PT100075B - Acidos aril- ou arilalquil-acil-amino-alquil-hidroxidifosfonicos, um processo para a sua preparacao e sua utilizacao na terapia de perturbacoes do tecido osteoarticular e conjuntivo - Google Patents
Acidos aril- ou arilalquil-acil-amino-alquil-hidroxidifosfonicos, um processo para a sua preparacao e sua utilizacao na terapia de perturbacoes do tecido osteoarticular e conjuntivo Download PDFInfo
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Description
Exemplos de ácidos anti-inflamatórios conhecidos, cujos resíduos acilo formam o grupo R, tal como é referido na fórmula (I), são referidos aqui a seguir: ácidos salicílicos: ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido 5-aminosalicílico, diflunisal, fendosal;
ácidos arilacéticos: acemetacina, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizona, cinmetacina, clidanac, clometacina, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, indobufeno, indometacina, ácido metiazínico, sulindac, tolmetina, zomepirac;
ácidos propiónicos: alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido protizínico, pineprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico;
ácidos antranílicos: ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, lobenzarit, ácido tolfenâmico; ácidos 4,5-di-hidroxi- ou 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracenocarboxílico: diacer-heina, tior-heina.
Particularmente preferidos são os compostos da fórmula (I) em que R é 2-acetoxibenzoilo, os resíduos de diflunisal, ibufenac, ibuprofen, naproxeno, indometacina, diacer-heina.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que n é 3 ou 5.
No caso do resíduo R conter um ou mais átomos de carbono quiral, o invento compreende os enantiómeros simples e as misturas de racematos e de seus diastereómeros.
invento também se relaciona com sais de ácido difosfónico, os ésteres de ambos os grupos fosfónicos e o grupo hidroxi, com a condição de que sejam farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (I) derivam da condensação de compostos anti-inflamatórios conhecidos com derivados conhecidos do ácido Ω-aminoalquileno-l-hidroxi-l,1-difosfónico já utilizados em terapêutica devido à sua acção inibidora da reabsorção óssea e da acção antiurolitiásica.
Os ácidos Ω-aminoalquileno-l-hidroxi-l,1-difosfónicos são descritos nos Pedidos de Patente Italiana N. 22047A/88 e 1274A/89 e nos Pedidos de Patente Alemã N. DE-OS 2.534.391 e DE-OS 3.540.150.
Derivados de ácido alquil-l-hidroxi-1,1-difosfónico condensados com resíduos anti-inflamatórios através de uma ligação C-C são conhecidos a partir da EP-A-84822.
Os compostos do invento, pelo contrário, são caracterizados por uma ligação amido entre o grupo amino do ácido
Ω-aminoalquileno-hidroxidifosfónico e o grupo carboxi do composto anti-inflamatõrio.
Contráriamente ao que poderia ser suposto, as propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula (I) não são as típicas das pro-drogas que podem libertar 11 in vivo os dois componentes que transportam independentemente as suas actividades terapêuticas.
Com efeito, verificou-se surpreendentemente que compostos (I) apresentam uma actividade anti-inflamatória muito mais elevada da que poderia ser atribuída à libertação in vivo de um ácido RCOOH farmacológicamente activo. Isto é ainda mais surpreendente pelo facto do componente aminoalquil-hidroxifosfónico ser completamente desprovido de actividade anti-inflamatória.
Compostos da fórmula (I) são preparados fazendo reagir um composto da fórmula (II) PO3H2
H-N-A-C-OH 2 I PO3H2 (II)
em que A tem o significado atrás mencionado, com um composto da fórmula RCOOH, em que R é tal como foi atrás definido, ou com um seu derivado reactivo (cloreto, anidrido, imidazolida, etc.).
A reacção é realizada de preferência num meio aquoso na presença de um elemento alcalino, usando um derivado reactivo do grupo carboxi da molécula R, tal como o cloreto ácido.
As propriedades vantajosas dos compostos do invento torna-os úteis na terapêutica de perturbações do aparelho músculo-esquelético .
Assim, os compostos do invento serão utilizados para a preparação de composições farmacêuticas em mistura com excipientes apropriados e/ou outras drogas que possam adjuvar a acção terapêutica.
Exemplos das referidas composições farmacêuticas compreendem formulações orais tanto sólidas como líquidas, facultativamente sob formas de libertação prolongada ou gastro-resistente, formulações injectáveis, facultativamente em formas depot, supositórios e formas tópicas.
A posologia irá ser determinada de acordo com a patologia e as condições do doente (idade, sexo, peso) e com as prescrições do médico. As formas de dosagem devem ser forams de unidade de dosagem contendo 2 a 500 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem.
Os exemplos que se seguem ilustram ainda o invento.
EXEMPLO 1
Ácido Γ4-(’2-acetoxibenzoil) -amino-l-hidroxibutilidenol-difosfônico
3,18 g (9,8 mmoles) de tri-hidrato de tri-hidrogeno-4-amino-l-hidroxibutilidenodifosfonato sódio são adicionados em 30 ml de água a 1,8 g (45 mmoles) de hidróxido de sódio, 100 mg de p-dimetilaminopiridina e 200 mg de iodeto de tetrahexilamónio. A solução resultante é arrefecida até 0°C, e adicionada a 2,03 g (10,2 mmoles) de cloreto de ácido 2-acetoxibenzoico dissolvido em 10 ml de éter dietílico. A mistura da reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, sendo então extraída com éter etílico e a solução aquosa é acidificada com HC1 concentrado sob agitação com arrefecimento. Ácido [4-(2-hidroxibenzoil)-amino-1-hidroxibutilideno]-difosfónico precipita, o qual é filtrado, lavado e seco a 70°C e transformado no produto do título por meio de acetilação com anidrido acético.
P.F. (dec.) > 150°C
| A.E. | para c13H19NO10p2 teóricos % |
| C | 37,96 |
| H | 4,65 |
| N | 3,40 |
encontrados %
38,04
4,69
3,45
I.V. e 1H R.M.N. em conformidade.
EXEMPLO 2
Ácido Γ 6-(2-acetoxibenzoil)-amino-l-hidroxi-hexilidenol-difosfõnico
processo do exemplo 1 é seguido, mas usando 3,45 g (9,8 mmoles) de tri-hidrato de tri-hidrogeno-6-amino-l-hidroxi-hexilidenodifosfonato de sódio. Ácido [6-(2-hidroxibenzoil)-amino-l-hidroxi-hexilideno]-difosfónico precipita. É repetido o processo do exemplo 1, para se obter o produto do título, tendo as características que se seguem:
| P.F. | (dec.) > 150°C | |
| A.E. | para c 15 H23NOioP2 teóricos % | encontrados % |
| C | 41,00 | 40,94 |
| H | 5,27 | 5,23 |
I.V. e
3,18 3,24
1H R.M.N. em conformidade.
EXEMPLO 3
Ãcido
Γ4—Γ5—(2,4-difluorofenil)-2-hidroxibenzoill-amino-l-hidroxibutilideno]-difosfónico
O processo do exemplo 1 é repetido, usando 3,18 g (10,2 mmoles) de cloreto de ácido 5-(2,4-difluorofenil)-2-acetoxibenzoico.
Após acidificação com HC1 concentrado, o produto do título precipita, tendo as características que se seguem:
(dec) > 150°C
Para C17H19P2NO9P2 teóricos %
P.F.
A.E.
encontrados %
I.V.
42,41
3,97
2,90
1H R.M.N. em conformidade.
42,36
3,94
2,98
De um modo análogo ao dos exemplos anteriores, foram preparados os compostos que se seguem:
EXEMPLO 4
Ácido [6-(5-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxibenzoil]-amino-l-hidroxi-hexilideno)-difosfónico
P.F. (dec) > 150°C
A.E. para c ig H23F2NO9P2 teóricos % encontrados %
| c | 44,80 | 44,85 | |
| H | 4,55 | 4,58 | |
| N | 2,74 | 2,80 | |
| I.V. | e 1H R.M.N. | em conformidade. | |
| EXEMPLO 5 |
Ãcido Γ4-(4-isobutilfenil)-acetilamino-l-hidroxibutilidenoldifosfónico
P.F. (dec) > 150°C
A.E. para ClgH27NO8P2 teóricos % encontrados %
| C | 45,38 |
| H | 6,42 |
| N | 3,30 |
| I.V. | e XH R.M.N. em |
45,44
6,47
3,36 conformidade.
EXEMPLO 6
Ácido Γ 6-(4-Isobutilfenil)-acetilamino-l-hidroxi-hexilidenoldifosfónico
P.F. (dec) > 150°C
A.E. para C18H31NOSP2 teóricos %
C47,88
H6,12
N3,10 encontrados %
47,93
6,14
3,18
EXEMPLO 7
| Ácido Γ4-Γ2-(4-isobutilfenil)-propionill-amino-l-hidroxibutilide- | |||
| nol-difosfónico | |||
| P.F. | (dec) > 150°C | ||
| A.E. | para ci7H29NO8p 2 teóricos % | encontrados % | |
| C | 46,67 | 46,61 | |
| H | 6,68 | 6,65 | |
| j | N | 3,20 | 3,27 |
| I.V. | e 1H R.M.N. em conformidade. |
EXEMPLO 8
Ãcido Γ 6-r2-(4-isobutilfenil)-propionill-amino-l-hidroxi-hexili denol-difosfónico
P.F. (dec) > 150°C
A.E. para C19H33NO8P2 teóricos % encontrados %
| C | 49,02 | 48,96 |
| H | 7,14 | 7,09 |
| N | 3,00 | 2,95 |
| I.V. | e 1H R.M.N. em conformidade. |
EXEMPLO 9
Ácido
Γ 4 — Γ 2—(6-metoxinaftil)-propionil1-amino-l-hidroxibutilidenol1-difosfónico
P.F. (dec) > 150°C
A.E. para C18H25NO9P2
encontrados %
EXEMPLO 10
Ácido Γ 6- Γ2- (6-metoxinaftil) -propionill -aittino-l-hidroxi-hexilide-
| nol-difosfónico | |
| P.F. | (dec) > 150°C |
| A.E. | para c 2oH29NO9P2 teóricos % |
| C | 49,07 |
| H | 5,97 |
| N | 2,86 |
encontrados %
49,02
5,96
2,90
EXEMPLO 11
Ácido Γ4-Γ1- (4-clorobenzoil) -2-metil-5-metoxi-2-indolill-acetil-amino-l-hidroxibutilidenol-difosfónico
| P.F. (dec) 150°C | |
| A.E. para C23H27C1N2O1OP2 teóricos % | encontrados |
| C | 46,90 | 46,99 |
| H | 4,62 | 4,66 |
| N | 4,75 | 4,68 |
| I.V. | e 1H R.M.N. em conformidade. |
EXEMPLO 12
Ácido (6-[l-(4-clorobenzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]-acetil-amino-l-hidroxi-hexilideno1-difosfónico
P.F. (dec) > 150°C
A.E. para c 25H3iC1N2°ioP2
| teóricos % | encontrados % | ||
| c H N | 48,66 5,06 4,53 | ||
| J | I.V. | e 1H R.M.N. | em conformidade. |
EXEMPLO 13
Edema por carragenina em ratazanas
Substâncias usadas:
Carragenina (controlo -)
Carragenina + Ibuprofeno (11 e 5,5 mg/kg)
Carragenina + composto do exemplo 8 (Br-Aex) (25,0 e 12,5 mg/kg) Carregenina + composto do exemplo 7 (Br-Ab) (25,0 e 12,5 mg/kg) Nota: As doses de ibuprofeno são equimolares em relação às doses de Br-Ab e Br-Aex.
Animais usados:
Ratos machos S.D. pesando 160 - 180 g
Grupos de teste:
1) Controlo - (Apenas carragenina)
2) Ibuprofeno 11,0 mg/kg
3) Ibuprofeno 5,5 mg/kg
4) Br-Ab 25,0 mg/kg
5) Br-Ab 12,5 mg/kg
6) Br-Aex 25,0 mg/kg
7) Br-Aex 12,5 mg/kg
Cada grupo consistia em 5 machos, tentando obter-se o peso total mais homogéneo para cada grupo. Os animais foram inoculados subcutâneamente com a solução do teste homogeneizada em 5% de goma arábica que tinha sido esterilizada por filtração com Acrodisc Gelman com poros de 0,45 μΐ.
Após 1 hora os animais foram ligeiramente anestesiados com 0,1 ml de carragenina a 1% em solução salina estéril. A carragenina foi mantida sob agitação por meio de um agitador magnético, para a tornar tão homogénea quanto possível.
Ao mesmo tempo, os volumes basais da pata foram determinados por meio de pletismografia, de modo a tornar possível a repetição das medições do modo mais fiável nas horas subsequentes.
horas após a inoculação de carragenina, a medição dos volumes da pata foi determinada (2§ hora). Subsequentemente, a referida medição foi efectuada nas 4a e 6 a horas a partir da inoculação. Em seguida, a % de protecção foi calculada por meio da fórmula que se segue:
Aumento no volume da pata do grupo tratado
---------------------------------------------- x ioo = A
Aumento do volume da pata no grupo de controlo
100 - A = % Protecção
Quadro 1 (% Protecção)
| Produto | % Protecção 2a hora | % Protecção 4 a hora | % Protecção 6 a hora | |
| - | Ibuprofen (11,0 mg/kg) | 21% | 25% | 28% |
| Ibuprofen (5,5 mg/kg) | 18% | 3% | 4% | |
| Br-Ab (25,0 mg/kg) | 68% | 57% | 38% | |
| Br-Ab (12,5 mg/kg) | 31% | 28% | 30% | |
| Br-Ax (25,0 mg/kg) | 42% | 21% | 56% | |
| Br-Ax (12,5 mg/kg) | 41% | 36% | 48% | |
| J | Os | resultados obtidos | revelam que todos | os compostos |
invento proporcionam uma protecção superior à do Ibuprofen; além disso, existem diferenças farmacológicas entre os compostos do invento devido ao comprimento da porção metileno (A na fórmula geral).
EXEMPLO 14
Ratos machos pesando cerca de 200 mg são tiroparatiroidectomizados sob anestesia com Nembutal. Os animais são tratados com tiroxina em dias alternados durante todo o teste. 7 Dias após a cirurgia, ê colhido sangue por meio de uma punção intracardíaca e o Ca é determinado no plasma. Os animais com um conteúdo de Ca plasmático superior a 2 mM são excluídos do teste, os outros são tratados com os compostos a testar e com retinoide que é administrado subcutâneamente durante 3 dias consecutivos. Horas após a última administração, os animais são mortos e o sangue é recuperado a fim de determinar de novo o Ca.
J
Quadro 2
EFEITO DE DERIVADOS DE BR-AB E BR-AX SOBRE A PERDA DE CÁLCIO DO
OSSO INDUZIDA POR RETINOIDE NO RATO
Composto Aumento Ca Plasmático % inibição após adm. retinoide (mmol/lt)
Controlos
1,11 ± 0,03
AHBuBP
0,29 ± 0,2
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES ia. - Compostos, caracterizados por apresentarem a fórmula geral (I):ΡΗ2 R-NH-A-C-OH (I) em gue A é um grupo -(CEL·)- com n compreendido entre 1 e 10; <2 πR é um resíduo acilo de um composto anti-inflamatõrio conhecido pertencendo à classe dos ácidos salicílico, arilacético, arilpropiónico, antranílico, 4,5-di-hidroxi- ou 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracenocarboxílico, nicotínico.
- 2a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser tal como foi atrás definido e R ser um dos resíduos acilo dos compostos que se seguem: ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido 5-aminosalicílico, diflunisal, fendosal, acemetacina, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizona, cinmetacina, clidanac, clometacina, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, indobufeno, indometacina, ácido metiazínico, sulindac, tolmetina, zomepirac, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, laxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido protizínico, pinoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, lobenzarit, ácido tolfenâmico, diacer-heina, tior-heina.33. - Compostos de acordo com as reivindicações 1-2, caracterizado por que A ser tal como foi atrás definido, R ser2-acetoxibenzoilo, os resíduos de diflunisal, ibufenac, ibuprofeno; naproxeno; indometacina, diacer-heina.43. - Compostos de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado por A ser -(CH2)5~ ou -(CH2)3~, e R ser tal como foi definido na reivindicação 3.53. - Processo para a preparação de compostos da fórmula I, caracterizado por um composto da fórmula R-COOH ser feito reagir com um composto da fórmula (II):PO3H2H-N-A-C-OH (II) 2 I PO3H263. - Processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o cloreto de ácido de R-COOH ser feito reagir com composto da fórmula (II):P03H2NH.-A-C-OH (II) 2 I P03H273. - Utilização de compostos de acordo com as reivindicações la 4, caracterizada por os referidos compostos serem empregados como agentes terapêuticos.83. - composiçoes farmacêuticas, caracterizadas por conterem como os ingredientes activos os compostos das reivindicações 1 a 3 em mistura com veículos e diluentes farmaceuticamente aceitáveis.9a. - Utilização de compostos de acordo com as reivindicações la 3, caracterizada por os referidos compostos serem empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações dos tecidos osteoarticular e conjuntivo.
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