JP3623805B2 - ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤 - Google Patents
ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3623805B2 JP3623805B2 JP05150793A JP5150793A JP3623805B2 JP 3623805 B2 JP3623805 B2 JP 3623805B2 JP 05150793 A JP05150793 A JP 05150793A JP 5150793 A JP5150793 A JP 5150793A JP 3623805 B2 JP3623805 B2 JP 3623805B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- spheroids
- active ingredient
- spheroid
- release
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【産業上の利用分野】
本発明は、経口投与用の医薬組成物及びその製造方法に係わる。特に本発明は、水溶性活性成分と、該活性成分の調整放出を与えるスフェロイド化剤とを含む未被覆のスフェロイド(spheroid)からなる医薬組成物に係わる。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
医薬分野において水溶性活性成分は、その溶解速度を最大化する目的で通常は不溶性賦形剤と一緒に製剤化される。広範に使用されているこのような水不溶性医薬賦形剤の1つは微晶質セルロースである。微晶質セルロースは、スフェロイド化(spheronisation)によるスフェロイドの形成に特に有効であり、単に水と共に粒状化し、次いで押出及びスフェロイド化することにより処理してスフェロイドを得ることができる。一般に、医薬組成物中に存在する微晶質セルロースの割合が高い程、スフェロイドを形成するのはより容易となる。賦形剤としての微晶質セルロースは一般に、投与形態(剤形)からの活性成分の放出をほとんど制御することはなく、従って、微晶質セルロースを高い割合で含む組成物は、短時間で活性成分を迅速に放出する標準放出特性を示すことが期待される。通常は、45分間で90%以上の溶解率が期待される。
【0003】
活性成分の制御放出を与えるフィルム被覆スフェロイド製剤は欧州特許EP−B−0271193号に記載されている。実施例4は、塩酸ヒドロモルホンと、微晶質セルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含み、水溶性材料(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の混合物からなるフィルムで被覆されているスフェロイドからなる制御放出製剤を開示している。フィルムコーティングによって、活性成分が、1時間後には12.5〜42.5重量%、2時間後には25〜55重量%、4時間後には45〜75重量%、そして6時間後には55〜85重量%のヒドロモルホンin vitro放出速度を与える制御速度で放出される。
【0004】
本発明者らは、驚くべきことに、塩酸ヒドロモルホンとスフェロイド化剤としての微晶質セルロースとを含有する未被覆スフェロイドを含むカプセルが、調節放出特性を示すことを見い出した。塩酸ヒドロモルホンは高度に水溶性であるので、未被覆スフェロイド製剤は標準放出特性を示すと考えられてきた。更に、当分野における教示に基づけば、活性成分を緩慢に放出させるためには、フィルムコーティングは必須であるとも考えられている。
【0005】
本発明の目的は、活性成分の放出が放出制御フィルムコーティングの存在に依存しない、水溶性活性成分及びスフェロイド化剤の両方を含む調整放出スフェロイド製剤を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明は、水溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な塩と、スフェロイド化剤と、必要によって他の医薬的に容認可能な賦形剤とで構成されているスフェロイドからなる医薬組成物を提供する。
【0007】
“スフェロイド(Spheroid)”なる用語は医薬分野においては慣用されており、直径が0.1mm〜2.5mm、特に0.5mm〜2mmの球状粒子を意味する。
【0008】
本明細書中において“調整放出製剤(modified release formulation)”とは、長時間にわたって連続的に吸収させるために、活性成分を時間をかけてゆっくりと放出するように設計された製剤を意味する。
【0009】
水溶性活性成分は、30部またはそれ以下の溶剤中に1重量部の溶質を溶解する任意の活性成分であるのが適当となり得る。本発明に使用するのに適した活性成分としては以下のものを挙げることができる:
(a)鎮痛剤−例えばリン酸コデイン、硫酸コデイン、塩酸デキストロプロポキシフェン、酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアモルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メタドン、酢酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、オキシモルホン;
(b)制吐剤−例えばメトクロプラミド;
(c)血管拡張剤−例えばジルチアゼム及びシュウ酸ナフチドロフリル;
(d)キサンチン−例えばアミノフィリン;
(e)抗高血圧症剤−例えばカプトプリル、クロニジン、ヒドララジン及びプロプラノロール;
(f)不整脈治療剤−例えばリン酸ジソピラミド、メキシレチン、プロカインアミド、キニジン、トカイニド及びベラパミル;
(g)気管支拡張剤−例えばサルブタモール、イソプレナリン、フェノテロール及びテルブタリン;
(h)殺虫剤−例えばレバミソール、テトラミソール及びジエチルカルバマジン;
(i)コルチコステロイド−例えばリン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム;
並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。
【0010】
しかしながら、活性成分はヒドロモルホンまたはその医薬的に容認可能な塩、特に塩酸ヒドロモルホンであるのが好ましい。
【0011】
本発明の組成物は好ましくは0.1〜25重量%、より好ましくは0.5〜10重量%、特に1.0〜5.0重量%の活性成分を含む。
【0012】
スフェロイド化剤は、活性成分と一緒にスフェロイド化されてスフェロイド核を形成し得る任意の医薬的に容認可能な材料であるのが適当となり得る。好ましいスフェロイド化は微晶質セルロースである。使用する微晶質セルロースは、例えばAvicel pH101またはAvicel pH102(FMC社の商標)とすることができる。本発明の組成物は10〜99重量%、特に50〜99重量%のスフェロイド化剤を含むのが好ましい。
【0013】
本発明の好ましい組成物は、1.0〜5.0重量%の塩酸ヒドロモルホンと、50〜99重量%の微晶質セルロースとを含むスフェロイドからなる。
【0014】
更に本発明のスフェロイドは、結合剤、着色料及び香料といった医薬分野において慣用の他の材料を適量で含むこともできる。適当な結合剤としては、低粘度水溶性ポリマーを挙げることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性置換セルロースエーテルは0.5〜5.0重量%の量が好ましい。
【0015】
本発明の特に好ましい組成物は、1〜5重量%の塩酸ヒドロモルホンと、90〜98.5重量%の微晶質セルロースと、0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む未被覆スフェロイドからなる。
【0016】
更に本発明は、
(a)水溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な塩と、スフェロイド化剤と、必要によって他の医薬的に容認可能な賦形剤とからなる混合物を調製し、
(b)調製した混合物を押出して押出物を得、
(c)スフェロイドが形成されるまで押出物をスフェロイド化し、
(d)スフェロイドを乾燥する
ことからなる、本発明のスフェロイド製剤を製造する方法をも提供する。
【0017】
スフェロイドは、Karl Fischer滴定で測定したときに含水率がスフェロイド全重量の7重量%以下になるまで乾燥するのが好ましい。都合良くは乾燥後、スフェロイドをふるい分けして、所定の範囲の粒径を有するスフェロイドを得る。
【0018】
本発明の組成物は、経口投与用の単位投与形態に通常の方法で都合良く製剤化される。単位投与形態は例えば、所定量のスフェロイドを含むカプセル、サッシェまたはカシェからなり得る。前記量は、組成物の単位投与形態中に配合される活性成分の投与量によって決定されることが理解されよう。好ましい投与量は当業者には良く知られている。
【0019】
カプセルまたはカシェの形態の組成物は経口経路で直接投与することができる。カプセルまたはサシェは食事の一部として摂取される食物上に散布するのが都合がよい。
【0020】
本発明がよく理解されるように、説明の目的で以下の実施例を与える。
【0021】
【実施例】
実施例1
【0022】
脆砕性の低いスフェロイドが製造されることが保証されるよう、水溶性結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを製剤中に含ませた。
【0023】
in vitro溶解実験
実施例1に記載のごとく製造した組成物において、in vitro溶解実験を実施した。溶解は、溶媒として37℃の蒸留水を含むPh.Eur.paddle装置を50rpmで作動させることにより行った。
【0024】
塩酸ヒドロモルホン(1.3mg)、微晶質セルロース(77mg)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(1.7mg)をドライミックスした。水を加えて粒塊を形成し、次いでそれを押出して、均一なさらさらの押出物を形成した。押出物をスフェロイド化し、得られたスフェロイドを、含水率が約7重量%になるまで乾燥した。乾燥後のスフェロイドをふるい分けして、0.85〜1.4mmのふるいフラクションを得た。
【0025】
結果を表1に与える。
【0026】
【表1】
Claims (2)
- 1.0〜5重量%の塩酸ヒドロモルホンと、90〜98.5重量%の微晶質セルロースと、0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び必要により医薬的に容認可能な着色剤及び香料とからなる所定量の非被覆スフェロイドを含む、該スフェロイドから薬物が連続的かつ持続的に吸収されるように放出される、カプセル、カシェまたはサシェの形態である、塩酸ヒドロモルホンの経口投与用医薬組成物。
- (a)塩酸ヒドロモルホンと、微結晶セルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び必要により他の医薬的に容認可能な着色剤及び香料とからなる混合物を調製するステップ、
(b)調製した混合物を押出して押出物を得るステップ、
(c)スフェロイドが形成されるまで押出物をスフェロイド化するステップ、
(d)スフェロイドを乾燥するステップ、及び
(e)スフェロイドをカプセル、カシェまたはサシェの形態へと形成するステップ
からなる、請求項1に記載の経口投与用医薬組成物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929203689A GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-02-20 | Pharmaceutical composition |
GB9203689 | 1992-02-20 | ||
GB9209520 | 1992-05-01 | ||
GB929209520A GB9209520D0 (en) | 1992-05-01 | 1992-05-01 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0624964A JPH0624964A (ja) | 1994-02-01 |
JP3623805B2 true JP3623805B2 (ja) | 2005-02-23 |
Family
ID=26300352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP05150793A Expired - Lifetime JP3623805B2 (ja) | 1992-02-20 | 1993-02-17 | ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0557064B1 (ja) |
JP (1) | JP3623805B2 (ja) |
AT (1) | ATE154238T1 (ja) |
DE (1) | DE69311394T2 (ja) |
GB (1) | GB2264639B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4318577A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Schmiermittelfreie, arzneimittelhaltige Tabletten |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
AU5066101A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795766A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Lilly Co Eli | Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules |
FR2585246A1 (fr) * | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
GB2209669B (en) * | 1987-09-11 | 1992-02-12 | Squibb & Sons Inc | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
DE3929864A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-03-14 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets |
EP0418597A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-11-27 | American Cyanamid Company | Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form |
DE69111287T2 (de) * | 1990-04-18 | 1995-12-21 | Asahi Chemical Ind | Kugelförmige Keimkerne, kugelförmige Granulate sowie Verfahren zu deren Herstellung. |
GB2258810B (en) * | 1991-08-12 | 1996-01-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide |
US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
-
1993
- 1993-02-17 DE DE69311394T patent/DE69311394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 GB GB9303132A patent/GB2264639B/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 JP JP05150793A patent/JP3623805B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 AT AT93301139T patent/ATE154238T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-17 EP EP93301139A patent/EP0557064B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0624964A (ja) | 1994-02-01 |
GB2264639A (en) | 1993-09-08 |
EP0557064B1 (en) | 1997-06-11 |
EP0557064A1 (en) | 1993-08-25 |
ATE154238T1 (de) | 1997-06-15 |
DE69311394D1 (de) | 1997-07-17 |
GB9303132D0 (en) | 1993-03-31 |
DE69311394T2 (de) | 1997-10-30 |
GB2264639B (en) | 1996-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3667778B2 (ja) | スフェロイド製剤 | |
US5051263A (en) | Controlled-release formulations | |
US8506998B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
AT392901B (de) | Verfahren zur herstellung einer granulaeren form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen | |
DE3874393T2 (de) | Kuegelchen zur gesteuerten freisetzung eines arzneistoffs. | |
AU680891C (en) | Controlled release preparation containing a salt of morphine | |
KR100514467B1 (ko) | 신속 붕괴 펠릿 | |
JP3010562B2 (ja) | 徐放性調剤単位 | |
EP1027038B1 (en) | Taste masked pharmaceutical compositions | |
US5188841A (en) | Sustained release pharmaceutical formulations | |
JPH10502390A (ja) | 医薬品用の徐放性マトリックス | |
JPH0122245B2 (ja) | ||
WO2005077420A1 (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same | |
JP3985907B2 (ja) | フィルムコーティング粒剤の製造方法 | |
EP1978950A2 (en) | Pharmaceutical sustained release compositions comrising in particular thyroid hormones | |
JPH0383922A (ja) | イブプロフェン含有経口投与用組成物 | |
JP3623805B2 (ja) | ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤 | |
JP2002284694A (ja) | 一日一回投与に適した経口投与用リチウム塩の多粒子製剤 | |
FI101855B (fi) | Menetelmä asetatsolamidia jatkuvasti vapauttavan asetatsolamidivalmist een valmistamiseksi | |
JPH09169645A (ja) | イブジラスト含有持続性製剤およびその製法 | |
JPS5933214A (ja) | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040406 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040511 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040903 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20040915 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20041102 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20041126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071203 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081203 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091203 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091203 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101203 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101203 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111203 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111203 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121203 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121203 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131203 Year of fee payment: 9 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |