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Technischer Hintergrund
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WO 01/68058 beschreibt
magensaftresistent formulierte Arzneiformen. Die Arzneiformen sind
im wesentlichen aufgebaut aus einem Kern mit einem pharmazeutischen
Wirkstoff, einem inneren Überzug aus einem Copolymeren
oder einer Mischung von Copolymeren, die sich aus 85 bis 98 Gew.-%
radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder
der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren
mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzen
und einem äußeren Überzug aus einem Copolymeren,
das sich aus 75 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten C
1- bis C
4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 25 Gew.-%
(Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest
zusammensetzt.
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US 2005/0191352 beschreibt
die Herstellung von pharmazeutische Wirkstoffe enthaltenden Extrudaten
mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mittels Schmelzextrusion.
Die zu extrudierenden Mischungen können neben dem Wirkstoffe
Polymere wie z. B. Eudragit
® RS,
Eudragit
® NE oder Mischungen dieser
Polymere enthalten. Die Extrusion erfolgt bevorzugt in einem Doppelschneckenextruder.
Die aufgetragenen Extrudate können im heißen Zustand
mittels rotierender Messer zu zylindrischen oder auch zu sphärischen,
elipsoiden oder linsenförmigen Partikeln zerkleinert und
geformt werden. Die so erhaltenen wirkstoffhaltigen Partikel können, z.
B. durch Verfüllen in Kapseln, zu multipartikulären
Arzneiformen weiterverarbeitet werden.
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EP 1 563 897 A1 beschreibt
eine Vorrichtung zur Herstellung gerundeter Pellets (Pelletizer).
Die Vorrichtung besteht aus einer vorgeschalteten Zufuhreinrichtung,
für insbesondere aus einem Extruder zugeführtes
verformbares Material und einem Gehäuse mit einer rotierenden
Schneideinheit zum Schneiden des Materials in Materialabschnitte,
sowie Mitteln zur Erzeugung eines Gasstroms im Gehäuse,
durch dessen Wirkung die Materialabschnitte gegen eine Gehäusewand
prallen, wobei sie eine Abrundung erfahren. Bevorzugt ist die Gehäusewand
gekühlt, um den Materialabtrag zu verringern. Die Vorrichtung
eignet sich insbesondere zur Herstellung von Pellets für
den Pharmabereich, indem pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B.
Polymere, mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff im Extruder
vermengt, das Extrudat im Schneidgehäuse durch eine Düse
austritt und durch Heißabschlag unter Gaskühlung
zu Pellets zerteilt und ausgerundet wird.
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WO 96/14058 beschreibt
schmelzextrudierte orale Opoid-Formulierungen. Es werden z. B. Mischungen
aus dem Wirkstoff Oxicodon HCl, Eudragit
® RS,
Eudragit
® L und Stearinsäure
vorgeschlagen. Gemäß Beispiel 13 können
die korrespondierenden Mengenverhältnisse der vier Substanzen
25,0/48,75/3,75 und 22,5% betragen. Die Substanzen werden zunächst
vermischt, anschließend bei etwa 83°C in einem
Extruder extrudiert, einem Pelletizer zugeführt, zu Pellets
von ca. 1,5 mm zerkleinert und danach in Kapsel verfüllt.
Die Formulierung nach Beispiel 13 setzt in künstlichem
Magensaft nach 2 h bereits 20% des enthaltenen Wirkstoffs frei und
ist daher nicht magensaft-resistent. In künstlichem Darmsaft
wird der Wirkstoff kontinuierlich retardiert abgegeben, so dass
nach 8 h bei pH 7,5 etwa 44% des Wirkstoffs freigesetzt sind.
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Aufgabe und Lösung
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Die
Erfindung geht Arzneiformen mit magensaft-resistenten Überzügen
aus, wie sie z. B. aus
WO 01/68058 bekannt
sind. Die in
WO 01/68058 beschriebene
Arzneiform ist durch ihren Schichtaufbau aufwendig in der Herstellung.
Es sollten magensaft-resistente Arzneiformen bzw. deren Vorstufen
bereitgestellt werden, die leichter und kostengünstiger
herstellbare technische Alternative bereitgestellt werden.
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Die Aufgabe wird insbesondere
gelöst durch
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Pellets
mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von
300 bis 1100 μm, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame
Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix aus einem oder mehreren
wasserunlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass
die Polymermatrix zusätzlich 10 bis 90 Gew.-% eines anionischen
Polymeren enthält und der Maßgabe, dass die Pellets
im Freisetzungstest nach USP in künstlichem Magensaft bei
pH 1,2 nach 120 min nicht mehr als 10% des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen
und nach insgesamt weiteren 300 min (insgesamt 420 min) bei pH 6,8
und/oder bei pH 7,5 mindestens 50% des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen.
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Ausführung der Erfindung
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Pellets
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Die
Erfindung betrifft insbesondere Pellets mit einer mittleren Teilchengröße
im Bereich von 300 bis 1100 μm, bevorzugt von 400 bis 1000 μm,
besonders bevorzugt von 500 bis 900 μm, enthaltend eine
pharmazeutisch wirksame Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix
aus einem oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren, dadurch
gekennzeichnet, dass die Polymermatrix zusätzlich 10 bis
90, bevorzugt 20 bis 90, insbesondere 50 bis 90 Gew.-% eines anionischen
Polymeren enthält.
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Der
Wirkstoffanteil kann, bezogen auf das Pelletgewicht, 0,1 bis 70,
bevorzugt 1 bis 60, insbesondere 5 bis 50 Gew.-% betragen.
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Der
Anteil der Polymermatrix kann, bezogen auf das Pelletgewicht, 20
bis 99,9, bevorzugt 30 bis 90, insbesondere 40 bis 80 Gew.-% betragen.
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Die
Pellets können weiterhin pharmazeutisch übliche
Hilfsstoffe enthalten.
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Wasserunlösliche
Polymere
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Unter
wasserunlöslichen Polymeren werden solche Polymere verstanden,
die über den gesamten pH-Bereich von 1 bis 14 wasserunlöslich
bzw. lediglich in Wasser quellbar sind. In der Regel ist in der
pharmazeutischen Zusammensetzung nur ein wasserunlösliches
Polymer enthalten. Es können jedoch gegebenenfalls auch
zwei oder mehr wasserunlösliche Polymere nebeneinander
oder in Mischung vorliegen.
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Das
wasserunlösliche Polymer hat vermutlich die Funktion den
schlecht in Wasser löslichen Wirkstoff nach der Freisetzung
aus der über einen längeren Zeitraum im Zustand
höherer Löslichkeit zu stabilisieren und so eine
löslichkeitsvermindernde Aggregation, Rekristallisation
oder Präzipitation zu verlangsamen oder zu verhindern.
Wasserunlösliche Polymere im Sinne der Erfindung sind gleichbedeutend
mit retardierenden Polymeren.
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Beispiele
für geeignete wasserunlösliche Polymere sind insbesondere:
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Neutrale (Meth)acrylatcopolymere (Typ
EUDRAGIT® NE)
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Neutrale
oder im wesentlichen neutrale Metacrylat-Copolymere können
insbesondere aus mindestens 95, insbesondere mindestens 98, bevorzugt
mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt
zu 100 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten (Meth)acrylat-Monomeren
mit neutralen Resten, insbesondere C1- bis
C4-Alkylresten, bestehen.
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Geeignete
(Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. B. Methylmethacrylat,
Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat,
Butylacrylat. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und
Methylacrylat.
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In
geringen Anteilen, zu weniger als 5, bevorzugt höchstens
2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-%
können Methacrylatmonomere mit anionischen Resten, z. B.
Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, enthalten
sein.
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Geeignet
sind z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere
aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat
und 0 bis weniger als 5, bevorzugt 0 bis 2 oder 0,05 bis 1 Gew.-%
(Typ EUDRAGIT® NE).
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EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-%
Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat.
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Bevorzugt
sind neutrale oder im Wesentlichen neutrale Methylacrylatcopolymere,
die gemäß der
WO 01/68767 als
Dispersionen unter Verwendung von 1–10 Gew.-% eines nichtionischen
Emulgators mit einem HLB-Wert von 15, 2 bis 17,3 hergestellt wurden.
Letztere bieten den Vorteil, dass eine Phasenseparation unter Ausbildung
von Kristallstrukturen durch den Emulgator unterbleibt (Typ EUDRAGIT
® NM).
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Gemäss
EP 1 571 164 A2 können
entsprechende, nahezu neutrale (Meth)acrylatcopolymere, mit geringen
Anteilen, 0,05 bis 1 Gew.-% an monoolefinisch ungesättigten
C3-C8-Carbonsäuren jedoch auch durch Emulsionspolymerisation
in Gegenwart vergleichsweise geringer Mengen anionischer Emulgatoren,
z. B. 0,001 bis 1 Gew.-% hergestellt werden.
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(Meth)acrylatcopolymere mit quaternären
Aminogruppen (Typ EUDRAGIT® RS/RL)
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Weitere
geeignete, wasserunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere sind
z. B. aus
EP-A 181 515 oder
aus
DE-PS 1 617 751 bekannt.
Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche
oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzüge
geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die
Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten
radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat
auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation
hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form
eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation
durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation
z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
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Das
wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 98 bis
85 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 15 Gew.-%
(Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
ist oder eine Mischung mehrerer Polymer dieser Substanzklasse sein.
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Das
wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 97 bis
mehr als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure und 3 bis weniger als
7 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären
Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit® RS).
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Bevorzugte
C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat,
Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
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Als
(Meth)acrylat Monomer mit quaternären Aminogruppen wird
2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.
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Ein
konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat,
30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid
aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).
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Das
wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 93 bis
88 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 12 Gew.-%
(Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
sein (Typ Eudragit® RL).
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Ein
konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat,
30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid
(EUDRAGIT® RL).
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Das
wasserunlösliche Polymer kann eine Mischung der Polymere
vom Typ Eudragit® RS und vom Typ Eudragit® RL im Verhältnis 20 zu
1 bis 1 zu 20 sein.
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Insbesondere
geeignet sind auch Mischungen aus EUDRAGIT® RS
und EUDRAGIT® RL z. B. im Verhältnis
von 20:1 bis 1:20 Gewichtsteilen.
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Polyvinylacetat/Polyvinylacetat-Copolymere,
Ethyl- und Methylcellulose
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann als wasserunlösliches
Polymer auch ein Polyvinylacetat, ein Polyvinylacetat-Copolymer
(z. B. Typ Kollicoat® SR 30D oder
Kollidon® SR), eine Ethylcellulose
oder eine Methylcellulose enthalten.
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Anionische Polymere
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Die
Polymermatrix enthält 0,5 bis 20, bevorzugt 1 bis 15, insbesondere
2 bis 12 Gew.-% eines anionischen Polymeren. Unter anionischen Polymeren
werden bevorzugt Polymere mit mindestens 5%, besonders bevorzugt
5 bis 75% Monomerresten mit anionischen Gruppen verstanden. Bevorzugt
sind anionische (Meth)acrylat-Copolymere.
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(Meth)acrylatcopolymere mit anionischen
Gruppen (Typen EUDRAGIT® L, L100-55,
S und FS)
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Geeignete
anionische (Meth)acrylatcopolymere sind z. B. Polymerisate aus 25
bis 95, Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-%
(Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe. Entsprechende
Polymere sind je nach Gehalt an anionischen Gruppen und dem Charakter
der weiteren Monomere bei pH-Werten oberhalb von pH 5,0 wasserlöslich
und somit auch darmsaftlöslich.
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In
der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es
können jedoch zusätzlich, ohne daß dies
zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der
wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich
von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer
Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat
enthalten sein.
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C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat,
Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat
und Butylacrylat.
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Ein
(Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure,
bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.
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Weiterhin
geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60,
Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat
oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L
oder EUDRAGIT® L100-55).
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EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-%
Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.
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EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus
50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L30D-55 ist eine Dispersion enthaltend
30 Gew.-% EUDRAGIT® L100-55.
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Ebenso
geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40
Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat
(Typ EUDRAGIT® S).
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Geeignet
sind weiterhin z. B. anionische (Meth)acrylat Copolymere, bestehend
aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat
und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).
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EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%,
Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure.
EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion
enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.
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Weiterhin
geeignet für die Zwecke der Erfindung sind anionische (Meth)acrylat-Copolymere
(s.
WO 2003/072087 )
welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder
Acrylsäure,
20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und
0
bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls
0 bis 10
Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzen,
mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers
nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60°C
beträgt.
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Das
Copolymer kann sich insbesondere zusammensetzen aus radikalisch
polymerisierten Einheiten von
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33,
besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder
Acrylsäure, bevorzugt Methacrylsäure,
20
bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-%
Methylacrylat und gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis
35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat, mit der Maßgabe,
dass die Glastemperatur der Copolymere (Messung ohne Weichmacherzusatz
bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate
10°C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt
3.3.3 (Tmg), höchstens 60, bevorzugt
40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55°C beträgt.
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Die
Copolymere bestehen bevorzugt im Wesentlichen bis ausschließlich
aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat
in den oben angegebenen Mengenanteilen.
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Es
können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer
Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt,
geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer
vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat,
Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten
sein.
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Unter
Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden.
Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten
(REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10°C/min
und unter Stickstoffatmosphäre.
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Die
Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische
Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation
erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete
Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen
Teilchengrößenbereich gebracht werden.
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Dies
kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter
Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
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Insbesondere
bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann
der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften
zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig,
z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen.
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Gegebenenfalls
können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden.
Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen
ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200),
die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
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Weiterhin
geeignet für die Zwecke der Erfindung sind anionische (Meth)acrylat-Copolymere
(s.
WO 2004/096185 )
aus
20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,
5
bis 30 Gew.-% Methylacrylat und
20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat
und
größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat
und
gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch
copolymerisierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu
100 Gew.-% addieren,
mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur
der Copolymere (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt
3.3.3 (midpoint temperature T
mg), 55 bis
70°C beträgt.
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Die
oben genannten Copolymere setzen sich insbesondere zusammen aus
radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 33, bevorzugt
25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure
oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
5
bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%
Methylacrylat,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt
28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie
größer
10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-%
Butylmethacrylat,
wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt
wird, dass die Glastemperatur der Copolymere 55 bis 70°C, bevorzugt
59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65°C beträgt.
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Zur
Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte
können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz
kommen.
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Unter
Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden.
Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten
(REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10°C/min
und unter Stickstoffatmosphäre.
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Das
Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich,
zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure,
Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen
Mengenbereichen.
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Es
können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer
Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen
muss, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-%
weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat,
Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure,
Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten
sein.
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Die
oben genannten anionischen (Meth)acrylat-Copolymere werden bevorzugter
Weise in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-,
Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen
vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse
in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich
gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter
und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag
erfolgen.
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Die
Herstellung anionischer (Meth)acrylatcopolymere mit Anteilen anionischer
Monomere von über 5 Gew.-% im Polymerisat kann in an sich
bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen
(siehe z. B.
EP 0 704
207 A2 ,
EP
0 704 208 A2 ,
WO
2003/072087 ,
WO
2004/096185 ). Die Copolymere sind in an sich bekannter
Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wässriger
Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar,
beispielsweise nach dem in
DE-C
2 135 073 beschriebenen Verfahren.
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Insbesondere
bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann
der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften
zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig,
z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen.
Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden.
Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen
ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200),
die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
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Die
Copolymerisate können nach gängigen Verfahren
der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich
(Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und
gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz,
in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt
werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt
z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann
z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt
ist die Emulsionspolymerisation in wässriger Phase in Gegenwart
wassergelöster Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren.
Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester
Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag
erhalten werden.
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Pharmazeutisch wirksame Substanz
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Die
in den Pellets enthaltene pharmazeutisch wirksame Substanz kann
pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Nahrungsergänzungsmittel
im weitesten Sinne sein.
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Bevorzugt
ist eine oder mehrere der folgenden pharmazeutisch wirksamen Substanzen
enthalten: Acamprosat, Aceclofenac, Acemetacin, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure,
Acetyltyrosin, Acipimox, Acitretin, Alanin, Alendronsäure,
Amethopterin, Aminosäuren, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure,
Atorvastatin, Azidocillin, Aztreonam, Bacampicillin, Baclofen, Benazepril,
Bendamustin, Benzylpenicillin, Bezafibrat, Biotin, Bornaprin, Bumetanid,
Cabastin, Canrenoinsäure, Carbamoylphenoxyessigsäure,
Carbidopa, Carbimazol, Carbocistein, Carisoprodol, Cefaclor, Cefadroxil,
Cefalexin, Cefazolin, Cefepim, Cefetamet, Cefixim, Cefotaxim, Cefotiam,
Cefoxitin, Cefpodoxim, Ceftazidim, Ceftibuten, Ceftriaxon, Cefuroxim,
Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Chlorambucil, Cidofovir,
Cilastatin, Cilazapril, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Cisatracurium
besilat, Clavulansäure, Clodronsäure, Clorazepat,
Cromoglicinsäure, Desmeninol, Diclofenac, Dicloxacillin,
Enoxacin, Eprosartan, Etacrynsäure, Etidronsäure,
Etofyllin, Etomidat, Felbinac, Felodipin, Fenofibrat, Fexofenadin,
Flavoxat, Fleroxacin, Flucloxacillin, Flufenaminsäure,
Flumazenil, Flupirtin, Flurbiprofen, Fluvastatin, Fosfomycin, Fosinopril,
Furosemid, Fusidinsäure, Gabapentin, Gemfibrozil, Ibandronsäure,
Ibuprofen, Iloprost, Imidapril, Imipenem, Indomethacin, Irinotecan,
Isradipin, Ketoprofen, Lercanidipin, Levodopa, Levofloxacin, Liothyronin, Liponsäure,
Lisinopril, Lodoxamid, Lomefloxacin, Lonazolac, Loracarbef, Loratadin,
Lovastatin, Mefenaminsäure, Meropenem, Mesalazin, Metamizol,
Methotrexat, Methyldopa, Mezlocillin, Moexipril, Montelukast, Moxifloxacin,
Mupirocin, Naproxen, Natamycin, Nateglinid, Nedocromil, Nicotinsäure,
Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin,
Ofloxacin, Olsalazin, Orotsäure, Oxacillin, Pamidronsäure,
Pangamsäure, Penicillamin, Phenoxymethylpenicillin, Pentosanpolysulfat,
Perindopril, Pethidin, Pipemidsäure, Piperacillin, Pirenoxin,
Piretanid, Probenecid, Proglumid, Propicillin, Prostaglandine, Quinapril,
Quinaprilat, Ramipril, Repaglinid, Reserpin, Risedronsäure,
Salicylsäure, Sulfasalazin, Spirapril, Sulbactam, Sulfasalazin,
Sultamicillin, Tazaroten, Tazobactam, Telmisartan, Tiagabin, Tiaprofensäure,
Tilidin, Tiludronsäure, Trandolapril, Tranexamsäure,
Valproinsäure, Vigabatrin, Vincamin, Vinpocetin, Zanamivir,
Zoledronsäure, Zopiclon, in Betracht, sowie deren Salze,
Isomere und Kombinationen.
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Retardierende Überzüge
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Die
Pellets können zusätzlich mit einem Überzug
aus einem retardierenden Polymeren versehen sein. Die vergleichsweise
hohe Dichte der Pellets und ihre äußerst geringe
Friabilität macht es möglich sehr dünne Polymerüberzüge
deckend aufzutragen. Der retardierende Polymerüberzug kann
daher bevorzugt z. B. nur 1 bis 10, bevorzugt 2–7 Gew.-%
bezogen auf das Pelletgewicht betragen.
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Retard-Arzneiformen
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Unter
Retard-Arzneiformen bzw. mit retardierenden Überzügen überzogenen
Arzneiformen, werden allgemein Arzneiformen mit hinhaltender Wirkstofffreigabe
(Sustained-release Typ), verlängerter Wirkstofffreigabe
(Prolonged-release Typ), gestaffelter Wirkstofffreigabe (repeat
action- oder layered-time-action Typ) oder verzögerter
Wirkstofffreigabe (Delayed-release Typ) verstanden, die für
die orale Aufnahme vorgesehen sind. Die Wirkstofffreisetzung soll
in Regel über einen längeren Zeitraum gesteuert
werden, so lang anhaltende Blutspiegelkonzentrationen des Wirkstoffs
im therapeutisch optimalen Bereich bewirkt werden.
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Multipartikuläre
Arzneiformen
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Die
erfindungsgemäßen Pellets eignen sich insbesondere
als Vorstufe für die Herstellung multipartikulärer
Arzneiformen. Die Pellets können demnach zur Herstellung
von multipartikulären Arzneiformen verwendet werden.
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Die
Pellets können somit in multipartikulären Arzneiformen
aller Art, insbesondere in Pellet-haltigen Tabletten, Minitabletten,
Kapseln, Sachets oder Trockensäften enthalten sein.
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Die
Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen
eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen
Partikeln ist z. B.
Beckert et al. (1996), „Compression
of enteric-coated Pellets to disintegrating tablets„, international
Journal of Pharmaceutics 143, S. 13–23, und in
WO 96/01624 ausführlich
beschrieben.
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Mischungen
zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln
können durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln
für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe
von Zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls
der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet werden. Das Mischen kann
in geeigneten Maschinen stattfinden. Durch Vormischungen der Pellets
mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen
Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden
werden.
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Zum
Tablettieren geeignete Mischungen könnnen üblicherweise
3 bis 15 Gew.-% eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und
z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie
Magnesiumstearat enthalten. Der Bindemittelanteil bestimmt sich
nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.
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Typische
Bindemittel für multipartikuläre Arzneiformen
sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline
Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®,
Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate.
Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte eingesetzt.
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Typische
Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke-
oder Cellulosederivate, sowie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels
kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.
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Typische
Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere
geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu
diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z. B. Laurinsäure,
Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen
(z. B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter
Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels
in der Mischung entfallen.
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Den
Mischungen können gegebenenfalls Hilfsmittel zur Fließverbesserung
beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate,
Talkum usw.).
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Das
Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Excenter-
oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Presskräften
im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10–20 kN. Die Tablettenpressen
können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet
sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung
zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln
vermeiden.
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Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Pellets
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Die
Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen
Pellets, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz, das oder die
wasserunlöslichen Polymere und das anionische Polymer vermischt
werden und für mindestens 10, bevorzugt für mindestens
20 sec eine Temperatur von mindestens 5, bevorzugt von mindestens
10°C oberhalb der Glastemperatur des Polymeren mit der
höchsten Glasübergangstemperatur einwirkt, die
Mischung in einem Extruder, bevorzugt einem Doppelschneckenextruder,
extrudiert, ausgetragen und durch Heißabschlag mit anschließender
Ausrundung zu Pellets mit einer mittleren Teilchengröße
im Bereich von 300 bis 1100 μm ausgerundet wird.
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Bevorzugt
wird für den Heißabschlag und die Ausrundung zu
Pellets eine Vorrichtung zur Herstellung gerundeter Pellets (Pelletizer)
eingesetzt, wie sie dem Fachmann z. B. aus
EP 1 563 897 A1 bekannt
ist. Eine geeignete Vorrichtung besteht z. B. aus einer vorgeschalteten
Zufuhreinrichtung, für das aus dem Extruder zugeführte
Material und einem Gehäuse mit einer rotierenden Schneideinheit
zum Schneiden des Materials in Materialabschnitte, sowie Mitteln
zur Erzeugung eines Gasstroms im Gehäuse, durch dessen
Wirkung die Materialabschnitte gegen eine Gehäusewand prallen,
wobei sie eine Abrundung erfahren. Bevorzugt ist die Gehäusewand
gekühlt, um den Materialabtrag zu verringern.
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Der
Polymermatrix können bei der Herstellung der Pellets pharmazeutisch übliche
Hilfsstoffe zugesetzt werden.
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Auf
die zu verarbeitende Mischung soll als Mindestanforderung für
mindestens 10, bevorzugt für mindestens 20 sec eine Temperatur
von mindestens 5, bevorzugt von mindestens 10°C oberhalb
der Glastemperatur des Polymeren mit der höchsten Glasübergangstemperatur
einwirken. Dies bewirkt die Ausbildung einer einheitliche Schmelzephase
ausbilden kann Oft, jedoch nicht immer, weist das anionische Polymer
eine höhere Glastemperatur als wasserunlösliche
Polymer auf, so dass das anionische Polymer als Bezugspunkt für Mindestanforderung
an die Verarbeitungstemperatur heranzuziehen ist.
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Unter
Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden.
Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten
(REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10°C/min
und unter Stickstoffatmosphäre.
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Eine
Mischung zur Herstellung erfindungsgemäßer Pellets
kann z. B. aus 20 Gew.-% einer pharmazeutisch wirksamen Substanz,
eingebettet in eine Matrix aus 75 Gew.-% des wasserunlöslichen
Polymeren Eudragit® RS und 5 Gew.-%
des anionischen Polymeren Eudragit® L
zusammengesetzt sein. Die Glastemperatur von Eudragit® RS
beträgt etwa 50°C, die von Eudragit® L
etwa 150°C. In diesem Fall soll eine Temperatur von mindestens
155°C für mindestens 5 sec auf die Mischung einwirken.
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Eine
Mischung zur Herstellung erfindungsgemäßer Pellets
kann z. B. aus 20 Gew.-% einer pharmazeutisch wirksamen Substanz,
eingebettet in eine Matrix aus 75 Gew.-% des wasserunlöslichen
Polymeren Eudragit® RS und 5 Gew.-%
des anionischen Polymeren Eudragit® FS
zusammengesetzt sein. Die Glastemperatur von Eudragit® RS
beträgt etwa 50°C, die von Eudragit® FS
etwa 48°C. In diesem Fall soll eine Temperatur von mindestens
55°C für mindestens 5 sec auf die Mischung einwirken.
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Unter
Praxisbedingungen werden in vielen Fällen entsprechende
Mindesttemperaturen meist leicht erreicht oder übertroffen
und auch über längere Zeiträume gehalten,
ohne dass die für die pharmazeutisch wirksame Substanz
oder die enthaltenen Polymere kritisch wäre. Typische Verarbeitungstemperaturen
im Extruder können je nach Polymerzusammensetzung der Mischung
z. B. 50 bis 200, bevorzugt 100 bis 180°C betragen.
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Je
nach Mischungsbestandteilen, insbesondere den enthaltenen pharmazeutisch
wirksame Substanzen, ist jedoch darauf zu achten, dass Temperaturen
und Verweildauern so zu bemessen sind, dass thermische Schädigungen
oder Beeinträchtigungen möglichst vermieden werden.
In der Regel wird man versuchen die Verarbeitungstemperaturen und
die Verweildauern eher möglichst gering einzustellen. Ein
Fachmann kann dies in Kenntnis der Erfindung leicht auf den Einzelfall
abstellen und entsprechend verfahren.
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Wirkstofffreisetzung nach
USP
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Die
Wirkstofffreisetzung kann nach USP, insbesondere USP 28-NF23, General
Chapter <711>, Dissolution, Apparatus
2 (Paddle), Method <724> „Delayed
Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard",
Method B (100 Upm, 37°C) mit folgender Abwandlung bestimmt
werden: Die Pellets wurden zunächst für 120 min
in künstlichen Magensaft (USP) bei pH 1,2 auf Magensaftresistenz
geprüft, anschließend wird mit Phosphatpuffer
auf pH 6,8 bzw. 7,5 umgepuffert, was einem künstlichen
Darmmillieu entspricht. Die Wirkstoffkonzentration im Testmedium
kann abhängig vom Wirkstoff z. B. photometrisch bestimmt
werden.
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Beispiele
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Alle
Beispiele wurden auf einem gleichläufigen 18 mm Doppelschneckenextruder
mit einer funktionellen Länge des Verfahrensteils von 40D
extrudiert. Die Extrusionstemperatur lag im Einzugsbereich bei 10°C–100°C,
in den folgenden Zylindern des Extruders wurde die Temperatur auf
bis zu 160°C erhöht. Die Schmelze wurde bei 160°C
ausgetragen und in einem luftgekühlten Heißabschlagprozeß zu
Pellets geschnitten. Für den Heißabschlagprozeß wird
die Schmelze am Ende des Extrusionsverfahrensteils in einen kegelförmigen
Schmelzekanal geführt, welcher am Ende mehrere Austrittsöffnungen
am Fuß in Form eines Rings hat. Über diesen Ring
rotiert ein oder mehrere Messer, welche(s) die Schmelze in heißem
Zustand abschneidet. Die Pellet werden in einem Luftstrom gekühlt
und abtransportiert. Die Ausrundung der Pellets erfolgt durch die
in der Schmelze noch vorhandene Oberflächenspannung und
nicht oder nur in einem sehr geringen Maße während
des Transports der Pellets direkt nach dem Abschlagprozeß.
Der Wirkstoff und die Polymere wurden dem Extruder über
gravimetrische Dosierungen zugeführt.
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Die Beispiele V1 bis V9, V11 bis V15 und
V19 sind Vergleichsbeispiele:
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Die
Pellets des Beispiels V1 enthalten das wasserunlösliche
Polymer Eudragit® RS und kein wasserlösliches
Polymer. Die Formulierung zeigt eine retardierte Wirkstofffreisetzung,
ist jedoch nicht Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1,2
bereits 19,8% des anfangs enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt sind.
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Die
Pellets der Beispiele V2, V3, V4 und V6 enthalten das wasserunlösliche
Polymer Eudragit® RS und ein nicht
erfindungsgemäßes wasserlösliches Polymer,
Eudragit® E PO. Die Pellets in
Beispiel V5 enthalten kein wasserunlösliches Polymer, sondern
nur das nicht erfindungsgemäße wasserlösliche
Polymer, Eudragit® E PO. In allen
Fällen wird der Wirkstoff bereits nach 30 min bei pH 1,2
zu mehr als 40% freigesetzt, so dass keinerlei Magensaftresistenz
besteht.
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Die
Beispiele V7 bis V9 enthalten das wasserunlösliche Polymer
Eudragit® RL und das erfindungsgemäße
anionische Polymer, Eudragit® FS,
jedoch nicht in ausreichender Menge, maximal 30 Gew.-% in V9, und weisen
keine ausreichende Magensaftresistenz auf, da sie nach 120 min bei
pH 1,2 deutlich mehr als 10% des anfangs enthaltenen Wirkstoffs
freisetzen. Die Pellets des Beispiels V 11 enthalten zum Vergleich
nur das anionische Polymer Eudragit® FS.
Die Formulierung zeigt eine retardierte Wirkstofffreisetzung, ist
jedoch nicht Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1,2 bereits
14,4% des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind.
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Die
Beispiele V12 bis V15 enthalten das wasserunlösliche Polymer
Eudragit® RS und das erfindungsgemäße
anionische Polymer Eudragit® FS
in unterschiedlichen Beimengungen. Bereits ab einem Anteil von 4 Gew.-%
Eudragit® FS bezogen auf die Polymermischung
in Beispiel V12 wird mit nur 9,1% Wirkstofffreisetzung Magensaftresistenz,
ein Freisetzungsgrad von weniger als 10%, erzielt. Allerdings sind
die Formulierungen so stark retardiert, dass auch nach 420 min maximal
20,3% (V13) des enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt sind. Dies ist
zu gering, der größere Anteil des Wirkstoffs würde
ohne vom Körper aufgenommen worden zu sein, wieder ausgeschieden.
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Die Beispiele 10, 16–18, 20 sind
erfindungsgemäße Beispiele:
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Beispiel
10 enthält das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RL und das erfindungsgemäße
wasserlösliche Polymer Eudragit® FS
in einem Anteil von 40 Gew.-%, bzw. 80 Gew.-% in der Polymermischung.
Die Formulierung ist Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH
1,2 nur 9,1% des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind.
Bei pH 6,8 erfolgt bis zum Zeitpunkt 240 min praktisch keine weitere
Wirkstofffreisetzung (11,1%). Nach Umpuffern auf pH 7,5 wird der
Wirkstoff bis zum Zeitpunkt 360 min rasch bis zu 100% freigesetzt.
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Die
Beispiele 16 bis 18 enthalten das wasserunlösliche Polymer
Eudragit® RS und das erfindungsgemäße
wasserlösliche Polymer Eudragit® FS
in unterschiedlichen Beimengungen. Ab einem Anteil von 20 Gew.-%
Eudragit® FS an der Formulierung
bzw. 40 Gew.-% bezogen auf die Polymermischung in Beispiel 16, zeigt
sich nach Umpuffern auf pH 7,5 das Einsetzen einer deutlich beschleunigten
Wirkstoffabgabe.
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Beispiel
20 enthält das wasserunlösliche Polymer Eudragit
® NE und das erfindungsgemäße
wasserlösliche Polymer Eudragit
® FS.
Die Formulierung ist Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH
1,2 nur 8,1% des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind.
Nach Umpuffern auf pH 6,8 wird der Wirkstoff bis zum Zeitpunkt 300
min rasch bis zu 100% freigesetzt
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 01/68058 [0001, 0005, 0005]
- - US 2005/0191352 [0002]
- - EP 1563897 A1 [0003, 0077]
- - WO 96/14058 [0004]
- - WO 01/68767 [0019]
- - EP 1571164 A2 [0020]
- - EP 181515 A [0021]
- - DE 1617751 [0021]
- - WO 2003/072087 [0043, 0059]
- - WO 2004/096185 [0052, 0059]
- - EP 0704207 A2 [0059]
- - EP 0704208 A2 [0059]
- - DE 2135073 C [0059]
- - WO 96/01624 [0068]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Beckert et
al. (1996), „Compression of enteric-coated Pellets to disintegrating
tablets„, international Journal of Pharmaceutics 143, S.
13–23 [0068]