PL212128B1 - Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL212128B1 PL212128B1 PL392726A PL39272601A PL212128B1 PL 212128 B1 PL212128 B1 PL 212128B1 PL 392726 A PL392726 A PL 392726A PL 39272601 A PL39272601 A PL 39272601A PL 212128 B1 PL212128 B1 PL 212128B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- added
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania, a bardziej szczegółowo związek triazolopirymidyny użyteczny jako farmaceutyczny związek pośredni w wytwarzaniu farmaceutyków, sposób wytwarzania tego związku pirymidyny oraz związków pośrednich stosowanych w tym sposobie.
Pewne pochodne triazolo[4,5-d]pirymidyny użyteczne jako antagoniści P2T-receptora opisano w publikacji W099/41254. Publikacja WO99/05143 przedstawia pochodne triazolo[4,5-d]-pirymidynowe i sposoby ich syntezowania poprzez diazotowanie pochodnej pirymidyny z utworzeniem ugrupowania triazolopirymidyny. Synteza chiralnej 2-podstawionej karbocyklicznej 5'-N-etylokarboksyamidoadenozyny obejmująca reakcję aminocukru z pochodną chloropirymidyny jest opisana przez J.Chen i in, Tetrahedron Letters, 30(41), 5548 (1989). M.Jung i in, Helv. Chim. Acta 66, 1915 (1983) opisuje drogę syntezy neoplanocyny A. W syntezie zastosowano ie-(benzyloksykarbonyloamino)-2a-3a-izopropylideno-2a,3a4e-cyklopentanotriol.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I),
który polega na tym, że związek o wzorze (IV):
gdzie A oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, C1-4 alkil lub C1-4 alkoksyl, poddaje się uwodornieniu w temperaturze 40°C w ciągu 1 godziny pod ciśnieniem 3,2 bara, w obecności katalizatora platynowego na węglu aktywnym, w 2-propanolu, a uzyskany związek o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
W temperaturze 120-125°C w ciągu 30 godzin w obecności trietyloaminy, do uzyskania związku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania soli związku o wzorze (III):
PL 212 128 B1
który obejmuje etapy:
(a) wytwarzania związku o wzorze (XI):
W reakcji związku o wzorze (XII):
Z chloromrówczanem benzylu w 4-metylo-2-pentanonie i wodzie, w ciągu 4 godzin, w temperaturze pokojowej;
wytwarzania związku o wzorze (X):
w reakcji związku o wzorze (XI) ze związkiem Br-CH2CO2R* (gdzie R* oznacza C1-4 alkil) i tert-butanolanem potasu w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C w ciągu 2-2,5 godzin;
(c) wytwarzania związku o wzorze (IX):
w reakcji związku o wzorze (X) z borowodorkiem litu w temperaturze <5°C w tetrahydrofuranie w ciągu 16 godzin;
(d) wytwarzania związku o wzorze (III):
PL 212 128 B1 przez uwodornienie związku o wzorze (IX) w ciągu 20 godzin pod ciśnieniem 1,2 bara w obecności 5% palladu na węglu drzewnym w etanolu; i (e) wytwarzania soli związku o wzorze (III) przez (i) dodanie wymaganego kwasu do związku o wzorze (III) rozpuszczonego w etanolu i mieszanie w temperaturze 40-45°C w ciągu 1 godziny;
(ii) ochłodzenie do 20°C, mieszanie przez dalsze 16 godzin i filtrowanie;
(iii) przemycie otrzymanych kryształów 2-propanolem.
Przedmiotem wynalazku jest również związek pośredni o wzorze (X) w którym R* oznacza C1-4 alkil albo sól związku o wzorze (III).
Odpowiednią solą związku o wzorze (III) jest sól z kwasem mineralnym lub organicznym. Odpowiednimi kwasami mineralnymi są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy lub siarkowy. Odpowiednim kwasem organicznym jest przykładowo organiczny kwas achiralny taki jak kwas octowy, trifIuorooctowy, szczawiowy lub p-toluenosulfonowy lub organiczny kwas chiralny taki jak kwas L-winowy, dibenzoilo-L-winowy lub kwas di-p-toluoilo-L-winowy.
Uwodornienie korzystnie prowadzi się stosując katalizator z metalu ciężkiego (takiego jak platyna na węglu), w odpowiednim rozpuszczalniku (takim jak alkohol C1-6 alifatyczny, przykładowo 2-propanol (izopropanol)) w odpowiedniej temperaturze takiej jak 10-70°C, przykładowo 20-50°C) i w odpowiednim ciśnieniu (jak 1-5 barów, przykładowo 3 barów).
Związek o wzorze (IV) można wytworzyć w reakcji chlorowania związku o wzorze (VIII):
gdzie Ar ma wyżej podane znaczenie z odpowiednim środkiem chlorującym (jak tlenochlorek fosforu) w obecności odpowiedniej zasady zawierającej azot (jak trietyloamina, zwłaszcza pirydyna) i w odpowiedniej temperaturze (jak w zakresie 50°C do temperatury wrzenia tlenochlorku fosforu, przykładowo 70 do 90°C). Związek o wzorze (VIII) można wytwarzać rutynowo adaptując metody literaturowe.
W dalszym aspekcie obecny wynalazek dotyczy sposobu jak opisano wcześniej, wytwarzania związku o wzorze (II).
Związek o wzorze (I) można stosować do wytworzenia związku farmaceutycznego o wzorze (A):
jak opisano poniżej.
Związek o wzorze (A) można wytworzyć przez odbezpieczenie związku o wzorze (V):
PL 212 128 B1
przykładowo stosując silny kwas mineralny (jak chlorowodorowy) w odpowiednim rozpuszczalniku (jak metanol lub etanol).
Związek o wzorze (V) wytworzyć przez sprzęganie związku o wzorze (VI) {lub jego soli (jak sól migdałowa) z którego wytwarza się związek o wzorze (VI) in situ} ze związkiem o wzorze (VII):
przykładowo w obecności odpowiedniej zasady (jak amina trzeciorzędowa np. tri (C1-6alkilo)amina przykładowo trietyloamina) i odpowiedniego rozpuszczalnika (przykładowo rozpuszczalnik polarny taki jak alkohol (jak alifatyczny alkohol zawierający od 1 do 6 atomów węgla, przykładowo etanol) lub nitryl (jak acetonitryl) i w odpowiedniej temperaturze (jak temperatura w zakresie 10-40°C, przykładowo temperatura) otoczenia).
Związek o wzorze (VII) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (I) z azotynem metalu alkalicznego (jak NaNO2) lub azotynem organicznym (przykładowo izoamyloazotyn) w obecności odpowiedniego kwasu (jak kwas octowy) i odpowiedniego rozpuszczalnika (jak woda lub mieszanina wody i kwasu octowego) i odpowiedniej temperaturze (takie jak temperatura rzędu -10 do 15°C, przykładowo -10 do 10°C.
Związek o wzorze (I) znajduje zastosowanie w procesie wytwarzania związku o wzorze (A).
Sól związku o wzorze (III) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (III) z wymaganym kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku (jak woda, alifatyczny alkohol zawierający 1 do 4 atomów węgla (przykładowo etanol) lub prosty ester (jak octan etylu) w odpowiedniej temperaturze (jak od 10 do 60°C, przykładowo 30 do 50°C) .
Związek o wzorze (III) można wytworzyć przez odbezpieczenia związku o wzorze (IX):
przykładowo uwodornienie {jak z katalizatorem z metalu ciężkiego (jak pallad na węglu) w obecności rozpuszczalnika (jak alkohol alifatyczny zawierający 1 do 4 atomów węgla, przykładowo etanol) w temperaturze otoczenia w odpowiednim ciśnieniu (jak 1 do 3 barów, przykładowo 1.0 do 1.5 barów)}.
PL 212 128 B1
Związek o wzorze (IX) można wytworzyć redukując związek o wzorze (X):
gdzie R* oznacza C1-4 alkil (korzystnie etyl) za pomocą odpowiedniego borowodorku (przykładowo borowodorku metalu alkalicznego, jak borowodorek litu), wodorku glinowo-litowego lub DIBAL-H w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku (jak tetrahydrofuran).
Związek o wzorze (X) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (XI):
z odpowiednim związkiem L-CH2CO2R* gdzie R* oznacza C1-4 alkil (zwłaszcza etyl); a L oznacza grupę odchodzącą, zwłaszcza fluorowiec (przykładowo brom) w obecności odpowiedniego polarnego rozpuszczalnika (jak tetrahydrofuran) i w obecności odpowiedniej zasady (jak tert-butanolan potasu, wodorotlenek sodu lub C1-6alkilolit).
Związek o wzorze (XI) można uzyskać w reakcji związku o wzorze (XII) :
z chloromrówczanem benzylu w obecności odpowiedniej zasady (jak węglan potasu) i odpowiedniego rozpuszczalnika (jak keton (przykładowo 4-metylo-2-pentanon) lub węglowodór (przykładowo toluen)).
Poniższe przykłady ilustrują bliżej wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Ten przykład ilustruje wytwarzania soli kwasu L-winowego i 2-{[3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo]-oksy}-1-etanolu (1:1)
Etap a: wytwarzanie [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro-6-hydroksy-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]karbaminian fenylometylu
Węglan potasu (39.3 g) dodano do zawiesiny chlorowodorku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-amino-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-olu (wytworzonego jak opisano w WO 9905142 ((27.1 g) w 4-metylo-2-pentanonie (500 ml). Dodano wodę (150 ml), a następnie wkroplono chloromrówczan benzylu (23.1 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4h przed oddzieleniem fazy organicznej. Fazę wodną ekstrahowano 4-metylo-2-pentanonem (2x50 ml). Połączone fazy organiczne zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO2, dichlorometan:metanol, 95:5 do 90:10 jako eluent) uzyskując odpowiedni związek (39.23g).
1H-NMR (CDCI3) δ 7.32 (5H,m), 5.65 (1H,br,s), 5.10 (2H,br,s), 4.59 (1H,d,), 4.48 (1H,d), 4.27 (1H,m), 4.19 (1H,br,m), 2.24 (1H,br,s), 1.69 (1H,d), 1.41 (3H,s), 1.26 (3H,s).
Etap b: Wytwarzanie [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimetylo-6-(2-hydroksyetoksy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-karbaminianu fenylometylu.
PL 212 128 B1
Tert-butanolan potasu (3.6 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano w ciągu 5 minut do roztworu produktu z Etapu (a) (39.23 g) w tetrahydrofuranie (200 ml). Po 15 minutach wkroplono bromooctan etylu (3.7 ml) w tetrahydrofuranie (10 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, po czym dodano dalszą ilość bromooctanu etylu (3.7 ml x 4). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez dalsze 2h.
Borowodorek litu (2.79 g) dodano porcjami do mieszaniny reakcyjnej po czym mieszano w temperaturze <5°C przez 16 h. Do zimnej mieszaniny wkroplono lodowaty kwas octowy (23 g). Po mieszaniu przez 30 minut wkroplono wodę (100 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym kwaśnym węglanem sodu i solanką, suszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano (SiO2, octan etylu, 25:75 do 50:50 jako eluent) uzyskując pod-tytułowy związek (38.6 g).
MS(APCI)218(M+H+ 100%).
Etap c: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa) ]-2-[[6-amino-2,2-dimetylo-tetrahydro-4H-cyklopenta-1, 3-dioksol-4-ilo]-oksy]etanolu (alternatywnie zwanego: 2-{[3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanol).
Zawiesinę 5% palladu na węglu drzewnym (4 g) w etanolu dodano do roztworu produktu z Etapu (b) (39.96 g) w etanolu (250 ml) i mieszaninę uwodorniano przy ciśnieniu 1.2 bar przez 20 minut. Katalizator odfiltrowano, a filtrat zatężono uzyskując podtytułowy związek (23.65 g).
MS(APCI)160(M+H+ 100%).
Etap d: wytwarzanie L winianu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetylo-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanolu (alternatywnie zwanego: L-winian 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d]-[1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanolu (1:1)).
Mieszany roztwór produktu otrzymanego w etapie (c) (545 g) w etanolu (3.81) ogrzewano do temperatury 35°C. Dodano kwas L-winowy (352 g) (temperatura wzrosła do 45°C) i całość mieszano w temperaturze 40-45°C przez 1 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C i uzyskaną gęstą zawiesinę mieszano przez 16 h i filtrowano. Zebrany stały produkt przemyto porcjami 2-propanolu (300 ml, następnie 500 ml), odsączono i suszono w próżni w temperaturze 40°C uzyskując produkt w postaci białych kryształów (728 g).
P r z y k ł a d 2
Ten przykład ilustruje wytwarzanie R-migdałowej soli trans-(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropyloaminy, (alternatywnie zwanej (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanoan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)-cyklopropanoaminowy
Etap 1: Wytwarzanie kwasu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego
Mieszaną mieszaninę pirydyny (15.5 kg) i piperydyny (0.72 kg) ogrzewano do 90°C przez dalsze 4 h i 36 min. Dodano wodę (58.5 kg) i z reaktora pod obniżonym ciśnieniem oddestylowano 32 litry mieszaniny pirydyna/woda. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1 za pomocą 37% kwasu chlorowodorowego (6.4 kg) przez 40 minut, po czym ochłodzono do 25°C silnie mieszając. Substancje stałe odfiltrowano, przemyto dwukrotnie 1% kwasem chlorowodorowym (34.8 L na przemycie), raz wodą (61 l) i następnie oddzielono na filtrze. Produkt suszono w próżni w temperaturze 40°C przez 24 h i 40 min. uzyskując 13.7 kg krystalicznego produktu.
Etap 2: wytwarzanie chlorku (E)-3-(3,4-difIuorofenylo)-2-propenoilu
Mieszaną mieszanie kwasu (E)-3-(3,4-difIuorofenylo)-2-propenowego (8.2 kg), toluenu (7.4 kg) i pirydyny (0.18 kg) ogrzewano do 65°C i dodano chlorek tionylu (7.4 kg) w ciągu 30 minut. Po zakończeniu dodawania całość mieszano przez dalsze 2 h 15 min, po czym rozcieńczano toluenem (8.7 kg). Nadmiar chlorku tionylu, ditlenku siarki i chlorowodoru oddestylowano wraz z toluenem (10 l) pod obniżonym ciśnieniem uzyskując roztwór chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu (w przybliżeniu 9 kg) w toluenie.
Etap 3: wytwarzanie (IR,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (E)-3-(3,4-difIuorofenylo)-2-propenoanu.
Roztwór L-mentolu (7.1 kg) w toluenie (8.5 kg) dodano w ciągu 20 minut do roztworu chlorku (E)-3-(3,4-difIuorofenylo)-2-propenoilu (wytworzonego jak w etapie 2) i pirydyny (0.18 kg, 2.28 mola) mieszając w 65°C. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w 65°C przez dalsze 4 h i 40 minut, po czym ochłodzono do 25°C i mieszano przez 14 h. Roztwór rozcieńczono toluenem (16 kg), przemyto 5% wodnym chlorkiem sodu (6.4 kg), a następnie kwaśnym węglanem sodu (6.47 kg) i wodą (6.1 kg). Roztwór suszono azeotropowo przez destylację rozpuszczalnika (20 l), pod obniżonym ciśnieniem. Dodano dimetylosulfotlenek (33.9 kg) i pozostały toluen oddestylowano pod obniżo8
PL 212 128 B1 nym ciśnieniem uzyskując 47.3 kg roztworu (E)-3-(3,4-difIuorofenylo)-2-propenoanu (1R,2R,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (w przybliżeniu 13.3 kg) w dimetylosulfotlenku.
Etap 4: wytwarzanie metyloidu dimetylosulfoksoniowego (dimetylo(metyleno) okso-X6-sulfanu
Proszek wodorku sodu (1.2 kg) wytworzonego przez zmielenie peletek wodorotlenku sodu w młynie obrotowym z metalowym sitem 1 mm i jodek trimetylosulfoksoniowy (6.2 kg) zmieszano z dimetylosulfotlenkiem (25.2 kg) w atmosferze azotu 25°C przez 90 min. Roztwór stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo5-metylo-cykloheksylu
Etap 5: wytwarzanie trans-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu
Roztwór (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (w przybliżeniu 8.6 kg) w dimetylosulfotlenku (w przybliżeniu 27.9 kg) dodano z mieszaniem przez 20 minut do mieszaniny metyloidu dimetylosulfoksoniowego (w przybliżeniu 2.6 kg wytworzonego jak opisano wyżej) jodek sodu (w przybliżeniu 4.2 kg) wody (w przybliżeniu 500 g) i wodorotlenku sodu (w przybliżeniu 56 g) w dimetylosulfotlenku (27.7 kg) w 25°C. Całość mieszano przez dalsze 2 h i 50 minut w 25°C i stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metyIocykloheksyIu.
Etap 6: wytwarzanie trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo) cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metyIoeykloheksylu
Surowy roztwór trans-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu wytworzonego jak w Etapie 5 ogrzewano mieszając od 25°C do 50°C przez 1 h i temperaturę utrzymywano przez dalszą godzinę. Mieszaninę ochłodzono z mieszaniem od 50°C do 35°C przez 4 h utrzymując temperaturę 35°C przez 1 h, po czym ochłodzono do 26°C przez 4 h, utrzymywano 26°C przez 1 h po czym ochłodzono do 19°C przez 3 h i utrzymywano w 19°C przez 5 h i 10 min.
Produkt odfiltrowano, uzyskując krystaliczną stałą substancję (2.7 kg), którą okazała się mieszaniną trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (1.99 kg) i trans-(1S,2S)-2-(3, 4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (85 g).
Etap 7: Wytwarzanie kwasu trans-1(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksyIowego
Trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksylan (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (9.6kg, 91.8% nadmiar diastereomeryczny) rozpuszczono w etanolu (13.8 kg) i ogrzewano mieszając do 46°C. Dodano 45% wodny wodorotlenek sodu (3.1 kg) w ciągu 20 minut i całość ogrzewano przez dalsze 2 h i 27 min. Rozpuszczalnik (28 l) oddestylowano z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem, po czym mieszaninę ochłodzono do 24°C i rozcieńczono wodą (29.3 kg), po czym uwolniony mentol ekstrahowano do toluenu (3 przemycia po 3.3 kg każde). Pozostały wodny materiał zakwaszono do pH 2 37% kwasem chlorowodorowym (3.3 l) i produkt ekstrahowano do toluenu (8.6 kg i 2 razy przemyto 4.2 kg i 4.3 kg). Połączone toluenowe ekstrakty przemyto 1% kwasem chlorowodorowym (4.9 l), po czym rozcieńczono dalszą ilością toluenu (4.2 kg) i azeotropowo suszono przez destylację rozpuszczalnika (25 l) pod obniżonym ciśnieniem. Końcowe rozcieńczenie toluenem (24.2 kg) a następnie destylacja rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem (10 l) dały roztwór zawierający kwas trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanikarboksylowy (w przybliżeniu 3.45 kg) odpowiednio do produkcji chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu.
Etap 8: wytwarzanie chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenyl)cyklopropanokarbonylu
Pirydynę (70 ml) dodano do roztworu kwasu trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarboksylowego (w przybliżeniu 3.45 kg) w toluenie (w przybliż. 12-15 kg), wytworzonego jak opisano wyżej i mieszaninę ogrzewano do 65°C. Chlorek tionylu (2.3 kg) dodano w ciągu 1h i mieszaninę mieszano w 70°C przez 3 h. Następnie dodano chlorek tionylu (0.5 kg) i całość mieszano przez dalsze 2 h w 70°C. Dodano końcową porcję chlorku tionylu (0.5 kg) i całość mieszano przez 1h w 70°C, po czym ochłodzono do 40°C. Okresowo dodawano toluen (45 kg, 3 dodania po 15 kg każde) w trakcie destylacji rozpuszczalnika (w przybliż. 60 l) z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem i roztwór chlorku trans-(1R, 2R)-2-(3, 4-difIuorofenylo)cyklopropanokarbonylu (w przybliż.3.8 kg) w toluenie (w przybliżeniu 6-91) ochłodzono do 20°C.
Etap 9: wytwarzanie azydku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanokarbonylu
Roztwór chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difIuorofenylo)-cyklopropanokarbonylu (w przybliż. 3.8 kg) w toluenie (w przybliż. 6-9 l), wytworzonego w Etapie 8, w temperaturze 1°C dodano w ciągu 74 min do mieszaniny azydku sodu (1.24 kg), bromku tetrabutyloamoniowego (56 g) i węglanu sodu (922 g)
PL 212 128 B1 w wodzie (6.2 kg) mieszając w temperaturze 1.5°C. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1h i 55 min, po czym warstwę wodną rozcieńczono zimną wodą (3.8 kg), mieszano lekko i rozdzielono. Warstwę toluenową przemyto raz w 0°C wodą (3.8 kg) następnie 20% wodnym wodorotlenkiem sodu (3.8 1) i przechowywano w temperaturze 3°C do dalszego użycia.
Etap 10: wytwarzanie trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo) cyklopropyloaminy
Zimny roztwór azydku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo) cyklopropanokarbonylu wytworzonego jak opisano w Etapie 9 dodawano w ciągu czasu 41 minut do toluenu (6.0 kg) mieszając w temperaturze 100°C. Całość mieszano przez dalsze 55 minut w 100°C, potem ochłodzono do temperatury 20°C i dodano w ciągu 2h i 5 min. do kwasu chlorowodorowego (3M, 18.2 kg) mieszając w temperaturze 80°C. Po 65 minutach roztwór rozcieńczono wodą (34 kg) i ochłodzono do temperatury 25°C. Warstwę toluenową usunięto, a warstwę wodną alkalizowano do pH 12 45% wodnym wodorotlenkiem sodu (3.8 kg) i produkt ekstrahowano do octanu etylu (31 kg) i przemyto dwa razy wodą (13.7 kg na przemycie) uzyskując roztwór zawierający trans-(1R,23)-2-(3,4-difIuorofenylo)-cyklopropylaminy (2.6 kg,m 91.8% nadmiar enancjomerów) w octanie etylu (29.5 l).
Etap 11: wytwarzanie (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanolanu trans-(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropanoaminy
Kwas R-(-)-migdałowy (2.26 kg) dodano do roztworu zawierającego trans-(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropyloaminę (2.6 kg, 91.8% enancjomeryczny nadmiar), mieszając w temperaturze 17°C w octanie etylu (45.3 l). Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 3h i 8 minut, po czym filtrowano i przemyto 2x octanem etylu (13.8 kg w sumie). Krystaliczny produkt suszono w temperaturze 40°C pod obniżonym ciśnieniem przez 23 h uzyskując (2R)-2-hydroksy-2-fenyletanolan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)-cyklo-propanoaminowy (4.45 kg).
P r z y k ł a d 3
Ten przykład ilustruje wytwarzanie 4,6-dichloro-2-(propylsulfanylo)-5-pirymidyny
Etap 1: 4,6-dihydroksy-2-(propylosulfanylo)pirymidyna
Do kwasu 2-tiobarbiturowego (200 g) dodano wodę (670 ml). Uzyskany roztwór mieszano i wodorotlenek sodu (126.3 g) dodano porcjami. Całość mieszano przez 40 min, po czym rozcieńczono wodą. 1-metylo-2-pirolidynon (400 ml) i 1-jodopropan (140.9 ml) dodano i uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 22 h. pH mieszaniny nastawiono do 6.5 dodając 1M HCl (600 ml) przez 30 min., a następnie do pH 2.5 dodając 6M HCl (180 ml) przez dalsze 30 min. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 18 h, a produkt izolowano przez filtrację i przemyto kolejno wodą (4 x 100 ml), etanolem (200 ml) i wodą (2 x 200 ml) . Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w ciągu nocy w temperaturze 50°C uzyskując tytułowy związek jako biały proszek (185 g).
Etap 2: 4,6-dihydroksy-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirymidyna
Etanol (25 ml), 4,6-dihydroksy-2-(propylosulfanylo)-pirymidynę (etap 1; 5 g) i wodę (25 ml) zmieszano razem w temperaturze pokojowej. Dodano wodorotlenek sodu (1.02 g) i uzyskano klarowny roztwór, który ochłodzono do temperatury 0°C i dodano octan sodu (9.42 g) uzyskując Roztwór A.
W oddzielnym naczyniu przygotowano p-toluidinę (3.01 g) w wodzie (10 ml). Dodano doń stężony kwas chlorowodorowy (37% w/w wodny roztwór; 8.45 ml), otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i roztwór azotynu sodu (2.16 g) w wodzie (10 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej zawierającej toluidynę w ciągu 30 minut. W trakcie dodawania utrzymywano temperaturę między 0 i 5°C. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C
PL 212 128 B1 i dodano do zimnego (0°C) Roztworu A (temperatura rosy do 8°C). Uzyskaną żółtą zawiesinę mieszano w ciągu nocy i pH mieszaniny doprowadzono do 1 dodając 6 M HCl. Mieszaninę filtrowano i uzyskany produkt przemyto wodą (25 ml) etanolem (10 ml). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 24 h uzyskując produkt jako żółte ciało stałe (6.97 g).
Etap 3: 4,6-dichloro-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirydyna
Pirydynę (2.58 ml) dodano do mieszanej ogrzanej (70°C) zawiesiny 4,6-dihydroksylo-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)-diazenylo]-(propylosulfanylo)pirymidyny (Etap 2,5 g) w toluenie (15 ml). Tlenochlorek fosforu (18.7 ml) wkroplono do mieszaniny w ciągu 15 min (egzoterm do 94°C). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dalsze 4.5 h, po czym odparowano. Pozostałość azeotropowano dwa razy z toluenem (2x30 ml) . Pozostałość rozpuszczono w toluenie (50 ml) i filtrowano usuwając substancję stałe. Zebrane substancje stałe przemyto toluenem, a połączone filtraty przemyto wodą (30 ml) i nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml). Odparowanie dało tytułowy produkt (4.98 g) jako czerwony olej, który powoli krystalizował stojąc.
Etap 4: Wytwarzanie 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynoaminy
Mieszany roztwór 4,6-dichloro-5-[(E)-2-(4-metylo-fenylo)-diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirymidyny (Etap (3), 1.1 kg) w 2-propanolu (16.6 kg) uwodorniono przez 1 h w temperaturze 40°C/3.2 barów na katalizatorze platynowym na węglu (0.81 kg, 50% w/w Pt/C). Ciśnienie gazowego wodoru uwolniono i reaktor przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną filtrowano. Zebrany osad przemyto 2-propanolem (1.7 kg) i połączone filtraty zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczono w octanie etylu (5 kg) i dodano wodę (5.5 l). Doprowadzono pH mieszanego roztworu do 2 dodając 3M wodny kwas chlorowodorowy (800 ml). Fazy pozostawiono do rozdzielenia i fazę wodną odprowadzono. Wodę (2.75 l) dodano do fazy organicznej i pH nastawiono na 2 dodając małą ilość 3M HCl (45 ml). Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30-50°C, uzyskując 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynaminę jako czerwony lepki olej zawierający octan etylu, i rozpuszczono go w etanolu (8.5 kg). Rozpuszczalnik (6.5 l etanol/octan etylu) usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Dalszą porcję etanolu (4.5 kg) dodano do pozostałości i destylację powtórzono do usunięcia 6.5 l rozpuszczalnika. Roztwór etanolowy produktu stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
P r z y k ł a d 4
Ten przykład ilustruje wytwarzanie [1S-[1a,2a,3e(1S*,2R*),5e]]-3-[7-[2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropyloamino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-tiazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1,2-diolu (alternatywnie zwanego (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo-[4,-5d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-1,2-cyklopentanodiol).
Etap 1: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-6-chloro-2-(propylotio)-4-pirymidynylo]amino]tetrahydro-2,2-dimetylo-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo]oksy]etanolu (alternatywnie zwanego 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino)-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo)-oksy]-1-etanol).
PL 212 128 B1
Etanolowy roztwór 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynoaminy (wytworzonego jak w przykładzie 3, Etap 4) dodano do L-winianu 2-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanolu, (1:1) (1.18 kg). Do uzyskanej mieszanej gęstej zawiesiny wprowadzono trietyloaminę (0.95 kg) utrzymując temperaturę między 20 i 25°C. Reaktor uszczelniono i temperaturę podwyższono do 120-125°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez 30h, po czym ochłodzono do 75°C i ciśnienie uwolniono. Temperaturę mieszaniny doprowadzono do 50°C i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30 do 40°C. Dodano octan etylu (4.95 kg) i wodę (5.5 1), pH mieszaniny doprowadzono do 5 dodając 3M kwas chlorowodorowy (100 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto 15% solanką (5.5 l) i od-dzielono. Fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem (usunięto 4.8 l rozpuszczalnika) uzyskując 2-[((3aR,-4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d]-[1,3]dioksol-4-ilo)oksy]-1-etanol jako brązowo-czerwony lepki olej zawierający octan etylu. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Etap 2: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo]oksy]etanol (alternatywnie zwany 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chloro-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,12,3]triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta-[d]-[1,3]-dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanol).
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-([5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo)oksy-1-etanol, otrzymany w Etapie 1 rozpuszczono w kwasie octowym (5.75 kg) i wodzie (650 ml). Uzyskany roztwór ochłodzono do 2°C ( mieszaniem) i roztwór azotynu sodu (232 g) w wodzie (1.25 l) dodano tak, że temperatura mieszaniny spadła poniżej 7°C. Mieszaninie pozwolono na ogrzanie do 7°C i octan etylu (8.9 kg) dodano. Następnie dodano wodny roztwór węglanu potasu (41.37% w/w). Mieszaninę rozdzielono i fazę organiczną przemyto dalszą ilością wodnego roztworu węglanu potasu (3.8 kg, 21% w/w). Fazę wodną wyprowadzono, a fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując podtytułowy związek jako czerwono-brązowy olej stosowany bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Etap 3: wytwarzanie {3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo}tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo)oksy]etanolu (alternatywnie zwanego 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3-H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanol).
PL 212 128 B1
(2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanoan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopanoaminy (0.77 kg) wprowadzono do naczynia i dodano 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chloro-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta-[d] [1,3]dioksol-4-ilo}-oksy)-1-etanol (wytworzony jak w Etapie 2) rozpuszczono w acetonitrylu (3.85 kg). Do uzyskanego mieszanego roztworu dodano trietyloaminę (0.81 kg) w takiej ilości, że temperatura reakcji utrzymywała się między 20-25°C. Całość mieszano przez 13 h, po czym zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Do pozostałości dodano octan etylu (8.1 kg) i wodę (4.6 l). pH mieszanej dwufazowej mieszaniny doprowadzono do 4 dodając 3M HCl (450 ml). Mieszaninę pozostawiono do odstania i rozdzielenia. Fazę wodną oddzielono, a pozostałą fazę organiczną przemyto 15% w/w wodnym roztworem chlorku sodu (4.15 kg), fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30-50°C uzyskując surowy tytułowy związek jako czerwony olej stosowano w następnym etapie.
Etap 4: wytwarzanie [1S-[1a,2a,3e(1S*,2R*),5e]]-3-[7-[2-(3,4-difIuorofenylo)-cyklopropylonamino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-cyklopentan-1,2-diolu (alternatywnie zwanego (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo-)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-1,2-cyklopentanediol).
Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (3M, 4.81) dodano do mieszanego roztworu ({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difIuorofenylo)cyklopropylo]-amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanolu (1.931 kg) w metanolu (13.4 kg) utrzymując temperaturę w czasie drugiego dodawania między 20 i 25°C. Mieszaninę mieszano przez 24 h w temperaturze 20°C. Wodorotlenek sodu (45% w/w wodny roztwór; 780 ml) następnie dodano do doprowadzenia pH mieszaniny do pH 7.2. Metanol usunięto przez destylację w obniżonym ciśnieniu i octan etylu (14.3 kg) dodano. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 45°C i warstwę wodną oddzielono. Fazę organiczną przemyto 15% w/w wodnym roztworem chlorku sodu (7.2 kg). Octan etylu (10 l) usunięto przez destylację w obniżonym ciśnieniu. Wprowadzono świeży octan etylu (7.2 kg) i mieszaninę filtrowano. Filtr przemyto octanem etylu (1.5 kg). Połączone filtraty suszono powtarzając dodawanie/destylację octanu etylu. W bezwodnym roztworze oznaczono zawartość produktu w roztworze octanu etylu za pomocą chromatograficznych metod technicznych i stwierdzono, że zawiera on 1016 g produktu, stężenie octanu etylu wzbogacono do zawartości 5 ml octanu etylu/g surowego produktu. Roztwór octanu etylu ogrzewano do 47°C i dodawano izooktan (2.5 ml/g produkt, 2540 ml) w ciągu 15 min. uzyskaną zawiesinę mieszano przez 30 minut, po czym dodano więcej izo-oktanu (2540 ml) w ciągu 5 min. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 48-50°C przez 30 minut, chłodzono do temperatury 20°C ponad 3 h. Zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 6.5 h, po czym filtrowano i przemyto mieszaninę
PL 212 128 B1 zawierającą izooktan (1.25 kg) i octan etylu (1.6 kg). Zebrane stałe produkty suszono w próżni uzyskując tytułowy związek (920 g).
Jeśli to pożądane, surowy produkt można dalej oczyszczać stosując jedną z następujących trzech metod.
Rekrystalizacja z octanu etylu /izooktanu
Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (4.8 ml/g) w temperaturze 55°C, po czym filtrowano do usunięcia substancji stałych. Sklarowany roztwór skierowano do reaktora do rekrystalizacji i temperaturę nastawiono na 50°C. Dodawano izooktan (4.8 l/g) w ciągu 10 min. Zawiesinę pozostawiono do odstania na 30 min. po czym ochłodzono do temperatury 20°C w ciągu 2-3 h i temperaturę utrzymywano na poziomie 20°C przez około 30 min. Produkt filtrowano i przemyto izooktanem (2x1.5 ml/g). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w 50°C uzyskując czysty produkt (>98% czystość w analizie h.p.l.c.).
Zawiesina z octanem n-butylu
Surowy produkt zawieszono w n-butylooctanie 4 ml/g i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 h. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C w ciągu 3-4 h i utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1h. Produkt filtrowano i przemyto za pomocą 2 ml/g zimnego n-butylooctanu (<0°C). Następnie produkt suszy się w próżni w temperaturze 50°C uzyskując czysty produkt (>98% czystości w analizie h.p.l.c).
Zawiesina z izo-propanolem
Surowy produkt zawiesza się w izo-propanolu 3ml/g i miesza w temperaturze 50°C przez 72 h. Zawiesinę chłodzi się do temperatury 20C w ciągu 3h i utrzymuje się temperaturę 20°C przez około 30 minut. Produkt filtruje się i przemywa za pomocą 1 ml/g zimnego izopropanolu (temperatura <0°C) . Na koniec produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C uzyskując czysty produkt (>98% czystości w analizie h.p.l.c.).
Claims (3)
1.Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), znamienny tym, że związek o wzorze (IV):
gdzie A oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem, poddaje się uwodornieniu w temperaturze 40°C w ciągu 1 godziny pod ciśnieniem 3,2 bara, w obecności katalizatora platynowego na węglu aktywnym, w 2-propanolu, a uzyskany związek o wzorze (II)
PL 212 128 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
w temperaturze 120-125°C w ciągu 30 godzin w obecności trietyloaminy, do uzyskania związku o wzorze (I).
2. Sposób wytwarzania soli związku o wzorze (III):
znamienny tym, że obejmuje etapy:
(a) wytwarzania związku o wzorze (XI) :
w reakcji związku o wzorze (XII):
z chloromrówczanem benzylu w 4-metylo-2-pentanonie i wodzie, w ciągu 4 godzin, w temperaturze pokojowej;
(b) wytwarzania związku o wzorze (X):
w reakcji związku o wzorze (XI) ze związkiem Br-CH2CO2R* (gdzie R* oznacza C1-4 alkil) i tertbutanolanu potasu w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C w ciągu 2-2,5 godzin;
(c) wytwarzania związku o wzorze (IX):
PL 212 128 B1 w reakcji związku o wzorze (X) z borowodorkiem litu w temperaturze <5°C w tetrahydrofuranie w ciągu 16 godzin;
(d) wytwarzania związku o wzorze (III):
przez uwodornienie związku o wzorze (IX) w ciągu 20 godzin pod ciśnieniem 1,2 bara w obecności 5% palladu na węglu drzewnym w etanolu; i (e) wytwarzania soli związku o wzorze (III) przez (i) dodanie wymaganego kwasu do związku o wzorze (III) rozpuszczonego w etanolu i mieszanie w temperaturze 40-45°C w ciągu 1 godziny;
(ii) ochłodzenie do 20°C, mieszanie przez dalsze 16 godzin i filtrowanie;
(iii) przemycie otrzymanych kryształów 2-propanolem.
3. Związek pośredni o wzorze (X) w którym R* oznacza C1-4 alkil albo sól związku o wzorze (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Chemical compound |
| SE0002102A SE0002102D0 (sv) | 2000-06-02 | 2000-06-06 | Chemical compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL392726A1 PL392726A1 (pl) | 2010-12-06 |
| PL212128B1 true PL212128B1 (pl) | 2012-08-31 |
Family
ID=26244413
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392725A PL211318B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania |
| PL392726A PL212128B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania |
| PL359183A PL210375B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392725A PL211318B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359183A PL210375B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7067663B2 (pl) |
| EP (1) | EP1299390B1 (pl) |
| JP (1) | JP4947870B2 (pl) |
| KR (2) | KR100802884B1 (pl) |
| CN (3) | CN100354268C (pl) |
| AR (1) | AR028605A1 (pl) |
| AT (1) | ATE386039T1 (pl) |
| AU (4) | AU2001262876B2 (pl) |
| BG (1) | BG65866B1 (pl) |
| BR (1) | BR0111319A (pl) |
| CA (1) | CA2408914C (pl) |
| CY (1) | CY1108101T1 (pl) |
| CZ (3) | CZ302645B6 (pl) |
| DE (1) | DE60132776T2 (pl) |
| DK (1) | DK1299390T3 (pl) |
| EE (1) | EE05223B1 (pl) |
| ES (1) | ES2299487T3 (pl) |
| GB (1) | GB0013488D0 (pl) |
| HK (1) | HK1053122A1 (pl) |
| HU (1) | HU229281B1 (pl) |
| IL (3) | IL152776A0 (pl) |
| IS (1) | IS2600B (pl) |
| MX (2) | MXPA02011793A (pl) |
| MY (1) | MY131942A (pl) |
| NO (1) | NO324266B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522637A (pl) |
| PL (3) | PL211318B1 (pl) |
| PT (1) | PT1299390E (pl) |
| RU (1) | RU2295526C2 (pl) |
| SE (1) | SE0002102D0 (pl) |
| SI (1) | SI1299390T1 (pl) |
| SK (1) | SK286845B6 (pl) |
| TW (1) | TWI285203B (pl) |
| UA (1) | UA73182C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001092263A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200209068B (pl) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| SE0400873D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| SE0401001D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0615620D0 (en) | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| GB0615619D0 (en) | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
| EP2081433A2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| JP5656837B2 (ja) * | 2008-09-09 | 2015-01-21 | アストラゼネカ アクチボラグ | ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールおよびその中間体の製造方法 |
| USRE49686E1 (en) | 2008-09-19 | 2023-10-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
| CN101977842A (zh) * | 2009-03-02 | 2011-02-16 | 卡勒拉公司 | 气流多污染物控制***和方法 |
| EP3135675A1 (en) | 2009-07-27 | 2017-03-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated derivatives of ticagrelor for medical use |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| US8859769B2 (en) | 2010-02-16 | 2014-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| US20130150577A1 (en) | 2010-04-20 | 2013-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| CN103003231A (zh) * | 2010-06-30 | 2013-03-27 | 阿特维斯集团公司 | 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途 |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| MX2013007115A (es) | 2010-12-20 | 2014-02-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos. |
| US9056838B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for preparing Ticagrelor |
| CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
| MY163203A (en) * | 2011-05-13 | 2017-08-15 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of benzyl [(3as,4r,6s,6ar)-6-hydroxy-2,2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol]-4-yl]carbamate and intermediates in the process |
| EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| HUE031673T2 (en) | 2011-09-14 | 2017-07-28 | Lek Pharmaceuticals | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| IN2014KN01062A (pl) * | 2011-10-27 | 2015-10-09 | Lek Pharmaceuticals | |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| WO2013079589A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
| CA2859580A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| CN104603098B (zh) * | 2012-03-30 | 2016-06-29 | 桑多斯股份公司 | 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成 |
| EP2834247A4 (en) * | 2012-04-05 | 2016-03-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF TICAGRELOR |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| CN104520278A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-04-15 | 埃南蒂亚有限公司 | ***并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| US20150322071A1 (en) * | 2012-12-06 | 2015-11-12 | Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd | Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof |
| CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
| WO2014102830A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
| CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN107573333B (zh) | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| WO2014206187A1 (zh) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
| CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
| CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| US10011605B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-03 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
| WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
| CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种***并嘧啶衍生物及其应用 |
| CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
| CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
| CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
| CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
| CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
| CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
| CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
| CN115160320B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-07 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并***类替格瑞洛的制备方法 |
| CN115785058B (zh) * | 2022-12-09 | 2024-05-03 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
| GB8916477D0 (en) | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| IL95165A0 (en) * | 1989-07-24 | 1991-06-10 | Glaxo Group Ltd | Cyclopentane derivatives |
| HUT64967A (en) * | 1991-04-06 | 1994-03-28 | Fisons Plc | Atp analogues and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654285A (en) * | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
| US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| BR9609467A (pt) | 1995-07-11 | 1999-03-02 | Astra Pharma Prod | Composto uso de um composto composição farmacéutica e processos para preparação de um composto e tratamento de distúrbios de agregação planquetária |
| ATE213245T1 (de) * | 1996-12-20 | 2002-02-15 | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente | |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TR200002380T2 (tr) * | 1998-02-17 | 2001-03-21 | Astrazeneca Uk Limited | Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SE SE0002102A patent/SE0002102D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102431A patent/AR028605A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-22 TW TW090112235A patent/TWI285203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 IL IL15277601A patent/IL152776A0/xx unknown
- 2001-05-31 PL PL392725A patent/PL211318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES01937111T patent/ES2299487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA002408914A patent/CA2408914C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20023919A patent/CZ302645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AU AU2001262876A patent/AU2001262876B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 NZ NZ522637A patent/NZ522637A/en unknown
- 2001-05-31 KR KR1020027016378A patent/KR100802884B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-31 CN CNB2005100594528A patent/CN100354268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 KR KR1020077028366A patent/KR100814229B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-31 CN CNB018105645A patent/CN1200940C/zh not_active Ceased
- 2001-05-31 EP EP01937111A patent/EP1299390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 BR BR0111319-4A patent/BR0111319A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 CZ CZ20100616A patent/CZ302644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AU AU6287601A patent/AU6287601A/xx active Pending
- 2001-05-31 SI SI200130817T patent/SI1299390T1/sl unknown
- 2001-05-31 PL PL392726A patent/PL212128B1/pl unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500876A patent/JP4947870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU0302345A patent/HU229281B1/hu unknown
- 2001-05-31 DK DK01937111T patent/DK1299390T3/da active
- 2001-05-31 CN CNA2007101528077A patent/CN101143864A/zh active Pending
- 2001-05-31 EE EEP200200669A patent/EE05223B1/xx unknown
- 2001-05-31 PT PT01937111T patent/PT1299390E/pt unknown
- 2001-05-31 MY MYPI20012586A patent/MY131942A/en unknown
- 2001-05-31 SK SK1683-2002A patent/SK286845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001241 patent/WO2001092263A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 AT AT01937111T patent/ATE386039T1/de active
- 2001-05-31 RU RU2002135596/04A patent/RU2295526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 UA UA20021210810A patent/UA73182C2/uk unknown
- 2001-05-31 PL PL359183A patent/PL210375B1/pl unknown
- 2001-05-31 MX MXPA02011793A patent/MXPA02011793A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 DE DE60132776T patent/DE60132776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20100462A patent/CZ303162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 US US10/275,560 patent/US7067663B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209068A patent/ZA200209068B/en unknown
- 2002-11-11 IL IL152776A patent/IL152776A/en active IP Right Grant
- 2002-11-14 IS IS6614A patent/IS2600B/is unknown
- 2002-11-28 BG BG107333A patent/BG65866B1/bg unknown
- 2002-11-28 MX MX2013006281A patent/MX336939B/es unknown
- 2002-11-28 NO NO20025719A patent/NO324266B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-30 HK HK03105490A patent/HK1053122A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,838 patent/US20060041132A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-02 US US11/591,464 patent/US7381828B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-16 AU AU2007200776A patent/AU2007200776B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-04-09 CY CY20081100388T patent/CY1108101T1/el unknown
- 2008-04-28 US US12/149,145 patent/US20080234481A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-10 US US12/585,285 patent/US20100004444A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-09 AU AU2010200461A patent/AU2010200461B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-24 US US13/064,443 patent/US8273879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225893A patent/IL225893A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL212128B1 (pl) | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| AU2001262876A1 (en) | Novel triazolo pyrimidine compounds | |
| RU2509082C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
| AU3951899A (en) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds | |
| MX2014003920A (es) | Compuestos de azetidina, composiciones y su uso como inhibidores de epoxido hidralasa soluble. | |
| WO2006126718A1 (ja) | ピラゾロピリミジン誘導体 | |
| JP2007534678A (ja) | Ｃｃｒ−１アンタゴニストとしての化合物 |