CZ288731B6 - Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288731B6 CZ288731B6 CZ19931533A CZ153393A CZ288731B6 CZ 288731 B6 CZ288731 B6 CZ 288731B6 CZ 19931533 A CZ19931533 A CZ 19931533A CZ 153393 A CZ153393 A CZ 153393A CZ 288731 B6 CZ288731 B6 CZ 288731B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- alpha
- acetic acid
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 aryl acetic acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 15
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N lobenzarit Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 2
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N suprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=C1 BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N Protizinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2SC3=CC(OC)=CC=C3N(C)C2=C1 VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MSPMZQXRDSXUGP-UHFFFAOYSA-N 4,5,8-trihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O MSPMZQXRDSXUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- CPMUUCPSFMMIBJ-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O CPMUUCPSFMMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLOYPNPXQMXBR-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O ANLOYPNPXQMXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIVOOVLCDHRDH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 KUIVOOVLCDHRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCROHMTVMSIHPE-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 FCROHMTVMSIHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOROZULWPSKXDX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 UOROZULWPSKXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXOHRMXAOGXBY-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 XSXOHRMXAOGXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- DALXXQGBPKMRCR-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O DALXXQGBPKMRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFKLNVMEJMUFO-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O POFKLNVMEJMUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-4-(2,4-difluorophenyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRFZIRDFCLRNB-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-[5-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxyphenyl]-1-hydroxy-5-oxo-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)C(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)N)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 QHRFZIRDFCLRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N [5-(2-acetyloxyphenyl)-4-amino-1-hydroxy-5-oxo-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)C(N)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M tetrahexylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCC[N+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonov kyseliny obecn ho vzorce I, v n m A znamen skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-, v n n znamen cel slo 1 a 10 a R-CO znamen acylov² zbytek zn m slou eniny s protiz n tliv²m · inkem ze skupiny kyseliny salicylov , aryloctov , arylpropionov , anthranilov , 4,5-dihydroxy- nebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylov nebo nikotinov . Zp sob v²roby spo v v reakci RCOOH nebo jej ho chloridu s aminoalkylidenhydroxybisfosfonovou kyselinou. Jsou pops ny farmaceutick prost°edky, obsahuj c n rokovan slou eniny a vhodn k l en onemocn n kost , kloub a pojivov²ch tk n .\
Description
Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonových kyselin a farmaceutických f prostředků s jejich obsahem, vhodných pro léčení osteoartikulámích onemocnění.
i
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny obecného vzorce I
PO3H2
I
R-CO-NH-A-C-OH (I),
I po3h2 kde
A znamená skupinu -(CH2)n-, v níž n znamená celé číslo 1 až 10,
R-CO znamená acylový zbytek kyseliny ze skupiny kyseliny
2',4'-difluor-4-hydroxy-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové, kyseliny 5-(4,5-dihydro-2-fenyl-3H-benz[e]indol-3-yl)-2-hydroxybenzoové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové, ve formě karboxymethylesteru, kyseliny 3-chlor-4-(2-propenyloxy)benzenoctové, kyseliny 2-amino-3-benzoylbenzenoctové, kyseliny [[l-(fenylmethyl)-lH-indazol-3-yl]oxy]octové, amidu kyseliny 4-butoxy-N-hydroxybenzenoctové, mono(l,2-difenylhydrazidu) kyseliny butylpropandikarboxylové, kyseliny 5-methoxy-2-methyl-l-(l-oxo-3-fenyl-2-propenyl)-l H-indol-3-octové, kyseliny 6-chlor-5-cyklohexyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-karboxylové, kyseliny 3-(4—chlorbenzoyI)-6-methoxy-2-methyl-lH-indol-l-octové, kyseliny l-(4-chlorfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-octové, monosodné soli kyseliny 2-((2,6-dichlorfenyI)amino]benzenoctové, kyseliny 1,8—diethyl— 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-octové,
-1 CZ 288731 B6 kyseliny 2-(2,4-dichlorfenoxy)benzenoctové, kyseliny (±)-4-( 1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-alfa-ethylbenzenoctové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové, kysel iny 10-methyl-10H-fenothiazin-2-octové, kyseliny (Z)-5-fluor-2-methyl-l-[[4-(methylsulfínyl)fenyl]methylen]-lH-inden-3-octové, kyseliny l-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-l H-pyrrol-2-octové, kyseliny 5-(4-chlorbenzoyl)-l ,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-octové, kyseliny alfa-methyl-4-[(2-methyl-2-propenyl)amino]benzenoctové, kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-alfa-methyl-5-benzoxazoloctové, kyseliny 3-chlor-3-cyklohexyl-alfa-oxobenzenbutanové, kyseliny 6-chlor-alfa-methyl-9H-karbazol-2-octové, kyseliny 2-fluor-alfa-methyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-octové, kyselina alfa-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctové, kyseliny 3-benzoyl-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny alfa-methyl-4-[(2-oxocyklopentyl)methyl]benzenoctové, kyseliny (S)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftalenoctové, kyseliny 4,5-difenyl-2-oxazolpropanové, kyseliny 3-chlor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny (±)-7-methoxy-alfa, 10-dimethyl-l 0H-fenothiazin-2-octové, kyseliny alfa-methyl-5H-[ 1 ]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-octové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-thienylkarbonyl)benzenoctové, kyseliny 5-benzoyl-alfa-methyl-2-thiofenoctové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,6-dichlor-3-methylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,3-dimethylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylové, kyseliny 2-[(2-karboxyfenyl)amino]-4-chlorobenzoové, kyseliny 2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino]benzoové nebo
-2CZ 288731 B6 kyseliny 4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové, kyseliny 2acetoxybenzoové, salicylové, acetylsalicylové nebo 5-aminosalicylové.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou ty látky, v nichž n znamená celé číslo 3 nebo 5.
V případě, že zbytek ve významu R-CO obsahuje jeden nebo větší počet chirálních atomů uhlíku, zahrnuje vynález jak jednotlivé enanciomery, tak směsi racemátů a také směsi diastereoisomerů.
Vynález se týká také solí uvedených difosfonových kyselin, jakož i jejich esterů na obou zbytcích fosfonové kyseliny a na hydroxylové skupině za předpokladu, že běží o zbytky, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat kondenzací známých sloučenin s protizánětlivým účinkem se známými deriváty omega-aminoalkylen-l-hydroxy-l,l-difosfonových kyselin, které jsou rovněž již užívány k léčebným účelům vzhledem ke svému účinku na resorpci kostí a ke svému inhibičnímu účinku na vylučování kyseliny močové.
Omega-aminoalkylen-l-hydroxy-l,l-difosfonové kyseliny jsou popsány v italských patentových spisech 1 230 503 a 1 229 518 a v DOS 2 534 391 a DOS 3 540 150.
Deriváty kyseliny alkyl-l-hydroxy-l,l-difosfonové kyseliny, kondenzované meziuhlíkovou vazbou se zbytky a protizánětlivým účinkem již byly popsány v evropském patentovém spisu 84 822.
Sloučeniny podle vynálezu však na rozdíl od látek, popsaných v uvedeném evropském patentovém spisu jsou charakterizovány amidovou vazbou mezi aminoskupinou kyseliny omega-aminoalkylenhydroxydifosfonové kyseliny a karboxylovou skupinou sloučeniny s protizánětlivým účinkem.
Na rozdíl od toho, co by bylo možno očekávat, nejsou farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I typické pro prekursory účinných látek, z nichž se in vivo uvolní obě účinné složky, jejichž léčebný účinek je vzájemně nezávislý.
Bylo naopak zcela neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají daleko vyšší protizánětlivou účinnost, než jaké by bylo možno dosáhnout v případě, že by in vivo došlo k uvolnění známé farmakologicky účinné kyseliny obecného vzorce RCOOH. Je to překvapující také z toho důvodu, že aminoalkylhydroxydifosfonová složka je zcela prostá protizánětlivého účinku.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II po3h2
I
H2N-A-C-OH (II),
PO3H2 kde A má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
RCOOH,
-3CZ 288731 B6 kde R-CO má svrchu uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny, například s chloridem, anhydridem, imidazolidem a podobně.
Reakce se s výhodou provádí ve vodném prostředí v přítomnosti zásady při použití reaktivního derivátu karboxylové skupiny, například v přítomnosti chloridu kyseliny.
Výhodné vlastnosti sloučenin podle vynálezu činí tyto sloučeniny vhodnými pro použití 10 k léčebným účelům v případě onemocnění kostí a svalů.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, vhodných pro použití k léčení onemocnění kloubů a kostí spolu s vhodnými pomocnými látkami a/nebo dalšími účinnými látkami, které mohou zvýšit léčebný účinek.
Příkladem vhodných lékových forem těchto farmaceutických prostředků mohou být pevné a kapalné prostředky pro perorální podání, popřípadě ve formě se zpomaleným účinkem nebo ve formě, odolné proti působení žaludeční kyseliny, dále může jít o injekční formy, popřípadě depotní, čípky a prostředky pro místní podání.
Použité dávky je možno stanovit v závislosti na léčeném onemocnění a na stavu nemocného a také na jeho věku, pohlaví a hmotnosti. Lékové formy budou obvykle obsahovat 2 až 500 mg účinné látky v jednotlivé dávce.
Praktické provedení vynálezu bude znázorněno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina /4-(2-acetoxybenzoyl)amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
3, 18g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogen-4-amino-l-hydroxybutylidendifosfonátu sodného se přidá ve 30 ml vody ke směsi 1,8 g, 45 mmol hydroxidu sodného, 100 mg p-dimethylaminopyridinu a 200 mg tetrahexylamoniumjodidu. Výsledný roztok se zchladí na teplotu 0 °C a pak se přidá 2,03 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 2-acetoxybenzoové, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru. Pak se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se extrahuje 40 ethyletherem a vodný roztok se za míchání a chlazení okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dojde k vysrážení kyseliny /4-(2-hydroxybenzoyl)amino-l-hydroxybutyliden/difosfonové, tato kyselina se odfiltruje, promyje a suší při teplotě 70 °C a pak se převede na výsledný produkt acetylací působením anhydridu kyseliny octové.
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C13H19NO10P2 vypočteno C 37,96, H 4,65, N 3,40 % nalezeno C 38,04, H 4,69, N 3,45 %.
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanou hodnotou.
-4CZ 288731 B6
Příklad 2
Kyselina/6-(2-acetoxybenzoyl)amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonové
Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak užije se 3,45 g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogen-6amino-l-hydroxyhexylidendifosfonátu sodného. Tímto způsobem dojde kvysrážení kyseliny /6-(2-hydroxybenzoyl)amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonové. Pak se dále opakuje způsob podle příkladu 1, čímž se získá výsledný produkt s následujícími vlastnostmi:
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C15H23NO10P2 vypočteno C 41,00, H 5,27, N 3,18 % nalezeno C 40,94, H 5,23, N 3,24 %.
IR-spektrum a ’Η-NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanou hodnotou.
Příklad 3
Kyselina/4—/5-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybenzoyl/-amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak užije se 3,18 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 5-(2,4-difluorfenyl)-2-acetoxybenzoové.
Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou dojde k vysrážení výsledného produktu, který má následující vlastnosti:
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C17H19F2NO9P2 vypočteno C 42,41, H 3,97, N 2,90 % nalezeno C 42,36, H 3,94, N 2,98 %.
IR-spektrum a ’H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech je možno získat také sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 4
Kyselina /6-/5-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybenzoyl/amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C19H23F2NO9P2
vypočteno nalezeno | C 44,80, H 4,55, N 2,74 % C 44,85, H 4,58, N 2,80 %. |
IR-spektrum a Ή NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
-5CZ 288731 B6
Příklad 5
Kyselina/4-(4-isobutylfenyl)acetylamino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro Ci6H27NOgP2 vypočteno C 45,38, H 6,42, N 3,30 % nalezeno C 45,44, H 6,47, N 3,36 %.
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 6
Kyselina /6-(4-isobutylfenyl)acetylamino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová 20 Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro CigH3iNOgP2 vypočteno C 47,88, H 6,12, N 3,10 % nalezeno C 47,93, H 6,14, N 3,18 %.
Příklad 7
Kyselina /4-/2-(4-isobutylfenyl)propionyl/amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro CnH^NOsPí vypočteno C 46,67, H 6,68, N 3,20 % nalezeno C 46,61, H 6,65, N 3,27 %.
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 8
Kyselina/6-/2-(4-isobutylfenyl)propionyl/amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C]9H33NOgP2 vypočteno C 49,02, H 7,14, N 3,00 % nalezeno C 48,96, H 7,09, N 2,95 %.
IR-spektrum a 'H NMR-spektrum je v souladu s předpokládanými hodnotami.
CZ 288731 B6 |
Příklad 9
Kyselina/4-/2-(6-methoxynaftyl)propionyl/amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C]gH25NO9P2
vypočteno nalezeno | C 46,85, H 5,46, N 3,03 % C 46,80, H 5,47, N 3,00 %. |
IR-spektrum a ‘H NMR-spektrum je v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 10
Kyselina/6-/2-(6-methoxynaftyl)propionyl/amino-l-hydroxyhexyliden/difosfbnová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C20H29NO9P2
vypočteno nalezeno | C 49,07, H 5,97, N 2,86 % C 49,02, H 5,96, N 2,90 %. |
Příklad 11
Kyselina /4-/l-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl/acetylamino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C23H27CIN2O10P2
vypočteno nalezeno | C 46,90, H 4,62, N 4,75 % C 46,99, H 4,66, N 4,68 %. |
IR-spektrum a ’H NMR-spektrum je v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 12
Kyselina /6-/l-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl/acetylamino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °G.
Analýza pro C25H31C1N2OioP2
vypočteno | C 48,66, H 5,06, N 4,53% |
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 13
Karrageninový edem u krys
Použité látky:
Karagenin (negativní kontrola)
Karagenin + Ibuprofen (11 a 5,5 mg/kg)
Karagenin + sloučenina z příkladu 8 (Br-Ax) (25,0 a 12,5 mg/kg) 10 Karagenin + sloučenina z příkladu 7 (Br-Ab) (25,0 a 12,5 mg/kg)
Poznámka: Dávka Ibuprofenu je ekvimolámí vzhledem k použitým dávkám Br-Ab a Br-Ax
Pokusná zvířata:
Krysí samci kmene S. D. s hmotností 160 až 180 g
Pokusné skupiny:
1) negativní kontroly (pouze Karagenin)
2) Ibuprofen 11,0 mg/kg (kyselina a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctová)
3) Ibuprofen 5,5 mg/kg
4) Br-Ab 25,0 mg/kg
5) Br-Ab 12,5 mg/kg
6) Br-Ax 25,0 mg/kg
7) Br-Ax 12,5 mg/kg.
Každá skupina byla tvořena pěti samci a skupiny byly uspořádány tak, aby celková hmotnost každé skupiny byla přibližně stejná. Zvířatům byly podkožně podány zkoumané roztoky 30 v 5% arabské gumě, která byla předem sterilizována filtrací přes Acrodisc (Gelman) s průměrem pórů 0,45 mikrometrů.
Po jedné hodině byla zvířata mírně anestetizována podáním 0,1 ml 1% karageninu ve sterilním fyziologickém roztoku. Karagenin byl míchán magnetickým míchadlem tak, aby roztok byl 35 pokud možno homogenní.
V téže době byl měřen objem zadní tlapky pomocí plethysmographu, tak, aby bylo možno provést opakovaná měření v následujících hodinách pokud možno reprodukovatelnou formou.
Dvě hodiny po podání Karageninu byl stanoven objem zadní tlapky (druhá hodina). Pak bylo měření opakování ještě 4. a 6. hodinu po podání karageninu. Pak byl účinek v procentech vypočítán z následující rovnice:
Zvýšení objemu tlapky u ošetřené skupiny
------------------------------------x 100 = A zvýšení objemu tlapky u kontrolních skupin
1 00 - A = účinek v procentech.
-8CZ 288731 B6
Tabulka 1
Produkt | účinek zkoumané látky v % po | ||
2h | 4h | 6h | |
Ibuprofen (11,0 mg/kg) | 21 | 25 | 28 |
Ibuprofen (5,5 mg/kg) | 18 | 3 | 4 |
Br-Ab (25,0 mg/kg) | 68 | 57 | 38 |
Br-Ab (12,5 mg/kg) | 31 | 28 | 30 |
Br-Ax (25,0 mg/kg) | 42 | 21 | 56 |
Br-Ax (12,5 mg/kg) | 41 | 36 | 48 |
Získané výsledky prokazují, že všechny sloučeniny podle vynálezu mají vyšší účinek než Ibuprofen. Mimoto existují ještě rozdíly mezi sloučeninami podle vynálezu v účinku vzhledem k rozdílům ve skupině A v obecném vzorci I.
Příklad 14
Krysím samcům s hmotností 200 g byla v Nembutalové anesthesii vyoperována příštítná tělíska i štítná žláza. Zvířatům byl pak podáván ob den thyroxin v průběhu celého pokusu. 7 dnů po chirurgickém zákroku byla srdeční punkcí odebrána krev a v plasmě bylo stanoveno množství vápníku. Zvířata s obsahem vápníku vyšším než 2 mM byla z testu vyřazena, ostatním zvířatům byly podány sloučeniny podle vynálezu a retinoid, který byl podáván podkožně po dobu tří po sobě následujících dnů. 24 hodin po posledním podání byla zvířata usmrcena a v krevní plasmě byl opět stanoven vápník. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Účinek Br-Ab a Br-Αχ na ztráty vápníku z kostí, vyvolané podáním retinoidu u krys
sloučenina | vzestup vápníku v plasmě po retinoidu (mmol/1) | % inhibice |
kontroly | 1,11 ±0,03 | - |
AHBuBP | 0,29 ± 0,2 | 73,9 |
Br-Ab | 0,62 ± 0,03 | 44,1 |
Br-Ax | 0,75 ±0,17 | 32,4 |
Poznámka: AHBuBP je kyselina 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-difosfonová.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny obecného vzorce IPO3H2I io R-CO-NH-A-C-OH (I),IPO3H2 kdeA znamená skupinu -(CH2)n-, v níž n znamená celé číslo 1 až 10,R-CO znamená acylový zbytek kyseliny ze skupiny20 kyseliny 2',4'-difluor-4-hydroxy-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové, kyseliny 5-(4,5-dihydro-2-fenyl-3H-benz[e]indol-3-yl)-2-hydroxybenzoové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové, ve formě karboxy25 methylesteru, kyseliny 3-chlor-4-(2-propenyloxy)benzenoctové, kyseliny 2-amino-3-benzoylbenzenoctové, kyseliny [[ l-(fenylmethyl)-1 H-indazol-3-yl]oxy]octové, amidu kyseliny 4-butoxy-N-hydroxybenzenoctové,35 mono( 1,2-difenylhydrazidu) kyseliny butylpropandikarboxylové, kyseliny 5-methoxy-2-methyl-l-( l-oxo-3-fenyl-2-propenyl)-l H-indol-3-octové, kyseliny 6-chlor-5-cyklohexyl-2,3-dihydro-l H-inden-1-karboxylové, kyseliny 3-(4-chlorbenzoyl)-6-methoxy-2-methyl-l H-indol-l-octové, kyseliny l-(4-chlorfenyl)-2,5-dimethyl-l H-pyrrol-3-octové,45 monosodné soli kyseliny 2-((2,6-dichlorfenyl)amino]benzenoctové, kyseliny 1,8—diethy 1— 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4—b]indol-l-octové, kyseliny 2-(2,4-dichlorfenoxy)benzenoctové, kyseliny (±)-4-( 1,3-dihydro-l -oxo-2H-isoindol-2-yl)-alfa-ethylbenzenoctové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové,55 kyseliny 10-methyl-10H-fenothiazin-2-octové,-10CZ 288731 B6 kyseliny (Z)-5-fluor-2-methyl-l-[[4-(methylsulfinyl)fenyl]methylen]-lH-inden-3-octové, kyseliny l-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-lH-pynOl-2-octové, kyseliny 5-(4-chlorbenzoyl)-l ,4-dimethyl-l H-pyrrol-2-octové, kyseliny alfa-methyl-4-[(2-methyl-2-propenyl)amino]benzenoctové, kyseliny 2-(4~chlorfenyl)-alfa-methyl-5-benzoxazoloctové, kyseliny 3-chlor-3-cyklohexyl-alfa-oxobenzenbutanové, kyseliny 6-chlor-alfa-methyl-9H-karbazol-2-octové, kyseliny 2-fluor-alfa-methyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-octové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctové, kyseliny 3-benzoyl-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny alfa-methyl-4—[(2-oxocyklopentyl)methyl]benzenoctové, kyseliny (S)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftalenoctové, kysel iny 4,5-difeny 1-2-oxazolpropanové, kyseliny 3-chlor—4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny (±)-7-methoxy-alfa, 10-dimethyl-10H-fenothiazin-2-octové, kyseliny alfa-methyl-5H-[ 1 ]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-octové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-thienylkarbonyl)benzenoctové, kysel iny 5-benzoy 1-alfa-methy 1-2-thiofenoctové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,6-dichlor-3-methylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,3-dimethylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylové, kyseliny 2-[(2-karboxyfenyl)amino]-4-chlorbenzoové, kyseliny 2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino]benzoové nebo kyseliny 4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové, kyseliny 2acetoxybenzoové, salicylové, acetylsalicylové nebo 5-aminosalicylové.
- 2. Kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A má význam, uvedený v nároku 1 a R-CO- znamená 2-acetoxybenzoyl, zbytek kyseliny 2',4'-difluor-4-hydroxy-[l,r-bifenyl]
- 3-karboxylové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctové, kyseliny (S>—6—-11CZ 288731 B6 methoxy-alfa-methyl-2-naftalenoctové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyllH-indol-3-octové nebo kyseliny 4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové.5 3. Kyseliny podle nároků 1 až 2 obecného vzorce I, kde A znamená některou ze skupin-(CHíjs- nebo -(CH2)3- a R-CO- má význam, uvedený v nároku 2.
- 4. Způsob výroby acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorceR-COOH, kde R-CO- má význam, uvedený v nároku 1, nebo její chlorid, se sloučeninou obecného vzorce II po3h2H2N-A-C-OH (II),I20 PO3H2 kde A má význam, uvedený v nároku 1.
- 5. Způsob výroby acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonových kyselin obecného vzorce I podle 25 nároku 3, vyznačující se tím, že se uvede do reakce chlorid kyseliny R-COOH ve významu z nároku 3 se sloučeninou obecného vzorce IIPO3H230 H2N-A-C-OH (II),IPO3H2 kde A má význam, uvedený v nároku 3.35
- 6. Kyseliny podle nároků 1 až 3 pro léčení zánětlivých onemocnění a onemocnění osteoartikulámí pojivové tkáně.
- 7. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých onemocnění a onemocnění kostí, kloubů40 a pojivových tkání vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a ředidlem.
- 8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutického45 prostředku podle nároku 7 pro léčení zánětlivých onemocnění a onemocnění kostí, kloubů a pojivových tkání.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI910254A IT1244698B (it) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale |
PCT/EP1992/000102 WO1992013864A1 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-20 | Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ153393A3 CZ153393A3 (en) | 1994-01-19 |
CZ288731B6 true CZ288731B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=11358376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19931533A CZ288731B6 (cs) | 1991-02-01 | 1992-01-20 | Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5466682A (cs) |
EP (1) | EP0569411B1 (cs) |
JP (1) | JP3046624B2 (cs) |
KR (1) | KR100190911B1 (cs) |
AT (1) | ATE120464T1 (cs) |
AU (1) | AU653780B2 (cs) |
CA (1) | CA2101548C (cs) |
CZ (1) | CZ288731B6 (cs) |
DE (1) | DE69201863T2 (cs) |
DK (1) | DK0569411T3 (cs) |
ES (1) | ES2069990T3 (cs) |
FI (1) | FI105403B (cs) |
HK (1) | HK1006311A1 (cs) |
HU (2) | HU215918B (cs) |
IT (1) | IT1244698B (cs) |
MX (1) | MX9200452A (cs) |
PT (1) | PT100075B (cs) |
RU (1) | RU2079505C1 (cs) |
SK (1) | SK280053B6 (cs) |
WO (1) | WO1992013864A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
WO1998039342A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2530139C3 (de) * | 1975-04-30 | 1979-06-21 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung |
DE2651904C2 (de) * | 1976-11-13 | 1983-01-05 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren |
EP0084822B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
DE3512536A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
ES2039237T3 (es) * | 1986-04-24 | 1993-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico. |
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPH0778024B2 (ja) * | 1988-10-14 | 1995-08-23 | 藤沢薬品工業株式会社 | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤 |
PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
-
1991
- 1991-02-01 IT ITMI910254A patent/IT1244698B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-01-20 CZ CZ19931533A patent/CZ288731B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 CA CA002101548A patent/CA2101548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 ES ES92903398T patent/ES2069990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 KR KR1019930702242A patent/KR100190911B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 US US08/094,160 patent/US5466682A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 EP EP92903398A patent/EP0569411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 HU HU9302188A patent/HU215918B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 AU AU11709/92A patent/AU653780B2/en not_active Ceased
- 1992-01-20 AT AT92903398T patent/ATE120464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 DK DK92903398.3T patent/DK0569411T3/da active
- 1992-01-20 DE DE69201863T patent/DE69201863T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 JP JP4503474A patent/JP3046624B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 WO PCT/EP1992/000102 patent/WO1992013864A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-20 RU RU9293052408A patent/RU2079505C1/ru active
- 1992-01-20 SK SK799-93A patent/SK280053B6/sk unknown
- 1992-01-30 PT PT100075A patent/PT100075B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-31 MX MX9200452A patent/MX9200452A/es unknown
-
1993
- 1993-07-16 FI FI933231A patent/FI105403B/fi active
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00154P patent/HU211203A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-16 HK HK98105383A patent/HK1006311A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1170992A (en) | 1992-09-07 |
ITMI910254A1 (it) | 1992-08-01 |
SK79993A3 (en) | 1993-12-08 |
FI933231A0 (fi) | 1993-07-16 |
HK1006311A1 (en) | 1999-02-19 |
JP3046624B2 (ja) | 2000-05-29 |
CZ153393A3 (en) | 1994-01-19 |
CA2101548C (en) | 2002-08-27 |
ES2069990T3 (es) | 1995-05-16 |
DK0569411T3 (da) | 1995-08-28 |
WO1992013864A1 (en) | 1992-08-20 |
MX9200452A (es) | 1992-08-01 |
CA2101548A1 (en) | 1992-08-02 |
HU9302188D0 (en) | 1993-10-28 |
HU211203A9 (en) | 1995-11-28 |
RU2079505C1 (ru) | 1997-05-20 |
JPH06504783A (ja) | 1994-06-02 |
DE69201863D1 (de) | 1995-05-04 |
AU653780B2 (en) | 1994-10-13 |
DE69201863T2 (de) | 1995-09-07 |
SK280053B6 (sk) | 1999-07-12 |
HU215918B (hu) | 1999-03-29 |
ITMI910254A0 (it) | 1991-02-01 |
PT100075A (pt) | 1993-03-31 |
PT100075B (pt) | 1999-06-30 |
ATE120464T1 (de) | 1995-04-15 |
IT1244698B (it) | 1994-08-08 |
KR100190911B1 (ko) | 1999-06-01 |
EP0569411B1 (en) | 1995-03-29 |
FI105403B (fi) | 2000-08-15 |
EP0569411A1 (en) | 1993-11-18 |
HUT64964A (en) | 1994-03-28 |
US5466682A (en) | 1995-11-14 |
FI933231A (fi) | 1993-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6066659A (en) | Use of pyridoxine derivatives in the prevention and treatment of hyperlipidaemia and atherosclerosis | |
JP3499905B2 (ja) | グアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
JPS5912650B2 (ja) | フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法 | |
HU202243B (en) | Process for producing (cycloalkylamino)-methylene-bis(phosphoric acid) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
UA44233C2 (uk) | (+)-(s)-2-(3-бензоїлфеніл) сіль трометаміну пропіонової кислоти, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб одержання знеболюючого та протизапального медпрепарату | |
JP2002521487A (ja) | 硝酸塩薬 | |
JPH1180107A (ja) | 骨形成促進剤及びアミド化合物 | |
WO2020107500A1 (zh) | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 | |
JPH02270855A (ja) | 抗炎症性アリール化合物 | |
CZ288731B6 (cs) | Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
JPS5841862A (ja) | 複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物 | |
US4440787A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
HU217588B (hu) | Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
US4440786A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositio ns therefrom | |
EP0202482B1 (en) | Pharmacologically active propionylanilides | |
WO2000005242A1 (en) | Dehydroepiandrosterone derivatives for prophylaxis and treatment of osteoporosis | |
JPH01156942A (ja) | 4−オキソ−4−(置換フェニル)ブテノイル−サリシレート | |
JPS6322584A (ja) | 1−ハイドロキシ−5−オキソ−5H−ピリド〔3,2−a〕フエノキサジン−3−カルボン酸エステル類 | |
RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
JPH08231569A (ja) | 光学活性ベンゾチエピン誘導体、その製造法および剤 | |
JPH0247461B2 (cs) | ||
HU207294B (en) | Process for producing benzene-sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS63316772A (ja) | イミダゾ−ル化合物およびそれを有効成分とする高脂血症治療剤 | |
MXPA98009293A (en) | Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030120 |