CN102731467B - 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式5所示的新的替卡格雷中间体或其盐，其中P1为羟基保护基团，以及这些中间体的制备方法；本发明还涉及利用式5所示的化合物制备替卡格雷的方法。利用式5所示的中间体制备替卡格雷的方法具有工艺简单、收率高、“三废”少的优点，能够满足工业化生产的需要。

Description

替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及小分子抗凝血药替卡格雷的中间体、中间体制备方法以及利用这些中间体制备替卡格雷的方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor；曾用代号：ADZ6140，ARC126532)，属于环戊基***并嘧啶类化合物，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]***[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(Purinoceptor2，P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替卡格雷的分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，具有下式所示的化学结构：
英国阿斯特拉药品有限公司在专利CN1270590、CN1334816中披露了替卡格雷的化学结构和药物用途，同时也披露了制备替卡格雷的方法，该方法的合成路线为下式所示：
该制备方法中，收率低于30％，并且反应过程中需要使用剧毒而且昂贵的四氧化锇(锇酐)催化烯烃顺式氧化成二醇，这些不利因素限制了该方法在实际生产中的应用。因此，开发性能优越的中间体和满足实际生产需要的制备方法仍然十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供合成替卡格雷过程中的关键中间体，以及这些中间体的合成方法。本发明的另一目的是提供利用上述的中间体制备替卡格雷的方法。
为实现上述目的，本发明采用下述的技术方案：
本发明首先提供了式5所示的替卡格雷的中间体或其盐：
其中，P1为羟基保护基团。
优选地，P1为硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或烷氧羰基。
进一步优选地，P1为叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、烯丙基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。
本发明还提供了制备式5化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(a)对式1所示的化合物上的氨基进行保护得式2所示的化合物；
(b)式2化合物与式3化合物反应得式4所示的化合物；
(c)脱去式4化合物上的氨基保护基团P2得到式5化合物；
其中
P1羟基保护基，P2为氨基保护基，L为离去基团。
优选地，P1为硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基、四氢吡喃基或取代的四氢吡喃基、烷氧羰基。
优选地，P2为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。
优选地，L为对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟乙酰基或卤素的离去基团。卤素指氯、溴或碘。
医药化学领域的普通技术人员应当知道这些常见的化学基团的结构及英文缩写，例如：对甲苯磺酰基(-Ts)、甲磺酰基(-Ms)、三氟乙酰基(-Tfs)、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、三苯甲基(Trt)、2-四氢吡喃基(THP)、邻苯二甲酰基(Pht)、三氟乙酰基(Tfa)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)等等。
本发明还进一步提供利用式5化合物制备替卡格雷的方法，该方法包括如下步骤：(a)式5化合物与式6所示的4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺化合物反应，制得式7化合物；
(b)式7化合物与碱金属的亚硝酸盐反应，制得式8所示的化合物；
(c)式8所示的化合物与式9所示的化合物耦合制得式10所示的化合物；
(d)将式10所示的化合物脱去羟基保护基团即得Ticagrelor；
其中，P1为硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基、四氢吡喃基或取代的四氢吡喃基、烷氧羰基。
进一步地，步骤(b)中的碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。
本发明方案提供的化合物，是合成替卡格雷的重要中间体，利用这些中间体制备替卡格雷的工艺简单，收率较高，能够满足工业化生产的需要。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1将乙二醇的一端连上保护基团、另一端连上离去基团
(1)步骤a先将乙二醇的一端连上保护基团
通过步骤a1：
将100g乙二醇溶于150mlDMF中，加入219.4g咪唑(2.0eq，3.22mol)，冰盐浴冷却至0℃左右，分批缓慢加入362.8g(1.5eq，2.42mol)TBDMSCl，加料完毕后室温搅拌1h，反应生成两个产物，即只保护一个羟基和两个羟基全保护，其中化合物3-TS约占40％。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得110g化合物3-TS，收率39％。
或者步骤a2：
氮气保护下，将100g乙二醇溶于250ml吡啶，冰浴冷却至0℃以下，然后滴加281ml苯甲酰氯(1.5eq，2.42mo1)，滴加完毕后，搅拌反应1h，将反应液缓慢倒入冷的水溶液中，所得溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，所得有机相分别用水和饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠T燥，浓缩过柱得124.8g化合物3-Bz，收率43％。
或者步骤a3：
氮气保护下，将100g乙二醇溶于200ml四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃左右，然后加入674.6g三苯甲基氯(1.5eq，2.42mol)，搅拌后再加入465.5ml三乙胺(2.0eq，3.22mol)，加热回流2h后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，残留物用300ml乙酸乙酯溶解，所得有机相用水和饱和食盐水各洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得220.5g化合物3-Trt，收率45％。(2)再将另一端连上离去基团
通过步骤b1：
氮气保护下，将189.2g三苯基磷(1.2eq，0.72mol)溶于300ml二氯甲烷中，加入81.6g咪唑(2.0eq，1.2mol)，然后降温至-5℃后，加入91.4g碘(1.2eq，0.72mol)，搅拌反应约1h后，滴加100g化合物3-Bz(溶于200ml二氯甲烷)，滴加完毕后搅拌反应1h。将反应液倾入500ml水中，搅拌分层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥浓缩过柱得140.8g化合物3-1，收率85％。
或步骤b2：
氮气保护下，将100g化合物3-Bz溶于250ml吡啶，冰浴冷却至0℃，缓慢分批加入171.6g(1.5eq，0.9mol)对甲苯磺酰氯，加料完毕后室温搅拌反应1.5h，将反应液倒入300ml水中，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用1N盐酸洗至中性，然后用水和饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得147.8g化合物3-2，收率76.9％。
或步骤b3：
氮气保护下，将102.3g三苯基磷(1.2eq，0.39mol)溶于300ml二氯甲烷中，加入44.7g咪唑(2.0eq，0.66mol)，然后降温至-5℃后，加入91.4g碘(1.2eq，0.39mol)，搅拌反应约1h后，滴加100g化合物3-Trt(溶于200ml二氯甲烷)，滴加完毕后搅拌反应1h。将反应液倾入500ml水中，搅拌分层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥浓缩过柱得115.7g的化合物3-3，收率85％。
实施例2式5-1化合物的合成
步骤(a)：
氮气保护下，将138g化合物1(1.0eq，0.8mol)(按照CN1432017A披露方法制备)溶于250ml四氢呋喃中和67g碳酸氢钠(1.0eq，0.80mol)的混合溶液中，冰浴冷却至0℃以下，滴加128ml丙烯氧羰基氯(1.5eq，1.2mol)，滴加完毕后室温反应12h，将反应液倒入600ml水中，分出有机层，浓缩得残留物用300ml乙酸乙酯溶解，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，有机层用1N盐酸洗至中性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得168.1g化合物2-1，收率82.0％。
步骤(b)：
氮气保护下，将50g化合物2-1(1eq，0.19mol)溶于150ml无水四氢呋喃中，冰盐浴降温至0℃以下，分批缓慢加入9.3gNaH(1.2eq，0.23mol)，搅拌反应0.5h，滴加95.3g化合物3-3(1.2eq，0.23mol)的四氢呋喃溶液100ml，滴加完毕后搅拌反应1h，将反应液倒入300ml饱和氯化铵溶液中淬灭，搅拌分层，有机层浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得81.0g化合物4-1，收率78.4％。
步骤(c)：
将70g(1eq，0.13mol)化合物4-1溶于500ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃左右，然后氮气保护下加入5ml水，5.5gPdCl2(PPh3)2(0.06eq，0.078mol)和170.3gBu3SnH(4.5eq，0.585mol)，加料完毕后，保持0℃反应20min，然后将反应液倒入水中，搅拌分出有机层，水层用二氯甲烷萃取两次，减压浓缩出大部分溶剂后，有沉淀产生，滤去不溶物，滤液浓缩过柱得45.4g化合物5-1，收率76％。
实施例3式5-2化合物的合成
氮气保护下，将138g化合物1(1.0eq，0.78mol)(按照CN1432017A披露方法制备)溶于400ml四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃左右，加入228ml三乙胺(2.0eq，1.44mol)，搅拌0.5h后，分批加入204gCbzCl(1.5eq，1.2mol)，完毕后室温反应2h，将反应液倒入600ml水中，分出有机层，浓缩得残留物用300ml乙酸乙酯溶解，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，有机层用水洗至中性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得225g化合物2-2，收率92％。
步骤(b)：
在氮气保护下，将50g化合物2-2(1eq，0.16mol)溶于150ml无水四氢呋喃中，冰盐浴降温至0℃以下，分批缓慢加入7.7gNaH(1.2eq，0.19mol)，搅拌反应0.5h，滴加48.6g(1.2eq，0.19mol)的3-4(可按照类似于实施例1的方法合成)的四氢呋喃溶液100ml，滴加完毕后搅拌反应1h，将反应液倒入300ml饱和氯化铵溶液中淬灭，搅拌分层，有机层浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得56.5g化合物4-2，收率80.1％。
步骤(c)：
将140g化合物4-2(1eq，0.32mol)溶于300ml乙醇中，然后加入10g10％得Pd-C，保持氢气压力2atm，室温搅拌反应2h，原料反应完全，滤去Pd-C，滤液浓缩过柱得87.3g化合物5-2，收率90.3％。
实施例4替卡格雷的合成
步骤(a)：
取42.7g式6化合物(1.1eq，0.18mol)4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺溶于200ml乙醇，搅拌下加入75g化合物5-1(1eq，0.16mol)，然后加入125ml三乙胺，温度保持20～25℃之间，将反应器密封，温度升高到120～125℃，反应混合液保持在该温度范围之内30小时，然后冷却至75℃，释放压力。将混合液得温度调至50℃，在30～40℃下减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯200ml和水300ml，用3M的盐酸溶液将混合液的pH值调至5，分离两相，有机相用15％的食盐水洗涤，有机相减压浓缩得化合物7-1。
步骤(b)：
将上一步所得化合物7-1溶解于350ml乙酸和50ml水的混合溶液中，并冷却至2℃，加入亚硝酸钠(15g)的水(65ml)溶液，将混合物的温度保持在7℃以下。然后将混合液温热至7℃，加入500ml乙酸乙酯，然后加入200ml37％的碳酸钾水溶液，分层，有机相再用21％的碳酸钾溶液洗涤除去乙酸，弃去水相，有机相减压浓缩得化合物8-1。
步骤(c)：
将上一步制得的化合物8-1溶于200ml乙腈中，然后加入50g式9所示的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐，搅拌均匀后，向混合溶液中缓慢加入63ml三乙胺，保持反应温度在20～25℃之间，将反应混合物搅拌10小时，然后在30℃下减压浓缩。向残留物中加入500ml乙酸乙酯和250ml水，然后用3M的盐酸将混合溶液中的PH值调至4左右，分层，有机相用15％的食盐水溶液洗涤，减压浓缩得化合物10-1。
步骤(d)：
将化合物10-1溶于200ml的90％的三氟乙酸(TFA)水溶液中，室温下搅拌反应10h，再加入200g的碳酸氢钠，将反应液中和，然后向水相中加入500ml乙酸乙酯，搅拌下将混合液加热至45℃，分出水层。将乙酸乙酯溶液加热至47℃，然后加入125ml异辛烷，将混合溶液搅拌20分钟，然后再加入125ml异辛烷，将混合溶液加热至47℃，加热搅拌0.5h，常温缓慢冷却，过滤，用异辛烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤，干燥得62g替卡格雷(Ticagrelor)。Ms：523[M+H]+
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.式5所示的替卡格雷的中间体或其盐：
其中，P1为硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、酰基、或烯丙基。
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体或其盐，其特征在于，P1为叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、或烯丙基。
3.制备权利要求1所述的式5化合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(a)对式1所示的化合物上的氨基进行保护得式2所示的化合物；
(b)式2化合物与式3化合物反应得式4所示的化合物；
(c)脱去式4化合物上的氨基保护基团P2得到式5化合物；
其中，P1为硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、酰基、或烯丙基，P2为氨基保护基，L为离去基团。
4.根据权利要求3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，P2为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。
5.根据权利要求3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，L为对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟乙酰基或卤素的离去基团。
6.利用权利要求1所述的中间体制备替卡格雷的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(a)式5化合物与式6所示的4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺化合物反应，制得式7化合物；
(b)式7化合物与碱金属的亚硝酸盐反应，制得式8所示的化合物；
(c)式8所示的化合物与式9所示的化合物耦合制得式10所示的化合物；
(d)将式10所示的化合物脱去P1即得Ticagrelor；
其中，P1为硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、酰基、烯丙基、或2-四氢吡喃基。
7.根据权利要求6所述的制备替卡格雷的方法，其特征为，步骤(b)中所述的碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾。
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