PL187691B1 - Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents
Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL187691B1 PL187691B1 PL96315799A PL31579996A PL187691B1 PL 187691 B1 PL187691 B1 PL 187691B1 PL 96315799 A PL96315799 A PL 96315799A PL 31579996 A PL31579996 A PL 31579996A PL 187691 B1 PL187691 B1 PL 187691B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- hydroxypyrrolidin
- pain
- preparation
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N n-[(1s)-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-n-methyl-2,2-diphenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1 . Chlorowodorek N-metylo-N-{(1 S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1 -ylo]etylo}- -2,2-difenyloacetamidu, znamienny tym, ze ma postac odmiany krystalicznej odpornej na dzialanie ciepla i charakteryzuje sie temperatura topnienia 222-225°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa postać N-metylo-N-{(lS)-l-fenylo-2-[(3S)-3hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania. Nowa postać przedmiotowego związku jest odporna na działanie ciepła, sposób wytwarzania i wyodrębniania tego związku w tej nowej postaci, i zastosowanie do wytwarzania leków zawierających ten związek i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Związki o takim wzorze strukturalnym, a także wspomniane wyżej związki i odpowiednie sposoby ich wytwarzania opisano w opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr 4 215 213.
Stwierdzono, że N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo] etylo}-2,2-difenyloacetamid, będący związkiem znanym z opublikowanego opisu zgłoszenia patentowego RFN nr4215 213, jest związkiem szczególnie aktywnym farmaceutycznie, nadającym się zwłaszcza jako lek do leczenia stanów zapalnych jelit. Związek ten można zwłaszcza stosować, i jest on skuteczny w tym wskazaniu, gdyż jednocześnie łagodzi ból
187 691 związany z tym schorzeniem a w ostrych przypadkach zagrożenia okluzją jelit lub zaburzeń wywołanych zapaleniem jelit normalizuje on motoryczność jelit lub wprawia je w ruch ponownie bez powodowania dających się zauważyć działań ubocznych.
Próby wytwarzania tego związku sposobem opisanym w opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr42215 213 wykazały, że związek ten jest wytwarzany w różnych postaciach. Dlatego celem wynalazku jest zapewnienie N-metylo-N-{(lS)-1-fenylo-2[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu w postaci odpornej na działanie ciepła i sposobu wytwarzania tego związku, w którym otrzymuje się produkt odporny na działanie ciepła, trwały podczas przechowywania i nadający się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest odporny na działanie ciepła, dający się przechowywać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamid, jego stosowanie jako leku do leczenia stanów zapalnych jelit, a także preparaty farmaceutyczne zawierające ten związek jako składnik, które można stosować do skutecznego leczenia stanów zapalnych jelit i związanych z nimi objawów chorobowych, a także do leczenia silnego bólu, zwłaszcza nadwrażliwości na ból.
Podobnie, wynalazek dotyczy stosowania tego związku jako leku do leczenia bólu i nadwrażliwości na ból występujący w przypadku bólu pleców, ran po oparzeniach, oparzeń słonecznych i chorób reumatycznych, a także odczynów zapalnych występujących w tym kontekście. Wynalazek dotyczy także stosowania tego leku do leczenia bólu pooperacyjnego, nadwrażliwości na ból, i niedrożności jelita, często występującej po operacjach jamy brzusznej. Wynalazek ponadto dotyczy stosowania odpowiedniego związku w preparatach farmaceutycznych do leczenia neurodermitu.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania odpornego na działanie ciepła, dającego się przechowywać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu.
Związek według wynalazku i jego fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują szczególnie dobre działanie przeciwbólowe. W związku z tym antagonizują one zwłaszcza przeczulice bólowe związane ze stanami zapalnymi, ale są także skuteczne do zwalczania występujących stanów zapalnych tak, że wykazują szerokie spektrum działania.
Próby wykazały, że związek według wynalazku jest aktywny w „próbie spazmów” prowadzonej na myszach lub szczurach [metodologia - patrz Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731]. Działanie przeciwbólowe jako takie można ponadto wykazać w „próbie strzepywania ogona” prowadzonej na myszach lub szczurach [metodologia - patrz d’Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79] a ponadto w „próbie gorącej płyty” [patrz Schmauss and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 i cytowana tam literatura]. Szczególnie silne działanie obserwowano u szczurów w modelu przeczulicy wywołanej karragenanem [patrz Bartoszyk and Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95]. W tym kontekście związek ten nie wykazuje wcale lub wykazuje tylko małą tendencję do fizycznego uzależnienia. Ponadto, za pomocą odpowiednich prób przeprowadzonych podobnymi metodami wykazano znaczące działanie przeciwzapalne, diuretyczne, przeciwdrgawkowe i neuroochronne związków według wynalazku. Związki te wykazują wysokie powinowactwo jeśli chodzi o ich wiązanie z receptorami kappa.
W przeciwieństwie do innych związków o podobnym spektrum działania, związek według wynalazku szczególnie nadaje się do stosowania w preparatach farmaceutycznych do leczenia stanów zapalnych jelit, gdyż oprócz działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego jest on odpowiedni do normalizowania motoryczności jelit wywołanej chorobą. Zwłaszcza nadaje się on do przywracania motoryczności jelit jeśli ze względu na stan zapalny jelit, wystąpiła obstrukcja jelit lub zagrożenie taką obstrukcją. Działanie to można także wykorzystywać do leczenia pooperacyjnej niedrożności jelit i związanego z tym bólu.
Ze względu na opisane wyżej działanie farmakologiczne, związek według wynalazku okazał się szczególnie skuteczny w leczeniu oparzeń, zarówno oparzeń spowodowanych działaniem ciepła lub płomieni jak i oparzeń słonecznych. Zwłaszcza, oprócz wpływania na
187 691 występujący ból i nadwrażliwe reakcje na ból, może on wpływać dodatkowo na procesy zapalne w tych wskazaniach przez podawanie odpowiednich preparatów farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną związek według wynalazku. Może on również zapobiegać lub leczyć odruchową niedrożność jelit, występującą w przypadku najcięższych oparzeń.
W związku z tym, znaleziono także wskazówki o korzystnym działaniu związku według wynalazku w leczeniu uczuleń na działanie słońca, zwłaszcza że pod wpływem związku według wynalazku alergiczne odczyny skóry szybko zanikają a związane z nimi swędzenie szybko ustępuje. Odpowiednie pozytywne wyniki stwierdzono także w leczeniu neurodermatitis. Zwłaszcza swędzenie skóry występujące przy tym schorzeniu ustępuje pod działaniem wspomnianego wyżej aktywnego związku i korzystnie wpływa on na występujące w tej chorobie odczyny zapalne.
Co więcej, ten aktywny związek okazał się być szczególnie skuteczny w leczeniu schorzeń reumatycznych i bólu pleców. Jest to szczególnie korzystne w związku z tym, że jest on aktywny zarówno wobec związanego z tym bólu jak i pozytywnie wpływa na procesy zapalne występujące w schorzeniach reumatycznych i tym samym związek ten ma swój udział w poprawie ogólnego stanu pacjenta. W tym kontekście wykazano, że związek ten nie ma niekorzystnego wpływu na normalną motoryczność przewodu żołądkowo-jelitowego.
We wszystkich opisanych tu wskazanych obszarach, stosowanie jako leku chlorowodorku N-metylo-N- {(1 S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo} -2,2-difenyloacetamidu okazało się szczególnie skuteczne we wszystkich rodzajach postaci preparatów.
Badania chemiczne i fizyczne, prowadzone w celu określenia właściwości tego związku według wynalazku wykazały, że ma on różne postacie, w zależności od sposobu wytwarzania i przechowywania.
Dokładniej, do chwili obecnej znaleziono cztery różne postacie tego związku, różniące się znacznie miedzy sobą Typ I stanowi solwat. Postać tę łatwo przekształca się w inny typ krystaliczny, określany w dalszym opisie jako typ Π. Podczas powolnego ogrzewania typu I następuje uwalnianie rozpuszczalnika. Wyniki analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej, analizy IR i dane dotyczące temperatury topnienia odpowiadają wówczas typowi II.
Związek wytworzony w znany sposób opisany we wcześniejszym opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr 4 215 213 otrzymano jako typ II i ma on temperaturę topnienia 196 - 200°C [patrz także Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4 (5), 679 (1994)] i ma ciepło topnienia 100 J/g.
Postać określaną jako typ III otrzymuje się, gdy typ II przechowuje się w ekstremalnych warunkach przy wilgotności powietrza około 73 - 95%.
Odmiana określana jako typ IV ma, w porównaniu z typem II, temperaturę topnienia 220 - 226°C i ciepło topnienia około 120 - 128 J/g.
Wyższa temperatura topnienia i wyższe ciepło topnienia związku według wynalazku wskazuje, że występuje on w termodynamicznie trwałej odmianie krystalicznej, przy czym otrzymane dwie odmiany krystaliczne II i IV są względem siebie monotropowe.
Ten stan rzeczy można potwierdzić dalszymi obserwacjami. Przy bardzo szybkim ochłodzeniu stopu otrzymanego z termodynamicznie nietrwałej odmiany krystalicznej (temperatura topnienia 196 - 200°C) od temperatury 210°C do temperatury -78°C i przechowywaniu w ciągu 5 godzin powoli krystalizuje odmiana odporna na działanie ciepła (temperatura topnienia 221 - 226°C).
W przypadku tych dwóch typów, różnią się one nie tylko zachowaniem podczas topnienia. Różnią się one także zdolnością do przechowywania. Po przechowywaniu związku typu II w suszarce w temperaturze 170°C wykryto jego częściową konwersję w typ IV. Podczas oznaczeń DSC (DSC - różnicowa kalorymetria skaningowa) kryształów odmiany typu II, przy powolnym ogrzewaniu powyżej temperatury topnienia w temperaturze około 200°C krystalizują kryształy typu IV o temperaturze topnienia 220 - 226°C. Kryształy typu IV wykrywa się także, gdy stop związku typu II (o temperaturze nieco powyżej 200°C) ochładza się gwałtownie i przechowuje w temperaturze pokojowej w ciągu 12 - 16 godzin. Chociaż typ II okazuje
187 691 się być metastabilny, typ IV jest odmianą trwałą termodynamicznie. Za pomocą konkretnych testów krystalizacji stwierdzono, że po dodaniu kryształów zaszczepiających typu IV otrzymuje się tylko kryształy odmiany IV. W przeciwieństwie do tego, przez zaszczepienie kryształami zaszczepiającymi typu II otrzymuje się zwłaszcza kryształy typu IV. Ponadto, rozpuszczalność kryształów typu IV w roztworze wodnym jest mniejsza niż kryształów typu II i wynosi około 45 - 70% rozpuszczalności kryształów typu II.
Po siedmiu miesiącach przechowywania związku wytworzonego sposobem opisanym w opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr DE 4 215 213 A1 w temperaturze pokojowej, można oznaczyć początek konwersji w termostabilne kryształy odmiany IV. Mówiąc inaczej, związek wytwarzania sposobem według wynalazku jest trwały podczas przechowywania, w przeciwieństwie do innych odmian krystalicznych.
W obecności rozpuszczalników (np. wody), wytworzony związek może mieć postać solwatu.
Gdy odmianę krystaliczną typu II związku według wynalazku stosuje się w preparatach farmaceutycznych, po stosunkowo długim okresie czasu może nastąpić zmiana odmiany krystalicznej.
Wcześniejsze badania aktywności farmaceutycznej dotychczas wykazały, że jest ona stosunkowo niezależna od odmiany krystalicznej, co jednak nie wyklucza różnic powodowanych ewentualnie zmianami biodostępności. Dlatego przy stosowaniu w stałych preparatach farmaceutycznych należy zwracać uwagę, aby stosować trwałą odmianę krystaliczną typu IV, lub, gdy stosuje się typ II stosować takie dodatki, za pomocą których uzyskuje się długotrwałą stabilizację kryształów tego typu.
Nieoczekiwanie obecnie okazało się, że nie tylko sposób przetwarzania surowego produktu otrzymywanego w wyniku przeprowadzonej reakcji ma wpływ na otrzymywaną odmianę krystaliczną, lecz ważne są nawet warunki, w których związki wyjściowe reagują ze sobą. Stwierdzono, że w tym przypadku odgrywają zwłaszcza rolę temperatura i warunki rozpuszczania.
Dokładniej, wykazano że krystalizację typu IV uzyskuje się, gdy reakcję materiałów wyjściowych, 1-[(1S)-3-hydroksypirolldyn-1-ylo]-(2S)-2-metyloamino-2-fenyloetanu i chlorku difenyloacetylu prowadzi się w niskiej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze od -5 do 10°C, korzystnie w temperaturze 0 do 8°C.
Ponadto korzystne dla osiągnięcia tego celu okazało się, aby stosunek molowy materiałów wyjściowych, 1-[(1S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-(2S)-2-metyloamino-2-fenyloetanu do chlorku difenyloacetylu wynosił 1:0,75 do 1:1,65, korzystnie 1:1,1 do 1:1,3.
Stosunek molowy materiałów wyjściowych, 1-[(1S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-(2S)2-metyloamino-2-fenyloetanu i chlorku difenyloacetylu do stosowanego rozpuszczalnika powinien w tym przypadku być tak dobrany, aby materiały wyjściowe pozostawały w roztworze, ale aby rozpuszczalnik, o ile to możliwe, był obecny tylko w niewielkim nadmiarze. Gdy jako rozpuszczalnik wybiera się tetrahydrofuran, to okazuje się on korzystny, jeśli stosunek molowy wspomnianych wyżej materiałów wyjściowych do rozpuszczalnika wynosi około (0,8 - 1,2) : (0,9 - 1,3) : (14 - 22). Szczególnie skuteczny okazuje się stosunek molowy (0,9-1,1): (1-1,2): (16-19).
Szczególnie korzystne okazało się bardzo powolne dodawanie chlorku difenyloacetylu rozpuszczonego w jednej części stosowanego rozpuszczalnika; zwłaszcza gdy utrzymuje się niską temperaturę. Aby zakończyć reakcję, mieszanie kontynuuje się przez pewien czas w tej samej temperaturze, ale jeśli to możliwe, nie dłużej niż w ciągu około 4 godzin. Optymalny okazał się czas mieszania 1,5 - 2,5 godzin. Aby oczyścić otrzymany w ten sposób surowy produkt, rekrystalizuje się go z odpowiedniego rozpuszczalnika. W tym kontekście dobiera się korzystnie taką ilość rozpuszczalnika, że produkt krystalizuje nawet w gorącym rozpuszczalniku. Gdy stosuje się etanol, osiąga się to przy stosunku molowym wynoszącym w przybliżeniu 1 mol produktu na 75 - 125 moli, a zwłaszcza 85 -115 moli, rozpuszczalnika.
187 691
W zależności od doboru produktu, z którego się go rekrystalizuje, oczyszczony produkt wytrąca się po krótkim ochłodzeniu w postaci odmiany krystalicznej IV. Gdy stosuje się etanol, następuje to w przybliżeniu w temperaturze 55 -45°C. Korzystne okazuje się w tym przypadku utrzymywanie tej temperatury podczas całej krystalizacji.
W przypadku związku według wynalazku szczególnie korzystne okazało się to, że w sposób oczywisty ze względu na jego strukturę nie może on przeniknąć przez barierę krewmózg i dlatego nie wykazuje potencjału uzależniania. Dotychczas również nie stwierdzono działań ubocznych, które w jakikolwiek sposób mogłyby ograniczyć zastosowanie jego korzystnych działań w zastrzeganych wskazaniach.
Dlatego związek według wynalazku i jego farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przez doprowadzenie go do odpowiedniej postaci dawki wraz z co najmniej jedną zaróbką lub substancją pomocniczą, i ewentualnie z jednym lub większą lic:zb^_ dalszych substancji czynnych. Tak otrzymane preparaty można stosować jako leki do leczenia ludzi i w weterynarii. Odpowiednimi zarobkami są substancje organiczne lub nieorganiczne nadające się do podawania wewnętrznego (np. doustnie lub doodbytniczo) lub pozajelitowego i nie reagujące z nowym związkiem, np. woda, oleje roślinne, alkohol benzylowy, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny i inne glicerydy kwasów tłuszczowych, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk lub celuloza.
Do podawania doustnie stosuje się zwłaszcza tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, soki lub krople. Szczególnie korzystne są tabletki powlekane i kapsułki z powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach bądź kapsułki w otoczce. Do podawania doodbytniczo stosuje się czopki, a do podawania pozajelitowo stosuje się roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne, a także zawiesiny, emulsje lub wszczepy.
Zastrzegany związek czynny według wynalazku można także liofilizować i stosować otrzymany liofilizat np. do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć.
Preparaty mogą być wyjaławiane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub środki zwilżające, emulgatory, sole wywierające wpływ na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, środki barwiące i/lub środki smakowe. Jeśli to pożądane, mogą one także zawierać jedną lub większą liczbę dalszych substancji czynnych, np. jedną lub większą liczbę witamin, diuretyków lub środków przeciwzapalnych.
Związek według wynalazku zwykle podaje się analogicznie jak inne znane preparaty dostępne w handlu, stosowane we wskazanych celach, korzystnie w dawkach od około 1 mg do 50 mg, zwłaszcza od 5 do 30 mg, na dawkę jednostkową. Dawka dzienna wynosi korzystnie od około 0,02 do 20 mg/kg, zwłaszcza 0,2 do 0,4 mg/kg ciężaru ciała.
Konkretna dawka dla każdego pacjenta zależy jednak od całej grupy czynników, np. od wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia i płci, diety, czasu i drogi podawania, od szybkości wydalania, rodzaju preparatu i stanu zaawansowania konkretnego leczonego schorzenia. Korzystne jest podawanie doustnie.
Niżej podano przykłady ilustrujące wynalazek, lecz nie ograniczające jego zakresu tylko do nich.
W całym dalszym tekście temperaturę wyrażono w °C. Przykład I jest przykładem porównawczym, przykład II ilustruje sposób wytwarzania związku według wynalazku a przykłady III - X ilustrują preparaty farmaceutyczne.
Przykład I (porównawczy).
Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-etylo}-2,2-difenyloacetamidu (typ Π).
Do kolby o pojemności 500 ml na początek wprowadzono 22 g 1-[(1S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-(2S)-2-metyloamino-2-fenyloetanu i rozpuszczono w 150 ml tetrahydrofuranu. Mieszając, w ciągu jednej godziny, w temperaturze 10 - 20°C wkroplono roztwór składający się ze 150 ml tetrahydrofuranu i 24,1 g chlorku difenyloacetylu, przy czym na początku tworzy się osad, który jednak w trakcie reakcji przechodzi ponownie do roztworu. Pod koniec reakcji ponownie tworzy się osad. Mieszaninę mieszano wciągu dalszych 12 godzin
187 691 w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono ją do temperatury około 5°C, a wytrącony produkt odsączono z odsysaniem. Oddzielony produkt przemyto około 100 ml tetrahydrofuranu i wysuszono. W ten sposób otrzymano 39 g surowego produktu, który rekrystalizowano przy użyciu około 250 ml etanolu i 1 g węgla aktywnego.
Wydajność: 33 g chlorowodorku N-metylo-N-{(1S)-1-feny-lo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu (wydajność teoretyczna 73,2%)
Temperatura topnienia: 196 - 200°C
Ciepło topnienia: 100 J/g pKa: 7,4
Rozpuszczalność w wodzie w temperaturze 20°C: 1,16 g/100 ml
Rozpuszczalność w metanolu w temperaturze 20°C: 6,31 g/100 ml.
Przykład EL
Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-etylo}-2,2-difenyloacetamidu (typ IV).
Roztwór składający się z 10,5 g chlorku difenyloacetylu i 17 ml tetrahydrofuranu powoli wkroplono, mieszając, w ciągu 75 minut, do roztworu reakcyjnego, ochłodzonego do temperatury 0 - 8°C, składającego się z 9 g 1-[(1S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-(2S)-2metyloamino-2-fenyloetanu i 40 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano następnie w tej samej temperaturze przez dalszych 120 godzin. Osadzający się w tym czasie w postaci osadu produkt reakcji odsączono z odsysaniem i wysuszono. W ten sposób otrzymano 17 g surowego produktu, który rekrystalizowano ze 180 ml etanolu. Podczas tej rekrystalizacji wytworzony produkt osadza się w temperaturze 50°C w postaci trwałych kryształów typu lV.
Wydajność: 13 g chlorowodorku N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu (wydajność teoretyczna 70,6%)
Temperatura topnienia: 220 - 225°C
Ciepło topnienia: 124 J/g pKa: 7,4
Rozpuszczalność w wodzie w temperaturze 20°C: 0,76 g/100 ml
Rozpuszczalność w metanolu w temperaturze 20°C: 4,26 g/100 ml.
Przykład III.
Fiolki do injekcji. Nastawiono pH roztworu 100 g aktywnego związku o wzorze I i 5 g wodorofosforanu disodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody na war tość pH 6,5, stosując 2n kwas solny, roztwór sączono w warunkach jałowości, umieszczano we fiolkach do injekcji, liofilizowano w jałowych warunkach i aseptycznie uszczelniano. Każda fiolka do injekcji zawierała 5 mg aktywnego związku.
Przykład IV.
Czopki. Mieszaninę 20 g aktywnego związku o wzorze I stopiono ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlano do form i pozwolono na ostygnięcie. Każdy czopek zawierał 20 mg związku czynnego.
Przykład V.
Roztwór. Z 1 g związku aktywnego o wzorze I, 9,38 g NaH2PO4 · 2H2O, 28,48 g, N2HPO4 · 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego sporządzono roztwór w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Nastawiono pH roztworu na 6,8, uzupełniono jego objętość do 1 litra i wyjałowiono przez naświetlanie.
Przykład VI.
Maść. W warunkach aseptycznych zmieszano 500 mg związku aktywnego o wzorze I z 99,5 g wazeliny.
Przykład VII.
Tabletki. Mieszaninę 1 kg związku aktywnego, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu sprasowano w zwykły sposób, uzyskując tabletki w taki sposób, że każda tabletka zawierała 10 mg związku aktywnego.
187 691
Przykład VIII.
Powlekane tabletki. Podobnie jak w przykładzie VII, sprasowywano tabletki a następnie powlekano je w zwykły sposób powłoką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład IX.
Kapsułki.. Dwoma kilogramami związku aktywnego napełniono twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób tak, że każda kapsułka zawierała 20 mg związku aktywnego.
Przykład X.
Ampułki. W jałowych warunkach przesączono roztwór 1 kg związku aktywnego w 60 litrach podwójnie destylowanej wody, napełniono nim ampułki, liofilizowano w jałowych warunkach i szczelnie zamknięto w warunkach aseptycznych. Każda ampułka zawierała 10 mg związku aktywnego.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Chlorowodorek N-metylo-N- {(1S)-1 -fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo} -2,2-difenyloacetamidu, znamienny tym, że ma postać odmiany krystalicznej odpornej na działanie ciepła i charakteryzuje się temperaturą topnienia 222-225°C.
- 2. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych działających farmakologicznie jako agoniści kappa-opiatu.
- 3. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia zapalenia jelit.
- 4. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia bólu, nadwrażliwości na ból przy bólach pleców.
- 5. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia bólu, nadwrażliwości na ból i odczynów zapalnych w schorzeniach reumatycznych, ran po oparzeniach, oparzeń słonecznych i neurodermitu.
- 6. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia bólu pooperacyjnego, nadwrażliwości na ból, i pooperacyjnej niedrożności jelit.
- 7. Preparat farmaceutyczny, zawierający substancję czynną, zaróbkę lub substancję pomocniczą, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera chlorowodorek N-metylo-N{1S}-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu w postaci krystalicznej odpornej na działanie ciepła, o temperaturze topnienia 220°- 225°C.
- 8. Sposób wytwarzania chlorowodorku N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-etylo}-2,2-difenyloacetamidu, znamienny tym, że chlorek difenyloacetylu rozpuszczony w rozpuszczalniku powoli dodaje się w niskiej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze od -5°C do 10°C, do 1-[(1S)-3-hydroksypirolidyn-l-ylo]-(2S(-2-metyloamino2-fenyloetanu rozpuszczonego w tym samym rozpuszczalniku i początkowo wprowadzonym do naczynia reakcyjnego, utrzymując żądaną temperaturę i po reakcji rekrystalizuje się surowy otrzymany produkt z gorącego rozpuszczalnika.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531464A DE19531464A1 (de) | 1995-08-26 | 1995-08-26 | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315799A1 PL315799A1 (en) | 1997-03-03 |
| PL187691B1 true PL187691B1 (pl) | 2004-09-30 |
Family
ID=7770485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96315799A PL187691B1 (pl) | 1995-08-26 | 1996-08-23 | Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6060504A (pl) |
| EP (1) | EP0761650B1 (pl) |
| JP (3) | JP5023273B2 (pl) |
| KR (1) | KR100436254B1 (pl) |
| CN (1) | CN1081631C (pl) |
| AR (1) | AR004679A1 (pl) |
| AT (1) | ATE207895T1 (pl) |
| AU (1) | AU716615B2 (pl) |
| BR (1) | BR9603540A (pl) |
| CA (1) | CA2184049C (pl) |
| CZ (1) | CZ287783B6 (pl) |
| DE (2) | DE19531464A1 (pl) |
| DK (1) | DK0761650T3 (pl) |
| ES (1) | ES2165948T3 (pl) |
| HU (1) | HU226667B1 (pl) |
| MX (1) | MX9603606A (pl) |
| NO (1) | NO307048B1 (pl) |
| PL (1) | PL187691B1 (pl) |
| PT (1) | PT761650E (pl) |
| RU (1) | RU2174976C2 (pl) |
| SI (1) | SI0761650T1 (pl) |
| SK (1) | SK282437B6 (pl) |
| TW (1) | TW513407B (pl) |
| UA (1) | UA41978C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA967200B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1828399A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Novel formulations for the transdermal administration of asimadoline |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| CN100411618C (zh) * | 2002-05-17 | 2008-08-20 | 迪欧加药品公司 | 有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途 |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| US20080090859A1 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-17 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of Selective Opiate Receptor Modulators In the Treatment Of Neuropathy |
| PL2136801T3 (pl) | 2007-03-30 | 2013-01-31 | Tioga Pharmaceuticals Inc | Agoniści kappa-opioidów do leczenia zespołu jelita drażliwego w postaci zmiennej i z dominującą biegunką |
| EP2284987B1 (en) * | 2009-08-12 | 2019-02-06 | Braun GmbH | Method and device for adjusting the frequency of a drive current of an electric motor |
| KR20130094185A (ko) * | 2010-04-07 | 2013-08-23 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제 |
| US9675587B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Allergan Holdings Unlimited Company | Opioid receptor modulator dosage formulations |
| CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
| ES2906979T3 (es) * | 2016-12-21 | 2022-04-21 | Tioga Pharmaceuticals Inc | Formulaciones farmacéuticas sólidas de asimadolina |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-08-26 DE DE19531464A patent/DE19531464A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-02 ES ES96112489T patent/ES2165948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DK DK96112489T patent/DK0761650T3/da active
- 1996-08-02 EP EP96112489A patent/EP0761650B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96112489T patent/PT761650E/pt unknown
- 1996-08-02 AT AT96112489T patent/ATE207895T1/de active
- 1996-08-02 DE DE59608050T patent/DE59608050D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 SI SI9630392T patent/SI0761650T1/xx unknown
- 1996-08-16 CZ CZ19962434A patent/CZ287783B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 AU AU62149/96A patent/AU716615B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 UA UA96083322A patent/UA41978C2/uk unknown
- 1996-08-22 JP JP22129696A patent/JP5023273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 SK SK1089-96A patent/SK282437B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 NO NO963526A patent/NO307048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 AR ARP960104088A patent/AR004679A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-23 BR BR9603540A patent/BR9603540A/pt active Search and Examination
- 1996-08-23 RU RU96116925/04A patent/RU2174976C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 CN CN96111404A patent/CN1081631C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 CA CA002184049A patent/CA2184049C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 MX MX9603606A patent/MX9603606A/es unknown
- 1996-08-23 ZA ZA967200A patent/ZA967200B/xx unknown
- 1996-08-23 PL PL96315799A patent/PL187691B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 TW TW085110305A patent/TW513407B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-24 KR KR1019960035289A patent/KR100436254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 US US08/703,350 patent/US6060504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 HU HU9602346A patent/HU226667B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-02 JP JP2008257423A patent/JP2009046501A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-18 JP JP2012204622A patent/JP2012246321A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5308056B2 (ja) | 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 | |
| JP2009046501A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| AU653902B2 (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| IE48957B1 (en) | Novel veratramides their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0680321B1 (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| RU2045268C1 (ru) | Противогистаминное и антиаллергическое средство и способ приготовления глутамината хинуклидил-3-дифенилкарбинола в виде раствора для инъекций | |
| US3472868A (en) | 1-(2-5-dioxo-pyrrolidino-4-(perhydroazepino)-butyne-2 | |
| NO145790B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat | |
| WO1997002033A1 (fr) | Agent uricosurique | |
| PL196363B1 (pl) | Kłódka zatrzaskowa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140823 |