JP2616252B2 - ワックスマトリックスの製法 - Google Patents
ワックスマトリックスの製法Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
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- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
- B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
- B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
Description
【発明の詳細な説明】 技 術 分 野 本発明は、ワックスマトリックスの製法に関する。
ここでワックスマトリックスとは、薬物がワックス格
子に包みこまれた主に徐放性製剤やマスキングに係るデ
バイスの一つをいう。
子に包みこまれた主に徐放性製剤やマスキングに係るデ
バイスの一つをいう。
エクストルーダーは、主に食品分野で食品（穀類、タ
ンパク、蓄肉、魚肉等）の加工等に広く使用されている
スクリュー式混練押出機である。
ンパク、蓄肉、魚肉等）の加工等に広く使用されている
スクリュー式混練押出機である。
背 景 技 術 ワックスマトリックスを製造する従来の方法として
は、溶融法、スプレー法、加熱溶融スプレー法等があ
る。
は、溶融法、スプレー法、加熱溶融スプレー法等があ
る。
この中、加熱溶融スプレー法は最近盛んに研究されて
いるワックスマトリックスの製法である。加熱溶融スプ
レー法は、流動層造粒機又は転動造粒機等を用いて、融
点以上に加熱溶融したワックスを薬物結晶若しくは薬物
を含んだ粉体混合末又はその造粒品に吹きつけることに
よって、又はワックスと粉体（薬物結晶及び粉体賦形
剤）の溶融混合物を冷気中にスプレーすることによっ
て、ワックスマトリックスを製造する方法である。従っ
て、加熱溶融スプレー法には、溶融法が有する問題（例
えば、薬物含量の均一性、媒体（ワックス）と粉体（薬
物結晶及び粉末賦形剤）の混合比限界値の存在の問題な
ど）やスプレー法が有する問題（残留有機溶媒、製造段
階での排気・排水処理対策、作業者の健康管理上の対策
の問題など）がない。
いるワックスマトリックスの製法である。加熱溶融スプ
レー法は、流動層造粒機又は転動造粒機等を用いて、融
点以上に加熱溶融したワックスを薬物結晶若しくは薬物
を含んだ粉体混合末又はその造粒品に吹きつけることに
よって、又はワックスと粉体（薬物結晶及び粉体賦形
剤）の溶融混合物を冷気中にスプレーすることによっ
て、ワックスマトリックスを製造する方法である。従っ
て、加熱溶融スプレー法には、溶融法が有する問題（例
えば、薬物含量の均一性、媒体（ワックス）と粉体（薬
物結晶及び粉末賦形剤）の混合比限界値の存在の問題な
ど）やスプレー法が有する問題（残留有機溶媒、製造段
階での排気・排水処理対策、作業者の健康管理上の対策
の問題など）がない。
しかしながら、加熱溶融スプレー法には収率面等で問
題がある。この問題は、加熱溶融スプレー法に用いられ
る造粒機の壁面が主にステンレス等の金属であるため、
内容物が熱伝導度の高い壁面に着きやすいこと、また、
この方法では粒子同士の付着による２次、３次粒子等が
発生しやすく、薬物の放出速度を一定に保つためには、
一般に造粒後、２次、３次粒子等を篩過して取り除く必
要があることなどに原因がある。
題がある。この問題は、加熱溶融スプレー法に用いられ
る造粒機の壁面が主にステンレス等の金属であるため、
内容物が熱伝導度の高い壁面に着きやすいこと、また、
この方法では粒子同士の付着による２次、３次粒子等が
発生しやすく、薬物の放出速度を一定に保つためには、
一般に造粒後、２次、３次粒子等を篩過して取り除く必
要があることなどに原因がある。
また、加熱溶融スプレー法は、溶融したワックスをス
プレーすることから、送液管及びスプレーノズルにおい
て、これらが簡単に固化しないように融点以上の温度を
常に維持することが必要であり、また必要以上の加温操
作は、薬物の分解などを余分に引き起す原因ともなって
いる。
プレーすることから、送液管及びスプレーノズルにおい
て、これらが簡単に固化しないように融点以上の温度を
常に維持することが必要であり、また必要以上の加温操
作は、薬物の分解などを余分に引き起す原因ともなって
いる。
更に、加熱溶融スプレー法は、他の従来法と同様、い
わゆるバッチ式の方法であるため、大量生産を行う場合
等に工業上の問題が生じうる。バッチによる方法で一度
に大量ワックスマトリックスを生産するには、大掛かり
な装置が必要となり、装置が大掛かりになればなるほど
製造条件の設定が難しくなり、製造時間が長くなるから
である。またバッチによる方法は、バッチによって品質
が異なってくる等の問題も生じうる。
わゆるバッチ式の方法であるため、大量生産を行う場合
等に工業上の問題が生じうる。バッチによる方法で一度
に大量ワックスマトリックスを生産するには、大掛かり
な装置が必要となり、装置が大掛かりになればなるほど
製造条件の設定が難しくなり、製造時間が長くなるから
である。またバッチによる方法は、バッチによって品質
が異なってくる等の問題も生じうる。
発明の開示 本発明の目的は、上記従来法の欠点がないワックスマ
トリックスの製法を提供することにある。
トリックスの製法を提供することにある。
本発明者らは、連続して試料を処理することができる
エクストルーダーを利用することにより、上記目的を達
成しうることを見出し、本発明を完成した。
エクストルーダーを利用することにより、上記目的を達
成しうることを見出し、本発明を完成した。
医薬品分野においてエクストルーダーを利用した技術
はほとんどない。本出願人が先に固体分散体をエクスト
ルーダーで製造する技術を出願している程度である（PC
T/JP92/00470）。
はほとんどない。本出願人が先に固体分散体をエクスト
ルーダーで製造する技術を出願している程度である（PC
T/JP92/00470）。
ここで、エクストルーダーの主要部（試料を処理する
ところ）の機構について説明する。一般にエクストルー
ダーの主要部は、バレルと呼ばれる筒、出口に相当する
ダイ、及びスクリューから構成されている。バレルは通
常複数あり、その中をスクリューが貫通している。スク
リューには、台形スクリュー、台形カットスクリュー、
台形リバースカット、ボールスクリュー、ニーディング
パドル等のタイプがあり、その組合せは任意に行うこと
ができる。エクストルーダーに送られた試料は、スクリ
ューによりバレル内を移動し、バレル内でスクリューに
より剪断、混合等の処理がなされ、ダイの細孔から押し
出される。通常、各バレル及びダイは独立して温度調節
できるようになっている。
ところ）の機構について説明する。一般にエクストルー
ダーの主要部は、バレルと呼ばれる筒、出口に相当する
ダイ、及びスクリューから構成されている。バレルは通
常複数あり、その中をスクリューが貫通している。スク
リューには、台形スクリュー、台形カットスクリュー、
台形リバースカット、ボールスクリュー、ニーディング
パドル等のタイプがあり、その組合せは任意に行うこと
ができる。エクストルーダーに送られた試料は、スクリ
ューによりバレル内を移動し、バレル内でスクリューに
より剪断、混合等の処理がなされ、ダイの細孔から押し
出される。通常、各バレル及びダイは独立して温度調節
できるようになっている。
エクストルーダーには、１本のスクリューからなる１
軸型エクストルーダーと２本以上のスクリューからなる
多軸型エクストルーダーがある。本発明では、多軸型エ
クストルーダーを用いるのが好ましい。多軸型は、複数
のスクリューが互いに干渉しあうので、試料がスクリュ
ーと一緒に共回りせず、また、複数のスクリューの絡み
合いによって物理的に高いエネルギーを発生させること
ができる。なお、本発明においては、多軸型の中、２軸
エクストルーダーを使用すれば十分に上記目的を達成す
ることができる。
軸型エクストルーダーと２本以上のスクリューからなる
多軸型エクストルーダーがある。本発明では、多軸型エ
クストルーダーを用いるのが好ましい。多軸型は、複数
のスクリューが互いに干渉しあうので、試料がスクリュ
ーと一緒に共回りせず、また、複数のスクリューの絡み
合いによって物理的に高いエネルギーを発生させること
ができる。なお、本発明においては、多軸型の中、２軸
エクストルーダーを使用すれば十分に上記目的を達成す
ることができる。
以下、本発明を詳述する。
本発明の要旨は、ワックスマトリックスを製造するに
あたって、多軸型エクストルーダー（以下、単に「エク
ストルーダー」という）を使用したところにある。
あたって、多軸型エクストルーダー（以下、単に「エク
ストルーダー」という）を使用したところにある。
本発明においては、主に食品分野で使用されているエ
クストルーダーをそのまま使用することができる。
クストルーダーをそのまま使用することができる。
本発明の一態様として、例えば、適当なワックスと試
料薬物を粉末状態で物理的に混合し、当該ワックスの融
点より低い温度にバレル及びダイの温度を設定したエク
ストルーダーにこれを投入し、処理させることによりワ
ックスマトリックスを製造する方法を挙げることができ
る。
料薬物を粉末状態で物理的に混合し、当該ワックスの融
点より低い温度にバレル及びダイの温度を設定したエク
ストルーダーにこれを投入し、処理させることによりワ
ックスマトリックスを製造する方法を挙げることができ
る。
ワックスと試料薬物とを粉末状態で物理的に混合する
方法としては、ニーダーキミサー、Ｖ型混合機、二重円
錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などによ
り行う方法を挙げることができる。
方法としては、ニーダーキミサー、Ｖ型混合機、二重円
錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などによ
り行う方法を挙げることができる。
混合したワックスと試料薬物とをエクストルーダーの
バレル内に供給するには、使用するエクストルーダーに
一般に装備されている原料供給機によることができる
が、一定速度で粉粒体が供給できる装置であれば特に制
限なく混合物をバレル内に供給することができる。かか
る装置として例えば、スクリューフィーダー、テーブル
フィーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィー
ダーなどを挙げることができる。
バレル内に供給するには、使用するエクストルーダーに
一般に装備されている原料供給機によることができる
が、一定速度で粉粒体が供給できる装置であれば特に制
限なく混合物をバレル内に供給することができる。かか
る装置として例えば、スクリューフィーダー、テーブル
フィーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィー
ダーなどを挙げることができる。
スクリューの回転数（処理速度）は、使用するエクス
トルーダーの許容範囲内で設定することができる。一般
に、バレルの全長が長いエクストルーダーほど回転数を
上げることができる。
トルーダーの許容範囲内で設定することができる。一般
に、バレルの全長が長いエクストルーダーほど回転数を
上げることができる。
使用しうるスクリューの形状及び組合せは、特に制限
なく選択することができる。なお、混練作用及び剪断作
用の強いニーディングパドルという形状のパドルを１つ
以上使用することが好ましい。
なく選択することができる。なお、混練作用及び剪断作
用の強いニーディングパドルという形状のパドルを１つ
以上使用することが好ましい。
排出ダイの細孔の形状は、円形、楕円形、四角形、六
角形等、特に制限されることはない。細孔が円形の場
合、その口径は、適宜設定することができる。例えば、
0.5〜5mmφのものを挙げることができる。
角形等、特に制限されることはない。細孔が円形の場
合、その口径は、適宜設定することができる。例えば、
0.5〜5mmφのものを挙げることができる。
ワックスと試料薬物との混合比率は、使用するエクス
トルーダーの種類、使用するエクストルーダーの機種、
スクリューの形状、使用するワックス、試料薬物、使用
する添加剤等によって異なるが、1:99〜999:1（ワック
ス：試料薬物）の範囲内が適当であり、好ましくは、5:
95〜99:1（ワックス：試料薬物）の範囲内である。試料
薬物99に対し、ワックスが１より少ないと充分なワック
スマトリックスを形成することができず、加えてバレル
内の剪断、混合処理に対し負荷が増大するおそれがあ
る。また試料薬物１に対しワックスが999より多くても
ワックスマトリックスの形成、及びバレル内の処理に何
ら問題はないが、できあがった製品の総量が大きくな
り、服用性等に問題が生ずる場合がある。
トルーダーの種類、使用するエクストルーダーの機種、
スクリューの形状、使用するワックス、試料薬物、使用
する添加剤等によって異なるが、1:99〜999:1（ワック
ス：試料薬物）の範囲内が適当であり、好ましくは、5:
95〜99:1（ワックス：試料薬物）の範囲内である。試料
薬物99に対し、ワックスが１より少ないと充分なワック
スマトリックスを形成することができず、加えてバレル
内の剪断、混合処理に対し負荷が増大するおそれがあ
る。また試料薬物１に対しワックスが999より多くても
ワックスマトリックスの形成、及びバレル内の処理に何
ら問題はないが、できあがった製品の総量が大きくな
り、服用性等に問題が生ずる場合がある。
バレル及びダイの温度は、使用するエクストルーダー
の種類、使用するエクストルーダーの種類、スクリュー
の形状、使用するワックス、試料薬物、使用する添加剤
等によって適宜設定する。通常、使用するワックスの融
点より５〜30℃程度低い温度、好ましくは10〜20℃程度
低い温度に設定することができる。これより高い温度で
は、溶融状態でワックスがダイから出てくるため、任意
の形状の成形体を得ることができない。また、その後の
粉砕操作などが煩雑になる場合があり、更には、含量均
一性にも問題をきたすおそれがある。しかしながら、初
期又は中間バレル（例えば、、バレルを５つ有するエク
ストルーダーにおいては入口側から２つ目と３つ目のバ
レル）を融点以上に設定しワックスを溶融状態とし、そ
の後のバレル（例えば、バレルを５つ有する上記エクス
トルーダーにおいては入口側から４つ目と５つ目のバレ
ル）及びダイを融点より低い温度に設定することができ
る。かかる場合でも充分に本発明に係るワックスマトリ
ックスを得ることができる。上記以上に更に低い温度で
も、本発明に係るワックスマトリックスを得ることがで
きる場合があり、この場合も本発明に含まれる。ただ
し、精製水や可塑剤等を処理の途中に加えるなどの工夫
が必要となることが多い。
の種類、使用するエクストルーダーの種類、スクリュー
の形状、使用するワックス、試料薬物、使用する添加剤
等によって適宜設定する。通常、使用するワックスの融
点より５〜30℃程度低い温度、好ましくは10〜20℃程度
低い温度に設定することができる。これより高い温度で
は、溶融状態でワックスがダイから出てくるため、任意
の形状の成形体を得ることができない。また、その後の
粉砕操作などが煩雑になる場合があり、更には、含量均
一性にも問題をきたすおそれがある。しかしながら、初
期又は中間バレル（例えば、、バレルを５つ有するエク
ストルーダーにおいては入口側から２つ目と３つ目のバ
レル）を融点以上に設定しワックスを溶融状態とし、そ
の後のバレル（例えば、バレルを５つ有する上記エクス
トルーダーにおいては入口側から４つ目と５つ目のバレ
ル）及びダイを融点より低い温度に設定することができ
る。かかる場合でも充分に本発明に係るワックスマトリ
ックスを得ることができる。上記以上に更に低い温度で
も、本発明に係るワックスマトリックスを得ることがで
きる場合があり、この場合も本発明に含まれる。ただ
し、精製水や可塑剤等を処理の途中に加えるなどの工夫
が必要となることが多い。
本発明方法に使用しうるワックスとしては、動植物由
来のワックス、合成又は、半合成のワックスいずれも挙
げることができる。具体的には、常温で固体を呈するワ
ックスで、例えば、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル誘
導体、高級アルコール、高級アルコールエステル誘導体
などを挙げることができる。更に詳しくは、これらの代
表的な例として以下の化合物を挙げることができる。
来のワックス、合成又は、半合成のワックスいずれも挙
げることができる。具体的には、常温で固体を呈するワ
ックスで、例えば、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル誘
導体、高級アルコール、高級アルコールエステル誘導体
などを挙げることができる。更に詳しくは、これらの代
表的な例として以下の化合物を挙げることができる。
1.高級脂肪酸 ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデ
カン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、
ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン
酸、セロチン酸、モンタン酸。
カン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、
ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン
酸、セロチン酸、モンタン酸。
2.高級脂肪酸エステル誘導体 上記１に掲げる脂肪酸のグリセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチ
レングリコール等のエステル。動物、植物から得られる
飽和脂肪酸のグリセライド、およびその混合物、及びこ
れら動植物由来のグリセライドの硬化油脂。オレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の不飽和
脂肪酸のグリセライド及びその混合物。
ール、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチ
レングリコール等のエステル。動物、植物から得られる
飽和脂肪酸のグリセライド、およびその混合物、及びこ
れら動植物由来のグリセライドの硬化油脂。オレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の不飽和
脂肪酸のグリセライド及びその混合物。
3.高級アルコール ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノ
ール、オクタデカノール、ノナデカノール、エイコサノ
ール、羊毛アルコール、コレステロール。
ール、オクタデカノール、ノナデカノール、エイコサノ
ール、羊毛アルコール、コレステロール。
4.高級アルコールエステル誘導体 コレステリールパルミテート、植物ステロールのパル
ミテート。
ミテート。
上記ワックスは、単品で使用することもできるが、二
以上を使用することもできる。二以上を使用しても本発
明に係るワックスマトリックスを得ることができる。
以上を使用することもできる。二以上を使用しても本発
明に係るワックスマトリックスを得ることができる。
本発明で使用しうる薬物は、ワックス成分によって分
解されない限り特に制限はない。具体的には以下の薬物
を挙げることができる。
解されない限り特に制限はない。具体的には以下の薬物
を挙げることができる。
1.解熱・鎮痛・消炎剤 インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナト
リウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム
酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、
ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェ
ナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフ
ェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェ
ナム酸、メフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチ
ル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラッ
ク。
リウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム
酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、
ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェ
ナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフ
ェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェ
ナム酸、メフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチ
ル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラッ
ク。
2.抗潰瘍剤 スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、
マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ウニチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセ
テート。
マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ウニチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセ
テート。
3.冠血管拡張剤 ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチア
ゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メ
チル2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５
−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレー
ト、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩
酸ベラパミル。
ゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メ
チル2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５
−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレー
ト、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩
酸ベラパミル。
4.末梢血管拡張剤 酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シ
クランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
クランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
5.抗生物質 アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチ
ルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸
ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイク
リン、エリスロマイシン。
ルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸
ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイク
リン、エリスロマイシン。
6.合成抗菌剤 ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エ
ノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロ
キサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサ
ゾール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−
７−［４−（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オ
キソ−4H［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カ
ルボン酸。
ノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロ
キサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサ
ゾール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−
７−［４−（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オ
キソ−4H［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カ
ルボン酸。
7.鎮けい剤 臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビ
ウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩
化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポ
ラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン、臭化ブ
ロトピウム。
ウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩
化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポ
ラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン、臭化ブ
ロトピウム。
8.鎮該、抗喘息剤 テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェド
リン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキシノール、
リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラ
スト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメ
モルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リ
ン酸ベンプロペレン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプ
ラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、
ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オ
キセラジン、クエン酸イソアミニル、塩酸エプラジノ
ン。
リン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキシノール、
リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラ
スト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメ
モルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リ
ン酸ベンプロペレン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプ
ラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、
ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オ
キセラジン、クエン酸イソアミニル、塩酸エプラジノ
ン。
9.気管支拡張剤 ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプ
レナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレ
ナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、
メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸
テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテ
ロール、塩酸メトキシフェナミン。
レナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレ
ナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、
メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸
テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテ
ロール、塩酸メトキシフェナミン。
10.利尿剤 フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジ
ド、チクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピ
ノロラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレ
タミド、メフルミド、エタクリン酸、アゾセミド、クロ
フェナミド。
ド、チクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピ
ノロラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレ
タミド、メフルミド、エタクリン酸、アゾセミド、クロ
フェナミド。
11.筋弛緩剤 カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、
塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロ
ルゾキサゾリン、フェンプロバメート、メトカルバモー
ル、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロク
アロン、バクロフェン、メシル酸プリジノール、ダント
ロレンナトリウム。
塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロ
ルゾキサゾリン、フェンプロバメート、メトカルバモー
ル、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロク
アロン、バクロフェン、メシル酸プリジノール、ダント
ロレンナトリウム。
12.脳代謝改善剤 塩酸メクロフェノセート。
13.マイナートランキライザー オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メタゼ
パム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、
ニトラゼパム、クロルジアセボキシド。
パム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、
ニトラゼパム、クロルジアセボキシド。
14.メジャートランキライザー スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロル
プロマジノン、ハロペリドール。
プロマジノン、ハロペリドール。
15.β−ブロッカー ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオ
ロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタノール塩
酸、オクスオウレノロール、塩酸アセブトロール、塩酸
ブフェレロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノ
ロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブ
クモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロー
ル、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール。
ロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタノール塩
酸、オクスオウレノロール、塩酸アセブトロール、塩酸
ブフェレロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノ
ロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブ
クモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロー
ル、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール。
16.抗不整脈剤 塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、
硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノ
ン、塩酸メキシレチン。
硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノ
ン、塩酸メキシレチン。
17.痛風治療剤 アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフ
ィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
ィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
18.血液凝固阻止剤 塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリ
ウム。
ウム。
19.抗てんかん剤 フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビター
ル、カルバマゼピン。
ル、カルバマゼピン。
20.抗ヒスタミン剤 マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマス
チン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロ
ヘプタジン。
チン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロ
ヘプタジン。
21.鎮吐剤 塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリド
ン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
ン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
22.降圧剤 塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミ
ン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩
酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
ン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩
酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
23.交感神経興奮剤 メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノ
ール、塩酸エチレフリン。
ール、塩酸エチレフリン。
24.去たん剤 塩酸ブロムヘキシン、カルポシスティン、塩酸エチル
システィン、塩酸メチルシスティン。
システィン、塩酸メチルシスティン。
25.経口糖尿治療剤 グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリ
ウム。
ウム。
26.循環器用剤 ユビデカレノン、ATP−2Na。
27.鉄剤 硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
28.ビタミン剤 ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミン
B12、ビタミンＣ、葉酸。
B12、ビタミンＣ、葉酸。
29.頻尿治療剤 塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロ
リジン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブ
チニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリ
コレートハイドロクロライドモノハイドレイト。
リジン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブ
チニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリ
コレートハイドロクロライドモノハイドレイト。
30.アンジオテンシン変換酵素阻害剤 マレイン酸エナラプリル、アセラプリル、塩酸デラプ
リル。
リル。
本発明方法においては、放出コントロール剤、可塑剤
などの添加剤を配合することもできる。かかる添加剤
は、ワックスに対して５〜90％（w/w）、好ましくは、
５〜70％（w/w）の範囲内で添加することができる。か
かる添加剤は、ワックスと資料薬物とを混合する際に一
緒に混合することができる他、エクストルーダーに通常
装備されている補助供給孔からバレル内に供給すること
もできる。
などの添加剤を配合することもできる。かかる添加剤
は、ワックスに対して５〜90％（w/w）、好ましくは、
５〜70％（w/w）の範囲内で添加することができる。か
かる添加剤は、ワックスと資料薬物とを混合する際に一
緒に混合することができる他、エクストルーダーに通常
装備されている補助供給孔からバレル内に供給すること
もできる。
本発明方法で使用しうる添加剤としては、セルロース
誘導体、澱粉、澱粉の誘導体、糖類、無機物質などを挙
げることができる。具体的には、例えば以下のものを挙
げることができる。
誘導体、澱粉、澱粉の誘導体、糖類、無機物質などを挙
げることができる。具体的には、例えば以下のものを挙
げることができる。
1.セルロース誘導体 結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム。
セルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム。
2.澱粉及びその誘導体 小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデ
ンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分ア
ルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、プルラン。
ンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分ア
ルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、プルラン。
3.糖類及び糖アルコール 白糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール。
4.無機物質 カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化
チタン、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム。
チタン、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム。
5.可塑剤 クエン酸トリエチル、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリ
グリセライド、プロピレングリコール。
グリセライド、プロピレングリコール。
本発明方法においては、バレル内で処理された試料
は、ワックスマトリックスとなってダイの細孔から連続
して押し出されてくるが、これをダイの先端に装備する
ことができる回転式カッターにて所望する長さに切断す
ることができる。これにより特別な整流操作なしに直接
顆粒剤を得ることができる。さらには切断され顆粒状と
なったワックスマトリックスにエッジ部分がある場合に
は、当該顆粒状となったワックスマトリックスが冷却固
化されないうちに、球形処理装置（例えば、マルメライ
ザー:Q−230型；不二パウダル製、遠心流動型コーテイ
ング造粒装置:CF−360S型；フロント産業製など）に連
続して投入することによりエッジ部分を取り除くことが
できる。これにより、溶出初期段階におる過剰放出量を
抑制することができる。
は、ワックスマトリックスとなってダイの細孔から連続
して押し出されてくるが、これをダイの先端に装備する
ことができる回転式カッターにて所望する長さに切断す
ることができる。これにより特別な整流操作なしに直接
顆粒剤を得ることができる。さらには切断され顆粒状と
なったワックスマトリックスにエッジ部分がある場合に
は、当該顆粒状となったワックスマトリックスが冷却固
化されないうちに、球形処理装置（例えば、マルメライ
ザー:Q−230型；不二パウダル製、遠心流動型コーテイ
ング造粒装置:CF−360S型；フロント産業製など）に連
続して投入することによりエッジ部分を取り除くことが
できる。これにより、溶出初期段階におる過剰放出量を
抑制することができる。
発明の効果 本発明によれば、従来法に係る装置に比べ小さな装置
（エクストルーダー）で薬物含量が均一なワックスマト
リックスを大量に、短時間に、しかも高い収率で製造す
ることができる。これは、エクストルーダーが連続式の
装置であることに由来するものであると考えることがで
きる。
（エクストルーダー）で薬物含量が均一なワックスマト
リックスを大量に、短時間に、しかも高い収率で製造す
ることができる。これは、エクストルーダーが連続式の
装置であることに由来するものであると考えることがで
きる。
本発明によれば、任意の形状のワックスマトリックス
を得ることができる。エクストルーダーでは、ダイの細
孔の形状、大きさを目的に応じて選択することができる
からである。従って、従来法では困難であった小径円柱
状やフレーク状のワックスマトリックスも製造すること
ができる。
を得ることができる。エクストルーダーでは、ダイの細
孔の形状、大きさを目的に応じて選択することができる
からである。従って、従来法では困難であった小径円柱
状やフレーク状のワックスマトリックスも製造すること
ができる。
本発明によれば、ワックスの融点より低い温度でワッ
クスマトリックスを製造することができる。従って、本
発明は、熱により分解しやすい薬物をワックスマトリッ
クスとする場合に特に有効な方法である。
クスマトリックスを製造することができる。従って、本
発明は、熱により分解しやすい薬物をワックスマトリッ
クスとする場合に特に有効な方法である。
エクストルーダーはセルフクリーニング機構を有して
いるため、エクストルーダーのバレル内部は汚れにく
く、洗浄が従来法に係る装置に比べ簡単である。そのた
め、塩素系等の洗浄溶媒を必要とせず、或いは使用して
も少量ですみ、排水処理等の問題を低減化させることが
できる。
いるため、エクストルーダーのバレル内部は汚れにく
く、洗浄が従来法に係る装置に比べ簡単である。そのた
め、塩素系等の洗浄溶媒を必要とせず、或いは使用して
も少量ですみ、排水処理等の問題を低減化させることが
できる。
以上から本発明方法は、工業的に利用する場合に有利
な方法であるということができる。
な方法であるということができる。
発明を実施するための最良の形態 以下に実施例、比較例、試験例を挙げて、本発明を更
に詳しく説明する。なお、以下のバレルに付いている番
号は、試料供給側（入口側）にあるバレルから昇順に付
けている。
に詳しく説明する。なお、以下のバレルに付いている番
号は、試料供給側（入口側）にあるバレルから昇順に付
けている。
実施例１ 化合物Ａ（６−フルオロ−１−メチル−７−［４−
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−4H−
［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン
酸、平均粒子径135μｍ、以下同じ。）100gに対し、水
素添加ヒマシ油（商品名；カスターワックスＡ、日本油
脂製、以下同じ。）50gを混合し、これを口径1mmφ×５
のダイを装着した２軸型エクストルーダー（KEXN−30S
−20型；栗本鉄工所社製、以下同じ）を用い、バレル１
を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80℃に設定し、
混合末を１分間あたり35gの速度でホッパー部より投入
し、80rpmの押しだし速度で成形処理を行い成形体（ワ
ックスマトリックス）を得た。
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−4H−
［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン
酸、平均粒子径135μｍ、以下同じ。）100gに対し、水
素添加ヒマシ油（商品名；カスターワックスＡ、日本油
脂製、以下同じ。）50gを混合し、これを口径1mmφ×５
のダイを装着した２軸型エクストルーダー（KEXN−30S
−20型；栗本鉄工所社製、以下同じ）を用い、バレル１
を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80℃に設定し、
混合末を１分間あたり35gの速度でホッパー部より投入
し、80rpmの押しだし速度で成形処理を行い成形体（ワ
ックスマトリックス）を得た。
実施例２ 化合物A100gに対し、水素添加ヒマシ油100gを混合
し、これを口径1mmφ×５のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を80℃、ダイを80℃に設定し、混合末を１分間あたり35
gの速度でホッパー部より投入し、80rpmの押しだし速度
で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得
た。
し、これを口径1mmφ×５のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を80℃、ダイを80℃に設定し、混合末を１分間あたり35
gの速度でホッパー部より投入し、80rpmの押しだし速度
で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得
た。
実施例３ 化合物A100gに対し、水素添加ヒマシ油200gを混合
し、これを口径1mmφ×５のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を80℃、ダイを80℃に設定し、混合末を１分間あたり35
gの速度でホッパー部より投入し、80rpmの押しだし速度
で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得
た。
し、これを口径1mmφ×５のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を80℃、ダイを80℃に設定し、混合末を１分間あたり35
gの速度でホッパー部より投入し、80rpmの押しだし速度
で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得
た。
実施例４ 化合物A300gに対し、ステアリン酸（商品名；粉末ス
テアリン酸、日本油脂社製、以下同じ。）600gを混合
し、これを口径1mmφ×５のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を45℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あたり50
gの速度でホッパー部より投入し、80rpmの押しだし速度
で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得
た。
テアリン酸、日本油脂社製、以下同じ。）600gを混合
し、これを口径1mmφ×５のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を45℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あたり50
gの速度でホッパー部より投入し、80rpmの押しだし速度
で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を得
た。
実施例５ インドメタシンの粉末（平均粒子径74μｍ）50gに対
し、ステアリン酸200g、マクロゴール6000（商品名；マ
クロゴール6000粉末、三洋化成社製、以下同じ。）100g
を混合し、これを口径2mmφ×３のダイを装着した２軸
型エクストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,
3,4,5を48℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あ
たり40gの速度でホッパー部より投入し、100rpmの押し
出し速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリック
ス）を得た。
し、ステアリン酸200g、マクロゴール6000（商品名；マ
クロゴール6000粉末、三洋化成社製、以下同じ。）100g
を混合し、これを口径2mmφ×３のダイを装着した２軸
型エクストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,
3,4,5を48℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あ
たり40gの速度でホッパー部より投入し、100rpmの押し
出し速度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリック
ス）を得た。
実施例６ インドメタシンの粉末（平均粒子径74μｍ）50gに対
し、ステアリン酸150g、マクロゴール6000 150gを混合
し、これを口径2mmφ×３のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を48℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あたり40
gの速度でホッパー部より投入し、100rpmの押し出し速
度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を
得た。
し、ステアリン酸150g、マクロゴール6000 150gを混合
し、これを口径2mmφ×３のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を48℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あたり40
gの速度でホッパー部より投入し、100rpmの押し出し速
度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を
得た。
実施例７ インドメタシンの粉末（平均粒子径74μｍ）50gに対
し、ステアリン酸100g、マクロゴール6000 200gを混合
し、これを口径2mmφ×３のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を48℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あたり40
gの速度でホッパー部より投入し、100rpmの押し出し速
度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を
得た。
し、ステアリン酸100g、マクロゴール6000 200gを混合
し、これを口径2mmφ×３のダイを装着した２軸型エク
ストルーダーを用い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5
を48℃、ダイを45℃に設定し、混合末を１分間あたり40
gの速度でホッパー部より投入し、100rpmの押し出し速
度で成形処理を行い成形体（ワックスマトリックス）を
得た。
実施例８ デヒドロコール酸粉末（平均粒子径78μｍ）50gに対
し、小麦粉（商品名；小麦粉；バイオレット、日清製粉
社製）300g、ステアリン酸150gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル２を80℃、バレル3,4,5を1
00℃、ダイを100℃に設定し、混合末を１分間あたり40g
の速度でホッパー部より投入し、精製水を１分間あたり
10mlの速度でバレル３上部より注加しながら、100rpmの
押し出し速度で成形処理を行い成形体を得た。
し、小麦粉（商品名；小麦粉；バイオレット、日清製粉
社製）300g、ステアリン酸150gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル２を80℃、バレル3,4,5を1
00℃、ダイを100℃に設定し、混合末を１分間あたり40g
の速度でホッパー部より投入し、精製水を１分間あたり
10mlの速度でバレル３上部より注加しながら、100rpmの
押し出し速度で成形処理を行い成形体を得た。
実施例９ アセトアミノフェンの粉末（平均粒子径40μｍ）200g
に対し、水素添加ヒマシ油100gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40gの速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
に対し、水素添加ヒマシ油100gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40gの速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
実施例10 アセトアミノフェンの粉末（平均粒子径40μｍ）150g
に対し、水素添加ヒマシ油150gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40gの速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
に対し、水素添加ヒマシ油150gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40gの速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
実施例11 アセトアミノフェンの粉末（平均粒子径40μｍ）100g
に対し、水素添加ヒマシ油200gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40gの速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
に対し、水素添加ヒマシ油200gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40gの速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
実施例12 アセトアミノフェンの粉末（平均粒子径40μｍ）100g
に対し、水素添加ヒマシ油300gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40℃の速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
に対し、水素添加ヒマシ油300gを混合し、これを口径1m
mφ×５のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
い、バレル１を25℃、バレル2,3,4,5を80℃、ダイを80
℃に設定し、混合末を１分間あたり40℃の速度でホッパ
ー部より投入し、50rpmの押しだし速度で成形処理を行
い成形体（ワックスマトリックス）を得た。
比較例１ 化合物A40gに対し、ステアリン酸80gを混合し、ステ
ンレス製ビーカー（直径:9.5cm、高さ:15cm）に投入
し、70℃の温浴にて加熱溶解させる。これを均一に分散
させた後、温浴から取り出し25℃の環境下に放置し自然
冷却させ硬化させて含量均一性比較試験用試料とした。
ンレス製ビーカー（直径:9.5cm、高さ:15cm）に投入
し、70℃の温浴にて加熱溶解させる。これを均一に分散
させた後、温浴から取り出し25℃の環境下に放置し自然
冷却させ硬化させて含量均一性比較試験用試料とした。
試験例１ 実施例１、２、３でそれぞれ得た成形体をロールグラ
ニュレーター（GRN−1041型；日本グラニュレーター社
製、以下同じ。）を用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜
30号（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験用の試料とし
た。これら各々の試料から化合物A100mg相当量を秤取
し、日本薬局方規定第一液（pH1.2）900mlに投入し、パ
ドル法（パドル回転数;100rpm）、測定波長（355nm）の
条件で溶出試験を行った。
ニュレーター（GRN−1041型；日本グラニュレーター社
製、以下同じ。）を用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜
30号（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験用の試料とし
た。これら各々の試料から化合物A100mg相当量を秤取
し、日本薬局方規定第一液（pH1.2）900mlに投入し、パ
ドル法（パドル回転数;100rpm）、測定波長（355nm）の
条件で溶出試験を行った。
図１に示すように本発明方法で得た成形体は、水素添
加ヒマシ油の添加量に比例して放出速度が遅延した。一
方、エクストルーダー処理前の混合末では速やかな溶出
性を示した。
加ヒマシ油の添加量に比例して放出速度が遅延した。一
方、エクストルーダー処理前の混合末では速やかな溶出
性を示した。
この結果より、本発明方法で放出制御されたワックス
マトリックスが形成されていることが確認できた。
マトリックスが形成されていることが確認できた。
試験例２ 実施例５、６、７でそれぞれ得た成形体をロールグラ
ニュレーターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜30号
（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。こ
れら各々の試料からインドメタシン20mg相当量を秤取
し、精製水900mlに投入し、パドル法（パドル回転数;10
0rpm）、測定波長（320nm）の条件で溶出試験を行っ
た。
ニュレーターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜30号
（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。こ
れら各々の試料からインドメタシン20mg相当量を秤取
し、精製水900mlに投入し、パドル法（パドル回転数;10
0rpm）、測定波長（320nm）の条件で溶出試験を行っ
た。
図２に示すように本発明方法で得た成形体は、マクロ
ゴールの添加量に比例して放出速度が増大した。一方、
エクストルーダー処理前の混合末では速やかな溶出性を
示した。
ゴールの添加量に比例して放出速度が増大した。一方、
エクストルーダー処理前の混合末では速やかな溶出性を
示した。
この結果より、本発明方法で放出制御されたワックス
マトリックスが形成されていることが確認できた。
マトリックスが形成されていることが確認できた。
試験例３ 実施例８で得た成形体を50±３℃に設定した電気式通
風乾燥機に投入し、約５時間乾燥した後、ロールグラニ
ュレーターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜30号
（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験および官能検査試験
用の試料とした。この試料500mgを精製水900mlに投入
し、パドル法（パドル回転数;100rpm）、測定波長（289
nm）の条件で溶出試験を行った。
風乾燥機に投入し、約５時間乾燥した後、ロールグラニ
ュレーターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜30号
（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験および官能検査試験
用の試料とした。この試料500mgを精製水900mlに投入
し、パドル法（パドル回転数;100rpm）、測定波長（289
nm）の条件で溶出試験を行った。
図３に示すように本発明方法で得た成形体は、短時間
においては殆どデヒドロコール酸の溶出がみられなかっ
た。一方、エクストルーダー処理前の混合末では、投入
後速やかにデヒドロコール酸が溶出した。
においては殆どデヒドロコール酸の溶出がみられなかっ
た。一方、エクストルーダー処理前の混合末では、投入
後速やかにデヒドロコール酸が溶出した。
この結果より、本発明方法で放出制御されたワックス
マトリックスが形成されていることが確認できた。
マトリックスが形成されていることが確認できた。
試験例４ 実施例９、10、11、12でそれぞれ得た成形体をロール
グラニュレーターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜
30号（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験用の試料とし
た。これら各々の試料からアセトアミノフェン25mg相当
量を秤取し、精製水900mlに投入し、パドル法（パドル
回転数;100rpm）、測定波長（244nm）の条件で溶出試験
を行った。
グラニュレーターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜
30号（500μｍ）範囲の粒子を溶出試験用の試料とし
た。これら各々の試料からアセトアミノフェン25mg相当
量を秤取し、精製水900mlに投入し、パドル法（パドル
回転数;100rpm）、測定波長（244nm）の条件で溶出試験
を行った。
図４に示すように本発明方法で得た成形体は、水素添
加ヒマシ油の添加量に比例して放出速度が抑制した。
加ヒマシ油の添加量に比例して放出速度が抑制した。
この結果より、本発明方法で放出制御されたワックス
マトリックスが形成されていることが確認できた。
マトリックスが形成されていることが確認できた。
試験例５（薬物含量均一性試験） 実施例４で得た成形体を初期成形試料（混合末300gま
での成形処理品）、中期成形試料（混合末300〜600gま
での成形処理品、後期成形試料（混合末600〜900gまで
の成形処理品）に分け、それぞれをロールグラニュレー
ターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜30号（500μ
ｍ）範囲の粒子を含量均一性試験用の試料とした。各々
の試料約60mgを秤取し、N,N−ジメチルホルムアミドに
溶解し（100mlに定溶）、これを高速液体クロマトグラ
フィー（HPLC）により化合物Ａの含量を測定した。ま
た、比較例１で得た冷却固化物試料の上面、及び下面の
各々５ヶ所から約50mgづつサンプリングし、同様に化合
物Ａの含量を測定した。その結果を表１及び表２に示
す。
での成形処理品）、中期成形試料（混合末300〜600gま
での成形処理品、後期成形試料（混合末600〜900gまで
の成形処理品）に分け、それぞれをロールグラニュレー
ターを用いて解砕し、16号（1000μｍ）〜30号（500μ
ｍ）範囲の粒子を含量均一性試験用の試料とした。各々
の試料約60mgを秤取し、N,N−ジメチルホルムアミドに
溶解し（100mlに定溶）、これを高速液体クロマトグラ
フィー（HPLC）により化合物Ａの含量を測定した。ま
た、比較例１で得た冷却固化物試料の上面、及び下面の
各々５ヶ所から約50mgづつサンプリングし、同様に化合
物Ａの含量を測定した。その結果を表１及び表２に示
す。
HPLCの定量条件は、検出器；紫外吸光光度計（測定波
長275nm）、カラム;Inertsil ODS−２（4.6×250mm）、
カラム温度;40℃、移動相；オクタンスルホン酸ナトリ
ウム含有リン酸・アセトニトリル混液、流量；化合物Ａ
の保持時間が６分になるような流量（試験ごとに適宜調
整した）である。
長275nm）、カラム;Inertsil ODS−２（4.6×250mm）、
カラム温度;40℃、移動相；オクタンスルホン酸ナトリ
ウム含有リン酸・アセトニトリル混液、流量；化合物Ａ
の保持時間が６分になるような流量（試験ごとに適宜調
整した）である。
表１及び表２から明らかなように、比較例１で得たワ
ックスマトリックスに比べ、本発明方法で製造したワッ
クスマトリックスは薬物の含量均一性に優れていた。
ックスマトリックスに比べ、本発明方法で製造したワッ
クスマトリックスは薬物の含量均一性に優れていた。
試験例６（官能検査結果） 実施例８で得た成形体の苦みの有無を認識する目的
で、成人男子（10人）を用いて官能検査を行った。試験
方法は、エクストルーダー処理前の混合末、及びエクス
トルーダー処理後、整粒操作で得られた顆粒の、それぞ
れ300mgを口に含み、以下に示した評価基準に従い苦み
の有無を確認した。
で、成人男子（10人）を用いて官能検査を行った。試験
方法は、エクストルーダー処理前の混合末、及びエクス
トルーダー処理後、整粒操作で得られた顆粒の、それぞ
れ300mgを口に含み、以下に示した評価基準に従い苦み
の有無を確認した。
非常に苦い ＋３ 苦い ＋２ わずかに苦い ＋１ 苦みがわからない又は苦くない ±０ 表３から明らかなように、本発明方法で得たワックス
マトリックスは、殆ど苦みを感じず、いわゆるマスキン
グがなされていることが確認できた。
マトリックスは、殆ど苦みを感じず、いわゆるマスキン
グがなされていることが確認できた。
図面の簡単な説明 図１は、溶出試験結果を表す。横軸は時間（分）を、
縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−□−は、実施
例１で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線
を、−○−は、実施例２で得た成形体（ワックスマトリ
ックス）の溶出曲線を、−△−は、実施例３で得た成形
体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、−●−は、
化合物A100g及び水素添加ヒマシ油200g（実施例３の成
形体の比率に相当）を単に混合した混合末の溶出曲線
を、それぞれ表す。
縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−□−は、実施
例１で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線
を、−○−は、実施例２で得た成形体（ワックスマトリ
ックス）の溶出曲線を、−△−は、実施例３で得た成形
体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、−●−は、
化合物A100g及び水素添加ヒマシ油200g（実施例３の成
形体の比率に相当）を単に混合した混合末の溶出曲線
を、それぞれ表す。
図２は、溶出試験結果を表す。横軸は時間（時間）
を、縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−□−は、
実施例５で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出
曲線を、−○−は、実施例６で得た成形体（ワックスマ
トリックス）の溶出曲線を、−△−は、実施例７で得た
成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、−●−
は、インドメタシン50g、ステアリン酸200g及びマクロ
ゴール6000 100g（実施例５の成形体の比率に相当）を
単に混合した混合末の溶出曲線を、それぞれ表す。
を、縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−□−は、
実施例５で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出
曲線を、−○−は、実施例６で得た成形体（ワックスマ
トリックス）の溶出曲線を、−△−は、実施例７で得た
成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、−●−
は、インドメタシン50g、ステアリン酸200g及びマクロ
ゴール6000 100g（実施例５の成形体の比率に相当）を
単に混合した混合末の溶出曲線を、それぞれ表す。
図３は、溶出試験結果を表す。横軸は時間（分）を、
縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−□−は、実施
例８で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線
を、−●−は、デヒドロコール酸粉末50g、小麦粉300g
及びステアリン酸150g（実施例５の成形体の比率に相
当）を、単に混合した混合末の溶出曲線を、それぞれ表
す。
縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−□−は、実施
例８で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線
を、−●−は、デヒドロコール酸粉末50g、小麦粉300g
及びステアリン酸150g（実施例５の成形体の比率に相
当）を、単に混合した混合末の溶出曲線を、それぞれ表
す。
図４は、溶出試験結果を表す。横軸は時間（分）を、
縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−△−は、実施
例９で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線
を、−○−は、実施例10で得た成形体（ワックスマトリ
ックス）の溶出曲線を、−●−は、実施例11で得た成形
体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、−□−は、
実施例12で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出
曲線を、それぞれ表す。
縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。−△−は、実施
例９で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出曲線
を、−○−は、実施例10で得た成形体（ワックスマトリ
ックス）の溶出曲線を、−●−は、実施例11で得た成形
体（ワックスマトリックス）の溶出曲線を、−□−は、
実施例12で得た成形体（ワックスマトリックス）の溶出
曲線を、それぞれ表す。
Claims (2)
- 【請求項１】ワックスマトリックスを製造するにあたっ
て、ワックスの融点よりも低い温度にバレル及びダイの
温度を設定した多軸型エクストルーダーを使用すること
を特徴とするワックスマトリックスの製法。 - 【請求項２】多軸型エクストルーダーが２軸型エクスト
ルーダーである請求項１記載のワックスマトリックスの
製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6509835A JP2616252B2 (ja) | 1992-10-16 | 1993-10-14 | ワックスマトリックスの製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30498692 | 1992-10-16 | ||
| JP4-304986 | 1992-10-16 | ||
| JP6509835A JP2616252B2 (ja) | 1992-10-16 | 1993-10-14 | ワックスマトリックスの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2616252B2 true JP2616252B2 (ja) | 1997-06-04 |
Family
ID=17939698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6509835A Expired - Fee Related JP2616252B2 (ja) | 1992-10-16 | 1993-10-14 | ワックスマトリックスの製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5700410A (ja) |
| EP (1) | EP0665010B1 (ja) |
| JP (1) | JP2616252B2 (ja) |
| KR (1) | KR100291362B1 (ja) |
| AT (1) | ATE223704T1 (ja) |
| AU (1) | AU5160893A (ja) |
| CA (1) | CA2147283C (ja) |
| DE (1) | DE69332291T2 (ja) |
| ES (1) | ES2180548T3 (ja) |
| WO (1) | WO1994008568A1 (ja) |
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