia de dissolução, analisaram-se as cápsulas anteriores: 1. Método II das Pás em aparelho do tipo da USP, 100 rpm
à temperatura de 37 °C 2. Meios - Ou 900 ml de suco gástrico artificial [SGF (simulated gastric fluid)], pH 1,2 sem enzima, ou 900 ml de suco intestinal artificial [SIF (simulated intestinal fluid)], pH 7,5 sem enzima. 3. Método analítico - Cromatografia líquida de alta resolução.
Os resultados de dissolução estão apresentados no Quadro 13a seguinte: QUADRO 13a
Tempo (horas) 1 2 4 8 12 18 24 % Média dissolvida (SGF) 13 20 29 41 51 62 71 % Média dissolvida (SIF) 14 21 31 44 57 68 80
Ex. 14 Para preparar um comprimido de cloridrato de oxicodona de libertação controlada que se dissolva preferivelmente em um pH baixo, utiliza-se a seguinte fórmula: 41 QUADRO 14
Componentes Amt (mg)/Comprimido Percentagem na Fórmula Cloridrato de Oxicodona 40 30,8 Eudragit RS30D 14 10,8 Lactose Seca por Atomização 35,25 27,1 PVP 5 3,9 Triacetina 2 1,5 Álcool Estearílico· 25 19,2 Talco 2,5 1,9 Estearato de Magnésio 1,25 0,9 Revestimento em Película 5 3,9 Total 130 100
Processo de Fabricação Integral 1. Misture o Eudragit RS30D (suspensão) e a Triacetina durante 5 minutos. 2. Coloque a lactose seca por atomização, o cloridrato de oxicodona e a PVP em uma estufa de leito fluido. 3. Atomize a suspensão sobre os pós' em uma estufa de leito fluido. 4. Passe o granulado através de um moinho Comil para reduzir os grumos. 5. Funda o álcool estearílico á temperatura de 70 °C. 6. Incorpore o álcool estearílico amolecido no granulado, seco em um Misturador Collete. 7. Transfira o granulado ceroso para um tabuleiro de arrefecimento e deixe o granulado congelar. 8. Passe o granulado através de um moinho Comil. 9. Misture o granulado ceroso còm talco e estearato de magnésio em um Misturardor Collete. 10. Comprima o granulado lubrificado utilizando uma máquina de compressão rotativa. 11. Aplique um revestimento em película sobre os comprimidos. 42
Analisaram-se depois esses :comprimidos utilizando a seguinte metodologia de dissolução descrita no Exemplo 13.
Os comprimidos anteriores apresentaram os seguintes resultados de dissolução: QUADRO 14a
Tempo (horas) 1 2 4. 8 12 % Média dissolvida (SGF) 39 53 70 90 99 % Média dissolvida (SIF) 35 48 65 83 93 EXEMPLOS 15 a 19
FORMULAÇÕES DE HIDROMORFONA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA
Ex. 15 a 16. Ao cloridrato de hidromorfona aplicou-se a fórmula utilizada no Ex. 6. Devido à elevada potência da hidromorfona, utilizaram-se apenas 8 mg do fármaco. Os 52 mg em falta substituíram-se por 52 mg de talco {Ex. 16) ou 52 mg de excipientes (Ex. 15) . Os resultados estão apresentados na Figura 8. EX. 15 QUADRO 15 Composição Amt. (mg) por Cápsula Cloridrato de Hidromorfona 8 Eudragit RSPO 67,2 Eudragit L-100 11,2 Ácido esteárico 33,6 Total 120 43 EX. 16 QUADRO 16 Composição Amt. (mg) por Cápsula Cloridrato de Hidromorfona 8 Eudragit RSPQ 36 Eudragit L-100 6 Ácido esteárico 18 Talco 52 Total 120 Εκ. 17 Utilizando a tecnologia descrita no Exemplo 6 prepararam-se cápsulas de cloridrato de hidromorfona para administrar uma vez por dia com a fórmula descrita no seguinte Quadro 17. QUADRO 17 Componentes Amt (mg)/Cápsula Percentagem na Fórmula Cloridrato de Hidromorfona 8 10 Eudragit RSPO 53 66,25 Álcool Estearilico 19 23,75 Total 80 100 0 processo de fabrico dos microgrânulos ("pellets") é igual ao descrito no Exemplo 6. No entanto, prepararam-se microgrânulos ("pellets"). de 1,0.. mm de diâmetro e de 1,0 mm de comprimento. Cada cápsula acondiciona 80 mg de microgrânulos ("pellets") e contem 8 mg de cloridrato de hidromorfona.
Analisaram-se as cápsulas. anteriores utilizando a metodologia de dissolução descrita no Exemplo 6.
Nas cápsulas anteriores observaram-se os resultados de dissolução apresentados no Quadro 17a seguinte: 44 QUADRO 17a
Tempo (horas) 1 2 4 8 12 18 24 % Média dissolvida 17 28 32 45 56 69 82
Ex. 18 Fabricaram-se cápsulas de Cloridrato de Hidromorfona para administrar uma vez por dia com a fórmula descrita no seguinte Quadro 18 conforme o segundo exemplo da tecnologia descrita no Exemplo 6. QUADRO 18
Componentes Amt (mg) /Cápsula Percentagem na Fórmula Cloridrato de Hidromorfona 8 10 Eudragit RSPO 48 60 Álcool Estearilico ' 24 30 Total 8° 100 0 processo de fabrico dos microgrânulos ("pellets") e O método de dissolução são iguais aos descritos no Exemplo 6. Observou-se que as cápsulas anteriores apresentam OS resultados de dissolução descritos no Quadro 18a seguinte: QUADRO 18a Tempo (horas) 1 2 4 8 12 18, 24 % Média dissolvida 23 29 40 56 69 84 . 96 Ex. 19 De acordo com o método descrito no Exemplo 6, fabricaram-se cápsulas de cloridrato de hidromorfona, para se administrarem uma vez por dia, com a seguinte fórmula. QUADRO 19 Componentes Ámt (mg) /Cápsula Percentagem na Fórmula Cloridrato de Hidromorfona 8 10 Eudragit RSPO 41,5 51, 9 Eudragit L-100 8,5 10,6 Ácido Esteárico 22. 27,5 Total 80 100 45 0 processo de fabrico dos microgrânulos ("pellets") e o método de dissolução são iguais aos descritos no Exemplo 6.
Observou-se que as cápsulas anteriores apresentam os seguintes resultados de dissolução. QUADRO 19a
Tempo (horas) 1 2 4 8 12 18 24 % Média dissolvida 4 14 36 52 64 75 84 EXEMPLO 20 (Exemplo de referência)
Nesse Exemplo, realizou-se um estudo de biodisponibilidade. Administraram-se formulações de sulfato de morfina do Exemplo 3 a. catorze indivíduos. Os resultados estão apresentados no Quadro 20 seguinte e na Figura 10.
Quadro 20
Grupo AUC cmax Tmax Exemplo 3, em jejum 230 15,7 2,1 Exemplo 3, alimentados 213 14,0 3,2 A partir dos dados anteriores, pode observar-se que sem a acção dos alimentos a formulação constitui a candidata ideal a produto de libertação prolongada ou a .produto de uma única administração diária. EXEMPLO 21 (Exemplo de referência)
Biodisponibilidade de cápsulas com 60 mg de sulfato de morfina sob a forma de partículas múltiplas obtidas por extrusão de uma massa fundida ("melt"). 46 0 estudo de biodisponibilidade de cápsulas de morfina do Exemplo 6 realizou-se em 12 voluntários masculinos normais. Administraram-se cápsulas de 60 mg quer na presença quer na ausência de alimentos em uma dose única. Colheram-se periodicamente amostras de sangue para um estudo cruzado de dois braços e dosearam-se relativamente às concentrações de morfina utilizando uma cromatografia gasosa com detecção de massa (GC/MS). A partir dos dados, calcularam-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos e apresentaram-se no Quadro 21 seguinte. QUADRO 21 Tratamento AUC, n.hora/ml Cmax/ n/ml Tmanr horas Jejum 228 15,7 2,1 Com alimentos 210 14,0 3,2
Quando se procede à comparação com os níveis sanguíneos de MS Contin®, comprimidos de 30 mg de sulfato de morfina comercializados para se administrarem em uma única dose duas vezes, por dia, no estado de jejum , pode observar-se que as cápsulas do Exemplo 6 são apropriadas para se administrarem uma vez por dia·. Na '24a hora os níveis sanguíneos estão .perfeitamente acima dos de MS-Contin e dentro dos limites terapêuticos {Figura 11) . EXEMPLO 22 (Exemplo de referência)
Biodisponibilidade de cápsulas de 20 mg de OXY-MEM
Em 10 voluntários machos normais realizou-se um estudo de biodisponibilidade de cápsulas de oxicodona dos exemplos 11 e 13. Administraram-se cápsulas do Exemplo 13 quer com quer sem alimentos. Administraram-se cápsulas do exemplo 11 sem alimentos. O estudo realizou-se em um modelo cruzado de quatro braços, de dose única. Colheram-se amostras sanguíneas 47 periodicamente e analisaram-se relativamente às concentrações de oxicodona utilizando a cromatografia gasosa com detecção de massa (GC/MS). A partir dos dados, calcularam-se os seguintes parâmetros farmacoçinéticos como se apresentam no Quadro 22 que se segue: QUADRO 22
Tratamento AUC, n.hora/ml Cinax/ n/m.1 Tmax/ horas Exemplo 13, em jejum 207 9,7 5,3 Exemplo 13, com alimentos . 251 14,8 6,4 Exemplo 11, em jejum 244 12, 9 6,0 Oxycontin, i em jejum 249 20, 8 3,2 A partir dos dados, anteriores, podé concluir-se que ambos os Exemplos, 11 e 13, mas especialmente o Exemplo 13, são apropriados para se administrarem uma vez por dia. Isso está graficamente demonstrado na Figura 12. EXEMPLO 23 (Exemplo de referência)
Biodisponibilidade dos Comprimidos do Exemplo 14.
Em 25 voluntários normais realizou-se um estudo de biodisponibilidade de comprimidos de oxicodona de libertação controlada. Administraram-se esses comprimidos com ou sem alimentos. 0 estudo realizou-se segundo um modelo cruzado randomizado, de dose única. Colheram-se amostras de sangue periodicamente e dosearam-se relativamente às concentrações de oxicodona utilizando a cromatografia gasosa com detecção de massa (GC/MS). Na Figura 13 apresentam-se as curvas de concentração plasmática de oxicodona versus o. tempo. 48 A partir dos dados, calcularam-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos. QUADRO 23
Tratamento AUC, ng.hora/ml Cmax, ng/ml Traax, horas Exemplo 14, em jejum 422 39,3 3,1 Exemplo 14, com alimentos 416 35,3 00 Surpreendentemente, observou- se que a preparaçao
cloridrato de oxicodona de libertação controlada, que se dissolveu preferencialmente em pH baixo não mostrou efectiva perda dê vantagens provocada pelos alimentos. A partir dos dados de Cmax, pode observar-se que não existe qualquer alteração significativa nos níveis sanguíneos da oxicodona quando em vez de ingerido em .jejum o fármaco foi ingerido com alimentos (35,3/39,3 = 0,09). A partir dos dados da AUC
[ (area under the curve.) área sob a curva], parece que a quantidade de fármaco absorvido com ou sem alimentos é similar (416/422 = 0,986).· EXEMPLO 24
Biodisponibilidade de cápsulas de 8 mg de ΗΗ-ΜΞΜ. O estudo de biodisponibilidade de cápsulas de hidromorfona dos Exemplos 17 e . 18 ·. realizou-se em 12 voluntários machos normais utilizando um estudo cruzado de cinco braços, de dose única. Aos indivíduos administraram-se ou um comprimido de Dilâudid de 8 mg (libertação imediata) ou cápsulas .de HH-MEM de 8 mg. Os' comprimidos de Dilâudid administraram-se após um jejum nocturno. As cápsulas de MEM administraram-se com ou sem alimentos. Colheram-se amostras de sangue periodicamente e dosearam-se relativamente às J' concentrações de hidromorfona utilizando a crmatografia gasosa com detecção de massa (GC/MS). A partir dos dados, calcularam-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos.. QUADRO 24
Tratamento AUC, n.hora/ml ^maxj n/lTll Tmax/ horas Exemplo 17, em jejum 19,23 0,76 3,9 Exemplo 17, com alimentos 21,47 0, 93 1,9 Exemplo 18, em jejum 19, 00 0,72 6,8 Exemplo 18, com alimentos 20,10 0,75 2,4 Dilaudid, em jejum 14,55 3,69 0,7 A partir dos dados anteriores, ambas as formulações 17 e 18 poderão ser apropriadas para se administrarem uma vez por dia não sendo afectadas pela acção dos alimentos, e de facto o Exemplo 17 parece ideal. Os dados do Exemplo 17 apresentam--se graficamente na Figura 14 e os dados do Exemplo 18 apresentam-se graficamente na Figura 15. EXEMPLO 25
Biodisponibilidade no Estado Estacionário ("Steady State") de cápsulas de 8 mg de HH-MEM.
Para avaliar os níveis plasmáticos no estado estacionário ("steady State") e o efeito dos alimentos sobre a hidromorfona, realizou-se um estudo cruzado ("cross-over") de dois braços ("two-way") com uma dose unitária em 12 voluntários machos normais. Ãos indivíduos administraram-se ou 4 mg de Dilaudid (libertação imediata) de 6 em 6 horas ou 16 mg do conteúdo das cápsulas de acordo com o Exemplo 17 de 24 em 24 horas. As amostras de sangue venoso colheram-se em períodos de tempo pré-determínados. Quantíficaram-se as 50 concentrações plasmáticas de hídromorfona utilizando cromatografia gasosa com detecção de massa (GC/EM). A partir dos dados do dia 4, calculou-se a sequência de parâmetros farmacocinéticos e registou-se no Quadro 25 seguinte. QUADRO 25
Tratamento AUC, n.hora/ml Cmaxj n/ml Cmin, n/ml Tm&!i, horas Exemplo 16 36, 08 2,15 1,49 5,8 Dilaudid 33,53 3, 44 0, 94 1,6
Os resultados estão apresentados graficamente na Figura 16. A partir desses dados pode observar-se que o Exemplo 17 representa um produto ideal para a administração mediante uma toma diária ou de uma única dose ou de uma dose múltipla. EXEMPLO 26
Biodisponibilidade de cápsulas de 8 mg de HH-MEM
Para avaliar a biodisponibilidade e a acção dos alimentos sobre cápsulas de hidromorfona MEM, realizou-se um estudo cross-over ("cruzado") de três braços (three-way") com uma dose unitária em 12 voluntários machos normais. Os indivíduos ingeriram ou 8 mg de um comprimido de Dilaudid (libertação imediata) ou 8 mg de cápsulas de.HH-MEM (Exemplo 19) . Os comprimidos de Dilaudid administraram-se após um período de jejum nocturno. As cápsulas de MEM administraram--se com ou sem alimentos. As amostras de sangue venoso colheram-se em períodos de tempo pré-determinados. Quantíficaram-se as concentrações plasmáticas de hidromorfona utilizando uma cromatografia gasosa com detecção de massa (GC/MS). 51 A partir dos dados, calcularara-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos e apresentaram-se no Quadro 26 seguinte. QUADRO 26
Tratamento AUC, n.hora/ml Cmax, n/ml Tmax, horas Exemplo 18, em jejum 15, 83 0,52 5, 6 Exemplo alimentos 18, com 16,55 0, 65 4,1 Dilaudid, em jejum 16,54 3,15 0, 8 A partir dos dados anteriores pode concluir-se que o produto Hidromorfona para se administrar uma vez por dia pode fabricar-se utilizando componentes muito diferentes dos utilizados nos Exemplos 17 e 18. Esses dados apresentam-se graficamente na Figura 17. EXEMPLO 27 {Exemplo de referência)
Comprimido de libertação constante ("SR") de 200 mg de cloridrato de tramadol A fórmula seguinte utiliza-se para preparar um granulado por extrusão de uma massa fundida ("melt") e um comprimido. QUADRO 27
Componentes Amt (mg)/Comprimido Percentagem na Fórmula Cloridrato de tramadol 200 53,4 Eudragít RSPO 74 19,8 Citrato de tributilo 14,8 4,0: Álcool estearilico 74 19,8 Talco 7,4 2,0 Estearato de magnésio 3,8 1/0 Total 374 100 52
Metoáo de fabrico do granulado a. Descrição do sistema extrusor - 0 extrusor de parafuso duplo é constituído por um par de parafusos contra-rotativos e um bloco de barras equipado com zonas de aquecimento/arrefecimento. Sobre um tapete rolante congela-se o extrudido sob a forma de uma fita e corta-se em microgrânulos ("pellets") do tamanho pretendido. b. Processoo de fabrico - 1. Misture o fármaco e todos os excipientes em um misturador apropriado. 2. Coloque a mistura em um alimentador de pós. 3. Ajuste as temperaturas das zonas de aquecimento do extrusor até aproximadamente 65 °C. 4. Ajuste a velocidade de rotação do parafuso do extrusor até 40 rpm. 5. Ligue o alimentador e o tapete rolante. . 6. Após a fusão dos excipientes e a incorporação do fármaco na mistura fundida, submeta a extrusão a massa viscosa sob a forma de tiras semelhantes a "esparguete". 7. Congele o extrudido e endureça-o ao mesmo tempo que o transporta em um tapete rolante. 8. Corte o extrudido sòb a forma de tiras em microgrânulos ("pellets") de 2 mm de diâmetro e com 2 a 8 cm de comprimento.
Compressão
Trituraram-se os microgrânulos ("pellets") em grânulos por meio de um tamis apropriado. Misturou-se o granulado com 53 talco e estearato de magnésio. Comprimiu-sê seguidamente a mistura em comprimidos com a forma de cápsulas. Método de Dissolução . 1. Aparelho USP Tipo II (pás), 100 rpm à temperatura de 37 °C. 2. Colocou-se um comprimido em um clip que permite as segurar a imersão do comprimido e introduziu-se em cada um dos recipientes. 3. Meios - 900 ml de tampão fosfato pH 6,5. 4. Método analítico - Cromatografia liquida de alta resolução.
Observou-se que os comprimidos anteriores apresentam os seguintes resultados de dissolução: QUADRO 27a
Tempo (horas) 1 2 4 8 12 18 24 % Média dissolvida 24 33 45 61 71 82 88 EXEMPLO 28 (Exemplo de referência)
Comprimido de libertação constante ("SR")de 200 mg de cloridrato de tramadol A fórmula seguinte utiliza-se para preparar um granulado por extrusão de uma massa fundida ("rnelt") e um comprimido com um perfil de dissolução mais lento do que o ' do exemplo 27. QUADRO 28
Componentes Amt (mg)/Comprimido Percentagem na Fórmula 44,1 24,3
Cloridrato de tramadol 110
Etilcelulose 200 54
Citrato de tributilo 22 4,9 Álcool estearílico 110 24,3 Talco 7,4 1,6 Estearato de magnésio 3,8 0,8 Total 453,2 100 0 processo de fabrico e o método de dissolução são iguais aos descritos no exemplo 27. Meios de dissolução adicionais utilizadosincluem suco gástrico artificial (SGF) pH 1,2 sem enzima,.· suco gástrico intestinal artificial (SIF) pH 7,5 sem enzima, e tampão fosfato pH 4.
Observou-se que os· comprimidos anteriores apresentam os seguintes resultados de dissolução: QUADRO 28a
Tempo (horas) 1 2 4 8 12 18 24 % Média dissolvida SGF 18 26 35 49 59 70 80 pH4 17 25 34 49 60 73 83 pH6, 5 17 23 33 46 57 70 81 17 23 32 45 56 68 78
Os resultados mostram que os perfis de dissolução dos comprimidos de libertação constante ("SR") de Tramadol em meios de diferentes valores de pH são similares. Com base na nossa experiência com fórmulas similares de outros opiáceos, a fórmula que revela um perfil de dissolução independente do pH proporcionará um consistente perfil de libertação do fármaco in vivo sem acção dos alimentos.
Lisboa, 21 de Agosto de 2008

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma posológica analgésica oral de libertação constante ("sustained release"), que compreende um extrudido medicamentoso derivado de uma massa fundida ("melt") que inclui 4 mg a 64 mg de cloridrato de hidromorfona ou de um seu sal dispersos em uma matriz, em que a citada matriz compreende pelo menos um material hidrófobo e um segundo agente retardante escolhido entre ceras, álcoois gordos, ácidos gordos e suas misturas.
2. Forma posológica de acordo com a reivindicação 1., em que o extrudido se apresenta sob a forma de partículas múltiplas.
3. Forma posológica de acordo com a reivindicação 2., em que as partículas múltiplas se obtêm mediante o corte de uma fita de extrudido com um diâmetro de 0,1 a 5 mm.
4. Forma posológica de acordo com a reivindicação 2. ou 3., em que as partículas múltiplas têm um comprimento de 0,1 a 12 mm e um diâmetro de 0,1 a 5 mm.
5. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., em que se escolhe pelo menos um material hidrófobo no grupo constituído por alquilceluloses, polímeros e copolimeros dos ácidos acrílico e raetacrílico, goma laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado ou um óleo vegetal hidrogenado, ou suas misturas.
6. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., em que pelo menos um material hidrófobo é a etíIcelulose. 2
7. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., em que a matriz compreende outros materiais escolhidos no grupo constituído por diluentes, lubrificantes, aglutinantes, adjuvantes de granulação, corantes, aromatizantes,e lubrificantes que são convencionais na arte farmacêutica. .
8. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 7., em que a forma posológica compreende o extrudido sob a forma de partículas múltiplas cobertas com um revestimento de libertação constante (sustained release).
9. Forma posológica de acordo com a reivindicação 8., em que o revestimento inclui um material hidrófobo.
10. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., em que a forma posológica é uma cápsula.
11. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 10., que proporciona um efeito analgésico durante pelo menos 8 horas após administração a um doente humano.
12. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 10., que proporciona um efe.ito analgésico durante pelo menos 12 horas após administração a um doente humano.
13. Forma posológica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 10., que proporciona um efeito analgésico durante aproximadamente 24 horas após a administração a um doente humano. Lisboa, 21 de Agosto de 2008
PT06123277T 1994-11-04 1995-11-03 Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida PT1741426E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/334,209 US5965161A (en) 1994-11-04 1994-11-04 Extruded multi-particulates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1741426E true PT1741426E (pt) 2008-09-01

Family

ID=23306123

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06123277T PT1741426E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida
PT04012330T PT1449530E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulações opióides extrudidas por fusão, administráveis oralmente
PT95939928T PT785775E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulacoes opioides extrudidas por fusao administraveis oralmente
PT04012331T PT1449531E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulações opióides administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida.
PT03015267T PT1348429E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulaçoes opióides extrudidas por fusão, administráveis oralmente

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04012330T PT1449530E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulações opióides extrudidas por fusão, administráveis oralmente
PT95939928T PT785775E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulacoes opioides extrudidas por fusao administraveis oralmente
PT04012331T PT1449531E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulações opióides administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida.
PT03015267T PT1348429E (pt) 1994-11-04 1995-11-03 Formulaçoes opióides extrudidas por fusão, administráveis oralmente

Country Status (17)

Country Link
US (11) US5965161A (pt)
EP (7) EP1488786A1 (pt)
JP (1) JP3186064B2 (pt)
KR (1) KR100232945B1 (pt)
AT (5) ATE357909T1 (pt)
AU (1) AU705894B2 (pt)
CA (1) CA2204180C (pt)
DE (5) DE69535426T2 (pt)
DK (5) DK1741426T3 (pt)
ES (5) ES2282756T3 (pt)
HK (3) HK1069109A1 (pt)
HU (1) HUT77626A (pt)
IL (5) IL115871A (pt)
PT (5) PT1741426E (pt)
TW (1) TW425288B (pt)
WO (1) WO1996014058A1 (pt)
ZA (1) ZA959367B (pt)

Families Citing this family (332)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
DE19531277A1 (de) 1995-08-25 1997-02-27 Basf Ag Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
DE19539360A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
GB9614902D0 (en) * 1996-07-16 1996-09-04 Rhodes John Sustained release composition
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
PL191399B1 (pl) * 1996-10-28 2006-05-31 Gen Mills Inc Sposób kapsułkowania lub osadzania składnika w osnowie w procesie ciągłym, sposób kapsułkowania i/lub osadzania składników w osnowie opartej na węglowodanach, sposób kapsułkowania i/lub osadzania składników w osnowie oraz kapsułka
EP1342548B1 (en) * 1996-10-28 2015-12-23 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles and encapsulated product
BE1010803A3 (fr) * 1996-12-16 1999-02-02 Therabel Research Sa Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee a base de tramadol et leur preparation.
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
ES2263211T3 (es) 1997-07-02 2006-12-01 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida estabilizada.
DE19733505A1 (de) 1997-08-01 1999-02-04 Knoll Ag Schnell wirksames Analgeticum
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
US6559158B1 (en) * 1997-11-03 2003-05-06 Ur Labs, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
JP2001526229A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
ES2412409T3 (es) 1997-12-22 2013-07-11 Euro-Celtique S.A. Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6074689A (en) * 1998-03-10 2000-06-13 Immucell Corporation Colonic delivery of protein or peptide compositions
PL193929B1 (pl) 1998-03-23 2007-04-30 Gen Mills Inc Jadalny produkt na bazie skrobi, kompozycja odżywcza oraz sposób wytwarzania jadalnego produktu
AR018321A1 (es) * 1998-03-26 2001-11-14 Alza Corp Una forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende oxibutinina y los usos de la oxibutinina y de la forma de dosificacion de liberacionprolongada.
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
DE19859636A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
US7429407B2 (en) * 1998-12-30 2008-09-30 Aeromatic Fielder Ag Process for coating small bodies, including tablets
AU2963400A (en) * 1999-01-14 2000-08-01 Amcol International Corporation Improved controlled release compositions and method
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
FR2795326B1 (fr) * 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE19943501A1 (de) * 1999-09-10 2001-03-15 Basf Ag Unterwassergranulation wirkstoffhaltiger Schmelzen
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
US6491953B1 (en) 2000-01-07 2002-12-10 Amcol International Corporation Controlled release compositions and method
US6953593B2 (en) * 2000-02-01 2005-10-11 Lipoprotein Technologies, Inc. Sustained-release microencapsulated delivery system
GEP20053614B (en) 2000-02-08 2005-09-26 Euro Celtique Sa Compositions for Oral Administration Containing Opioid Agonist
MXPA02008403A (es) * 2000-02-28 2004-09-27 Vectura Ltd Mejoras en o relacionadas con el suministro de farmacos por via oral.
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6436453B1 (en) 2000-06-16 2002-08-20 General Mills, Inc. Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix
US6468568B1 (en) 2000-06-16 2002-10-22 General Mills, Inc. Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients
WO2002036099A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
FR2818549B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee de trimetazidine
FR2818552B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine
FR2818550B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril
EP1386251A4 (en) * 2001-03-02 2005-11-23 Euro Celtique Sa METHOD AND DEVICE FOR COMPACTING INDIVIDUALIZED DOSAGE FORMS
WO2002072064A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Dow Global Technologies Inc. Granular composition comprising an active compound and a cellulose ether and the use thereof
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
CA2446550C (en) 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
AUPR510001A0 (en) * 2001-05-18 2001-06-14 Jupitar Pty Ltd Formulation and method
JP4310605B2 (ja) 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
DE60234183D1 (de) * 2001-06-05 2009-12-10 Univ Chicago Verwendung von methylnaltrexon zur behandlung von immunsuppression
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO2003002100A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
WO2003004030A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
BR0210855A (pt) * 2001-07-06 2006-10-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Método de fabricação de formulações de liberação prolongada
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
AU2002323032B2 (en) 2001-08-06 2005-02-24 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
EP1429744A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
JP2005523876A (ja) * 2001-09-26 2005-08-11 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
US7491407B2 (en) * 2001-10-31 2009-02-17 North Carolina State University Fiber-based nano drug delivery systems (NDDS)
HRP20020124A2 (en) * 2002-02-11 2003-10-31 Pliva D D Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
DE10208344A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen
CA2708900C (en) * 2002-04-05 2019-06-04 Purdue Pharma Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
WO2003090717A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Nanotherapeutics, Inc Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby
RU2004134728A (ru) * 2002-05-31 2005-06-10 Алза Корпорейшн (Us) Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
GB0214013D0 (en) * 2002-06-18 2002-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical product
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) * 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
AU2003272601B2 (en) * 2002-09-20 2009-05-07 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sustained-release opioid formulations and methods of use
DK1551372T3 (en) * 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES
US20090162431A1 (en) * 2002-09-21 2009-06-25 Shuyi Zhang Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol
EP1551402A4 (en) * 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
WO2004054542A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
DE10300325A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Hexal Ag Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette
CN100500130C (zh) * 2003-01-23 2009-06-17 株式会社太平洋 缓释制剂及其制备方法
US7136656B2 (en) * 2003-03-20 2006-11-14 Interdigital Technology Corporation Method of fast dynamic channel allocation call admission control for radio link addition in radio resource management
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
MXPA05010636A (es) * 2003-04-04 2005-12-12 Pharmacia Corp Comprimidos de multiparticulas preparados por compresion de liberacion oral prolongada.
RU2005134364A (ru) * 2003-04-08 2006-06-10 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. (Us) Комбинированное лечение запора
PL2368554T3 (pl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharm Inc Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson
US20050004155A1 (en) * 2003-04-08 2005-01-06 Boyd Thomas A. Use of methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MXPA05011071A (es) 2003-04-21 2005-12-12 Euro Celtique Sa Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma.
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
NZ545202A (en) 2003-08-06 2010-03-26 Gruenenthal Chemie Abuse-proofed dosage form comprising opiods and a high molecular weight polyethylene oxide
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20050089558A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene
BRPI0416534A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
DE602004014805D1 (de) 2003-12-04 2008-08-14 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten
CA2547239A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
ES2600577T3 (es) 2003-12-04 2017-02-09 Bend Research, Inc. Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos
BRPI0416535A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc processo de congelamento por vaporização empregando um extrusor para preparar composições de azitromicina de multiparticulado contendo preferivelmente um poloxámero e um glicerìdeo
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DK1691892T3 (da) * 2003-12-09 2007-06-25 Euro Celtique Sa Anbrudsbestandig, coekstruderet doseringsform, der indeholder et aktivt middel og et modvirkende middel, og fremgangsmåde til fremstilling af samme
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403100D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
RS50817B (sr) 2004-03-30 2010-08-31 Euro-Celtique S.A. Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
WO2005123039A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
PL1765303T5 (pl) * 2004-07-01 2023-05-22 Grünenthal GmbH Tabletka doustna zabezpieczona przed nadużywaniem
US20070224281A1 (en) * 2004-07-22 2007-09-27 Amorepacific Corporation Sustained-Release Preparations Containing Topiramate and the Producing Method Thereof
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
KR20080046751A (ko) * 2004-09-01 2008-05-27 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형
TWI436991B (zh) 2004-11-22 2014-05-11 Euro Celtique Sa 用於純化反-（-）-△９-四氫***酚與反-（＋）-△９-四氫***酚之方法
RU2401125C2 (ru) 2004-12-27 2010-10-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ стабилизации лекарственного средства против деменции
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
JP2008528497A (ja) * 2005-01-20 2008-07-31 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド メチルナルトレキソンおよび関連化合物の術後性胃腸障害のための使用
KR20090029856A (ko) 2005-01-28 2009-03-23 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CA2604617C (en) * 2005-04-28 2014-06-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
GB0509276D0 (en) * 2005-05-06 2005-06-15 Univ Cranfield Synthetic receptor
RU2405539C2 (ru) * 2005-05-10 2010-12-10 Новартис Аг Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения
AU2011224098B2 (en) * 2005-05-10 2013-10-31 Novartis Ag Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
CN101166517B (zh) * 2005-05-10 2012-01-04 诺瓦提斯公司 制备含有可压性差的治疗性化合物的组合物的挤压方法
US20060286148A1 (en) * 2005-05-18 2006-12-21 Ppd, Inc. Method of forming implants
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
US20080194611A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-14 Alverdy John C Modulation of Cell Barrier Dysfunction
ES2380060T3 (es) * 2005-06-09 2012-05-08 Euro-Celtique S.A. Composiciones farmacéuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas
TWI366460B (en) 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
EP1896002A4 (en) 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
EP2402005B1 (en) 2005-08-24 2020-12-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Sustained release formulations of nalbuphine
US8394812B2 (en) 2005-08-24 2013-03-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
CA2616416A1 (en) * 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm, Inc. Trazodone composition for once a day adminisitiation
ES2335922T3 (es) 2005-09-23 2010-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Nueva formulacion de dosificacion.
KR100656019B1 (ko) * 2005-10-20 2006-12-08 현대자동차주식회사 신규의 폴리이미드-폴리벤지이미다졸의 공중합체와, 이를이용한 고분자 전해질 막
US20070160960A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-12 Laser Shot, Inc. System and method for calculating a projectile impact coordinates
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
EP1849460A3 (en) * 2005-10-31 2007-11-14 ALZA Corporation Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms
CN1957909B (zh) * 2005-10-31 2013-09-11 阿尔扎公司 降低***样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法
US7803413B2 (en) 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
WO2007056142A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Theraquest Biosciences, Llc Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
AU2007205866B2 (en) * 2006-01-21 2012-11-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
EP1859788A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-28 Abbott GmbH & Co. KG Production of enveloped pharmaceutical dosage forms
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
US20080069871A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-20 Vaughn Jason M Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
US8653066B2 (en) * 2006-10-09 2014-02-18 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
DE102007009243A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets
DE102007009242A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
GB2447898B (en) * 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
PE20090700A1 (es) 2007-03-29 2009-07-13 Progenics Pharm Inc Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico
ES2540551T3 (es) 2007-03-29 2015-07-10 Wyeth Llc Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos
ES2765811T5 (es) 2007-03-29 2024-02-27 Progenics Pharm Inc Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos
DE102007025858A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldarreichungsform
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
DK2197429T3 (en) 2007-09-03 2016-05-30 Nanotherapeutics Inc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
MX2010004178A (es) 2007-10-19 2010-05-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparacion farmaceutica solida de tipo matriz.
WO2009075782A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8124126B2 (en) 2008-01-09 2012-02-28 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
TW200950776A (en) * 2008-01-24 2009-12-16 Abbott Gmbh & Co Kg Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US20090246276A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
WO2009099411A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
JP5607550B2 (ja) 2008-03-11 2014-10-15 ディポメド，インコーポレイティド 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2278966B1 (en) 2008-03-21 2019-10-09 The University of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
US20110037185A1 (en) * 2008-04-30 2011-02-17 James Kowalski Continuous process for making pharmaceutical compositions
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
BRPI0913843A2 (pt) * 2008-07-03 2015-10-20 Novartis Ag processo de granulação por fusão
PE20110422A1 (es) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides
MX2011001864A (es) 2008-08-20 2011-06-20 Univ Texas Extrusion de fusion en caliente de multiples particulas de liberacion modificada.
JP5608653B2 (ja) * 2008-09-04 2014-10-15 ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド チュアブルな徐放性製剤
BRPI0913724B8 (pt) * 2008-09-18 2021-05-25 Purdue Pharma Lp formas farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo naltrexona e poli (e-caprolactona) e seu preparo
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
WO2010078486A2 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
PT2405915T (pt) 2009-03-10 2019-01-29 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
US9743228B2 (en) 2009-06-22 2017-08-22 Qualcomm Incorporated Transport of LCS-related messages for LTE access
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
EP3311667A1 (en) 2009-07-08 2018-04-25 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
BR112012001466A2 (pt) * 2009-07-22 2020-08-11 Grünenthal GmbH forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
BR112012004525A2 (pt) * 2009-08-31 2016-03-22 Depomed Inc composição farmacêuticas gástrico-rententivas para liberação imediata ou prolongada de acetaminofeno
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
SE1251371A1 (sv) 2010-05-10 2012-12-27 Euro Celtique Sa Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon
MX344846B (es) 2010-05-10 2017-01-10 Euro-Celtique S A * Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
JP5838199B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を含まない顆粒およびその顆粒を含む錠剤の製造
EP2568977A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
EP2618820A2 (en) * 2010-09-24 2013-07-31 Qrxpharma Limited Controlled release formulations of opioids
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
GB201020895D0 (en) * 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
MY166034A (en) 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
US9233073B2 (en) 2010-12-23 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
US8758826B2 (en) * 2011-07-05 2014-06-24 Wet Inc. Cannabinoid receptor binding agents, compositions, and methods
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
JP6110384B2 (ja) * 2011-09-16 2017-04-05 パーデュー ファーマ エルピー 不正改変抵抗性医薬製剤
RU2573388C2 (ru) 2011-10-26 2016-01-20 Кемфарм Инк. Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение
EP2819656A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
NZ629468A (en) * 2012-03-02 2017-08-25 Rhodes Pharmaceuticals Lp Tamper resistant immediate release formulations
CA2868413C (en) 2012-04-17 2021-07-20 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
SI2838512T1 (sl) 2012-04-18 2018-11-30 Gruenenthal Gmbh Pred posegi in prehitrim sproščanjem odporna farmacevtska oblika odmerka
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CN104684548A (zh) 2012-07-06 2015-06-03 埃格勒特有限责任公司 防止滥用的控释药物组合物
CA2877774C (en) 2012-07-12 2017-07-18 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
US10702453B2 (en) 2012-11-14 2020-07-07 Xerox Corporation Method and system for printing personalized medication
IN2012CH05549A (pt) * 2012-12-31 2015-07-03 Aizant Drug Res Solution Private Ltd
KR101659983B1 (ko) 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
ES2851175T3 (es) 2013-02-05 2021-09-03 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014144975A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
DE112014005175T5 (de) 2013-11-13 2016-07-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CH710097A2 (de) 2014-09-12 2016-03-15 Chemspeed Technologies Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Extrudats.
CN107249327A (zh) 2014-10-17 2017-10-13 萨利克斯药品公司 使用甲基纳曲酮减缓肿瘤进展
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2969221C (en) 2014-12-02 2021-01-12 Travis Mickle Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods of making and use thereof
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2017172406A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
EP3703724A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 NatureCeuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CN110755396B (zh) * 2019-12-06 2022-04-08 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法
CN115209876A (zh) * 2020-03-11 2022-10-18 泽井制药株式会社 颗粒和使用该颗粒的制剂
CN113080436B (zh) * 2021-04-08 2024-03-01 南京纽邦生物科技有限公司 γ-氨基丁酸干混悬剂及其制备方法

Family Cites Families (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US33093A (en) * 1861-08-20 Improvement in potato-diggers
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2743303A (en) * 1955-04-01 1956-04-24 Du Pont Process for the preparation of 1, 1, 4, 4-tetrafluorobutadiene 1, 3 from acetylene and tetrafluoroethylene
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3830934A (en) * 1967-07-27 1974-08-20 Gruenenthal Chemie Analgesic and antitussive compositions and methods
US3714350A (en) * 1969-03-10 1973-01-30 Mobil Oil Corp Phosphoryl and thiophosphoryl pyrones as insecticides
US4344431A (en) * 1969-03-24 1982-08-17 University Of Delaware Polymeric article for dispensing drugs
US3880991A (en) * 1969-03-24 1975-04-29 Brook David E Polymeric article for dispensing drugs
GB1357737A (en) * 1970-10-09 1974-06-26 Arpic Sa Sustained release pharmaceutical compositions
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
FR2183546B1 (pt) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
DE2360796B2 (de) * 1973-12-06 1977-06-02 Edelfettwerke Werner Schlüter, 2000 Hamburg; Glyco Iberica S.A., Gava, Barcelona (Spanien) Vti: Hegel, K.Th., Dr.; Dickel, K., Dipl.-Ing.; Pat.-Anwälte, 2000 Hamburg und 8000 München Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
DE2426811A1 (de) 1974-06-04 1976-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von retard-tabletten
DE2426812A1 (de) 1974-06-04 1976-01-02 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von granulaten
DE2439538C3 (de) 1974-08-17 1980-07-17 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe
US4076798A (en) * 1975-05-29 1978-02-28 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition
DE2549740A1 (de) 1975-11-17 1977-05-18 Sandoz Ag Neue galenische formen und verfahren zu deren herstellung
US4406883A (en) * 1976-07-23 1983-09-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlled release suppositories consisting essentially of a linear polymer particularly, polyvinyl pyrrolidones
GB1593261A (en) * 1976-07-23 1981-07-15 Inveresk Res Int Controlled release suppository
US4173417A (en) * 1977-04-15 1979-11-06 Hpm Corporation Extrusion apparatus and method
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
US4230687A (en) * 1978-05-30 1980-10-28 Griffith Laboratories U.S.A., Inc. Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices
EP0008083A1 (de) * 1978-08-15 1980-02-20 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Granulaten schwerschmelzbarer Zusatzstoffe für Kunststoffe, insbesondere von Pigmenten, durch thermische Rollgranulierung und die so erhaltenen Granulate
CH637014A5 (de) 1978-09-29 1983-07-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von suppositorien.
DE2923279C2 (de) 1979-06-08 1987-07-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets und diese enthaltende Arzneimittel
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56140915A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical preparation for solid drug
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4346709A (en) * 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
JPS57171428A (en) * 1981-04-13 1982-10-22 Sankyo Co Ltd Preparation of coated solid preparation
DE3124983A1 (de) 1981-06-25 1983-01-20 Meditest Inst Fuer Medizinisch Arzneiformen zur oralen verabreichung
US4374082A (en) * 1981-08-18 1983-02-15 Richard Hochschild Method for making a pharmaceutical and/or nutritional dosage form
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
AU1873783A (en) 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4469613A (en) * 1983-02-23 1984-09-04 International Flavors & Fragrances Inc. Detergent bar containing poly(epsilon caprolactone) and aromatizing agent
US4882167A (en) * 1983-05-31 1989-11-21 Jang Choong Gook Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
JPS6013838A (ja) * 1983-07-04 1985-01-24 Mitsui Petrochem Ind Ltd ポリプロピレン組成物
US4917899A (en) * 1983-12-22 1990-04-17 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US4649042A (en) * 1984-05-31 1987-03-10 Eli Lilly And Company Rumen delivery device
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
EP0189861A3 (en) 1985-01-26 1988-02-17 Showa Denko Kabushiki Kaisha Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
US4720384A (en) * 1985-05-03 1988-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacture of hollow fine tubular drug delivery systems
FR2581541B1 (fr) * 1985-05-09 1988-05-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
JPS61293911A (ja) * 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
DE3524003A1 (de) * 1985-07-04 1987-01-08 Heumann Ludwig & Co Gmbh Arzneimittelgranulat mit verzoegerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
EP0223431B1 (en) * 1985-11-08 1992-04-29 Imperial Chemical Industries Plc Apparatus and method for forming pellets
US4882151A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Warner Lambert Co. Confectionery delivery system for antihistimines
US4882152A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Yang Robert K Confectionery delivery system for laxatives, vitamins and antacids
US4882155A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Warner Lambert Co. Confectionery delivery system for antiarrhythmics
US4882157A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Yang Robert K Confectionery delivery system for anti-cholesterolemics
US4882153A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Warner Lambert Co. Confectionery delivery system for antitussives
US4882159A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Warner Lambert Co. Confectionery delivery system for appetite suppressants
US4882156A (en) * 1985-12-20 1989-11-21 Warner Lambert Co. Confectionery delivery system for expectorants
US4778676A (en) * 1985-12-20 1988-10-18 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for actives
US4879108A (en) * 1985-12-20 1989-11-07 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for antipyretics
DE3689727T2 (de) 1985-12-27 1994-07-07 Showa Denko Kk Granulierungsverfahren für enzyme.
DE3602360A1 (de) 1986-01-27 1987-07-30 Krupp Polysius Ag Seitenkratzer fuer schuettguthalde
DE3602370A1 (de) 1986-01-27 1987-08-06 Chrubasik Sigrun Verwendung von analgetica durch inhalation
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
US4994227A (en) * 1986-03-10 1991-02-19 American Cyanamid Company Method for the preparation of sustained released bolus formulation
DE3610878A1 (de) 1986-04-01 1987-10-08 Boehringer Ingelheim Kg Formlinge aus pellets
DE3612212A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
DE3612211A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4820523A (en) 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145T2 (de) * 1986-06-10 1994-11-03 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein.
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
DE3623193A1 (de) 1986-07-10 1988-01-14 Gruenenthal Gmbh Neue verbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
JPH0816066B2 (ja) 1986-07-18 1996-02-21 エーザイ株式会社 持続性薬効製剤
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IE873172L (en) 1986-12-29 1988-06-29 Harvard College Continuous process for producing a comestible tablet
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
ZA882783B (en) 1987-06-10 1988-10-20 Warner-Lambert Company Process for preparing a pharmaceutical composition
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
GB8717168D0 (en) 1987-07-21 1987-08-26 Roussel Lab Ltd Controlled-release device
FR2618329B1 (fr) 1987-07-22 1997-03-28 Dow Corning Sa Procede de fabrication d'un anneau capable d'assurer la liberation d'un agent therapeutique, et anneau fabrique par ce procede
US5049394A (en) * 1987-09-11 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same
US4959208A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Ppg Industries, Inc. Active agent delivery device
US5418154A (en) * 1987-11-17 1995-05-23 Brown University Research Foundation Method of preparing elongated seamless capsules containing biological material
SE463450B (sv) 1987-12-11 1990-11-26 Nemo Ivarson Anordning foer blandning, knaadning och extrudering av produkter framstaellda av vaetska och pulver
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING & CO. LTD. Tetracycline dosage form
US4842761A (en) * 1988-03-23 1989-06-27 International Flavors & Fragrances, Inc. Compositions and methods for controlled release of fragrance-bearing substances
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5472710A (en) 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
DE3812799A1 (de) 1988-04-16 1989-10-26 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
DE3827061C1 (pt) * 1988-08-10 1990-02-15 Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess & Co Gmbh, 6930 Eberbach, De
US4925675A (en) * 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
DE3830355A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen tabletten
ATE107854T1 (de) 1988-09-30 1994-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches granulat.
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
AU645003B2 (en) 1988-11-08 1994-01-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained release preparations
JP2893191B2 (ja) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
IL92343A0 (en) 1988-12-20 1990-07-26 Gist Brocades Nv Granulate for multiparticulate controlled release oral compositions,their preparation and oral pharmaceutical compositions containing them
US5055307A (en) * 1988-12-29 1991-10-08 Asahi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Slow release drug delivery granules and process for production thereof
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5013306A (en) * 1989-01-18 1991-05-07 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
US5165952A (en) 1989-01-18 1992-11-24 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
FR2642420B1 (fr) 1989-01-27 1991-09-06 Valpan Sa Labo Pharma Nouvelle forme galenique a liberation programmee contenant une association de sels ferreux, d'acide succinique et d'acide ascorbique
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5229148A (en) * 1989-04-19 1993-07-20 Wm. Wrigley Jr. Company Method of combining active ingredients with polyvinyl acetates
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4967486A (en) * 1989-06-19 1990-11-06 Glatt Gmbh Microwave assisted fluidized bed processor
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
EP0415693A1 (en) 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
DE4000571C1 (pt) 1990-01-10 1991-06-06 Herbert 7853 Steinen De Huettlin
US5296266A (en) 1990-02-22 1994-03-22 Seiko Epson Corporation Method of preparing microcapsule
DK0452145T3 (da) 1990-04-12 1996-12-02 Shionogi & Co Overtrukket præparat og fremstilling deraf
WO1991016044A1 (fr) * 1990-04-24 1991-10-31 Teijin Limited Emplatre
IE65045B1 (en) 1990-04-28 1995-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Granulated preparations and method of producing the same
CA2065301C (en) 1990-06-25 2001-10-16 Shigeru Kawashima Crystalline mixture solid containing maltitol and a process for preparing it
US5183690A (en) * 1990-06-25 1993-02-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch encapsulation of biologically active agents by a continuous process
HU208495B (en) 1990-06-27 1993-11-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing retarde pharmaceutical compositions
FR2663818B1 (fr) 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
GB2246514B (en) 1990-08-01 1993-12-15 Scras Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein
US5035509A (en) * 1990-08-13 1991-07-30 Hpm Corporation Multi-channel extrusion screw with a zig-zag undercut barrier
DK0472502T3 (da) 1990-08-24 1995-10-09 Spirig Ag Fremgangsmåde til fremstilling af pellets
JP2875611B2 (ja) * 1990-08-29 1999-03-31 エーザイ株式会社 ケイ酸カルシウム含有外用剤
US5102668A (en) * 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
GB2248842A (en) 1990-10-16 1992-04-22 American Cyanamid Co Film-forming polymer compositions
US5271934A (en) * 1990-10-22 1993-12-21 Revlon Consumer Products Corporation Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants
FR2670398B1 (fr) 1990-12-14 1995-02-17 Roquette Freres Composition pulverulente directement compressible et procede d'obtention.
US5240400A (en) * 1990-12-17 1993-08-31 Fuji Paudal Kabushiki Kaisha Screw-type extrusion granulating apparatus, especially for producing very fine granules
JPH0622669B2 (ja) 1990-12-17 1994-03-30 不二パウダル株式会社 前押出式スクリュー型押出し造粒機
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5132142A (en) * 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
IT1245891B (it) 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali.
DE69222847T3 (de) 1991-04-16 2005-09-15 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
TW209174B (pt) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
DK116591D0 (da) * 1991-06-17 1991-06-17 Ferring Farma Lab Fremgangsmaade til fremstilling af suppositorier ved komprimering og suppositorier opnaaet ved fremgangsmaaden
DE4120760A1 (de) * 1991-06-24 1993-03-04 3 M Medica Gmbh Traegersysteme fuer arzneimittel
US5330768A (en) * 1991-07-05 1994-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
DE4127665A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Beiersdorf Ag Galenische matrix
US5340581A (en) 1991-08-23 1994-08-23 Gillette Canada, Inc. Sustained-release matrices for dental application
PH31112A (en) 1991-09-06 1998-02-23 Mcneilab Inc Composition comprising a tramadol material and anyof codiene, oxycodone or hydrocodone and their use.
DK0566709T5 (da) * 1991-09-06 2009-05-18 Ortho Mcneil Janssen Pharm Præparat indeholdende et tramadolmateriale og acetaminophen og anvendelse deraf
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
US5288502A (en) * 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
WO1993007859A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) * 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) † 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2090714T3 (es) 1991-12-05 1996-10-16 Mallinckrodt Veterinary Inc Matriz de vidrio de carbohidrato para la liberacion prolongada de un agente terapeutico.
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
GB2281204A (en) 1993-07-27 1995-03-01 Euro Celtique Sa Sustained release morphine compositions
GB2284760B (en) 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JP3623805B2 (ja) * 1992-02-20 2005-02-23 ユーロセルテイツク・エス・アー ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤
AU3941493A (en) * 1992-03-30 1993-11-08 Alza Corporation Viscous suspensions of controlled-release drug particles
US5262172A (en) 1992-06-19 1993-11-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids
US5234697A (en) * 1992-06-22 1993-08-10 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
US5429825A (en) 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
JP2616252B2 (ja) 1992-10-16 1997-06-04 日本新薬株式会社 ワックスマトリックスの製法
DE4236408A1 (de) 1992-10-28 1994-05-05 Siemens Ag Schaltbare Dämpfungsvorrichtung
DE4236752A1 (de) 1992-10-30 1994-05-05 Asta Medica Ag Kombinationspräparat aus Flupirtin und Morphin zur Behandlung von Schmerzen und zur Vermeidung der Morphin-Abhängigkeit
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IT1265074B1 (it) 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
IL110014A (en) † 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4325465B4 (de) * 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP0647448A1 (en) † 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5476528A (en) 1993-12-20 1995-12-19 Tennessee Valley Authority System for improving material release profiles
JP3224931B2 (ja) 1994-01-12 2001-11-05 株式会社日本製鋼所 二軸混練押出機
US5395626A (en) 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
DE4413350A1 (de) † 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4418837A1 (de) 1994-05-30 1995-12-07 Bayer Ag Thermisches Granulierverfahren
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6706284B2 (en) * 2001-03-15 2004-03-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bitterness-reduced oral pharmaceutical composition
AU2002323032B2 (en) * 2001-08-06 2005-02-24 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
IL142413A (en) 2004-02-19
KR100232945B1 (ko) 1999-12-01
PT1348429E (pt) 2010-03-09
EP0785775B2 (en) 2012-12-05
EP0785775B1 (en) 2004-01-07
DK1449530T3 (da) 2007-07-02
IL129410A (en) 2003-06-24
US5965161A (en) 1999-10-12
DE69535426D1 (de) 2007-04-26
EP1449530B1 (en) 2007-03-14
JPH10508608A (ja) 1998-08-25
EP1449530A2 (en) 2004-08-25
IL159766A0 (en) 2004-06-20
DK0785775T3 (da) 2004-05-24
US5958452A (en) 1999-09-28
US20040081694A1 (en) 2004-04-29
IL129410A0 (en) 2000-02-17
CA2204180A1 (en) 1996-05-17
DE69535426T2 (de) 2007-12-06
US6706281B2 (en) 2004-03-16
US20010036476A1 (en) 2001-11-01
DK1741426T3 (da) 2008-10-06
PT1449530E (pt) 2007-06-04
US20030026839A1 (en) 2003-02-06
DE69535767D1 (de) 2008-07-17
ATE356616T1 (de) 2007-04-15
ATE452627T1 (de) 2010-01-15
JP3186064B2 (ja) 2001-07-11
DE69535445D1 (de) 2007-05-10
EP1449531A3 (en) 2004-09-22
HK1069109A1 (en) 2005-05-13
ES2338641T3 (es) 2010-05-11
ATE357909T1 (de) 2007-04-15
ES2282757T3 (es) 2007-10-16
US6743442B2 (en) 2004-06-01
DE69535445T2 (de) 2008-01-24
PT1449531E (pt) 2007-06-25
AU705894B2 (en) 1999-06-03
ES2282756T3 (es) 2007-10-16
DK0785775T4 (da) 2013-01-21
CA2204180C (en) 2000-10-31
HUT77626A (hu) 1998-06-29
US6261599B1 (en) 2001-07-17
IL159766A (en) 2006-06-11
DK1348429T3 (da) 2010-04-19
ATE257375T1 (de) 2004-01-15
US20010033865A1 (en) 2001-10-25
US7510727B2 (en) 2009-03-31
EP1348429B1 (en) 2009-12-23
TW425288B (en) 2001-03-11
DK1449531T3 (da) 2007-07-30
EP1449531B1 (en) 2007-03-28
WO1996014058A1 (en) 1996-05-17
EP1741426B1 (en) 2008-06-04
ZA959367B (en) 1996-06-13
US20090148517A1 (en) 2009-06-11
DE69532415D1 (de) 2004-02-12
IL115871A (en) 1999-08-17
EP1449530A3 (en) 2004-09-22
EP1741426A2 (en) 2007-01-10
US6335033B2 (en) 2002-01-01
PT785775E (pt) 2004-04-30
US20050089568A1 (en) 2005-04-28
EP1741426A3 (en) 2007-02-28
DE69532415T2 (de) 2004-12-30
IL115871A0 (en) 1996-01-31
ATE397441T1 (de) 2008-06-15
AU4157096A (en) 1996-05-31
EP1488786A1 (en) 2004-12-22
EP1348429A2 (en) 2003-10-01
EP1449531A2 (en) 2004-08-25
HK1059887A1 (en) 2004-07-23
ES2214512T3 (es) 2004-09-16
US20040185096A1 (en) 2004-09-23
EP0785775A4 (en) 1998-08-19
US20100172974A1 (en) 2010-07-08
EP0785775A1 (en) 1997-07-30
DE69532415T3 (de) 2013-03-28
HK1069110A1 (en) 2005-05-13
EP2283816A1 (en) 2011-02-16
ES2308675T3 (es) 2008-12-01
EP1348429A3 (en) 2003-11-26
DE69536035D1 (de) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1741426E (pt) Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida
JP2661646B2 (ja) 徐放性経口医薬用組成物及びその調製基剤並びに前記組成物の製造方法
KR101476574B1 (ko) 서방성 하이드로코돈 제형
US20020102303A1 (en) Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
JP2006514672A (ja) 疎水性物質を徐放剤として含有する制御性放出製剤
AU747389B2 (en) Melt-extruded orally administrable opioid formulations