HU215918B - Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215918B HU215918B HU9302188A HU9302188A HU215918B HU 215918 B HU215918 B HU 215918B HU 9302188 A HU9302188 A HU 9302188A HU 9302188 A HU9302188 A HU 9302188A HU 215918 B HU215918 B HU 215918B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- producing
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMUUCPSFMMIBJ-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O CPMUUCPSFMMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOROZULWPSKXDX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 UOROZULWPSKXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXOHRMXAOGXBY-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 XSXOHRMXAOGXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- OEIPSIXUDAPASJ-UHFFFAOYSA-N O.O.O.P1(=O)OC(CCCCCN)(O)OP(O1)=O Chemical compound O.O.O.P1(=O)OC(CCCCCN)(O)OP(O1)=O OEIPSIXUDAPASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFKLNVMEJMUFO-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O POFKLNVMEJMUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-4-(2,4-difluorophenyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHFVAZSDRIAMS-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-hydroxy-5-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1O RTHFVAZSDRIAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N [5-(2-acetyloxyphenyl)-4-amino-1-hydroxy-5-oxo-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)C(N)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPXMZLZGLSGFF-UHFFFAOYSA-N [6-acetamido-1-hydroxy-6-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-1-phosphonohexyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)NC(C)=O)C=C1 TXPXMZLZGLSGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASTUTQBXZYDAZ-UHFFFAOYSA-N [6-amino-1-hydroxy-8-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-7-oxo-1-phosphonononyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)C(N)CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 YASTUTQBXZYDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- -1 aminoalkyl hydroxydiphosphonic acid Chemical compound 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M tetrahexylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCC[N+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általánős képletű PO3H2 |R–NH–A–C–OH (I) |PO3H2<D vegyületek előállítására. Az (I) általánős képletben A jelentése–(CH2)n-csőpőrt, ahől n értéke 1 és 8 közötti egész szám; R jelentése(1–8 szénatőmős alkil)-fenil-csőpőrttal helyettesített 1–3 szénatőmősalkán-karbőnsav maradéka. Az (I) általánős képletű vegyületeket úgyállítják elő, hőgy valamely R–OH általánős képletű vegyületet vagyennek klőridszármazékát egy (II) általánős képletű vegyülettel PO3H2 |H2N–A–C–OH (II) |PO3H2 reagáltatják. A találmány kiterjed az (I) általánős képletű vegyületettartalmazó csőntízületi és kötőszöveti rendellenességek kezelésérealkalmas gyógyszerkészítmények előállítására is. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben
PO3H2
I
R-NH-A-C-OH
I
PO3H2
A jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 1 és 8 közötti egész szám;
R jelentése (1-8 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkán-karbonsav maradéka.
Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése ibuprofen maradéka.
Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében n értéke 3 vagy 5.
Az esetben, ha az R helyében álló csoportban egy vagy több optikailag aktív szénatom van, a találmány tárgyához tartoznak az egyes enantiomerek, továbbá a racemátok és diasztereoizomerek elegyei is.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá a difoszfonsavsók, a foszfonsavcsoportokkal és a hidroxicsoporttal képzett észterek, azzal a feltétellel, hogy ezen származékok gyógyászatilag megfelelőek.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert gyulladásgátló vegyületekből és ismert ω-amino-alkilén-lhidroxi-l,l-difoszfonsav-származékokkal végzett kondenzációval állíthatók elő, ahol az utóbbi vegyületeknek a csontreszorpciót inhibitáló hatása, valamint húgykőellenes hatása van, és mint ilyen hatású vegyületek, a gyógyászatban nyernek alkalmazást.
ω- Amino-alkilén-1 -hidroxi-1,1 -difoszfonsavakat ismertetnek az IT 1230503 és IT 1229518 számú olasz szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 534391 és a 3 540150 számú német szövetségi kőztársaságbeli szabadalmi leírásokban.
Az EP-A 84822 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan alkil-1-hidroxi-1,1-difoszfonsav-származékokat ismertetnek, amelyek egy szén-szén kötésen keresztül gyulladásgátló vegyületek maradékával vannak kondenzálva.
Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületeknél az ω-amino-alkilén-hidroxi-difoszfonsav aminocsoportja és a gyulladásgátló vegyület karboxilcsoportja között amidokötés jön létre.
A várható hatással szemben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása nem azonos az in vivő körülmények között felszabaduló két komponens egymástól független hatásának várható összegével, vagyis nem tipikus provegyületről van szó.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek lényegesen intenzívebb gyulladásgátló hatást mutatnak, mint az in vivő körülmények között a vegyületekből felszabaduló gyógyászatilag hatásos, megfelelő ismert R-OH vegyületek. Ez a jelenség annál is inkább meglepő, mint hogy az aminoalkil-hidroxi-difoszfonsav-komponens minden gyulladásgátló hatástól mentes.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet,
PO3H2
I
H2N-A-C-OH (II)
I
PO3H2
- ahol a képletben
A jelentése a fentiekben megadott - valamely R-OH általános képletű vegyülettel vagy e vegyület reakcióképes származékával, például kloridjával, anhidridjével, imidazolidjával reagáltatjuk, a képletben R jelentése a fentiekben megadott.
A reakciót célszerűen vizes közegben végezzük valamely lúgos hatású anyag jelenlétében, a reakcióhoz az R csoportot tartalmazó vegyületet reakcióképes származék formájában, így például sav-kloridként alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek kedvező gyógyászati hatásuk következtében eredményesen alkalmazhatók az izomzat és csontváz rendellenességeinek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, ennek során a hatóanyagot megfelelő vivő- és segédanyagokkal és/vagy egyéb, a gyógyászati hatást fokozó gyógyszerekkel elegyíthetjük.
A gyógyászati készítmények közül megemlítjük a szilárd és folyékony halmazállapotú orális beadásra szánt készítményeket, előnyösek a késleltetett felszabadulási és a gyomortraktussal szemben rezisztenciát mutató készítmények; megemlítjük az injekciós célra szánt készítményeket, ezek közül előnyösek a depó típusúak, készíthetünk továbbá kúpokat és helyi alkalmazásra szánt kiszerelési formákat.
A gyógyászati készítményből beadandó dózis értékét a betegség fajtája és a kezelt beteg állapota (kora, neme, súlya) határozza meg, a dózist a kezelőorvos állapítja meg. A készítményeket előállíthatjuk dózisegységek alakjában is, ahol a dózisegységek 2-500 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisonként.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. referenciapélda [4-(2-Acetoxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-butilidén]difoszfonsav
3,18 g (9,8 mmol) nátrium-trihidrogén-4-amino-lhidroxi-butilidén-difoszfonát-trihidrátot 30 ml vízben feloldunk, az oldatot 1,8 g (45 mmol) nátrium-hidroxid, 100 mg p-dimetil-amíno-píridin és 200 mg tetrahexilammónium-jodid elegyéhez adjuk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,03 g (10,2 mmol) 2-acetoxi-benzoesav-kloridnak 10 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-éter2 rel extrahálunk, a vizes oldatot hűtés és keverés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. [4-(2-Hidroxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-butilidén]-difoszfonsav válik le csapadék formájában, ezt szűréssel elkülönítjük, mossuk, majd 70 °C hőmérsékleten szárítjuk; a kapott vegyületet ecetsavanhidriddel acetilezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C13HI9NO10P2 képletre számítva: Számított: C%=37,96, H%=4,65, N%=3,40; Talált: C%=38,04, H%=4,69, N%=3,45.
Az IR- és 'H-NMR-spektrum adatok összhangban vannak.
2. referenciapélda [6-(2-Acetoxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-hexilidén]difoszfonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3,45 g (9,8 mmol) nátrium-trihidrogén6-amino-1 -hidroxi-hexilidén-difoszfonát-trihidrátot alkalmazunk kiindulási anyagként. A reakció során keletkezett [6-(2-hidroxi-benzoil)-amino-1 -hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav csapadék formájában válik le. A feldolgozásnál az 1. példában leírtak szerint járunk el; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott vegyület jellemzői :
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a Ci5H23NO|0P2 képletre számítva: Számított: C%=41,00, H%=5,27, N%=3,18;
Talált: C%=40,94, H%=5,23, N%=3,24.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
3. referenciapélda [-4-[5-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-benzoil]amino-l-hidroxi-butilidénj-difoszfonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,18 g (10,2 mmol) 5-(2,4-difluor-fenil)-2acetoxi-benzoesav-kloridot alkalmazunk.
Koncentrált sósavval való savanyítás után a cím szerinti vegyület csapadék formájában válik le; a kapott vegyület jellemzői :
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C|7H19F2NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=42,41, H%=3,97, N%=2,90;
Talált: C%=42,36, H%=3,94, N%=2,98.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
A fenti példákban leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4. referenciapélda [6-[5-(2,4-Difluor-fenil-2-hidroxi-benzoil]-amino1 -hidroxi-hexilidén] -difoszfonsav Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C19H23F2NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=44,80, H%=4,55, N%=2,74; Talált: C%=44,85, H%=4,58, N%=2,80.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
5. példa [4-(4-Izobutil-fenil)-acetil-amino-l-hidroxibutilidén]-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a CI6H27NO8P2 képletre számítva: Számított: C%=45,38, H%=6,42, N%=3,30;
Talált: C%=45,44, H%=6,47, N%=3,36.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
6. példa [6-(4-Izobutil-fenil)-acetil-amino-l-hidroxihexilidén] -difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C18H3INOgP2 képletre számítva: Számított: C%=47,88, H%=6,12, N%=3,10;
Talált: C%=47,93, H%=6,14, N%=3,18.
7. példa [4-[2-(4-Izobutil-fenil)-propionil]-amino-lhidroxi-butil idén[-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C17H29NO8P2 képletre számítva: Számított: C%=46,67, H%=6,68, N%=3,20;
Talált: C%=46,61, H%=6,65, N%=3,27.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
8. példa [6-[2-(4-Izobutil-fenil)-propionil]-amino-1-hidroxihexilidén]-difoszfonsav
Op. : >150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C19H33NO8P2 képletre számítva: Számított: C%=49,02, H%=7,14, N%=3,00; Talált: C%=48,96, H%=7,09, N%=2,95.
Az IR- és Ή—NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
9. referenciapélda [4-[2-(6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-1-hidroxibutilidén[-difoszfonsav
Op.: >150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C|8H25NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=46,85, H%=5,46, N%=3,03;
Talált: C%=46,80, H%=5,47, N%=3,00.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
10. referenciapélda [6-[2-(6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-l-hidroxihexilidén[-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C20H29NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=49,07, H%=5,97, N%=2,86;
Talált: C%=49,02, H%=5,96, N%=2,90.
11. referenciapélda [4-[l-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]acetil-amino-1 -hidroxi-butilidén]-difoszfonsav
Op.: >150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C23H27ClN2O10P2 képletre számítva: Számított: C%=46,90, H%=4,62, N%=4,75;
Talált: C%=46,99, H%=4,66, N%=4,68.
Az IR- és 'H-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
12. referenciapélda [6-[l-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]acetil-amino-l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C25H42C1N20,oP2 képletre számítva: Számított: C%=48,66, H%=5,06, N%=4,53;
Talált: C%=-, H%=-, N%=-.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
13. példa
Karrageninödéma patkányoknál Alkalmazott anyagok:
Karragenin (kontroll -)
Karragenin+ibuprofen (11 és 5,5 mg/kg)
Karragenin+8. példa szerinti vegyület (Br-Ax) (25,0 és 12,5 mg/kg)
Karragenin+7. példa szerinti vegyület (Br-Ab) (25,0 és 12,5 mg/kg)
Megjegyzés: Az ibuprofen dózisa a megfelelő Br-Ab és Br-Ax dózisával ekvimoláris.
Vizsgálatokhoz alkalmazott állatok:
Hím S. D. típusú patkányok, testtömeg 160-180 g Vizsgált csoportok:
1. Kontroll - (karragenin egyedül)
2. Ibuprofen 11,0 mg/kg
3. Ibuprofen 5,5 mg/kg
4. Br-Ab 25,0 mg/kg
5. Br-Ab 12,5 mg/kg
6. Br-Ax 25,0 mg/kg
7. Br-Ax 12,5 mg/kg
Minden egyes csoport öt hím állatból áll, minden csoport összeállításánál törekszünk arra, hogy az állatok testtömege a csoporton belül homogén legyen. Az állatokat szubkután kezeljük a vizsgálati oldatokkal, amit 5%-os gumiarábikumban homogenizálunk; ezt „Acrodisc” 0,45 μΐ pórusátmérőjű szűrőn szűrve sterilezzük.
óra eltelte után az állatokat gyengén érzéstelenítjük, ehhez 0,1 ml 1%-os karragenin steril sóoldatot használunk. Az oldatot mágneses keverő segítségével keverjük, és így homogénen tartjuk.
Egyidejűleg az állatok talptérfogatát pletizmográf (felületmérő) segítségével határozzuk meg, így a méréseket a következő órákban többször megismételhetjük.
órával a karrageninoldat beadása után a talptérfogatot meghatározzuk (2 óra). A beadást követő 4. és 6. óra elteltével a méréseket megismételjük. Ezt követően a százalékos védőhatás értékét az alábbi egyenlet segítségével határozzuk meg:
A kezelt csoport talptérfogatának növekedése
-------x 100=A
A kontrollcsoport talptérfogatának növekedése 100 - A=védőhatás%-ban
1. táblázat Védőhatás %-ban
Vizsgált vegyületek | Védőhatás %-ban 2. óra után | Védőhatás %-ban 4. óra után | Védöhatás %-ban 6. óra után |
Ibuprofen (11,0 mg/kg) | 21% | 25% | 28% |
Ibuprofen (5,5 mg/kg) | 18% | 3% | 4% |
Br-Ab (25,0 mg/kg) | 68% | 57% | 38% |
Br-Ab (12,5 mg/kg) | 31% | 28% | 30% |
Br-Ax (25,0 mg/kg) | 42% | 21% | 56% |
Br-Ax (12,5 mg/kg) | 41% | 36% | 48% |
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek mindegyike nagyobb védelmet biztosít mint az ibuprofen; ezenkívül azt tapasztaljuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatása között különbség mutatkozik az A szubsztituens lánchosszúságától függően.
14. példa
Mintegy 200 mg testtömegű hím patkányokat Nembutallal érzéstelenítünk, majd pajzsmirigy- és mellékpajzsmirigy-eltávolítást végzünk. A vizsgálatok alatt az állatoknak minden második napon tiroxint adunk. 7 nappal a sebészeti beavatkozás után intrakardiális punkcióval vért veszünk az állatoktól, majd a plazmában meghatározzuk a kalciumkoncentrációt. Azokat az állatokat, amelyeknél a plazma kalciumtartalma 2 mmol-nál nagyobb, a vizsgálatokból kizárjuk; a többieket a vizsgálati vegyülettel és retionoiddal kezeljük, amit szubkután adunk be 3 egymást követő napon. Az utolsó beadás után 24 óra elteltével az állatokat elpusztítjuk, és vért veszünk le újabb kalciummeghatározáshoz.
Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat
Retionid által patkányokon előidézett csontkalcium-veszteség változása Br-Ab és Br-Ax jelzésű vegyületek hatására
Vegyület | Ca-szint növekedés plazmában retinoid beadása után (mmol/lt) | Inhibíció (%) |
Kontroll | 1,11 ±0,03 | - |
AHBuBP | 0,29±0,2 | 73,9 |
Br-Ab | 0,62 ±0,03 | 44,1 |
Br-Ax | 0,75±0,17 | 32,4 |
Megjegyzés: AHBuBP jelentése 4-amino-l-hidroxi-butilidén-1,1 -difoszfonsav.
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására - ahol a képletben
PO3H2
I
R-NH-A-C-OH (I)
I po3h2
A jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 1 és 8 közötti egész szám;
R jelentése (1-8 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkán-karbonsav maradéka, azzal jellemezve, hogy valamely R-OH általános képletü karbonsavat vagy ennek sav-kloridszármazékát egy (II) általános képletü vegyülettel
PO3H2
I
H2N-A-C-OH (II)
I
PO3H2 reagáltatunk, a képletekben R és A jelentése a fentiekben megadottal azonos.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott és R jelentése ibuprofen savmaradéka, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -(CH2)5- vagy -(CH2)3-, és R jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3. igénypontban definiált (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely R-OH általános képletű vegyületből képzett sav-klorídot egy (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben A és R jelentése a 3. igénypontban megadott.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmények hatóanyagként valamely az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben A és R jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyaggal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy csontízületi és kötőszöveti rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9801273A HU217588B (hu) | 1991-02-01 | 1992-01-20 | Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI910254A IT1244698B (it) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9302188D0 HU9302188D0 (en) | 1993-10-28 |
HUT64964A HUT64964A (en) | 1994-03-28 |
HU215918B true HU215918B (hu) | 1999-03-29 |
Family
ID=11358376
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302188A HU215918B (hu) | 1991-02-01 | 1992-01-20 | Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
HU95P/P00154P HU211203A9 (en) | 1991-02-01 | 1995-06-02 | Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00154P HU211203A9 (en) | 1991-02-01 | 1995-06-02 | Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5466682A (hu) |
EP (1) | EP0569411B1 (hu) |
JP (1) | JP3046624B2 (hu) |
KR (1) | KR100190911B1 (hu) |
AT (1) | ATE120464T1 (hu) |
AU (1) | AU653780B2 (hu) |
CA (1) | CA2101548C (hu) |
CZ (1) | CZ288731B6 (hu) |
DE (1) | DE69201863T2 (hu) |
DK (1) | DK0569411T3 (hu) |
ES (1) | ES2069990T3 (hu) |
FI (1) | FI105403B (hu) |
HK (1) | HK1006311A1 (hu) |
HU (2) | HU215918B (hu) |
IT (1) | IT1244698B (hu) |
MX (1) | MX9200452A (hu) |
PT (1) | PT100075B (hu) |
RU (1) | RU2079505C1 (hu) |
SK (1) | SK280053B6 (hu) |
WO (1) | WO1992013864A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
WO1998039342A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2530139C3 (de) * | 1975-04-30 | 1979-06-21 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung |
DE2651904C2 (de) * | 1976-11-13 | 1983-01-05 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren |
EP0084822B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
DE3512536A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
ES2039237T3 (es) * | 1986-04-24 | 1993-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico. |
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPH0778024B2 (ja) * | 1988-10-14 | 1995-08-23 | 藤沢薬品工業株式会社 | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤 |
PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
-
1991
- 1991-02-01 IT ITMI910254A patent/IT1244698B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-01-20 CZ CZ19931533A patent/CZ288731B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 CA CA002101548A patent/CA2101548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 ES ES92903398T patent/ES2069990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 KR KR1019930702242A patent/KR100190911B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 US US08/094,160 patent/US5466682A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 EP EP92903398A patent/EP0569411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 HU HU9302188A patent/HU215918B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 AU AU11709/92A patent/AU653780B2/en not_active Ceased
- 1992-01-20 AT AT92903398T patent/ATE120464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 DK DK92903398.3T patent/DK0569411T3/da active
- 1992-01-20 DE DE69201863T patent/DE69201863T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 JP JP4503474A patent/JP3046624B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 WO PCT/EP1992/000102 patent/WO1992013864A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-20 RU RU9293052408A patent/RU2079505C1/ru active
- 1992-01-20 SK SK799-93A patent/SK280053B6/sk unknown
- 1992-01-30 PT PT100075A patent/PT100075B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-31 MX MX9200452A patent/MX9200452A/es unknown
-
1993
- 1993-07-16 FI FI933231A patent/FI105403B/fi active
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00154P patent/HU211203A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-16 HK HK98105383A patent/HK1006311A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1170992A (en) | 1992-09-07 |
ITMI910254A1 (it) | 1992-08-01 |
SK79993A3 (en) | 1993-12-08 |
FI933231A0 (fi) | 1993-07-16 |
HK1006311A1 (en) | 1999-02-19 |
JP3046624B2 (ja) | 2000-05-29 |
CZ153393A3 (en) | 1994-01-19 |
CA2101548C (en) | 2002-08-27 |
ES2069990T3 (es) | 1995-05-16 |
DK0569411T3 (da) | 1995-08-28 |
WO1992013864A1 (en) | 1992-08-20 |
CZ288731B6 (cs) | 2001-08-15 |
MX9200452A (es) | 1992-08-01 |
CA2101548A1 (en) | 1992-08-02 |
HU9302188D0 (en) | 1993-10-28 |
HU211203A9 (en) | 1995-11-28 |
RU2079505C1 (ru) | 1997-05-20 |
JPH06504783A (ja) | 1994-06-02 |
DE69201863D1 (de) | 1995-05-04 |
AU653780B2 (en) | 1994-10-13 |
DE69201863T2 (de) | 1995-09-07 |
SK280053B6 (sk) | 1999-07-12 |
ITMI910254A0 (it) | 1991-02-01 |
PT100075A (pt) | 1993-03-31 |
PT100075B (pt) | 1999-06-30 |
ATE120464T1 (de) | 1995-04-15 |
IT1244698B (it) | 1994-08-08 |
KR100190911B1 (ko) | 1999-06-01 |
EP0569411B1 (en) | 1995-03-29 |
FI105403B (fi) | 2000-08-15 |
EP0569411A1 (en) | 1993-11-18 |
HUT64964A (en) | 1994-03-28 |
US5466682A (en) | 1995-11-14 |
FI933231A (fi) | 1993-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5041428A (en) | (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient | |
JP3499905B2 (ja) | グアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
RU2124519C1 (ru) | Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновой кислоты, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения | |
JP3681637B2 (ja) | 骨粗鬆症の治療用のジホスホン酸塩 | |
WO2005123651A1 (en) | L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF | |
JP2951344B2 (ja) | 化学療法における毒性特性の改良 | |
JP3883137B2 (ja) | ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤 | |
JPH05507061A (ja) | 1―アゼチジル及び1―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用 | |
HU215918B (hu) | Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
EP0588797B1 (en) | N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
JPH02268190A (ja) | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体 | |
HU217588B (hu) | Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
JPH07507316A (ja) | 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物 | |
JPH07507321A (ja) | 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物 | |
JPS63156723A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
WO2001030788A1 (en) | Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use | |
JPH07507305A (ja) | 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物 | |
JPH04356496A (ja) | ホスホン酸誘導体およびその医薬 | |
JPS61103896A (ja) | 薬理活性を有する化合物 | |
JPS5849374A (ja) | 酸アミド誘導体と,心筋梗塞の予防および治療剤 | |
JPS63316772A (ja) | イミダゾ−ル化合物およびそれを有効成分とする高脂血症治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |