CN106572980A - 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及减轻他喷他多或其生理学上可接受的盐通过直接静脉内注射滥用的即释胶囊。所述胶囊包含一种防篡改制剂，其当与水混合并加热时，产生一种不能用标准的胰岛素注射器注射的、浑浊的、鼓泡的混合物。

Description

包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
本发明总体上涉及一种防他喷他多或其生理学上可接受的盐的胃肠外滥用的即释胶囊制剂。
许多活性药物成分，除了在它们的适当的应用中具有优越的活性外，还具有滥用的可能性，即它们可被滥用者使用，造成那些预定作用以外的作用。例如，阿片类镇痛药，其在对抗剧烈至极其剧烈疼痛中是高度活性的，经常被滥用者使用以诱导麻醉或欣快的状态。典型地，特定剂量的阿片类镇痛药当胃肠外给予时，比口服给予的相同剂量更有效。一个流行的滥用口服阿片类制剂的方式涉及从剂型中提取阿片类，以及随后注射阿片类(使用任何合适的用于注射的工具如胰岛素注射器)以达到一种"高潮"。
这种滥用问题对制药和医疗行业是众所周知的。已经设计了排除这样的滥用的各种方法。
GB 2 238 478涉及一种药物单位剂型，其包含软明胶胶囊壳或两节的硬明胶胶囊，其用在凝胶中的苯并二氮杂填充，所述凝胶包含至少63%聚乙二醇600，至少4%重量的聚乙二醇4000或6000和至少21%重量的中间聚乙二醇。这声称通过使用一种过于粘稠而不能从注射器排出的制剂，解决了滥用问题。
U.S. 7,230,005涉及通过在配制前将活性药物成分转化为吸收差的酯前药或其它前药衍生物，解决以上讨论的滥用问题。含有前药的片剂或扁囊剂的机械加工不能释放活性API。含有前药或其它药物的片剂和胶囊珠可用足量的增稠剂配制，以阻止制剂的不适当的静脉内给予，所述制剂未指示这些给药方式。
U.S. 7,399,488涉及阻止滥用的药用组合物，其中药物被修饰以增加其亲脂性。在优选的实施方案中，修饰的药物被均匀分散在由在水中缓慢溶解或者不溶解的物质组成的微粒内。在一些实施方案中，含有药物的微粒或药物颗粒是不溶于水的，但被存在于人胃肠道中的酶经酶促降解。
U.S. 7,510,726涉及阿片类的滥用阻止剂型，其中止痛有效量的阿片类镇痛药与聚合物结合，形成一种基质。高-粘性凝胶的形成是固体剂型暴露于水的结果。
U.S 7,776314涉及一种固体给药形式，其避免胃肠外滥用并除了一种或多种具有胃肠外滥用可能性的活性物质外，还含有至少一种粘性-增强剂。当加入必要的最低量的水性液体时，在从所述给药形式获得的提取物的基础上形成药剂，一种优选可注射的凝胶，其在引入另一个数量的水性液体时保持视觉上的不同。
U.S. 7,842,307公开了包含治疗有效量的阿片类镇痛药、阿片类拮抗剂和一种或多种生理学上可接受的赋形剂的口服剂型。该剂型还包含有效量的胶凝剂，以赋予当剂型被粉碎并与约0.5-约10 ml的水性液体混合时形成的溶解的混合物不适合于选自胃肠外和经鼻给予的给药的粘性。悬浮于高粘性溶液中的活性药物成分不适合于经由静脉内注射滥用。
U.S. 8,202,542公开一种结合于离子交换树脂，用混合涂料包衣的阿片类药物缓释片制剂，所述混合涂料包含含有聚乙酸乙烯酯聚合物和增塑剂的屏蔽涂料和与之混合的肠溶聚合物。
U.S. 2005/152843涉及一种固体给药形式，其避免胃肠外滥用并除了一种或多种具有胃肠外滥用可能性的活性物质外，还含有至少一种粘性-增强剂。当加入必要的最低量的水性液体时，在从所述给药形式获得的提取物的基础上形成药剂，一种优选可注射的凝胶，其在引入另一个数量的水性液体时保持视觉上的不同。
U.S. 2008/152595涉及一种治疗有效量的可被滥用的任何活性药物物质与凝胶结合形成聚合物、鼻粘膜刺激性表面活性剂和冲洗剂组合的口服剂型的滥用阻止制剂。这样一种剂型旨在阻止活性药物物质经由注射、经鼻吸入的滥用或超过通常治疗有效剂量的剂量单位的量的消耗。
U.S. 2008/280975公开用于预防或最大限度地减少人和低级动物的5-羟色胺综合征的严重度的方法，其包括给予前5-羟色胺能药物(proserotonergic agents)和5-羟色胺冲击保护剂。
U.S. 2009/0215808涉及防滥用的口服药用组合物，及其递送活性药物成分的应用。
U.S. 2010/0099696涉及含有治疗有效量的易被滥用的药物和有效量的栓塞剂的口服剂量制剂，所述栓塞剂引起篡改后固体或半-固体栓子或阻塞物的产生。栓塞剂是pH依赖的聚合物如甲基丙烯酸酯、纤维素基聚合物，和邻苯二甲酸酯。
U.S. 2010/0249045涉及阿片类的防篡改药用组合物和延释药用组合物。所有的制剂显示是用于扁囊剂。
EP 1 611 880涉及通过提供称为用于药物成瘾疗法的替代***的药物，如***和/或其盐，优选其盐酸盐，在口服而无需咀嚼的均匀的软-凝胶基质中的药用组合物，从而均匀的基质具有一定制剂的丸剂或胶囊的形状和尺寸，克服滥用问题。制剂被完全凝胶化，即均匀地掺入软-凝胶基质内。
WO 2010/044842涉及通过包括有效量的引起篡改后固体或半-固体栓子或阻塞物的产生的栓塞剂(即，凝结剂)，解决滥用问题。栓塞剂的合适的实例是凝血酶、二醋酸纤维素聚合物、白蛋白、明胶、纤维蛋白原、5乳球蛋白、免疫球蛋白、肌动蛋白、丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、硝基纤维素和尿烷/碳酸酯的共聚物和苯乙烯/马来酸的共聚物和由甲基和丁基甲基丙烯酸酯和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物组成的pH敏感的聚合物。
WO 2010/066034涉及新的具有降低注射滥用可能性的***制剂。提供使得活性药物成分的提取更困难(特别是在水性和醇溶剂中)的口服药物制剂，因而防止，或至少显著地减少滥用的可能性，同时据称允许药物制剂在摄入后在胃肠道释放活性药物成分，以允许所需的药理作用。药物制剂以包含药物活性成分的盐，和用于减少药物在非-酸性溶液中的溶解性的碱化剂的片剂形式存在。
WO 2010/105672涉及一种控释药用组合物，其包含含有药物活性成分的芯，从而芯被用赋予耐醇性的涂层涂布，所述涂层具有赋予对抗乙醇影响的药物活性成分的释放特征的作用。各种涂布技术及其相关制剂被讲述。
WO 2011/128630涉及一种口服药用组合物，其包含含有滥用药物的生理学上可耐受的凝胶状水包油乳液。
WO 2013/003845涉及经设计以减少阿片类镇痛药的口服剂型的滥用可能性的口服药物剂型。口服药物剂型包含含有用透水性扩散阻挡涂料涂布的止痛有效量的阿片类药物的第一类药物-树脂复合物颗粒；和包含用足以基本上防止厌恶剂在正常使用条件下释放的聚合物涂料涂布的厌恶剂的第二类离子交换-树脂复合物颗粒。滥用问题通过使用在液体或固体剂型内的两种不同的颗粒来解决。
本发明解决的滥用问题是基于从包含胶囊填充物(其进而包含活性药物成分)的剂型如胶囊违法获得活性药物成分。许多药物滥用者能够将胶囊填充物与胶囊壳分开并通过进一步处理以提取活性药物成分。这样的处理通常包括用少量的水(如约5 mL水每1胶囊)溶解胶囊填充物。然后加热这种混合物，任选地沸腾，并通过滤器(如香烟滤器)过滤到皮下注射器中。这样一种注射器可以是配备有针头的胰岛素注射器。用于胰岛素注射的注射器通常包括20-31号针头。典型地，由于粘性的难题，药物滥用者会选择一个相对较大规格的针头如20号针头(约0.91 mm外径，0.60 mm内径)。
药物滥用者如何从胶囊重新获得活性药物成分，有许多不同的方法。大多数这些技术由于它们的违法性质，既没有很好的研究，也没有文件记录。
本发明的目的是提供一种与现有技术的剂型相比有优势的、含有他喷他多或其生理学上可接受的盐的防篡改药用剂型。特别是，本发明的目的是提供一种包含胶囊填充物的防篡改胶囊，所述胶囊填充物当与水混合并加热时，产生一种不能用标准的胰岛素注射器注射的浑浊的鼓泡混合物。
这个目的已由专利要求保护的主题实现。
本发明的第一方面涉及一种包含胶囊填充物和胶囊壳的防篡改药用胶囊，其中所述胶囊填充物由所述胶囊壳封装并且其中所述胶囊填充物包含
(a)他喷他多或其生理学上可接受的盐，其含量在作为相对于他喷他多游离碱的当量重量的10 mg-400 mg范围内；和
(b)包含溶剂、表面活性剂和粘度增强剂的液体赋形剂共混物；和
其中所述胶囊提供在口服给予后，他喷他多或其生理学上可接受的盐的立即释放。
本发明涉及即释胶囊制剂的开发。更特别地，本发明涉及即释胶囊制剂，其减轻他喷他多或其生理学上可接受的盐通过直接静脉内注射的滥用。
本发明解决胶囊的任何上述的违法处理，所述处理包括加热或煮沸胶囊填充物或胶囊或其稀释液，以获得包含他喷他多或其生理学上可接受的盐的混合物，其然后可被注射。
为了说明的目的，本发明的原理通过参考各个示例性实施方案进行描述。虽然本发明的某些实施方案在此被具体地描述，本领域普通技术人员将容易地认识到，相同的原则同样适用于，且可应用于其它***和方法。在详细解释本发明公开的实施方案之前，要理解本发明并不限于其对所示任何具体实施方案的细节的应用。此外，本文所用的术语是为了说明的目的而不是限制。此外，虽然参照本文以一定顺序提出的步骤描述了某些方法，但在许多情况中这些步骤可以如本领域技术人员可以意识到的任何顺序进行；新的方法因此不限于本文公开的步骤的特定排列。
依据本发明的优选的实施方案，他喷他多或其生理学上可接受的盐溶解于或悬浮于一个自-乳化药物递送***，如用标准的胰岛素注射器不可注射的亲脂性自-乳化药物递送***。
依据本发明的药用胶囊包含外部胶囊壳，其封装内部胶囊填充物(内芯)。典型地，胶囊壳完全地包围胶囊填充物，以便容纳胶囊填充物。当胶囊填充物包含液体组分，即液体赋形剂共混物时，胶囊壳尤其起着容纳液体赋形剂共混物以及活性药物成分，即他喷他多或其生理学上可接受的盐的目的，并提供具有刚性外部形状的胶囊，以致可由患者口服给予。
本发明的防篡改胶囊包含胶囊壳和胶囊填充物。"胶囊填充物"是由胶囊壳封装的液体或半液体流体。胶囊填充物的组合物被配制，以使胶囊填充物是防篡改的，从而使整个药用胶囊为防篡改的。
在优选的实施方案中，依据本发明的药用胶囊具有在200-2500 mg，更优选300-2000 mg，还更优选400-1800 mg，甚至更优选600-1600 mg，最优选700-1400 mg，和特别是在900-1300 mg范围内的总重量。
在另一个优选的实施方案中，依据本发明的药用胶囊具有在200-2500 mg，更优选300-2200 mg，还更优选700-1900 mg，甚至更优选900-1700 mg，最优选1100-1500 mg，和特别是在1200-1400 mg范围内的总重量。
胃肠外防篡改胶囊包含胶囊壳，其可包含任何合适的已知形成胶囊的材料。
依据本发明的优选的实施方案，所述胶囊是软胶囊，如软明胶胶囊。壳可从明胶、水和增塑剂的组合形成。另外的任选的成分包含遮光剂。
依据本发明的另一个实施方案，所述胶囊是一种硬明胶胶囊。硬明胶胶囊包含两个部分，一个滑过另一个，因此完全封闭胶囊填充物。硬明胶胶囊可以如本领域已知的任何方式形成并用胶囊填充物填充。依据一个优选的实施方案，硬明胶胶囊是被专门设计以优化液体灌装的胶囊。
胶囊壳的组成是使得其与胶囊填充物相容的。
明胶是基本纯的蛋白食物成分，通过胶原的热变性获得，胶原是最普通的结构材料和最普通的动物蛋白。明胶与水形成热可逆凝胶，且凝胶熔化温度(<35℃)低于人体温度(37℃)，这给予明胶产品独特的性质，如在接近生理温度下的可逆性溶胶-凝胶过渡态。明胶是一种具有在5和9之间的等电点的两性蛋白质，取决于生产的原料和方法。具有7-9的等电点的A型明胶衍生自用酸预处理的胶原。具有4.8-5.2的等电点的B型明胶是胶原的碱性预处理的结果。
增塑剂的实例包含丙二醇、丙三醇、甘油、山梨醇，和Anidrisorb。
在本发明的另一个实施方案中，壳由不包含明胶的材料构成。非-明胶胶囊的示例性组分包括改性淀粉、改性纤维素、得自海藻的物质，和角叉菜胶。
壳可由满足所述胶囊的目标消费者的伦理、文化、饮食或宗教限制的物质构成。依据本发明的优选的实施方案，所述壳符合犹太教(Kosher)标准。在本发明的另一个实施方案中，壳符合***教(Halal)标准。
依据本发明的药用胶囊用包含他喷他多或其生理学上可接受的盐和液体赋形剂共混物的胶囊填充物填充。液体赋形剂共混物包含溶剂、表面活性剂和粘度增强剂和任选的另外的生理学上可接受的组分，以溶解或混溶(miscibilize)他喷他多或其生理学上可接受的盐。
优选地，胶囊填充物由他喷他多或其生理学上可接受的盐和液体赋形剂共混物组成，即不含任何另外的成分。
他喷他多或其生理学上可接受的盐和液体赋形剂共混物的混合物，即所述胶囊填充物，本身优选地为液体或半液体流体。所述混合物可以是溶液或分散液。分散液可包含混悬液、油包水乳液和水包油乳液。溶液和混悬液是优选的。乳液(o/w和w/o)被包含在内，但不是优选的。
在优选的实施方案中，液体赋形剂共混物，即胶囊填充物，是溶液或混悬液，其中在混悬液的情况下，其液相优选地为单一相，例如不再分开为水相和油相。
在优选的实施方案中，液体赋形剂共混物，优选胶囊填充物，不含水包油乳液。
在优选的实施方案中，液体赋形剂共混物，优选胶囊填充物，不含类脂、脂质或油。因此，液体赋形剂共混物，优选胶囊填充物，优选地不含脂质相或油相。
液体赋形剂共混物包含溶剂、表面活性剂，和粘度增强剂。任选地，液体赋形剂共混物可包含增塑剂。任选地，液体赋形剂共混物可包含离子交换树脂。
优选地，依据本发明的药用胶囊包含的胶囊填充物具有在50-2000 mg，更优选100-1750 mg，还更优选250-1500 mg，甚至更优选500-1400 mg，最优选700-1200 mg，和特别是在900-1000 mg范围内的总重量。
如在以下实验部分所讨论的，1000 mg赋形剂混合物具有与胶囊填充物重量950mg的胶囊的防篡改特性的良好相关性。所有的赋形剂混合物，其实现防篡改，显示出良好的分散性，并且用两个量250和1000 mg均起作用。
依据本发明的药用胶囊是防篡改的(防滥用、阻止滥用)。为了本发明的目的，"防篡改"意指，依据本发明的药用胶囊中包含的他喷他多或其生理学上可接受的盐不能从药用胶囊中容易地分离并以适合于滥用者胃肠外给予的形式提供。防篡改的程度是至少阻碍胃肠外的滥用，优选地使通过滥用者通常可利用的技术和装置的胃肠外滥用是几乎不可能的。优选地，"防篡改"意指，对于普通的药物滥用者要采取必要的步骤，从所述胶囊分离他喷他多或其生理学上可接受的盐至胃肠外给予他喷他多或其生理学上可接受的盐必要的水平是困难的。获得他喷他多或其生理学上可接受的盐的困难程度的范围从不可能(胃肠外递送0%的他喷他多或其生理学上可接受的盐)至挑战(胃肠外递送至多33%的他喷他多或其生理学上可接受的盐)。依据本发明的优选的实施方案，防篡改胶囊填充物提供不超过33%他喷他多或其生理学上可接受的盐用于胃肠外递送。
术语"胃肠外"，当用于短语"胃肠外防篡改胶囊"中时，意指他喷他多或其生理学上可接受的盐经由胃肠外途径被引入人体。术语"胃肠外"包括经由注射将他喷他多或其生理学上可接受的盐引入体内。这样的注射可以是皮内、皮下、经皮、静脉内，或肌内。依据本发明的优选的实施方案，术语"胃肠外"指"静脉内"。
为试验防篡改，将对应于胶囊填充材料的量的称重的等分试样转移到一个金属大汤匙中并与5 mL净化水混合以建立一种混合物。这种混合物用刮铲搅拌，然后在明火上短暂地加热到沸腾。使该混合物冷却约1分钟后，该混合物可通过香烟滤器过滤。然后滤液被抽吸到一个配备有20号、25 mm长针的5 mL的一次性注射器中。或者，可煮沸水性混合物(5mL净化水)并直接抽吸到5mL注射器中，无需通过香烟滤器的预先过滤。
有几种不同的可使药用胶囊，特别是胶囊填充物防篡改的特性。使胶囊填充物防篡改的一个特性是，其粘性在制剂在水中加热或沸腾时增加。该混合物的粘性增加至这样一种水平，即用该混合物填充胰岛素注射器至少是非常困难的或甚至是不可能的。依据本发明的优选的实施方案，加热的混合物的粘性增加至甚至通过具有通常用于递送胰岛素的最大直径的针头也不可能递送的水平。
可使药用胶囊，特别是胶囊填充物防篡改的第二个特性是，在加热或煮沸胶囊填充物与水的混合物时，该混合物中出现泡沫。这样的泡沫的存在使得更加难以将该混合物抽入注射器中。泡沫还具有这样的阻止作用，即由于静脉内药物使用者对空气栓塞的恐惧，他们倾向于避免将气泡引入它们的血流中。
本发明的另一个方面是一种包含胃肠外防篡改胶囊填充物的胶囊，当填充物与水混合并加热时，产生这样的混合物，当其过滤时，液体提取物优选地包含至多33 wt.-%，更优选至多25 wt.-%，还更优选至多20 wt.-%，甚至更优选至多15 wt.-%，最优选至多10wt.-%，和特别是至多5 wt.-%剂量的最初包含在药用胶囊中的他喷他多或其生理学上可接受的盐。
虽然有胶囊填充物组分的许多组合，其在根据开具的处方口服给予时可很好地发挥递送他喷他多或其生理学上可接受的盐的作用，已令人吃惊地发现，只有某些胶囊填充物组分的组合额外提供胃肠外的防篡改。
优选地，依据本发明的防篡改胶囊包含胶囊壳和胶囊填充物，所述胶囊填充物进而包含
(a)他喷他多或其生理学上可接受的盐，其含量在作为相对于他喷他多游离碱的当量重量的10 mg-400 mg范围内；和
(b)包含溶剂、表面活性剂和粘度增强剂的液体赋形剂共混物，以致250毫克液体赋形剂共混物与5毫升水的混合物在混合物的沸点形成一个粘液相，其不能通过一个具有0.60毫米内径的25毫米长针头；
其中胶囊在口服给予后提供他喷他多或其生理学上可接受的盐的立即释放。
优选地，依据本发明的防篡改胶囊包含胶囊壳和胶囊填充物，填充物进而包含
(a)他喷他多或其生理学上可接受的盐，其含量在作为相对于他喷他多游离碱的当量重量的10 mg-400 mg范围内；和
(b)包含溶剂、表面活性剂和粘度增强剂的液体赋形剂共混物，以致250毫克-1000毫克液体赋形剂共混物与5毫升水的混合物在混合物的沸点形成一个粘液相，其不能通过一个具有0.60毫米内径的25毫米长针头；
其中胶囊在口服给予后提供他喷他多或其生理学上可接受的盐的立即释放。
他喷他多是具有以下通式的3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚：
为了说明书的目的，"他喷他多或其生理学上可接受的盐"还包含前药。术语"前药"意指一种为他喷他多或其生理学上可接受的盐的代谢前体的化合物。这种前体在体内被转化，以提供具有所需治疗效果的他喷他多或其生理学上可接受的盐。
为了说明书的目的，"生理学上可接受的盐"意指生理学上可耐受的和具有他喷他多的所需药理学活性的盐。这样的盐包含：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；以及当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子、碱土金属离子或铵离子替代形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺，三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的配位体。他喷他多盐酸盐是优选的。
为了说明书的目的，"生理学上可接受的"意指其可用于制备这样的药用组合物，其一般是安全的，无毒的，并且在生物学或其它方面都是合乎需要的，并包括对人类药物使用可接受的。
此外，除了以上化合物，为了说明书的目的，"他喷他多或其生理学上可接受的盐"还包含任何这些化合物的溶剂合物。术语"溶剂合物"指包含他喷他多或其生理学上可接受的盐的一或多个分子与一或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在此情况下溶剂合物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。依据一个定义，术语"溶剂合物"指溶解于液体赋形剂共混物之前的状态的他喷他多或其生理学上可接受的盐。依据另一个定义，悬浮于液体赋形剂共混物中的他喷他多或其生理学上可接受的盐的固体颗粒可包含共同沉淀的溶剂。
依据本发明的药用胶囊包含他喷他多或其生理学上可接受的盐，优选地他喷他多盐酸盐，其含量在作为相对于他喷他多游离碱的当量重量的10 mg-400 mg范围内。他喷他多或其生理学上可接受的盐的量表示为相对于他喷他多游离碱的当量重量。因此，例如，100 mg他喷他多或其生理学上可接受的盐的量对应于约116.48 mg他喷他多盐酸盐。
优选地，表示为相对于他喷他多游离碱的当量重量的他喷他多或其生理学上可接受的盐的量是在25±5 mg、50±5 mg、75±5 mg、100±5 mg、150±5 mg、200±5 mg，或250±5 mg范围内。
优选地，他喷他多或其生理学上可接受的盐的总含量，作为相对于他喷他多游离碱的当量重量，是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-25 wt.-%，更优选2.5-22.5 wt.-%，还更优选5-20 wt.-%，甚至更优选7.5-17.5 wt.-%，最优选10-15 wt.-%，和特别是在12-13wt.-%范围内。
在优选的实施方案中，他喷他多作为盐酸盐存在，而他喷他多盐酸盐的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-25 wt.-%，更优选2.5-22.5 wt.-%，还更优选5-20wt.-%，甚至更优选7.5-17.5 wt.-%，最优选10-15 wt.-%，和特别是在12-13 wt.-%范围内。
依据本发明的药用胶囊提供他喷他多或其生理学上可接受的盐的立即释放。在这点上，立即释放优选被理解为与延长释放相反。优选地，"立即释放"意指在口服给予后30分钟内释放至少80 wt.-%，更优选至少85 wt.-%，最优选至少90 wt.-%和特别是至少95wt.-%的最初包含在药用胶囊中的他喷他多或其生理学上可接受的盐。释放特征可在生理学条件下，在模拟胃液(例如在900 ml 0.1 N HC1中，以75 rpm)中测试。
优选地，胶囊填充物包含离子交换树脂，其与在胃肠道内，在30分钟内解离的他喷他多或其生理学上可接受的盐一起产生一种离子交换复合物。
已令人吃惊地发现，包含胶囊填充物的胶囊，其显示可接受的溶解性特性并且包含胶体无水二氧化硅和树胶，表现出防篡改特性。
本发明的胃肠外防篡改胶囊包含液体赋形剂共混物。
如本文所用的术语"赋形剂"指可用于制备药用组合物的化合物，其一般是安全的，无毒的，并且在生物学或其它方面都是合乎需要的，并包括对兽医使用以及人类药物使用可接受的化合物。
短语"液体赋形剂共混物"意指除了他喷他多或其生理学上可接受的盐之外的胶囊的胶囊填充物。液体赋形剂共混物包含选择的生理学上可接受的组分如溶剂、表面活性剂和粘度增强剂。
液体赋形剂共混物也可包含另一种并非他喷他多或其生理学上可接受的盐的活性药物成分。
液体赋形剂共混物包含任何生理学上可接受的组分，以溶解或混溶(miscibilize)他喷他多或其生理学上可接受的盐。本发明的液体赋形剂共混物溶解或悬浮他喷他多或其生理学上可接受的盐。他喷他多或其生理学上可接受的盐的溶解性必须是足以溶解治疗有效量的他喷他多或其生理学上可接受的盐。或者，他喷他多或其生理学上可接受的盐可形成稳定的混悬液。他喷他多或其生理学上可接受的盐的溶解性可通过在液体赋形剂共混物中混合25%当量的治疗有效量的他喷他多或其生理学上可接受的盐来测定。于20-25℃搅拌18小时后，加入另外的25%他喷他多或其生理学上可接受的盐。重复该最后的步骤直至达到饱和溶解性。
本发明的液体赋形剂共混物平衡至少3种不同的特性：(1) 增溶；(2) 防篡改；和(3) 立即释放。其它另外的考虑包括长期稳定性，和易加工性。
液体赋形剂共混物的组分之一是溶剂或载体。胶囊填充物可包含一种以上的溶剂。所述溶剂是溶解他喷他多或其生理学上可接受的盐和赋形剂的任何生理学上可接受的溶剂。
溶剂通常是亲水性的或两性的。示例性溶剂包含水、聚乙二醇、丙二醇、中链甘油三酯、玉米油单-和二甘油酯、精制大豆油、精制芝麻油、乙醇、磷脂浓缩物、泊洛沙姆和中链偏甘油酯。
水和聚乙二醇的组合是特别优选的，其中水与聚乙二醇的相对重量比优选地在1:100-1:10，更优选1:60-1:30范围内。
优选地，溶剂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的10-90 wt.-%，更优选20-85 wt.-%，还更优选30-80 wt.-%，仍更优选地35-75 wt.-%，甚至更优选40-70 wt.-%，最优选45-65 wt.-%和特别是在50-60 wt.-%范围内。
当溶剂包含水时，水含量优选地是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-20wt.-%，更优选0.3-15 wt.-%，还更优选0.5-10 wt.-%，仍更优选地0.7-7.5 wt.-%，甚至更优选0.8-5.0 wt.-%，最优选0.9-2.5 wt.-%和特别是在1.0-1.5 wt.-%范围内。
本发明的液体赋形剂共混物的另一个组分是表面活性剂。液体赋形剂共混物可包含一种以上的表面活性剂。表面活性剂选自任何生理学上可接受的表面活性剂。
优选地，表面活性剂具有在14±7，更优选14±5，最优选14±3，和特别是在14±1范围内的HLB值。
优选地，表面活性剂是非离子型的。
在优选的实施方案中，表面活性剂是选自以下的非离子型表面活性剂：具有C6-18-脂肪酸的甘油一酯，具有相同的或不同的C6-18-脂肪酸的甘油二酯，具有相同的或不同的C6-18-脂肪酸的甘油三酯，具有C6-18-脂肪酸的聚乙二醇单酯，具有相同的或不同的C6-18-脂肪酸的聚乙二醇二酯，和前述任何物质的混合物。
在另一个优选的实施方案中，表面活性剂选自聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。
示例性的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、吐温20、吐温80、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯、Cremophor RH 40®、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、Cremophor EL®、甘油单油酸酯40、Peceolo、聚乙二醇甘油、Labrafil M 2125 CS、丙二醇单月桂酸酯FCC、Lauroglycol FCC®、聚甘油-b-二油酸酯、丙二醇单辛酸酯、Capryol 900、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、司盘200、脱水山梨糖醇单油酸酯、司盘800、维生素E-聚乙二醇琥珀酸酯、辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯、Labrasol®、聚乙二醇-32-甘油-月桂酸酯、Gelucire 44/14、甘油单癸酸酯、甘油辛酸酯，和Capmul MCM。
优选地，表面活性剂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-35 wt.-%，更优选1.0-32.5 wt.-%，还更优选5.0-30 wt.-%，仍更优选地7.5-27.5 wt.-%，甚至更优选10-25 wt.-%，最优选12.5-22.5 wt.-%，和特别是在15-20 wt.-%范围内。
本发明的液体赋形剂共混物的另一个组分是粘度增强剂，或胶凝剂。示例性的粘度增强剂包括但不限于胶体无水二氧化硅、树胶和硬脂肪。优选地，粘度增强剂包含胶体无水二氧化硅和/或树胶。
树胶的实例包括但不限于***胶、琼脂、黄蓍胶、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、他拉胶(tara gum)、刺梧桐胶、吉兰糖胶、威兰胶(welan gum)，和鼠李糖胶。
在优选的实施方案中，液体赋形剂共混物包含两种粘度增强剂的组合，更优选胶体无水二氧化硅与树胶的组合，更优选胶体无水二氧化硅与选自***胶、琼脂、黄蓍胶、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、他拉胶、刺梧桐胶、吉兰糖胶、威兰胶和鼠李糖胶的树胶的组合，和特别是胶体无水二氧化硅与黄原胶的组合。
当液体赋形剂共混物包含胶体无水二氧化硅与树胶如黄原胶的组合时，二氧化硅与树胶的相对重量比优选地在1:1-20:1，更优选5:1-10:1范围内。
优选地，粘度增强剂的总含量在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-10 wt.-%范围内，更优选地，还更优选。
在优选的实施方案中，液体赋形剂共混物包含离子交换树脂。优选地，离子交换树脂是阴离子型的，即携带优选地共价连接于树脂的阴离子官能团。合适的阴离子官能团包括但不限于羧酸基团和磺酸基团。
优选地，离子交换树脂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-25wt.-%，更优选1.0-20 wt.-%，还更优选2.5-15 wt.-%，仍更优选地5.0-12.5 wt.-%，甚至更优选6.0-11 wt.-%，最优选7.0-10 wt.-%和特别是在8.0-9.0 wt.-%范围内。
在优选的实施方案中，液体赋形剂共混物包含增塑剂。
增塑剂的实例包含丙二醇、丙三醇、甘油、山梨醇，和Anidrisorb。甘油是特别优选的。
优选地，增塑剂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-25 wt.-%，更优选0.2-20 wt.-%，还更优选0.5-17.5 wt.-%，仍更优选地1.0-15 wt.-%，甚至更优选2.0-12.5 wt.-%，最优选3.0-10 wt.-%和特别是在4.0-6.0 wt.-%范围内。
令人吃惊的是胃肠外防篡改胶囊填充物，其显示可接受的溶解性特性并包含胶体无水二氧化硅和树胶，表现出防篡改特性。
这样的制剂包含溶剂如中链甘油三酯。包含中链甘油三酯、胶体无水二氧化硅和黄原胶的制剂优选地还包含聚山梨醇酯表面活性剂。
当胶体无水二氧化硅和黄原胶存在时，在液体赋形剂共混物中的显示令人吃惊的和意想不到的防篡改特性的其它溶剂和表面活性剂组合，包含聚乙二醇，和选自聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚山梨醇酯表面活性剂、辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯和甘油的表面活性剂。聚乙二醇的实例包括聚乙二醇400和聚乙二醇600。
此外，意想不到的和令人吃惊地发现，包含磷脂浓缩物和聚山梨醇酯表面活性剂的液体赋形剂共混物也表现出可接受的溶解性和防篡改性。制剂中表现出防篡改特性的聚山梨醇酯表面活性剂包括聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。磷脂浓缩物的实例包括Phosal 50 PG，和类脂PPL 600。对于选择的制剂，使用粘度增强剂(胶体无水二氧化硅0.5-1.5 wt%)被发现有助于实现防篡改。
表现出溶解性和防滥用性的液体赋形剂共混物组分的另一个意想不到的和令人吃惊的组合是包含聚乙二醇、辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯、甘油和粘度增强剂的液体赋形剂共混物。粘度增强剂可以是胶体无水二氧化硅和树胶的混合物。
表现出所需特性的制剂的两个实例是特别优选的。一个制剂包含黄原胶，另一个包含药用级离子交换树脂如安伯来特(Amberlite) IR.P 64。即释溶出(在0.1 N HC1中，以75 rpm)显示，超过80 %的他喷他多在30分钟后从两个制剂的任何一个溶出。两个制剂均显示，在用5 ml水煮沸胶囊填充物后，在注射器中检测到不超过33 %的他喷他多。
本发明实施例16和18的制剂包含中链甘油三酯(分别为27.3%和28.2%)、聚山梨醇酯80 (50.9%、52.7%)、司盘20 (12.7%、13.2%)、胶体无水二氧化硅(4.5%、3.5%)，和黄原胶(4.5%、2.7%)。这些组合物是淡黄色、均匀的液体混悬液，其在与水一起沸腾时形成一种凝胶和非-稳定的鼓泡物。250和1000 g胶囊填充物在注射器里几乎不能被抽出并形成一种乳白色泡沫物。两种制剂在胶囊解体(4.5分钟)后均显示良好的分散性。大约80 %的他喷他多在20-25分钟后溶解和100 %在大约30分钟后溶解。
当胶体无水二氧化硅和黄原胶存在时，在液体赋形剂共混物中显示令人吃惊的和意想不到的防篡改特性的其它溶剂和表面活性剂的组合，包括聚乙二醇和选自聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚山梨醇酯表面活性剂、辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯和甘油的表面活性剂。聚乙二醇的实例包含聚乙二醇400和聚乙二醇600。
在本发明的实施例号30、31和32中，聚乙二醇400与表面活性剂Cremophor RH 40、聚山梨醇酯80和Labrasol的3:1混合物，和作为胶凝剂的胶体无水二氧化硅/黄原胶一起得到淡黄色、均匀的混悬液，其在水中沸腾时形成一种凝胶和部分持久的泡沫物。溶液是不可注射的，而由于在分散介质中6分钟后形成一种致密的块状物，凝胶的分散性是差的。
用聚乙二醇600和黄原胶替代聚乙二醇400 (见比较实施例35)的使用，也观察到防篡改特性。一个强烈发泡的乳白色乳液在用水煮沸后产生，其是不可注射的。实施例35和36的两个选择的制剂在100 rpm下可容易地分散于0.1 N HCl中，80 %的胶囊填充物在20分钟后溶解和100 %在30分钟后溶解。
依据本发明的、表现出所需特性并包含他喷他多或其生理学上可接受的盐的两个制剂实例是特别优选的。一个制剂包含黄原胶(制剂B)，另一个包含药物级离子交换树脂安伯来特IRP 64 (制剂A)。优选的制剂包含约50%-60%的聚乙二醇、15%-20%的辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯、3-6%的胶体无水二氧化硅、3-6%丙三醇、1%-2%水。制剂A包含聚乙二醇600Ph. Eur. (479.02 mg/胶囊，51.0%填充物)、辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯Ph.Eur.(160.00 mg，17.0%)、胶体无水二氧化硅Ph.Eur.(45.00 mg，4.8%)、无水丙三醇Ph. Eur.(47.00 mg，5.0%)、纯化水；Ph.Eur. (12.50 mg，1.3%)，和安伯来特IRP 64 (80.00 mg，8.5%)。制剂B包含聚乙二醇600 Ph. Eur. (554.2 mg/胶囊, 58.3%填充物)、辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯Ph.Eur. (175.00 mg，18.4%)、胶体无水二氧化硅Ph.Eur. (40.00 mg，4.2%)、无水丙三醇Ph. Eur. (47.00 mg，4.9%)、纯化水Ph.Eur. (12.50 mg，1.3%)，和黄原胶(5.00 mg，0.5%)。所述胶囊壳包含甘油85 % Ph.Eur.：106.43 mg (97.92 - 114.94mg)、Anidrisorb 85/70的干燥物质：30.87 mg (28.40-33.34 mg)；明胶160 bloom.Ph.Eur. NF (bovine, kosher, Halal) 244.17 mg (224.64-263.70 mg)。
假设在以上制剂中，各个组分具有明确的功能。聚乙二醇600是用于水溶性药物的亲水性溶剂。辛酰己酰聚乙二醇8甘油酯是改善溶解和生物利用度，并造成胶囊填充物在与水一起沸腾时起泡的亲水性表面活性剂(HLB 14)和溶剂。胶体无水二氧化硅是粘度增强剂，以稳定亲水性下降的混悬液。丙三醇是胶囊填充物中的增塑剂，以减少从壳到胶囊填充物的迁移效应。
水增加药物溶解性，减少胶凝剂浓度，具有对即释溶解特性的积极作用。
关于制剂B中的黄原胶，假设这种水胶凝剂悬浮于胶囊填充物中，但在用热水煮沸胶囊填充物后，它形成作为物理屏障的高度粘性的凝胶。这减少了通针性和可注射性。
关于在制剂A中的安伯来特IRP 64，假设活性物质的季铵离子的HC1盐与安伯来特IRP 64中的弱酸性阳离子树脂(-COOH基团)形成一种药物离子交换复合物。这种离子对复合物在制剂中是稳定的，但在胃环境中立即释放，因为树脂的-COOH基团对存在于胃中的H+离子具有高亲和力。除了他喷他多或其生理学上可接受的盐在0.1 N HCl中的这种快速释放之外，实现了含有Polyacrilex树脂的制剂在沸腾时的粘性增加。安伯来特IRP64以波拉克林树脂(Polacrilin)名下被引入FDA的惰性成分列表并已用于人用药物中。
体外溶出和防滥用试验(通针性)的相关参数的以下结果已经获得。即释溶出(在0.1 N HCI中，以75 rpm)显示，任一制剂的超过80 %在30分钟后溶出。
本发明的另一个方面涉及依据本发明的、优选地经口服给予的如上所述的胶囊，其用于治疗疼痛，优选急性疼痛。
本发明的另一个方面涉及一种治疗疼痛，优选急性疼痛的方法，其包括优选口服给予有需要的受试者依据本发明的如上所述的胶囊。
本发明的另一个方面涉及依据本发明的胶囊在预防他喷他多或其生理学上可接受的盐的胃肠外滥用中的用途。
实施例
以下实施例进一步说明本发明，但不应视为限制其范围。
部分a) 胶囊填充物 - 液体赋形剂共混物
比较实施例1：混合15.8 g中链甘油三酯、2.5 g氢化大豆油、41.7 g硬脂肪、3.3 g聚维酮K 30，和3.3 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，以获得均匀的混合物。该混合物于室温下是稳定的，并且于30℃是可流动的和可倾注的。当混合物用水(约250 mg混合物在5 mL水中)煮沸时，硬脂肪在冷却时分离。沸腾时无气泡形成。水相用20号针头是可注射的，而小颗粒的硬脂肪也在注射器中观察到。实验室填充胶囊壳在约25分钟解体后，下降物分散，其中脂肪颗粒保留在溶解介质中和油膜保留在表面上。
比较实施例2：混合15.8 g中链甘油三酯、2.5 g氢化大豆油、41.7 g硬脂肪、3.3 g聚维酮K 30，和3.3 g聚山梨醇酯80 h，以获得均匀的混合物。30混合物于室温下是稳定的，并且于30℃是可流动的和可倾注的。当混合物用水煮沸时，硬脂肪在冷却时分离。沸腾时无气泡形成且水相是可注射的，而小颗粒的硬脂肪在注射器中也观察到。壳在约25分钟解体后，胶囊填充物分散，其中脂肪颗粒保留在溶解介质中和油膜保留在表面上。
比较实施例3：混合15.8 g中链甘油三酯、2.5 g氢化大豆油、41.7 g硬脂肪、3.3 g聚维酮K 30，和3.3 g聚烃氧基35蓖麻油，以获得均匀的混合物。混合物于室温下是稳定的，并且于30℃是可流动的和可倾注的。当混合物用水煮沸时，硬脂肪在冷却时分离。沸腾时无气泡形成且水相是可注射的，而小颗粒的硬脂肪在注射器中也观察到。壳在约25分钟解体后，胶囊填充物分散，其中脂肪颗粒保留在溶解介质中和油膜保留在表面上。
比较实施例4：混合45.0 g中链甘油三酯、10.0 g氢化大豆油，和10.4 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，以获得均匀的混合物。该混合物于室温下是软的、可流动的和可倾注的。样品表现出油和沉淀物的光泽。
比较实施例5：混合45.0 g中链甘油三酯、10.0 g氢化大豆油，和10.0 g聚山梨醇酯80，以获得均匀的混合物。该混合物于室温下是软的、可流动的和可倾注的。样品表现出油和沉淀物的光泽。
比较实施例6：混合45.0 g中链甘油三酯、10.0 g氢化大豆油，和10.0 g聚烃氧基35蓖麻油，以获得均匀的混合物。该混合物于室温下是软的、可流动的和可倾注的。样品表现出的油和沉淀物的光泽。
比较实施例7：混合10.0 g中链甘油三酯和40.0 g聚山梨醇酯80，以获得均匀的混合物。混合物是一种澄清的淡黄色溶液。当溶液与水一起沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例8：混合41.0 g辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯、6.5 g中链甘油三酯，和2.5 g聚甘油-6-二油酸酯，以获得一种澄清的淡黄色溶液。加入水时，获得一种白色乳液。当与水一起沸腾时未观察到起泡。
比较实施例9：混合8.0 g中链甘油三酯、25.6 g聚山梨醇酯80，和6.4 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以获得均匀的混合物。该混合物是一种澄清的淡黄色溶液。加入水时，获得一种浑浊的溶液。与水一起沸腾时观察到小的发泡。浑浊的溶液可与小的泡沫一起被抽入注射器内。
比较实施例10：混合12.0 g中链甘油三酯、22.4 g聚山梨醇酯80，和5.6 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以获得均匀的混合物。混合物是一种澄清的淡黄色溶液。在加入水时，获得一种几乎澄清的溶液。与水一起沸腾时观察到小的发泡。溶液可与小的泡沫一起被抽入注射器内。
比较实施例11：混合16.0 g中链甘油三酯、19.2 g聚山梨醇酯80，和4.8 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以获得均匀的混合物。混合物是一种澄清的淡黄色溶液。加入水时，获得一种浑浊的溶液。与水一起沸腾时观察到小的发泡。乳状溶液可与小的泡沫一起被抽入注射器内。
比较实施例12：混合20.0 g中链甘油三酯、16.0 g聚山梨醇酯80，和4.0 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以获得均匀的混合物。混合物是一种澄清的淡黄色溶液。加入水时，获得一种白色乳液。与水一起沸腾时观察到小的发泡。乳白色乳液可与小的泡沫一起被抽入注射器内。
比较实施例13：混合24.0 g中链甘油三酯、12.8 g聚山梨醇酯80，和3.2 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以获得均匀的混合物。混合物是一种澄清的淡黄色溶液。加入水时，获得一种白色乳液。与水一起沸腾时观察到小的发泡。乳白色乳液可与小的泡沫一起被抽入注射器内。
本发明的实施例14：混合12.0 g中链甘油三酯、22.4 g聚山梨醇酯80、5.6 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯、1.5 g胶体无水二氧化硅，和4.0 g黄原胶，以获得为可倾注的液体的均匀的淡黄色混悬液。在加入水时，混悬液形成一种凝胶。在与水一起沸腾时，观察到起泡，但泡沫不持久。溶液不能被抽吸到注射器内。淡黄色混悬液被用来填充管状胶囊。然后用浆式溶解装置以100 rpm测试所述胶囊在0.1 N HCl中的分散性，在约20分钟后，如果胶囊填充物分散，则约40%溶解。
比较实施例15：混合12.0 g中链甘油三酯、22.4 g聚山梨醇酯80、5.6 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，和2.0 g胶体无水二氧化硅，以获得一种几乎清澈的淡黄色凝胶。加入水时，形成一种白色的乳液。在与水一起沸腾时，观察到很少的起泡。乳状溶液可被抽吸到注射器内。
本发明的实施例16：混合12.0 g中链甘油三酯、22.4 g聚山梨醇酯80、5.6 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯、2.0 g胶体无水二氧化硅，和2.0 g黄原胶，以获得可倾注的均匀的淡黄色混悬液。加入水时，形成一种凝胶。在与水一起沸腾时，观察到起泡，但泡沫不持久。乳状溶液可几乎不能被抽吸到注射器内。在较高浓度的混悬液(1 g 在5 mL水中)中，得到的混合物显示出极强的发泡，且混合物不能被抽吸到注射器中。测试淡黄色混悬液的可分散性。约4.5分钟后，胶囊打开；约20-25分钟后，约80%的胶囊填充物溶解。约30-35分钟后，100%的胶囊填充物溶解。
本发明的实施例17：混合12.0 g中链甘油三酯、22.4 g聚山梨醇酯80、5.6 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯、1.5 g胶体无水二氧化硅，和1.5 g黄原胶，以获得可倾注的均匀的淡黄色混悬液。加入水时，形成一种凝胶。在与水一起沸腾时，观察到起泡，但泡沫不持久。乳状溶液可几乎不能被抽吸到注射器内。在较高浓度的混悬液中，得到的混合物显示出极强的发泡，且混合物可几乎不能被抽吸到注射器中。泡沫可以被挤出。
本发明的实施例18：混合12.0 g中链甘油三酯、22.4 g聚山梨醇酯80、5.6 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯、1.5 g胶体无水二氧化硅，和1.0 g黄原胶，以获得可倾注的均匀的淡黄色混悬液。加入水时，形成一种凝胶。在与水一起沸腾时，观察到起泡，但泡沫不持久。乳状溶液几乎不可能被抽吸到模具注射器中。在较高浓度的混悬液中，得到的混合物显示出极强的发泡，且混合物几乎不可能被抽吸到注射器中。泡沫可以被挤出。测试淡黄色混悬液的可分散性。约4.5分钟后，胶囊打开；约20-25分钟后，约80%胶囊填充物溶解。约30-35分钟后，100%溶解。
比较实施例19：混合42.5 g聚乙二醇400、6.3 g中链甘油三酯、6.3 g聚山梨醇酯80，和1.3 g胶体无水二氧化硅，以获得一种乳白色带微黄色的溶液。加入水时，获得一种白色乳液。在与水一起沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例20：混合42.5 g聚乙二醇400、6.3 g中链甘油三酯、6.3 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，和1.3 g胶体无水二氧化硅，以获得一种乳白色带微黄色的溶液。加入水时，获得一种白色乳液。在与水一起沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例21：混合42.5 g聚乙二醇400、6.3 g中链甘油三酯、6.3 g聚烃氧基35蓖麻油，和1.3 g胶体无水二氧化硅，以获得一种乳白色带微黄色的溶液。加入水时，获得一种白色乳液。在与水一起沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例22：混合38.8 g聚乙二醇400、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚山梨醇酯80，和2.5 g聚维酮K 30，以获得一种分离的淡黄色浑浊溶液。
比较实施例23：混合38.8 g聚乙二醇400、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚山梨醇酯20，和2.5 g聚维酮K 30，以获得一种均匀的淡黄色浑浊溶液。加入水时，获得一种清澈的溶液。在与水一起沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例24：混合38.8 g聚乙二醇400、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，和2.5 g聚维酮K 30，以获得一种均匀的淡黄色的、几乎清澈的溶液。加入水时，得到一种透明的溶液。在与水一起沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例25：混合38.8 g聚乙二醇600、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚山梨醇酯80，和2.5 g聚维酮K 30，以获得一种分离的淡黄色浑浊溶液。
比较实施例26：混合38.8 g聚乙二醇600、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚山梨醇酯80，和2.5 g聚维酮K 30，以获得一种分离的淡黄色浑浊溶液。
比较实施例27：混合35.0 g聚乙二醇600、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚烃氧基35蓖麻油，和6.3 g黄原胶树胶成分离和沉淀的混合物。
比较实施例28：混合35.0 g聚乙二醇600、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚山梨醇酯20，和6.3 g黄原胶树胶成分离和沉淀的混合物。
比较实施例29：混合35.0 g聚乙二醇600、6.3 g丙二醇、2.5 g水、6.3 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，和6.3 g黄原胶树胶成分离和沉淀的混合物。
本发明的实施例30：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g聚烃氧基40氢化蓖麻油、5.0g黄原胶，和1.0 g胶体无水二氧化硅，以获得一种可倾注的、均匀的淡黄色混悬液。混悬液当与水混合时形成一种凝胶。在沸腾时，凝胶发泡，其中泡沫部分地持久。生成的溶液不能被抽吸到注射器中。测试淡黄色混悬液的可分散性。约60分钟后，胶囊填充物是致密的块状物，伴有少于50%的胶囊填充物溶解。
本发明的实施例31：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g聚山梨醇酯80、5.0 g黄原胶，和1.0 g胶体无水二氧化硅，以获得一种可倾注的、均匀的淡黄色混悬液。混悬液当与水混合时形成一种凝胶。在沸腾时，凝胶发泡，其中泡沫不持久。生成的溶液不能被抽吸到注射器中。如上测试淡黄色混悬液的分散性。约60分钟后，胶囊填充物25是致密的块状物，伴有少于50%的胶囊填充物溶解。
本发明的实施例32：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯、5.0 g黄原胶，和1.0 g胶体无水二氧化硅，以获得一种可倾注的、均匀的淡黄色混悬液。混悬液当与水混合时形成一种凝胶。在沸腾时，凝胶发泡，其中泡沫部分地持久。生成的溶液不能被抽吸到注射器中。如上测试淡黄色混悬液的分散性。约60分钟后，胶囊填充物是致密的块状物，伴有少于50%胶囊填充物溶解。
比较实施例33：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，和2.0 g胶体无水二氧化硅，以获得一种可倾注的无色凝胶。凝胶当与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时，未观察到起泡。生成的溶液不能被抽吸到注射器中。如上测试制剂的分散性。在约20分钟后，约90%的胶囊填充物分散。
比较实施例34：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g聚山梨醇酯80，和2.0 g胶体无水二氧化硅，以获得一种几乎不能倾注的浑浊的淡黄色凝胶。凝胶当与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时，未观察到起泡。生成的溶液可被抽吸到注射器中。如上测试制剂的分散性。在约20分钟后，约80%的胶囊填充物分散。
比较实施例35：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯，和2.0 g胶体无水二氧化硅，以获得一种可倾注的、澄清的淡黄色凝胶。凝胶当与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时，观察到强烈发泡。生成的溶液可被抽吸到注射器中。对于制剂在水中的较高浓度，产生的乳白色乳液表现出强烈的发泡并可被抽吸到注射器内。分散性试验显示在约20分钟后，80%的胶囊填充物溶解，并在30分钟后，胶囊填充物全部溶解。
本发明的实施例36：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯、2.0 g胶体无水二氧化硅，和0.8 g黄原胶，以获得一种几乎不能倾注的浑浊的淡黄色凝胶。混合物当与水混合时形成一种凝胶。在沸腾时，观察到很少的起泡。得到的混合物可被抽吸到注射器中。对于制剂在水中的较高浓度，得到的混合物不能抽吸到注射器内，伴有强烈的发泡。
本发明的实施例37：混合30.0 g聚乙二醇400、10.0 g辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯、2.0 g胶体无水二氧化硅，和2.0 g黄原胶，以获得一种几乎不能倾注的浑浊的淡黄色凝胶。混合物当与水混合时形成一种凝胶。在沸腾时，观察到很少的起泡。得到的混合物可被抽吸到注射器中。对于制剂在水中的较高浓度，得到的混合物不能抽吸到注射器内，伴有强烈的发泡。分散性试验显示在约20分钟后，80%的下降物溶解，并在30分钟后，所述胶囊填充物全部溶解。
比较实施例38：混合33.8 g中链偏甘油酯、6.3 g聚山梨醇酯80，和3.8 g聚维酮K30，以获得一种澄清的淡黄色溶液。混合物当与水混合时形成一种灰色乳液。在沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例39：混合33.8 g中链偏甘油酯、6.3 g聚山梨醇酯20，和3.8 g聚维酮K30，以获得一种澄清的淡黄色溶液。混合物当与水混合时形成一种灰色的半透明乳液。在沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例40：混合33.8 g中链偏甘油酯、6.3 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，和3.8 g聚维酮K 30，以获得一种澄清的淡黄色溶液。混合物当与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例41：混合25.0 g中链偏甘油酯、18.0 g聚山梨醇酯80，和18.0 g丙二醇，以获得一种澄清的淡黄色溶液。混合物当与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时，未观察到起泡。乳白色乳液可被抽吸到注射器内。
比较实施例42：混合25.0 g中链偏甘油酯、18.0 g聚山梨醇酯20，和18.0 g丙二醇，以获得一种澄清的淡黄色溶液。混合物当与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时，未观察到起泡。
比较实施例43：混合25.0 g中链偏甘油酯、6.3 g聚山梨醇酯20，和3.8 g聚维酮K30，以获得一种澄清的淡黄色溶液。混合物当与水混合时形成一种灰色的半透明乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例44：混合35.0 g中链偏甘油酯和15.0 g类脂PPL-600，以获得一种澄清的淡红棕色溶液。当与水混合时，混合物扩散，但不形成乳液。在沸腾时，观察到起泡，但并不持久。乳白色乳液可被抽吸到注射器内。
比较实施例45：混合25.0 g中链偏甘油酯、15.0 g类脂PPL-600，和10.0 g丙二醇，以获得一种清澈的淡红棕色溶液。当与水混合时，混合物扩散，但不形成乳液。在沸腾时，观察到起泡，但并不持久。乳白色乳液可被抽吸到注射器内。
比较实施例46：混合20.0 g中链偏甘油酯、10.0 g类脂PPL-600，和20.0 g丙二醇，以获得一种澄清的淡红棕色溶液。当与水混合时，混合物扩散，但不形成乳液。在沸腾时，观察到起泡，但并不持久。乳白色乳液可被抽吸到注射器内。
比较实施例47：混合25.0 g类脂PPL-600，和25.0 g聚乙二醇600，以获得分离的混合物，而固体在一天的贮存中出现。
比较实施例48：混合25.0 g类脂PPL-600，和25.0 g聚乙二醇400，以获得一种在一天的贮存后分离的混合物。
比较实施例49：混合25.0 g类脂PPL-600，和25.0 g丙二醇，以获得分离的混合物，而固体在一天的贮存中出现。
比较实施例50：混合10.0 g类脂PPL-600、10.0 g聚乙二醇600，和5.0 g中链偏甘油酯，以获得分离的混合物。
比较实施例51：混合10.0 g类脂PPL-600、10.0 g聚乙二醇400，和5.0 g中链偏甘油酯，以获得分离的混合物。
比较实施例52：混合10.0 g类脂PPL-600、10.0 g丙二醇，和5.0 g中链偏甘油酯，以获得一种澄清的淡红棕色溶液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液。在沸腾时，观察到起泡，但并不持久。乳白色乳液可被抽吸到注射器内。
比较实施例53：混合12.5 g类脂PPL-600、18.8 g聚山梨醇酯80，和18.8 g丙二醇，以获得一种澄清的淡红棕色溶液。当与水混合时该混合物转变为浑浊。在沸腾时，观察到很少的起泡。浑浊的乳剂可被抽吸到注射器内。
比较实施例54：混合25.0 g类脂PPL-600、12.5 g聚山梨醇酯80，和12.5 g丙二醇，以获得一种澄清的棕黄色溶液。当与水混合时形成一种白色的乳液。在沸腾时，观察到很少的起泡，和泡沫不持久。乳白色乳液可被抽吸到注射器内。
本发明的实施例55：混合37.5 g类脂PPL-600、6.3 g聚山梨醇酯80，和6.3 g丙二醇，以获得一种澄清的淡红棕色溶液。当与水混合时形成一种白色的乳液。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。很难将乳白色乳液抽吸到注射器中。
本发明的实施例56：混合20.0 g Phosal 50 PG和2.0 g聚山梨醇酯80，以获得一种澄清的黄色溶液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。虽然有可能将在沸腾后获得的起泡的乳白色乳液抽吸到注射器中，对于较高的浓度，观察到极强烈的发泡，且乳白色乳液不能被抽吸到注射器中。分散性试验显示在约10-15分钟后，100%的胶囊填充物被细分散。
比较实施例57：混合20.0 g Phosal 50 PG和2.0 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，以获得一种澄清的黄色溶液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久。产生的乳白色乳液可被抽吸到注射器中。分散性试验显示约15分钟后，100%的胶囊填充物被分散。
比较实施例58：混合20.0 g Phosal 50 PG和2.0 g脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以获得一种澄清的黄色溶液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。产生的乳白色乳液可被抽吸到注射器中。分散性试验显示约15分钟后，100%的胶囊填充物被分散。
本发明的实施例59：混合20.0 g Phosal 50 PG、2.0 g聚山梨醇酯80，和1.5 g胶体无水二氧化硅，以获得一种澄清的黄色溶液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。要将乳白色乳液抽吸到注射器中是困难的。
本发明的实施例60：混合20.0 g Phosal 50 PG、2.0 g聚山梨醇酯80、1.5 g胶体无水二氧化硅，和1.5 g黄原胶，以获得一种黄色混悬液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。要将乳白色乳液抽吸到注射器中是困难的。在较高的浓度时，制剂分离，和水相可被抽吸到注射器中。
本发明的实施例61：混合9.0 g Phosal 50 PG、1.0 g聚山梨醇酯80，和1.0 g水，以获得一种浑浊的黄色混悬液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。虽然有可能将在沸腾后获得的起泡的乳白色乳液抽吸到注射器中，对于较高的浓度，观察到极强烈的发泡，且乳白色乳液不能被抽吸到注射器中。分散性试验显示在约20分钟后，100%的胶囊填充物被细分散。
比较实施例62：混合9.0 g Phosal 50 PG、1.0 g聚山梨醇酯80、0.75 g水，和0.25g乙醇，以获得一种几乎清澈的黄色溶液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。乳白色乳液可被抽吸到注射器中。
本发明的实施例63：混合9.0 g Phosal 50 PG、1.0 g聚山梨醇酯80、0.5 g水，和0.5 g乙醇，以获得一种澄清的黄色混悬液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。虽然有可能将在沸腾后获得的起泡的乳白色乳液抽吸到注射器中，对于较高的浓度，观察到极强烈的发泡，且乳白色乳液不能被抽吸到注射器中。分散性试验显示在约10分钟后，100%的胶囊填充物被细分散。
比较实施例64：混合20.0 g Phosal 50 PG、2.0 g脱水山梨醇单月桂酸酯，和1.5g胶体无水二氧化硅，以获得一种几乎澄清的黄色混悬液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。要将起泡的乳白色乳液抽吸到注射器中是非常困难的。
比较实施例65：混合20.0 g Phosal 50 PG、2.0 g脱水山梨醇单月桂酸酯，和1.5g胶体无水二氧化硅和1.5 g黄原胶，以获得一种黄色混悬液。当与水混合时，形成一种淡黄色乳液，部分形成一种凝胶。在沸腾时，观察到起泡，且泡沫部分地持久存在。要将起泡的乳白色乳液抽吸到注射器中是非常困难的。
比较实施例66：混合10.0 g丙二醇单月桂酸酯和5.0 g聚烃氧基40氢化蓖麻油，以获得一种白色的浑浊混合物，其在大约2天后分离。当与水混合时形成一种絮凝状乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例67：混合10.0 g丙二醇单月桂酸酯和5.0 g labrafil M 2125 CS，以获得一种澄清的淡黄色溶液。当与水混合时溶液分离。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例68：混合10.0 g丙二醇单月桂酸酯和5.0 g聚山梨醇酯80，以获得一种澄清的淡黄色溶液。当溶液与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例69：混合10.0 g丙二醇单月桂酸酯和5.0 g辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯，以获得一种澄清的无色溶液。当溶液与水混合时形成一种白色乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例70：混合10.0 g丙二醇单月桂酸酯和5.0 g类脂PPL-600，以获得一种澄清的淡黄色溶液。在加入水时，溶液部分地形成一种凝胶并分离。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例71：混合10.0 g丙二醇单月桂酸酯和5.0 g聚乙二醇-32-甘油月桂酸酯，以获得一种白色的固体块状物。
比较实施例72：混合2.0 g gelucire 44114和8.0 g类脂PPL-600，以获得一种棕黄色固体块状物。
比较实施例73：混合2.0 g gelucire 44114和8.0 g labrafil M 2125 CS，以获得一种分离的浑浊、淡黄色糊状液体。加入水时，形成一种白色乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例74：混合2.0 g gelucire 44114和8.0 g中链偏甘油酯，以获得一种澄清的淡黄色溶液。加入水时，形成一种白色乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例75：混合2.0 g gelucire 44114和8.0 g聚乙二醇600，以获得一种白色的固体块状物。
比较实施例76：混合2.0 g gelucire 44/14和8.0 g丙二醇单月桂酸酯，以获得一种分离的白色浑浊溶液。加入水时，形成一种白色乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例77：混合2.0 g gelucire 44/14和8.0 g玉米油单-1 二-1 三-甘油酯，以获得一种澄清的淡黄色溶液，其在1-2天后凝固。加入水时，形成一种白色乳液。在沸腾时未观察到起泡。
比较实施例78：混合25.0 g聚山梨醇酯80、12.5 g乙醇，和12.5 g丙二醇，以获得一种澄清的淡黄色溶液。加入水时，形成一种澄清的溶液。在沸腾时观察到起泡，但泡沫不持久。
比较实施例79：混合5.0 g聚乙二醇-32-甘油月桂酸酯、37.5 g聚甘油-6-二油酸酯，和20.0 g丙二醇，以获得分离的混合物。
比较实施例80：混合10.0 g聚乙二醇-32-甘油月桂酸酯、10.0 g聚甘油-6-二油酸酯，和20.0 g丙二醇，以获得分离和部分凝固的混合物。
比较实施例81：混合15.0 g聚乙二醇-32-甘油月桂酸酯、5.0 g聚甘油-6-二油酸酯，和20.0 g丙二醇，以获得分离和部分凝固的混合物。
比较实施例82：混合25.0 g聚山梨醇酯80和25.0 g甘油基-单癸酸酯-辛酸酯，以获得一种澄清的淡黄色溶液。当与水混合时，得到一种白色乳液。在沸腾时观察到很少的起泡。
部分b) 胶囊填充物 -与他喷他多盐酸盐组合的液体赋形剂共混物
本发明的实施例83：制备具有以下组成的含安伯来特IRP 64的聚乙二醇制剂：
mg/胶囊
聚乙二醇600 479.02
辛酰己酰聚乙二醇-甘油酯 160.00
胶体二氧化硅 45.00
无水甘油 47.00
纯化水 12.50
安伯来特IRP 64 80.00
他喷他多HCl 116.48
填充重量 940.00
- 密度：1.173
- 体积：12.98量滴
- 胶囊形状：13 椭圆形
为了说明书的目的，单位"量滴"被认为是"英制量滴" (U.K.)，1英制量滴相当于约59.19 µl。
直至7天贮存的视觉均匀性：
白色均匀的填充混悬液在制备后不久直至7天贮存期间是稳定的和适当可流动的。在2天后直至7天贮存期间观察到轻微的沉淀。匀化后，填充混悬液是可良好流动的和均匀的。基于填充物的这些特性，发明人决定使用30 l可搅动机容器作为制备试验用批次的输送容器，以便能够在封装过程之前和期间连续搅拌。
流动性：
强度10s-19s：1.01 (要求：0.1-2.0)。数据证明填充物质的良好流动性。
于25℃的粘性：
安伯来特制剂在1天(1001 mPas)和7天(1679 mPas)后的粘性符合要求(750-2000mPas)。在填充物的贮存期间未观察到粘性增加。结果证明对于封装的填充物适用性。用安慰剂批次的制备测试与壳的可能的相互作用。
所述胶囊的特性被进一步研究：
所述胶囊的制备过程中，测试以下参数。
- 在封装步骤时的IPC填充重量测定
- 过度干燥7天的干燥特征
- 甘油在制备、干燥和过度干燥期间的迁移特征
测试干燥的胶囊的以下参数：
- 外观
- 层厚
- 填充物和壳重量
- 机械稳定性
- 分解
- 胶囊尺寸。
干燥胶囊的研究结果：
a) 外观：含有白色填充混悬液的浅粉红色13椭圆形胶囊的规格得到满足。
b) 填充物的粘性：在制备填充物质后的填充物质的粘性是705 mPas。它稍低于填充物实验室样品的数据(840 mPas)。然而该数据符合规格(500-2000 mPas)并证明了封装的适用性。
c) 层厚：下层和上层(上层12/1000英寸，下层14/1000英寸)的平均层厚是在规定的限度(最小4/1000英寸)以上。
d) 填充物和壳重量：测定20粒干燥胶囊的总填充物和壳重量。对于填充物的标准偏差是3.8%，对于壳的标准偏差是5.7 %。由于水和甘油从填充物迁移至壳，平均胶囊填充重量1033.7 mg高于标称填充重量950 mg约8,8 % (相当于83.7 mg)。壳重量在配方证书中记录的规定限度(平均405.6 mg/ 363.9-427.2 mg)内。这种现象对于聚乙二醇制剂是典型的。
e) 分解和分散性
于37℃水中的分解：3分钟后所有6粒胶囊打开，6分钟后壳解体并在最终15分钟后完全溶解。填充物细分散于分解介质中。
分散性：填充物的分散性在浆式溶解装置中，以100 rpm (试验介质：0.1N HCl )在溶解模式性能内测试。在5-10分钟后，胶囊壳打开，在20分钟后填充物溶解。在45分钟后，只有小颗粒保持在浑浊的溶解介质中。
f) 胶囊尺寸：测定50粒干燥胶囊的尺寸。获得以下结果：
- 长度：最小20.45 mm，最大20.89 mm，均值：20.71 mm
- 直径：最小9.96 mm，最大10.06 mm，均值：9.94 mm
于30℃和40℃贮存6周后，所有的胶囊是完整的并且层质量符合要求。由于在40℃的硬度降低，所述胶囊倾向于稍微粘在一起。于40℃ 2周后，硬度降低约3-4 N/20 sec.，在该贮存温度下这对于软明胶胶囊是典型的。直至6周，观察到硬度增加约1 -1.5 N/20 sec.。硬度的这种增加是由于甘油从壳迁移进入填充物造成。
本发明的实施例84：制备具有以下组成的含黄原胶的聚乙二醇制剂：
mg/胶囊
聚乙二醇600 Ph.Eur. NF 554.020
辛酰己酰聚乙二醇甘油酯 175.000
胶体无水二氧化硅 40.000
甘油Ph.Eur., USP 47.000
净化水Ph.Eur., USP 12.500
黄原胶Ph.Eur. 5.000
他喷他多HCl 116.480
填充重量 950.000
- 密度： 1.152
- 体积： 13.36量滴
- 胶囊形状：13椭圆形
- 直至7天贮存的视觉均匀性：
白色混悬液在制备后是均匀的和可流动的。在1、2和7天贮存后观察到轻微的沉淀。搅拌和再-匀化后，得到一种均匀的和可流动的填充混悬液。这种填充混悬液应在搅拌下贮存直至开始封装过程。如果这是不可能的，则有必要再次匀化。在封装过程期间(通常用于所有填充混悬液)还将搅拌填充物。
流动性：
在10s-19s后的强度：2.72。数据符合规格并证明良好流动性。
粘性：
粘性从贮存1天后的840 mPas稍微降低至7天后的793.9 mPas。所有结果都在规定的限度(500-2000 mPas)内。数据证明填充制剂对于封装过程的物理稳定性和适用性。
所述胶囊的特性被进一步研究：
在胶囊的制备过程中，测试以下参数。
- 在封装步骤时的IPC填充重量的测定
- 过度干燥7天的干燥特征
- 在制备、干燥和过度干燥期间甘油的迁移特征
测试干燥胶囊的以下参数：
- 外观
- 层厚
- 填充物和壳重量
- 机械稳定性
- 分解
- 胶囊尺寸。
在温度挑战试验中，所述胶囊于30℃和40℃贮存6周，每2周测试外观、硬度和厚度。此外填充物和壳的甘油含量将在6周贮存后测试。
干燥胶囊的研究结果：
a) 外观：含有白色填充混悬液的带有粉红色胶囊壳的13椭圆形胶囊的规格得到满足。
b) 填充物的粘性：在制备填充物质后的填充物质的粘性是1384 mPas。粘性符合伪麻黄碱胶囊的填充物的粘性，但稍低于填充实验室样品的数据(1601 mPas)。然而该数据符合适合于封装的规格(500-2000 mPas)。
c) 层厚：干燥胶囊的层厚(对于上层13/1000英寸，对于下层14/1000英寸)广泛高于规定的限度(最小4/1000英寸)并证明选择的制剂的物理稳定性。
d) 填充物和壳重量：测定20粒干燥胶囊的总填充物和壳重量。填充重量的标准偏差是6.4%，壳重量的标准偏差是7.2 %。壳重量符合在配方证书中记录的壳重量。由于水从填充物迁移至壳(释放8.2 %水含量)，平均填充重量(1025.6 mg)增加约9.1 %。
e) 填充物的分解和分散性
分解：所述胶囊在3分钟内打开，6分钟后壳解体并在5分钟后溶解，伴有填充物的细分散。另外测试填充物分散性的溶解模式。
分散性：填充物的分散性在浆式溶解装置中，以100 rpm (试验介质：0.1N HCl )在溶解模式性能内测试。在5-10分钟后，胶囊壳打开，在20分钟后填充物溶解。在45分钟后，只有小颗粒保持在浑浊的溶解介质中。
f) 胶囊尺寸：测定50粒干燥胶囊的尺寸。获得以下结果：
- 长度：最小20.22 mm, 最大20.58 mm，均值：20.43 mm
- 直径：最小9.86 mm, 最大10.02 mm，均值：9.93 mm
于30℃和40℃贮存6周后，所有的胶囊是完整的并且层质量符合要求。由于在40℃的硬度降低，胶囊倾向于稍微粘在一起。于40℃ 2周后，硬度降低约3-4 N/20 sec，在该贮存温度下这对于软明胶胶囊是典型的。直至6周，观察到硬度增加约1 -1.5 N/20 sec。硬度的这种增加是由于甘油从壳迁移进入填充物导致。这种效应在30℃贮存时也观察到。在硬度初步增加(2周)约1-1.5 N/20 sec后，在贮存直至6周，硬度以相同范围增加。这种现象对于含有基于聚乙二醇的两性的或亲水性的填充物质的软明胶胶囊是典型的。
结果证明制剂的物理稳定性。
溶解特征和通针性试验的结果：评价两个试验用批次的他喷他多100 mg胶囊的制剂开发和制备成功的两个重要参数是：
- 即释溶解
● 在30分钟后> 80 %
● 在0.1 N HCl中与他喷他多100 mg片剂相当的溶解特征
- 通针性(TRF试验)：
在所述胶囊填充物用5 ml水煮沸后，在注射器中不超过33 %可检出，以满足防制剂滥用的要求
因此两种胶囊完全符合开发即释防滥用软凝胶制剂的要求和目标。
用水煮沸后，在注射器中填充质量的剩余残留物最多为1 ml。
规定的最低80 %的他喷他多HCl在15分钟后从两性填充混悬液释放。在25分钟后，100 %的活性物质在溶解介质中被检测到。

Claims (15)

1. 一种包含胶囊填充物和胶囊壳的防篡改药用胶囊，其中所述胶囊填充物由所述胶囊壳封装并包含
(a) 他喷他多或其生理学上可接受的盐，其含量在作为相对于他喷他多游离碱的当量重量的10 mg-400 mg范围内；和
(b) 包含溶剂、表面活性剂和粘度增强剂的液体赋形剂共混物；
其中所述胶囊在口服给予后提供他喷他多或其生理学上可接受的盐的立即释放。
2.依据权利要求1的胶囊，其中250毫克液体赋形剂共混物与5毫升水的混合物在混合物的沸点时，形成一个不能通过具有0.60毫米内径的25毫米针头的粘液相。
3.依据权利要求1或2的胶囊，其中粘度增强剂包含胶体无水二氧化硅和/或树胶。
4.依据权利要求3的胶囊，其中树胶选自***胶、琼脂、黄蓍胶、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、他拉胶、刺梧桐胶、吉兰糖胶、威兰胶和鼠李糖胶。
5. 依据前述权利要求的任一项的胶囊，其中粘度增强剂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-10 wt.-%范围内。
6. 依据前述权利要求的任一项的胶囊，其中溶剂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的10-90 wt.-%范围内。
7.依据前述权利要求的任一项的胶囊，其中液体赋形剂共混物包含离子交换树脂。
8.依据权利要求7的胶囊，其中离子交换树脂是阴离子型的。
9. 依据前述权利要求的任一项的胶囊，其中离子交换树脂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-25 wt.-%范围内。
10.依据前述权利要求的任一项的胶囊，其中表面活性剂是非离子型的。
11.依据权利要求10的胶囊，其中非离子型表面活性剂选自具有C6-18-脂肪酸的甘油一酯、具有相同的或不同的C6-18-脂肪酸的甘油二酯、具有相同的或不同的C6-18-脂肪酸的甘油三酯、具有C6-18-脂肪酸的聚乙二醇单酯、具有相同的或不同的C6-18-脂肪酸的聚乙二醇二酯，和前述任何物质的混合物。
12. 依据前述权利要求的任一项的胶囊，其中表面活性剂的总含量是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-35 wt.-%范围内。
13. 依据前述权利要求的任一项的胶囊，其中他喷他多或其生理学上可接受的盐的总含量，作为相对于他喷他多游离碱的当量重量，是在相对于胶囊填充物的总重量的0.1-25wt.-%范围内。
14.依据前述权利要求的任一项的胶囊，其用于治疗疼痛。
15.依据前述权利要求的任一项的胶囊在预防他喷他多或其生理学上可接受的盐的胃肠外滥用中的用途。
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