BG60797B2 - Сол на(1-бензил-1н-индазол-3-ил)оксиоцетна киселина с лизин и метод за получаването й - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до сол на (1-бензил-1н-индазол-3-ил)оксиоцетна киселина или бендазак с лизин. След перорално приемане новата сол достига по-високи кръвни нива у човека в сравнение с тези, получени при прилагане само на бендазак. Разширява сетерапевтичната употреба на бендазака не само външно при кожни възпаления и изгаряния. Солта на бендазак с лизин може да се приема също перорално за лечение на дислипемии.

Description

Изобретението се отнася до сол на (1бензил-1 Н-индазол-З-ил) оксиоцетна киселина или бендазак с лизин, полезна за перорално приложение на хора за лечение на дислипемии.

В IT № 21810 от 29/8/1966 са описани серия от химични вещества с обща формула

I R притежаващи интересни фармакологични характеристики. По-специално /1-бензил1 Н-индазол-З-ил/-оксиоцетна киселина представлява значителен интерес като локално противовъзпалително средство и е въведена в лечебната практика с общото международно название Бендазак, за индикациите свързани с този вид активност.

/Индазол-3-ил/-оксиалкановите киселини и по-специално /1-бензил-1 Н-индазол-Зил/-оксиоцетната киселина, макар и под формата на соли на алкални или алкалоземни метали или на органични основи като морфолин, диетаноламин, пиперазин, триетаноламин, диизопропиламин, се абсорбират слабо. Поспециално кръвните концентрации на бенда5 зака са много ниски, за да може тази киселина да се употребява системно.

Както се вижда от публикациите на Silvestrini, Catanese и Lisciani в “Proceedings of International Symposium on Inflammation Biochem10 istry and Drug Interaction” Excerpta Medica International Congress Series N 188 (1986) серумното ниво, установено след 8-дневна терапия е нарастващи дози от 150 до 900 mg на ден е само 8 pg/ml.

Установено е, че /1 -бензил-1 Н-индазолЗ-ил/-оксиоцетната киселина (бендазак) под форма на лизинова сол се абсорбира много подобре. Както се вижда от таблица I след еднократен перорален прием на 500 mg лизино20 ва сол, отговарящ на 300 pg (1-бензил-1Ниндазол-3-ил) -оксиоцетна киселина, серумното ниво у 6 доброволци 2 часа след приемането е от порядъка на 300 mg/ml при същите условия кръвните нива, получени след приемането на 25 300 mg от (1-бензил-1 Н-индазол-З-ил)-оксиоцетна киселина или бендазак е от порядъка на 8 pg/ml.

Таблица 1

Концентрационни серии за еднократен перорален прием у човека на Бендазак-киселина и лизинова сол на бендазака

Продукт	Пол	Тегло в kg	Доза в mg	Концентрации в mg/ml
1 час	2 часа	4 часа	8 часа
	0	50		6	15	12	8
		70		7	10	8	5
		80		2	9	7	4
Бендазак			300
киселина		60		5	16	6	4
	0	50		8	9	9	5
	+	40		3	11	10	4
-				5,2±	11,7±	8,7+	5,0±
Х±				0,94	1,26	0,88	0,63
ES
	0	60		15	56	25	10
		55		20	32	16	8
		80		18	37	18	9
Бендазак			500

Сол на лизина	0 +	75 60 45	(еквивалентна на 300 mg бендазак киселина)	23 20 15	46 27 22	30 10 11	16 5 5
Х± ES				18,5± 1,28	36,7± 5,13	18,3± 3,21	8,8± 1,66

Солта на бендазака с лизина, предизвикваща по-високи кръвни нива от тези, достигнати преди това от бендазака като киселина, довежда до постигането на такива резултати, които променят възможностите за употреба на това лекарство.

Лекарствено средство, съдържащо сол на бендазак, е изследвано върху 8 пациента в състояние на дислипемия. Пациентите са лекувани с 658 mg лизинова сол на бендазака (отговарящи на 400 mg киселина) под формата на капсули три пъти на ден.

Получените резултати са посочени в таблица II.

Таблица 2

Ефекти на лизиновата сол на бендазака върху кръвните* нива на мазнините, холестерола и триглицеридите

Проучването е проведено върху 8 пациента

Времетраене на лечението в седмици

	0	1	3
Общи липиди	1100 ± 194	1147 ± 138	1186 ± 118
Холестерол	219 ± 38	205 ± 29	165 ± 18
Триглицериди	181 ± 50	140 ± 26	122 ± 27
* в mg%

Трябва да се уточни, че резултатите от горепосочените изследвания са публикувани (Allori и Silvestrini 1975), без да се упомене в публикацията, че бендазакът е употребен като лизинова сол. Тъй като този факт е известен само на автора на настоящото изобретение, откритието на свойствата на лизиновата сол на бендазака не придоби никаква популярност.

След триседмично лечение наличието на холестерол намалява значително. Освен това се забелязва намаляване на триглицеридите още след първата седмица. Интензивността на нормализирането на липидите е такава, че оправдава терапевтичната употреба на лизиновата сол на бендазака.

При оценяване на горепосочените резултати е необходимо да се има предвид следното:

а/ достигнатите достатъчно високи кръвни нива чрез лизиновата сол на бендазака, позволяващи системната употреба на това лекарствено средство, не са описани в литературата;

б/ възможността за системна употреба на бендазака под формата на лизинова сол представлява съществено нововъведение в сравнение с досегашните начини на употреба на това лекарствено средство.

Лизиновата сол на бендазака се приготвя при загряване, за предпочитане в етанол или във водноацетонов разтвор, като се използват еквимолекулни количества на (1-бензил-индазол-3-ил)-оксиоцетната киселина и на аминокиселината. След охлаждане солта кристализира с две молекули вода. Получената сол може да бъде употребена в чист вид (кристалохидрат) или като се изсуши под вакуум, докато достигне постоянно тегло (дехидратирана). Както кристалохидратът, така и безводната сол с една от двете оптични форми на лизина, както и рацемичната лизинова сол, намират приложение в различните фармацевтични форми.

Следващите примери илюстрират получаването на солта, предмет на изобретението.

Пример 1. (1 -бензил-1 Н-индазол-З-ил) оксиоцетна киселина на L-лизина

В 100 ml етанол се разтварят при загряване 12 g (0,042 mmol) (1-бензил-1 Н-индазолЗ-ил)-оксиоцетна киселина и 6,2 g (0,042 mol) L-лизин. Филтрира се на горещо, за да се отстранят минималните количества онечиствания, и се оставя една нощ при стайна температура. Отделят се кристали, които изкристализират из етанол. При първото обработване се получават 15 g сол, които отговарят на добив 75,9%, докато останалото количество може да се извлече от матерните луги. Химическото вещество, съставено от една молекула (1-бензил-1Н-индазол-3-ил)-оксиоцетна киселина, 1 молекула L-лизин и 2 молекули кристализационна вода има точка на топене 178-81 °C със загуба на вода по време на загряването.

Пример 2. Солта на L-лизина, получена по начина, описан в пример 1, се изсушава под вакуум (5-10 атм.) при 105°С, докато дос5 тигне постоянно тегло. В тази си форма има точка на топене 178-81°С (с разлагане).

Claims (3)

1. Патентни претенции

   10 1. Солна (1-бензил-1 Н-индазол-З-ил)оксиоцетна киселина (бендазак) с лизина.
2. 2. Метод за получаване на сол (1-бензил-1 Н-индазол-З-ил)-оксиоцетната киселина с лизина, характеризиращ се с това, че екви-

   15 молекулни количества (1-бензил-1 Н-индазолЗ-ил) -оксиоцетна киселина и аминокиселината лизин се разтварят при загряване в разтвор, за предпочитане етанол, ацетон или техни смеси с вода, при което солта се утаява при охлаждане и в даден случай се суши.
3. 3. Използване на лизиновата сол на бендазака перорално при човека за достигане необходимите кръвни нива и съответния терапевтичен ефект.