CN103923020A - 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103923020A
CN103923020A CN201410131220.8A CN201410131220A CN103923020A CN 103923020 A CN103923020 A CN 103923020A CN 201410131220 A CN201410131220 A CN 201410131220A CN 103923020 A CN103923020 A CN 103923020A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
water
acid
add
volume ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410131220.8A
Other languages
English (en)
Inventor
王军政
吴文雷
张建林
孙智华
成鲁南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd filed Critical Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Priority to CN201410131220.8A priority Critical patent/CN103923020A/zh
Publication of CN103923020A publication Critical patent/CN103923020A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法：在0-15度下,丙二酸二乙酯与发烟硝酸反应，通过酸洗碱洗处理得到化合物Ⅴ,将其溶于乙醇中,加入乙醇钠与硫脲,反应得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ在碱性溶液中，与卤代正丁烷反应，得到化合物Ⅲ；在含有N,N-二甲基苯胺的三氯氧磷中，化合物Ⅲ羟基氯代生产化合物Ⅱ，最后化合物Ⅱ在醇中，钯碳催化下氢气还原得到2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶。本发明优化了工艺，降低了生产成本，提高了反应收率。

Description

一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，特别涉及一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷(ADP)受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征(ACS)患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。
2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶是替卡格雷的重要中间体。目前报道的2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成路线主要有两种，一条路线是：
这一种的方法起始原料昂贵，用发烟硝酸硝化，可能破坏2-丙硫基-4,6-二羟基嘧啶，使副产物增多，从而导致产率降低；第二路线是：
这条路线的缺点是起始原料价格昂贵，成本较高，偶氮化合物的氢化还原需要较高压力，反应条件苛刻，产物后处理复杂，不利于工业放大，从而增加了替卡格雷的工业生产成本。
发明内容
本发明从丙二酸二乙酯出发，经过硝化，关环，取代，还原得到产物，硝化收率高，反应副产物少，后处理方便，从而大大提高了2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成效果，解决了现有技术的不足，进而大大降低了生产成本。
为了实现本发明的目的，所采用的技术方案是一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法，其合成路线如下所示：
度在0-15℃，滴加完毕，于室温下搅拌2小时，将混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机层；有机层分别用水和浓度5％的尿素水溶液洗涤，直至测试朋机层淀粉碘化钾试纸不显色为止，有机层用浓度为10％的碳酸钠溶液萃取，收集水层，用浓盐酸酸化至pH2～5，然后用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅴ;
所述的，丙二酸二乙酯与发烟硝酸的质量体积比为4:1～1:4g/ml;
2)迅速称取金属钠溶解在无水乙醇中，加入步骤1)制备的化合物Ⅴ和硫脲，回流条件下搅拌2小时，冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH2～5，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，干燥，得到化合物Ⅳ；
所述的，金属钠和无水乙醇的质量体积比为1:10～1:40g/ml;
所述的，化合物V和硫脲的质量比为2.5:1～1:1;
3)称取化合物Ⅳ和水放入250ml圆底烧瓶中，然后加入浓度为10％～30％的碱溶液，于室温条件下搅拌半小时，固体完全溶解，加入NMP(N-甲基吡咯烷酮)，然后加入卤代正丙烷，于室温下反应18个小时，用酸调pH到2，有大量固体生成，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，固体干燥，称重，得到化合物Ⅲ；
所述的，化合物IV和水的质量体积比为1:1～1:20g/ml;
所述的，化合物IV和碱的质量比为4:1～1:1;
所述的，化合物IV与NMP的质量体积比为5:1～1:2g/ml;
所述的，化合物IV与卤代正丙烷的质量比为3:1～0.5:1;
所述的，酸选自盐酸或甲酸或乙酸或磷酸或硫酸；
所述的卤代正丙烷选自溴代正丙烷或碘代正丙烷；
所述的，碱选自氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾或碳酸铯；
4)称取化合物Ⅲ放入100ml圆底烧瓶中，加入三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺，110℃反应3个小时，冷却至室温，旋蒸除去的三氯氧磷，残余物中慢慢加入水，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得粗产物，粗产物用硅胶柱色谱分离得到化合物Ⅱ；
用柱层析法分离提纯化合物III时，所用的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且其体积比为0:1～1:100；
所述的，化合物III与三氯氧磷的质量体积比为0.7:1～1:10g/ml;
所述的，三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺的体积比为20:1～1:1;
5)称取化合物Ⅱ，溶解在无水乙醇中，加入5%的湿钯碳，室温下通入氢气，搅拌3个小时，点板监控直至无化合物Ⅱ为止，过滤，得钯碳和滤液，钯碳用乙醇洗涤，并收集；将滤液旋干，得到化合物Ⅰ；
所述的，化合物II与无水乙醇的质量体积比为1:100～1:1g/ml;
所述的，化合物II与钯碳的质量比为100:1～1:1;
所述的，氢气的流速是0.1ml～10ml/min；
优选的，步骤3)中，所述的氢氧化钠水溶液浓度20％。
优选的，步骤3)中，所述的碱为氢氧化钠。
本发明中所述的浓度均为质量分数。
本发明的有益效果：现有技术的路线都是以嘧啶环为起始原料，然后硝化或者做成偶氮化合物，然后氢化得到产物的，用发烟硝酸硝化，可能破坏2-丙硫基-4,6-二羟基嘧啶，使副产物增多，从而导致产率降低；偶氮化合物的氢化还原需要较高压力，反应条件苛刻，产物后处理复杂，不利于工业放大，而本发明在构建嘧啶环之前就引入硝基，避开了上述两种方法的弊端。优化了工艺，提高了反应收率，降低了生产成本。
综上所述，本发明提供了一种制备2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的新方法。利用该法可提高产率，降低生产成本，具有较大的市场开发前景。
具体实施例
下面结合具体实施例对专利作进一步说明，但不作为对专利内容的限制。
实施例1
(1)化合物V的合成
称取20g丙二酸二乙酯放入250ml圆底烧瓶中，冰浴下缓慢滴加20ml发烟硝酸，控制温度在15度以下。室温搅拌2小时，将混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机层；有机层分别用水和5％的尿素水溶液洗涤，直至淀粉碘化钾试纸不显色为止。二氯甲烷溶液用10％的碳酸钠溶液萃取，合并水层，用浓盐酸酸化至pH～4，然后用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到24g产品化合物Ⅴ，收率：93.75％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.83(s，1H),4.46(q,J＝4.0Hz，4H)，1.38(t，J=4.0Hz，6H)。
(2)化合物Ⅳ的合成
迅速称取12g金属钠溶解在480ml无水乙醇中，加入23gα-硝基丙二酸二乙酯Ⅴ和11g硫脲，回流下，反应剧烈搅拌2小时，冷却至室温，用浓盐酸酸化至酸性，此时有大量固体析出，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，干燥，称重，得到20.5g产品化合物Ⅳ，收率：96.70％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s，3H)。
(3)化合物Ⅲ的合成
称取10g化合物Ⅳ和80ml水放入250ml圆底烧瓶中，然后加入含有5.2g氢氧化钠的20.8ml水溶液，搅拌半小时，固体完全溶解。加入10ml NMP(N-甲基吡咯烷酮)，然后加入9.9g碘代正丙烷，反应搅拌过夜(约18个小时)，用盐酸调pH到2，有大量固体生成，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，固体干燥，称重，得到10.3g产品化合物Ⅲ，收率：84.43％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.16(t，J=7.2Hz，2H),1.67(m，2H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。
(4)化合物Ⅱ的合成
称取5g化合物Ⅲ放入100ml圆底烧瓶中，加入20ml三氯氧磷和3ml N,N-二甲基苯胺，110度反应3个小时，冷却，旋蒸除去过量的三氯氧磷，残余物中慢慢加入适量的水，乙酸乙酯取取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离得到4.7g产品化合物Ⅱ，收率81.03％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.19(t，J＝7.2Hz，2H),1.84(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
(5)化合物Ⅰ的合成
称取2g化合物Ⅱ，溶解在30ml无水乙醇中，加入0.2g湿钯碳，室温下通入氢气，搅拌3个小时，点板监控直至无化合物Ⅱ为止，过滤，用乙醇洗涤固体，旋蒸除去液体中的溶剂，得到1.6g产品化合物Ⅰ，收率：90.40％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.21(brs，2H)，3.12(t，J=7.2Hz，2H),1.77(m，2H)，1.06(t，J=7.2Hz，3H)。
实施例2
(1)化合物Ⅴ的合成
义取20g丙二酸二乙酯放入250ml圆底烧瓶中，冰浴下缓慢滴加5ml发烟硝酸，控制温度在15度以下。室温搅拌2小时，将混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取两次，合并月机层；朋机层分别用水和5％的尿素水溶液洗涤，直至淀粉碘化钾试纸不显色为止。二氯甲烷溶液用10％的碳酸钠溶液萃取，合并水层，用浓盐酸酸化至pH2，然后用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到24g产品化合物Ⅴ，收率：93.75％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.83(s，1H),4.46(q,J＝4.0Hz，4H)，1.38(t，J=4.0Hz，6H)。
(2)化合物Ⅳ的合成
迅速称取12g金属钠溶解在120ml无水乙醇中，加入23gα-硝基丙二酸二乙酯Ⅴ和9.2g硫脲，回流下，反应剧烈搅拌2小时，冷却至室温，用浓盐酸酸化至酸性，此时有大量固体析出，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，干燥，称重，得到20.5g产品化合物Ⅳ，收率：96.70％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s，3H)。
(3)化合物Ⅲ的合成
称取10g化合物Ⅳ和10ml水放入250ml圆底烧瓶中，然后加入含有2.5g氢氧化钠的水溶液46.8ml，搅拌半小时，固体完全溶解。加入2ml NMP(N-甲基吡咯烷酮)，然后加入3.3g碘代正丙烷，反应搅拌过夜(约18个小时)，用盐酸调pH到2，有大量固体生成，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，固体干燥，称重，得到10.3g产品化合物Ⅲ，收率：84.43％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.16(t，J=7.2Hz，2H),1.67(m，2H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。
(4)化合物Ⅱ的合成
称取5g化合物Ⅲ放入100ml圆底烧瓶中，加入7ml三氯氧磷和0.35ml N,N-二甲基苯胺，110度反应3个小时，冷却，旋蒸除去过量的三氯氧磷，残余物中慢慢加入适量的水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离得到4.7g产品化合物Ⅱ，收率81.03％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.19(t，J＝7.2Hz，2H),1.84(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
(5)化合物Ⅰ的合成
称取2g化合物Ⅱ，溶解在200ml无水乙醇中，加入0.02g湿钯碳，室温下通入氢气，氢气流速控制在0.1ml/min，搅拌3个小时，点板监控直至无原料为止，过滤，用乙醇洗涤固体，旋蒸除去液体中的溶剂，得到1.6g产品化合物Ⅰ，收率：90.40％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.21(brs，2H)，3.12(t，J=7.2Hz，2H),1.77(m，2H)，1.06(t，J=7.2Hz，3H)。
实施例3
(1)化合物Ⅴ的合成
称取20g丙二酸二乙酯放入250ml圆底烧瓶中，冰浴下缓慢滴加80ml发烟硝酸，控制温度在15度以下。室温搅拌2小时，将混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机层；有机层分别用水和5％的尿素水溶液洗涤，直至淀粉碘化钾试纸不显色为止。二氯甲烷溶液用10％的碳酸钠溶液萃取，合并水层，用浓盐酸酸化至pH2，然后用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到24g产品化合物Ⅴ，收率：93.75％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.83(s，1H),4.46(q,J＝4.0Hz，4H)，1.38(t，J=4.0Hz，6H)。
(2)化合物Ⅳ的合成
迅速称取12g金属钠溶解在480ml无水乙醇中，加入23gα-硝基丙二酸二乙酯Ⅴ和23g硫脲，回流下，反应剧烈搅拌2小时，冷却至室温，用浓盐酸酸化至酸性，此时有大量固体析出，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，干燥，称重，得到20.5g产品化合物Ⅳ，收率：96.70％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s，3H)。
(3)化合物Ⅲ的合成
称取10g化合物Ⅳ和200ml水放入250ml圆底烧瓶中，然后加入含有10g氢氧化钠的水溶液23ml，搅拌半小时，固体完全溶解。加入20ml NMP(N-甲基吡咯烷酮)，然后加入20g溴代正丙烷，反应搅拌过夜(约18个小时)，用盐酸调pH到2，有大量固体生成，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，固体干燥，称重，得到10.3g产品化合物Ⅲ，收率：84.43％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.16(t，J=7.2Hz，2H),1.67(m，2H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。
(4)化合物Ⅱ的合成
称取5g化合物Ⅲ放入250ml圆底烧瓶中，加入50ml三氯氧磷和50ml N,N-二甲基苯胺，110度反应3个小时，冷却，旋蒸除去过量的三氯氧磷，残余物中慢慢加入适量的水，乙酸乙酯萃应取合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离得到4.7g产品化合物Ⅱ，收率81.03％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.19(t，J＝7.2Hz，2H),1.84(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
(5)化合物Ⅰ的合成
称取2g化合物ⅠⅠ，溶解在1ml无水乙醇中，加入2g湿钯碳，室温下通入氢气，氢气流速控制在10ml/min，搅拌3个小时，点板监控直至无原料为止，过滤，用乙醇洗涤固体，旋蒸除去液体中的溶剂，得到1.6g产品化合物Ⅰ，收率：90.40％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.21(brs，2H)，3.12(t，J=7.2Hz，2H),1.77(m，2H)，1.06(t，J=7.2Hz，3H)。

Claims (3)

1.一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，反应步骤具体如下;
1)称取丙二酸二乙酯放入圆底烧瓶中，冰浴下缓慢滴加发烟硝酸，控制温度在0-15℃，滴加完毕，于室温下搅拌2小时，将混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机层;有机层分别用水和浓度5％的尿素水溶液洗涤，直至测试有机层淀粉碘化钾试纸不显色为止，有机层用浓度为10％的碳酸钠溶液萃取，收集水层，用浓盐酸酸化至pH2～5，然后用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到化合物V;
所述的，丙二酸二乙酯与发烟硝酸的质量体积比为4:1～1:4g/ml;
2)迅速称取金属钠溶解在无水乙醇中，加入步骤1）制备的化合物V和硫脲，回流条件下搅拌2小时，冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH2～5，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，干燥，得到化合物IV;
所述的，金属钠和无水乙醇的质量体积比为1:10～1:40g/ml;
所述的，化合物V和硫脲的质量比为2.5:1～1:1;
3）称取化合物IV和水放入圆底烧瓶中，然后加入浓度为10％～30％的碱溶液，于室温条件下搅拌半小时，固体完全溶解，加入NMP，再加入卤代正丙烷，于室温下搅拌反应18个小时，用酸调pH到2，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，称重，得到化合物ⅠⅠⅠ;
所述的，化合物IV和水的质量体积比为1:1～1:20g/ml;
所述的，化合物IV和碱的质量比为4:1～1:1;
所述的，化合物IV与NMP的质量体积比为5:1～1:2g/ml;
所述的，化合物IV与卤代正丙烷的质量比为3:1～0.5:1;
所述的，酸选自盐酸或甲酸或乙酸或磷酸或硫酸；
所述的卤代正丙烷选自溴代正丙烷或碘代正丙烷；
所述的，碱选自氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾或碳酸铯；
4）称取化合物Ⅲ放入圆底烧瓶中，加入三氯氧鳞和N,N-二甲基苯胺，110℃反应3个小时，冷却至室温，旋蒸除去的三氯氧磷，残余物中加入水，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得粗产物，粗产物用硅胶柱色谱分离得到化合物ⅠⅠ;
所述的，化合物III与三氯氧磷的质量体积比为0.7:1～1:10g/ml;
所述的，三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺的体积比为20:1～1:1;
5）称取化合物Ⅱ，溶解在无水乙醇中，加入湿钯碳，室温下通入氢气，搅拌3个小时，点板监控直至无化合物Ⅱ为止，过滤，得钯碳和滤液，滤液旋干，，得到化合物Ⅰ；
所述的，化合物II与无水乙醇的质量体积比为1:100～1:1g/ml;
所述的，化合物II与钯碳的质量比为100:1～1:1;
所述的，氢气的流速是0.1ml～10ml/min。
2.根据权利要求1或2所述的一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤3）中，所述的碱溶液为浓度是20％。
3.根据权利要求1或2所述的一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤3）中，所述的碱为氢氧化钠。
CN201410131220.8A 2014-04-02 2014-04-02 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 Pending CN103923020A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410131220.8A CN103923020A (zh) 2014-04-02 2014-04-02 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410131220.8A CN103923020A (zh) 2014-04-02 2014-04-02 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103923020A true CN103923020A (zh) 2014-07-16

Family

ID=51141443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410131220.8A Pending CN103923020A (zh) 2014-04-02 2014-04-02 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103923020A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892528A (zh) * 2014-12-10 2015-09-09 上海工程技术大学 一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法
CN105294573A (zh) * 2015-06-16 2016-02-03 厦门医学高等专科学校 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN111205232A (zh) * 2020-02-26 2020-05-29 浙江天宇药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN113024471A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海泓博智源医药股份有限公司 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1432017A (zh) * 2000-06-02 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的***并嘧啶化合物
CN1938284A (zh) * 2004-03-31 2007-03-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学方法
CN101384561A (zh) * 2006-02-13 2009-03-11 隆萨股份公司 5-(芳基二氮烯基)-4,6-二卤嘧啶的还原
CN102659691A (zh) * 2012-05-23 2012-09-12 山东诚创医药技术开发有限公司 一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法
CN102952084A (zh) * 2012-11-15 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种4，6－二氯－2－甲硫基－5－硝基嘧啶的合成方法
CN103288748A (zh) * 2013-06-21 2013-09-11 四川铂瑞生物医药有限公司 一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1432017A (zh) * 2000-06-02 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的***并嘧啶化合物
CN1938284A (zh) * 2004-03-31 2007-03-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学方法
CN101384561A (zh) * 2006-02-13 2009-03-11 隆萨股份公司 5-(芳基二氮烯基)-4,6-二卤嘧啶的还原
CN102659691A (zh) * 2012-05-23 2012-09-12 山东诚创医药技术开发有限公司 一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法
CN102952084A (zh) * 2012-11-15 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种4，6－二氯－2－甲硫基－5－硝基嘧啶的合成方法
CN103288748A (zh) * 2013-06-21 2013-09-11 四川铂瑞生物医药有限公司 一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴倩倩等: "2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 44, no. 6, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 557 - 559 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892528A (zh) * 2014-12-10 2015-09-09 上海工程技术大学 一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法
CN105294573A (zh) * 2015-06-16 2016-02-03 厦门医学高等专科学校 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN105294573B (zh) * 2015-06-16 2018-07-10 厦门医学院 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN113024471A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海泓博智源医药股份有限公司 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法
CN111205232A (zh) * 2020-02-26 2020-05-29 浙江天宇药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101792400B (zh) 一种阿戈美拉汀的合成方法
CN103923020A (zh) 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103304512A (zh) 一种非布索坦的制备方法
CN106749194A (zh) 一种替匹嘧啶的制备方法
CN103965191A (zh) 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN106748721B (zh) 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法
CN103833820A (zh) 一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的合成方法
CN105693802A (zh) 16β-甲基甾族化合物的制备方法
CN101475539A (zh) 一种制备高纯度氧嗪酸钾的精制方法
CN106946887B (zh) 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法
CN105536873B (zh) 一种复合催化剂及其应用
CN102603740B (zh) 4-硝基-7-氮杂吲哚的合成方法
CN109694354A (zh) 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法
CN105153013A (zh) 6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法
CN103408487A (zh) 一种吉莫斯特的精制方法
CN104030941B (zh) 一种3-（4-羟基苯基）丙酰胺的合成方法
CN107325057A (zh) 一种磺胺‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法
CN102329317B (zh) 一种可可碱的合成方法
CN102086147B (zh) 一种取代苯酚的制备方法
CN103965192A (zh) 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN110156613A (zh) 一种3,3-二氨基联苯酚盐酸盐的合成方法
CN103772282B (zh) 一种3-叔丁基-1h-吡唑-4-甲醛的制备方法
CN103864786A (zh) 一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN109705103A (zh) 连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1h-吡咯-2,5-酮类化合物的方法
CN102584922B (zh) 一种司他夫定的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140716