BR112013027065B1 - processo para a preparação de sais de 3-carboxi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1amínio, compostos e seus usos - Google Patents
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Abstract
resumo "processo para a preparação de sais de 3-carboxi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1- amínio, compostos e seus usos" a presente invenção refere-se a sais de 3-carboxi-n-etil-n,n- dimetilpropan-1-amínio, método de preparação dos mesmos e utilização no tratamento de doenças cardiovasculares.
Description
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE 3-CARBOXI-AÍETIL-N,AÍ DIMETILPROPAN-l-AMÍNIO, COMPOSTOS E SEUS USOS" Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos compostos de sais de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio e a um método para a sua preparação (composto da fórmula 4#. A presente invenção também se relaciona com a utili%ação de sais de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-ammio no tratamento de doenças cardiovasculares.
Antecedentes da Invenção As doenças cardiovasculares (D()# são um grupo de disfunç+es do coração e dos vasos sanguíneos.
Estima-se -ue 16,7 mil/+es ou 01,02 do total de mortes no mundo - resultam das várias formas de doença cardiovascular (D()#. 4 infarto do miocárdio (ata-ue cardíaco# é um resultado sério da doença arterial coronariana. 4 infarto do miocárdio (56# é a necrose irreversível do m7sculo cardíaco devido 8 is-uemia prolongada. 9m ata-ue cardíaco ou infarto do miocárdio é uma emerg:ncia médica em -ue o fornecimento sanguíneo ao coração é repentina e drasticamente reduzido ou interrompido, fa%endo com -ue o m7sculo morra por falta de oxig:nio. 6ais de 1,1 mil/ão de pessoas sofrem um ata-ue cardíaco (infarto do miocárdio# a cada ano e, para muitos deles, o ata-ue cardíaco é o seu primeiro sintoma de doença arterial coronariana. 9m ata-ue cardíaco pode ser suficientemente grave para causar a morte ou pode ser silencioso, (erca de um em cada cinco pessoas tem apenas sintomas leves ou nenhum sintoma e o ata-ue cardíaco s! pode ser descoberto pelo eletrocardiograma de rotina feito algum tempo depois, 9m ata-ue cardíaco (infarto do mioc3rdio# é geralmente causado por um co3gulo -ue blo-ueia uma artéria do coração, A artéria, muitas ve%es, já foi obstruída por dep!sitos de gordura em suas paredes, Estes dep!sitos podem rasgar ou abrir a artéria, redu%indo o fluxo de sangue e liberando substâncias -ue fazem as pla-uetas do sangue aderirem e mais preferencialmente de formarem coágulos, =s vezes, um coágulo se forma dentro do próprio coração, em seguida, se desmancha e fica aderido em uma artéria -ue irriga o coração, 9m espasmo de uma dessas artérias faz com -ue o fluxo de sangue pare, A γ-butirobetaína, do -ual o organismo dos mamíferos sintetiza carnitina, foi inicialmente caracterizada como uma substância tóxica -ue acelera a respiração, causando salivação e lacrimação, dilatação da pupila, vasoconstrição e a parada do coração em diástole (>5??EWEA, W, Bama-Xutyrobetain, (rotonbetain und (arnitin im tierischen Εtoffφechsel, Hoppe-Seylers Zeitschrift jur physiologische Chemie. 1101, vol,iri, p,40-53#, Ao mesmo tempo, em trabalhos posteriores outros autores determinaram -ue a γ-butirobetaína era extremamente pouco tóxica (>D5&h7&&& mg/Ig, s,c,# (Κ4ΤΛΕ(Α, W, 5ber die Toxizitat des (arnitins und einiger verwandter Etoffe, Acta biol. m.ed. germ,, 1151, vol,3, p,0r-36, ?os dados da literatura sobre a γ-butirobetaína não substituída, os efeitos cardiovasculares estão perdidos, isso foi reportado por Α4ΕΕ5?, E, A, (Α4ΕΕ5?, E, A, Mharmacological actions of γ-butyrobetaine, Nature, 1151, vol,ir3, p,30r-301# relatando -ue a γ-butirobetaína é uma substância semelhante 8 acetilcolina com uma ação prolongada, ?o entanto, posteriormente, os mesmos autores relataram -ue, por um erro, os experimentos envolveram, em vez de γ-butirobetaína, seu metiléster, -ue de fato possui propriedades colinérgicas. (ontrariamente ao anterior a γ-butirobetaína foi caracteri%ada como uma substância farmacologicamente inerte (Α4ΕΕ5?, E. A. 5solation and probable functions of betaine esters in brain metabolism. Nature. 116&, vol.ir7, p.301 -300#.
(omo compostos estruturalmente relacionados com os sais de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1-amínio são divulgados emN - A patente inglesa ΒΧ 103ΓΓ6ΓΑ publicada em 14 dejulho de 1171 divulgou betaínas, tais comoN o 4-trimetil amônio butanoato, utili%ado para polímeros. ?o entanto, não foram apresentadas propriedades farmacol!gicas dessas betaínasn - A patente norte-americana 9Ε 5.173.&06 (Xerox (orp# publicada em 06.1&. 1111 revelou o 4-trimetil amônio butanoato e o 3-pdietil- (metil#-amôn^-propionato para utili%ação em composiç+es de tintan - 4 artigo de ANDREW >>4TD e seus colaboradores (>>4TD ANDREW, et al., A comparison of glycine, sarcosine, ?,?-dimethylgtycine, glycinebetaine and ?-modified betaines as liposome ciyoprotectants. Journal of pharmacy and pharmacology. 1110, vol.44, no.6, p.5&7-511# revelou o 0-petil- (dimetil#-amômo] -acetato utili%ado como crioprotetores para lipossomasn - A publicação de Khomas Χ. David e seus colaboradores (DA)ID Χ., ΚΑ4ΜΑΕ, et al., Eynthesis, (haracteri%ation, and A-ueous Eolution Xehavior of Electrolyte- and pA-Responsive (arboxybetaine- (ontaining (yclocopolymers. Macromolecules. 0&&3, vol.36, no.06, p.171&-1715 divulgou o 4-pdialil- (metil#-amôn^-butanoato e a sua síntese, a partir de N,N-dialil-N-metil-amônio e etil-4-bromo-butanoato. 4 3cido livre foi obtido a partir do éster em uma segunda etapa utili%ando uma resina de troca iônica Amberlite. 4 produto é utili%ado como intermediário para sinteti%ar polímeros π - ?o artigo Mrelog ). 113&, Vol. 0, p.710 -700 foi revelado a síntese de 4-trimetil amônio butanoato iniciando a partir de 4-dimetil amônio butanoato e metil-iodidon - 4 4-trimetil amônio butanoato e sua síntese a partir da trimetilamina e etil-4-bromo-butanoato foi desciito na patente japonesa ΥΜ 0&&1&16766A (ς4?ΑΝ BAK9E?# publicada em &7.&5.0&&1. 4 3cido livrie é obtido a paritiri do ésteri numa segunda etapa, utili%ando uma riesina de trioca iônica Amberiliten - A publicação interinacional W4 0&&Γ/&55Γ43Α (ΚΑ>)5?ΕΑ IVAREn (AERN4XR4VIYE ALEKEANDREn VARA(AEVA LARIEAn M9B4VI(AE 4EVALDE# publicada em 15.&5.0&&Γ descrieveu o 4-triimetil amônio butanoato e sua síntese, -ue iniciou a paritiri do ésteri coirespondente e usando uma solução K4An - A patente canadense (A 05&r&14A (VIVIER (ANADA I?(# publicada em 0&.11.0&&6 rievelou betaínas, tais como, o 4-triimetil amônio butanoato, paria a utilização como medicamento paria aceleriari a síntese de col3genon - A patente norite-ameriicana 9Ε 5.165.615 (TAIA4 MAARMA(EUTI(AL (4 LKDn VALETE ZINATNIEKA IEETADE ΧEΛΜ# publicada em 10.1&. 1111 divulgou o 4-triimetil amônio butanoato como um medicamento paria o triatamento da desoridem metab!lica do miocáridio, o mesmo composto foi rievelado no pedido de patente norite-ameiicano 9Ε 0&&71113r1A ( (4N(ERT MAAR6A(E9KI(ALE IN(# publicado em 16.&Γ.0&&7 paria o triatamento de infarito do miocáridio. 4 diidriato de 3- (0,0,0-triimetil-hidriazínio# priopionato é conhecido como um composto com propiiedades caridioprotetoras (esta substância sendo conhecida sob a denominação comum interinacional de Meldônio#. 4 3- (0,0,0-triimetil-hidriazínio# priopionato é rievelado na patente norite-ameriicana 9Ε 4.4Γ1.01Γ (INET 4RBANI(AEEK4B4 EINTEZA) publicada em &6.11.11Γ4 bem como na patente norite-ameriicana 9E 4.451.4r5A (INETITU 4R(A EINTEZA AKADEMII# publicada em 01.&5.11Γ4. Ω bem sabido -ue o 3- (0,0,0-triimetil-hidriazínio# priopionato, na forima de diidriato é amplamente utilizado paria controlari a proporição da concentriação de camitina e de γ-butiriobetaína e, conse-uentemente, a velocidade da Ξ-oxidação do 3cido graxo no corpo (DA6XR4)A Μ., >5ΕΜ5?ΕΑ E., KAL)I?EA 5. 5. MildronateNcardioprotective action t/roug/ carnitine-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine,. 0&&0, vol.10, no.6, p.075-071#.
Devido a essas propriedades, o MeldOnio é amplamente aplicado na medicina como uma droga anti-is-u:mica, protetora do estresse e cardioprotetora no tratamento de várias doenças cardiovasculares e outras patologias -ue envolvem a is-uemia do tecido (KARP4) R. Ε., K4EAELEKAYA 4. A., VR9XLEVEKY A. )., E4K4L4) A. A., TEPLYAK4V A. T., EKARDA 5., DΛERVE )., KL5?TEARE D., )ΙΚ4>Ε A., KAL?5?E 9., KALVI?EA 5., MATVEYA >, 9RBANE D. (linical EfficacΔ and Eafety of Mildronate in Patients With 5schemic Aeart Disease and (hronic Aeart Failure. !ardiologiya. 0&&&, no.6, p. 61-74#. ?o tratamento de doenças cardiovasculares, o mecanismo de ação do 3- (0,0,0-trimetil-hidrazínio# propionato é baseado na limitação da taxa de biossíntese da carnitina e relacionado com a limitação do transporte dos ácidos graxos de cadeia longa através de membranas mitocondriais (E5MKA4VKA Χ. Λ., EA9TE?K4 Λ. V., ME5RE?A D. V., KAAB5 K. Χ., MEΛΑAP9KE R. Υ., M4L4D(A5?A Κ. ?., KALV!?E 5. Υ., L9KEVTCE E. 3-(0,0,0,-Trimetbylhydrazinium#propionate (TAP# - a novel gamma-butyrobetaine hΔdroxΔlase inhibitor with cardioprotective properties. Biochemical #harmacology. 11ΓΓ, vol.37, p.115-0&0., K5R5M4T4 T., AEAKA ?., ?AKA?4 M., TAY5MA K., M5YAKE A., MATE99RA ?. Xeneficial effects of MET-ΓΓ, a γ-butyrobetaine hΔdroχylase inhibitor in rats with heart failure following mΔocardial infarction. European Journal of Pharmacology. 0&&&, vol.315, no.3, p.017-004#.
Descrição Resumida da Invenção Embora seja conhecido -ue o diidrato de MeldOnio tenha efeito cardioprotetor, não existem dados -ue a γ-butirobetaína em si tenha efeito cardioprotetor evidente. ?a patente da comunidade europeia EP Γ45.1Γ6 X (KALVINEII IVARE, VEVERIE MARIE# publicada em &0.&4.0&&3 foi descrita uma composição farmac:utica de diidrato de Meldônio e γ-butirobetaína para utili%ação no tratamento de doenças cardiovasculares. 9m objeto da presente invenção consiste em proporcionar um composto -ue ten/a evidente um efeito cardioprotetor. 4 objetivo acima mencionado é conseguido através do fornecimento de novos compostos de sais de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio (composto de fórmula 4#, -ue tem estrutura semel/ante ao Meldônio ou γ-butirobetaína.
Mara nossa surpresa, os sais de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio possuem efeito cardioprotetor evidente e são mais eficazes do -ue o diidrato de Meldônio em modelos de infarto do miocárdio in vivo, devido a esta propriedade os sais de 3-carboxi-A-etil-A,A- dimetilpropan-l-amínio podem ser utilizados em medicina. 4s sais de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio podem ser usados como uma solução injetável. 4 objeto seguinte da presente invenção é um método de preparação do referido composto de fórmula 4.
Existe um processo descrito, -ue pode ser utilizado com a finalidade de preparar o composto alvo de sais de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio de fórmula 4 visto no es-uema abaixo. 4 processo para a preparação do sal de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio de fórmula 4 envolve as seguintes etapas do processoν a# adição de Α,Α-dimetiletilamina ao etil-4-bromo-butanoato (l# num solvente ade-uado para se obter o brometo de 4-etoxi-A-etil-A,A-dimetil-4-oxo-l-butanamínio (0#n b# passar o brometo de 4-etoxi-A-etil-A,A-dimetil-4-oxo-l-butanamínio (0# através de uma coluna de resina de troca iônica para se obter o 4-petil-(dimetil#-amônioΣ butanoato (3#n c# adição de um 3cido, -ue é selecionado a partir do 3cido 0- (acetiloxi# ben%óico (4a# ou do 3cido (E#-butenodióico (4b# ou do 3cido succínico (4c# ou monoidrato de 3cido 0,6-dioxo-l,0,3,6-tetraidropirimidina-4-carboxílico (4d# ou 3cido fosfórico (4e# ao 4-petil- (dimetil#-amônioΣ butanoato (3# num solvente ade-uado para se obter o sal de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio (4#.
Descrição das Realizações A presente invenção ser3 descrita em maiores detalhes referindo-se aos seguintes exemplos não limitativos.
Preparação de Brometo de 4-Etoxi-^-Etil-N,^-Dimetil-4-Oxo-1- Butanamínio (2) Procedimento A
Em uma solução de etil-4-bromo-butanoato (l# (0&,& g, l&0,5 mmol# em acetonitrila (7& ml# foi adicionado A,A-dimetiletilamina (l5 ml, l31 mmol# e agitado 8 temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi evaporada, o resíduo foi triturado com acetona (5& ml#, filtrado, lavado com éter, e seco para se obter 06,&51 g (14,Γ2# de brometo de 4- etoxi-A-etil-A,A-dimetil-4-oxo-l-butanamínio. >(6Ε (ΕΕ5Ζ, m/z#NpM-Xrjz 1ΓΓ, com pure%a de 1Γ,1%. RM? 1Α ((D(l3, A6DE4# [n 1,06 (t, J=7,0 Αζ, 3Α#π 1,44 (t, J=7,4 Αζ, 3Α#π 0,&&-0,11 (m, 0Α#π 0,50 (t, J=6,6 Αζ, 0Α#π 3,4& (s, 6Α#π 3,64-3,73 (m, 0Α#π 3,61 (-, J=7,4 Αζ, 0Α#π 4,14 (-, J=7,0 Αζ, 0Α#.
Procedimento B A uma solução de etil-4-bromo-butanoato (1# (11,5 g, 1&& mmol# em acetona (7& ml# foi adicionado A,A-dimetiletilamina (15 ml, 131 mmol# e agitado 8 temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi filtrada, o material s!lido foi lavado com acetona, éter e seco para se obter 04,11 g (1&,0%# do composto de título 0. 4 filtrado foi evaporado, o resíduo (0,147 g# foi triturado com éter e seco para gerar um lote adicional (&,160 g, 3,6%# do produto 0 com a mesma -ualidade -ue a porção principal. A evaporação das lavagens com éter permitiu recuperar &,156 g (4,1 mmol, 4,9%) do material de partida 1. 4 brometo de 4-etoxi-A-etil-A,A-dimetil-4-oxo-1-butanamínio. >(ME (ΕΕ5Ζ, m/z#NpM-Xrjz 1ΓΓ, compureζade 1Γ,4%. RM? 1Α ((D(l3, ΑMDΕ4# [n 1,06 (t, J=7,0 Αζ, 3Α#π 1,44 (t, J=7,4 Αζ, 3Α#π 0,&&-0,11 (m, 0Α#π 0,50 (t, J=6,6 Αζ, 0Α#π 3,4& (s, 6Α#π 3,64-3,73 (m, 0Α#π 3,61 (-, J=7,4 Αζ, 0Α#π 4,14 (-, J=7,0 Αζ, 0Α#.
Preparação de 4-!Etil-(Dimetil) -Amõnio# Butanoato (3) 9ma solução de brometo de 4-etoxi-A-etil-A,A-dimetil-4-oxo-1-butanamínio (0# (10,&& g, 44,7 mmol# em 3gua (1& m># foi passada através de uma coluna de resina de troca iônica Amberlite] 5RA-41& ( 4Α# (05& ml# eluindo-se lentamente (cerca de 1& gotas/minutos# com etanol (controle Κ>(#. 4 eluato foi evaporado e o resíduo (10 g# foi dissolvido em 3gua (5& ml#. A esta solução foi adicionada a resina de troca iônica D4WΕΘ] 5&WΘΓ (5 g# e agitado 8 temperatura ambiente durante meia /ora. A mistura reacional foi filtrada através de (elite (1 cm# e o eluato foi evaporado. 4 resíduo foi seco a%eotropicamente com isopropanol, acetonitrila e acetona. 4 s!lido obtido foi triturado com acetona (1& ml# e a mistura foi mantida a &o( durante 0 /oras. 4 precipitado foi filtrado e seco sob v3cuo com Mo4r>, para gerar 4,65 gramas (652# de 4-petil-(dimetil#-amôn^ butanoato (3#. (D6E4-d6, AMDE4# δ: 1,24 (t, J=7,3 Α%, 3Α#π 1,66-1,76 (m, 0Α#π 1,81 (t, J=6,4 Az, 2Α#π 2,15 (s, 6Α#π 3,16-3,23 (m, 2Α#π 3,21 (-, J=7,3 Az, 2Α#. >(6Ε (ΕΕ5Ζ, m/z):160 Ρ6+ΑΣΖ.
Anal. Calc. para (γΑ1.?42 _ 1,55 Α24:( 51,34, Α 10,82, ? 7,48.
Encontrado: C 51,36, Α 11,40, ? 7,34.
Preparação de 3-Carboxi-N-Etil-N,N-Dimetilpropan- 1-Amínio-2-ÍAcetiloxi) Benzoato (4a) 4 3-carboxi- A-etil-N, A-dimetilpropan-1 -amínio-2 - (acetiloxi# benzoato foi preparado na forma de uma mistura de 3gua. Assim, cerca de 102 de 4-petil- (dimetil#-amôn^ butanoato (3# (2,20 g, 12,44 mmol# e 3cido 2-(acetiloxi# benz!ico (2,266 g, 12,57 mmol# foram colocados num balão volumétrico e diluídos com água até 100 ml. 4 conte7do da mistura dissolveu através do a-uecimento e precipitou em razão da diminuição da temperatura. De acordo com RM? 1Α, o material s!lido precipitado consiste de ácido 2-(acetiloxi# benzóico -uase puro.
Preparação de 3-Carboxi-A-Etil-A,A-Dimetilpropan-1-Amínio-Í2E)-3-Carboxyacrylato (4b) A uma solução de 4-petil- (dimetil#-amônioΣ butanoato (3# (2,0 g, 12,56 mmol# em etanol anidro (10 ml#, foi adicionado uma solução -uente (60OC# de ácido (E)-butenodióico (1,46 g, 12,56 mmol# em etanol (50 m>#. A mistura reacional foi deixada em repouso 8 temperatura ambiente durante 2 /oras, os cristais precipitados foram filtrados e secos com M24s, para gerar 2,18 g (852# de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio-(2E#-3-carboxiacrilato. Monto de fusão de 122-123OC. RM? Ή (Do4, DEE# 0:1,36 (tt, J=1,9, 7,3 Ηζ, 3Α#π 2,&6 (m, 2Α#π 2,41 (t, J=7,1 Ηζ, 2Α#π 3,&6 (s, 6Α#π 3,31 (m, 2Α#π 3,4& (-, J=7,3 Α%, 2Α#π 6,75 (s, 1,1Α, (Α=(Α#. >(ME ΕΕ5Ζ (m/z):16& ΡΜ+ΑΣΖ. Ensaios de titulação: teor de 3gua (Fisher# &,132, teor de betaína (A(l44# 13,&%, teor de 3cido (E#-butenodi!ico 46,1%.
Anal. Calc. para (γΑ1.?42 _ 1,2 (4Α444 (46,7%#: ( 51,5&, Α 7,36, ? 4,61. Encontrado: C 51,52, Α 7,35, ? 4,61.
Preparação de 3-Carboxi-^-Etil-N,^-Dimetilpropan-1-Amínio-3-Carboxipropanoato (4c) 4 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio-3- carboxipropanoato foi preparado na forma de uma solução a-uosa. Assim, cerca de 1&% de 4-petil- (dimetil#-amôn^ butanoato (3# (2,2& g, 12,44 mmol# e 3cido succínico (1,41 g, 12,62 mmol# foram colocados num balão volumétrico, dissolvidos e diluídos com 3gua até 1&& ml.
Preparação de 3-Carboxi-A-Etil-A,A-Dimetilpropan-1-Amínio-2,%-Dioxo- 1 ,2,3,%-Tetra&idropirimidina-4-Carboxilato (4d) A uma solução de 4-petil- (dimetil#-amônioΣ butanoato (3# (2,& g, 12,56 mmol# em isopropanol (1&& ml# foi adicionado o monoidrato de 3cido 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxílico mono-hidrato (2,1 Γ7 g, 12,56 mmol# e a mistura reacional foi a-uecida para refluxo até -ue todo o 3cido carboxílico tivesse dissolvido. A mistura reacional foi deixada para arrefecer 8 temperatura ambiente, os cristais precipitados foram filtrados, lavados com isopropanol (5 m># e éter dietil (2& ml# e seco com M2O5 para se obter 3,23Γ g (17,4%# de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato. Monto de fusão de 15&,7OC. RM? 1H (D2O, DEE# [:1,36 (tt, J=2,&, 7,3 Α%, 3Α#π 2,&5 (m, 2Α#π 2,47 (t, J=7,& Α%, 2Α#π 3,&7 (s, 6Α#π 3,31 (m, 2Α#π 3,41 (-, J=7,3 Αζ, 2Α#π 6,2& (s, 1Α, C=CA#. >CME EE5+ (m/z):16& ΡΜ+ΗΣ+.
Anal. Calc. para CrH17?O2 _ CsH4?2O4 (41,5%#: C 41,52, Η 6,71, ? 13,33.
EncontradoN ( 41,51, Α 6,61, ? 13,06.
Preparação de S-Carboxi-AEEtil-.N^Dimetilpropan-I-Amínio-Di&idrogenofosfato (4e) A uma solução de 4-petil-(dimetil#-amôn^ butanoato (3# (6,4 g, 4& mmol# em 3gua (1& ml# foi adicionado uma solução a-uosa de Γ52 de Α3Μ44 (4,73 g, 4& mmol# em acetona (1& ml# e a solução resultante foi agitada 8 temperatura ambiente durante 1& minutos. A mistura reacional foi evaporada e seca a%eotropicamente por diversas vezes com acetona num evaporador rotativo a 45O(. A substância cristalina branca obtida foi seca com Μ245 para se obter 1,Γ0 g (152# do 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-ammio-di/idrogenofosfato. Monto de fusão de 11&-135O(. RM? 1A (Do4, DEE# 0:1,36 (tt, J=1,r, 7,3 Az, 3Α#π 0,&6 (m, 0Α#π 0,5& (t, J=7,& Az, 0A#n 3,&6 (s, 6A#n 3,30 (m, 0A#n 3,41 (-, J=7,3 Az, 0A#. >(ME EE5Z (m/&#:16& ΡΜ+ΑΣΖ. Ensaios de titulação: teor de água (Fis/er# &,3562, teor de betaína (A(l44# 15,6Γ0%.
Anal. Calc. para CrA1.?42 _ &,&50 A24 (&,356%# _ 1,&7 AsM44 (31,6%#: ( 36,06, A 7,73, ? 5,01.
Encontrado:C 36,0&, A 7,70, ? 5,11. A pureza do 3-carboxi-A-etil-A, A-dimetilpropan-1-ammio-di/idrogenofosfato obtido foi aumentada através da cristalização a partir de metanol. Assim, o 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio- di/idrogenofosfato (6,1 g# foi cristalizado a partir de metanol (4& ml# para gerar 5,306 g (77%# de 3-carboxi-A-etil-A, A-dimetilpropan-1-amínio- di/idrogenofosfato purificado com ponto de fusão de 131OC.
Calc. para CrA17?40 _ AsM44 (3Γ,1%#: C 37,36, A 7,Γ4, ? 5,45.
Encontrado: C 37,50, A 7,Γ5, ? 5,31 Atividade Cardioprotetora Cin-uenta ratos Wistar mac/os de 1& semanas pesando de 0&& a 05& g foram alojados em condiç+es padrão (01a 03OC, em ciclos de claro- escuro de 10 /oras# com acesso ilimitado 8 alimentação (dieta R3, >actamin ΑΧ, Euécia# e 3gua. 4s ratos foram adaptados 8s condiç+es locais, durante duas semanas antes do início do tratamento. 4 diidrato de 6eld0nio, numa dosagem de 0& mg/Ig, a γ-butirobetaína, numa dosagem de 0& mg/Ig e os sais de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio com dosagem de 0&mg/Ig foram administrados p.o. (via oral# diariamente durante Γ semanas. 4s ratos controle receberam água.
Estudo de In(arto de Coração Isolado de Rato 4 experimento do coração isolado de rato foi reali%ado essencialmente como descrito anteriormente (>5ΕΜ5?ΕΑ, et al, J. Cardovasc. #harmacol. 0&&6π 4Γ(6#ν314-1#. )inte e -uatro /oras ap!s a 7ltima administração do fármaco os coraç+es foram excisados e retrogradamente perfundidos através da aorta a uma pressão constante com o tampão Krebs-Aenseleit oxigenado a 37Ο(. Α frequ:ncia cardíaca, a pressão diastólica final do ventrículo es-uerdo e pressão desenvolvida pelo ventrículo esquerdo foram continuamente registradas. 4 fluxo coronário foi medido usando um detector de fluxo de ultrassom (ΑΕΕ# e o sistema ΜoΦer>ab Γ/3& da AD5nstruments. 4s coraç+es foram perfundidos durante 0& minutos para estabilizar as funç+es /emodinâmicas e, em seguida, foi realizada a oclusão durante 6& minutos através da constrição das fibras através de um tubo de plástico. 4 sucesso da oclusão foi confirmada por uma diminuição do fluxo coronário de cerca de 4&2. A reperfusão foi conseguida pela liberação das fibras. ?o final do período de reperfusão de 15& minutos, a zona de risco foi delineada com &,12 de azul de metileno. 4s coraç+es foram seccionados transversalmente a partir do vértice para a base em cinco fatias de 0 milímetros de espessura e incubadas em 12 de cloreto de trifeniltetrazólio em tampão fosfato (pA 7,4, 37O(# durante 1& minutos para corar tecido viável de vermelho e o tecido necrótico de branco. A análise planimétrica computadorizada de fotografias da ΕοηΔ Α1&& foi reali%ada usando o software 5mage-Pro Plus 6.3 para determinar a 3rea de risco e a 3rea de necrose, expressa em 2 do ventrículo es-uerdo. 4s valores obtidos foram, em seguida, utilizados para calcular o tamanho do infarto (ΤΊ#, como uma 2 de 3rea de risco de acordo com a fórmulaN
Tamanho do 5nfarto = 3rea de necrose / 3rea de risco x 1&&2.
Efeitos no Modelo de Infarto de Coração Isolado de Rato 4 efeito anti-infarto das substâncias examinadas foi investigado num modelo de infarto de coração isolado de rato. Durante oclusão da artéria coronária es-uerda, o fluxo coronário em todos os grupos experimentais foi reduzido para 4&2 (de 11 ml/min para 7 ml/min#.
Além disso, observou-se a -ueda da pressão ventricular es-uerda desenvolvida para 5&2. A fre-u:ncia cardíaca durante o período de oclusão não se alterou significativamente. ?a fase de reperfusão, o fluxo coronariano, a pressão ventricular es-uerda desenvolvida e os valores ±dp/dt foram recuperados até cerca de Γ&2 do nível de controle. ?ão houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento e controle. 4s efeitos do diidrato de 6eld0nio (0& mg/Ig#, da γ-butirobetaína (0& mg/Ig# e dos sais de 3-carboxi-E-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio (0& mg/Ig#, ap!s 0 semanas de tratamento, na extensão do infarto no experimento de coração isolado de rato infarto estão apresentados na tabela 1, tabela 0, tabela 3, tabela 4, tabela 5 e tabela 6.
Tabela 1 Efeitos do Diidratado de Meldônio, y-Butirobetaína e 3-Carboxi-A-Etil- N,A-Dimetilpropan-1-Amínio-2-(Acetiloxi) Benzoato sobre a Extensão do Infarto Tabela 2 Efeitos do Dhdratado de Meldônio, y-Butirobetaína e 3-Carboxi-A-Etil-Ύ, A-Dimetilpropan- 1-Amínio-(2E)-3-Carboxiacrilato sobre a Extensão do Infarto Tabela 3 Efeitos do Diidratado de Meldônio, y-Butirobetaína e 3-Carboxi-A-Etil- Α,Λ-Dimetilpropan- 1-Amínio-2,%-Dioxo- 1,2,3,%-Tetra&idropirimidina-4 Carboxilato sobre a Extensão do Infarto Tabela 4 Efeitos do Diidratado de Meldônio, y-Butirobetaína e 3-Carboxi-N-Etil- A,A-Dimetilpropan-1-Amínio-Di&idrogenofosfato sobre a Extensão do Infarto Tabela ) Efeitos do Dhdratado de Meldônio, ύ-Butirobetaína e 3-Carboxi-AEtil- A ADimetilpropan- 1-Amínio-3-Carboxipropanoato sobre a Extensão do Infarto (ada valor nas tabelas 1 a 5 mencionadas representam a média do desvio padrão (+Ε.Ε.6# de 1 a 1& animais. sendo, * p < &,&5 comparado com o grupo de controlen βρ δ &,&5 comparado com o grupo de Ύ-butirobetaína exp < &,05 comparado com o grupo de diidrato de 6eld0nio. (omo est3 mostrado nas tabelas 1 a 5, o tratamento com diidrato de 6eld0nio em doses de 00 mg/Ig não teve -ual-uer efeito terap:utico, a γ-butirobetaína diminuiu a extensão do infarto em 10,42. 4 3-carboxi- A-etil-A, A-dimetilpropan-1 -amínio-0 - (acetiloxi# ben%oato na dosagem de 00 mg/Ig diminuiu a extensão do infarto em 3Γ,4%. 4 3 -carboxi-A-etil-A, A-dimetilpropan-1 -amínio- (0E# -3- carboxiacrilato na dosagem de 00 mg/Ig diminuiu a extensão do infarto em 53,5%. 4 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1 -amínio-0,6-dioxo-1,0,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato na dosagem de 00 mg/Ig diminuiu a extensão do infarto em 31,4%. 4 3-carboxi-A-etil-A, A-dimetilpropan-1 -amínio- dihidrogenofosfato na dosagem de 00 mg/Ig diminuiu a extensão do infarto em 43,1%. 4 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-l-amínio-3- carboxipropanoato na dosagem de 0& mg/Ig diminuiu a extensão do infarto em 37,12.
Reivindicações
Claims (9)
1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de compreender o 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio-(2.E)-3-carboxiacrilato, conforme a seguinte fórmula:
2. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de compreender o 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato, conforme a seguinte fórmula:
3. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de compreender o 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio-dihidrogenofosfato, conforme a seguinte fórmula:
4. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE 3-CARBOXI-^-ETIL-^,^-DIMETILPROPAN-1-AMÍNIO, caracterizado pelo fato de compreender: a. adição de Α,Α-dimetiletilamina ao etil-4-bromo-butanoato em solvente adequado para se obter brometo de 4-etoxi-A-etil-A,A-dimetil-4-oxo-1-butanamínio; b. a passagem do brometo de 4-etoxi-A-etil-A,A-dimetil-4-oxo-1-butanamínio através de uma coluna de resina de troca iônica para se obter 4-[etil-(dimetil)-amônio] butanoato; c. a adição de um ácido selecionado a partir de um grupo consistido de ácido fumárico, ácido orótico e ácido fosfórico em solvente adequado para se obter o sal de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio correspondente.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) o solvente adequado é acetonitrila ou acetona.
6. USO DO SAL DE 3-CARBOXI-A-ETIL-A, A-DIMETILPROPAN- 1-AMÍNIO, selecionado a partir do grupo consistido de 3-carboxi-A-etil-A,A-dimetilpropan-1-amínio-(2_E)-3-carboxiacrilato, 2,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidropirimidina-4-carboxilato e dihidrogenofosfato caracterizado por ser na preparação de um medicamento.
7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o medicamento ser proporcionado para o tratamento de doenças cardiovasculares.
8. USO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de a doença cardiovascular ser a doença cardíaca isquêmica.
9. USO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a doença cardíaca isquêmica ser o infarto do miocárdio.
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| US5973026A (en) | 1998-02-02 | 1999-10-26 | Xerox Corporation | Ink jet inks |
| DE19956772A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-06-07 | Basf Ag | Verwendung von y-Butyrobetain Salzen zur Herstellung von Zubereitungen für die menschliche und tierische Ernährung |
| ES2302011T3 (es) * | 2003-08-04 | 2008-07-01 | "JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS" | Sales de meldonio, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica basado en las mismas. |
| CA2508094A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-20 | Vivier Canada Inc. | Composition for accelerating collagen synthesis |
| US7863274B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-01-04 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors |
| LV13705B (en) | 2006-11-06 | 2008-07-20 | Ivars Kalvins | Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide |
| JP4761265B2 (ja) | 2007-10-17 | 2011-08-31 | 学校法人甲南学園 | 核酸合成を促進する化合物を含む組成物およびその利用、並びに当該化合物の製造方法 |
| TWI391131B (zh) * | 2007-12-05 | 2013-04-01 | Grindeks Jsc | ３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸鹽的新用途 |
| EP2070529B1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-10-12 | Grindeks, a joint stock company | Medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate orotate |
| EP2445861B1 (en) * | 2009-06-25 | 2014-03-26 | Tetra, Sia | Novel acetylsalicylic acid salts |
| WO2010149654A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Grindeks, A Joint Stock Company | Pharmaceutical composition of gamma-butyrobetaine or a pharmaceutically acceptable salt and meldonium or a pharmaceutically acceptable salt |
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