CN105198864B - 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，属于化学制备方法领域。所述环戊基嘧啶化合物(SM‑C)的无溶剂制备方法，采用SM‑A在碱性条件下与SM‑B无溶剂反应生成SM‑C。本方法避免了有机溶剂的使用，降低了生产成本，减少环境污染，后处理简化无需除掉有机溶剂；由于是无溶剂反应，反应体积大幅缩小，提高了设备生产能力；由于是无溶剂反应，反应物浓度提高，反应原料转化率提高，反应速率提高，反应时间大幅缩短；同时，反应可在常压条件下生产，无需高压反应釜，有利于生产。

Description

一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
技术领域
本发明涉及一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，属于化学制备方法领域。
背景技术
替格瑞洛是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。
环戊基嘧啶化合物(SM-C)是替格瑞洛的重要中间体，其制备方法如下：
SM-A或其盐在碱性条件下，在有机溶剂中与SM-B反应生成SM-C。
SM-A盐类多为白色固体粉末，熔点较高，因此其与SM-B反应时，需要添加溶剂，使反应顺利进行。专利WO 2001092263是SM-A的盐与SM-B在碱性条件、有机溶剂中加压反应生成SM-C；专利WO 2010030224是SM-A的盐与SM-B在碱性低氧条件、有机溶剂中加压反应生成SM-C；专利CN103626745是SM-A或其盐与SM-B在碱性条件、高沸点有机溶剂中常压反应生成SM-C，该方法避免了高压反应釜的使用，有利于生产。纵观现有技术，所述反应都是在有机溶剂条件下反应，虽然高沸点有机溶剂的使用可以避免高压反应釜的使用但是后期高沸点有机溶剂的除尽较困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，所述制备方法以SM-A与SM-B在碱性条件下，不加有机溶剂，加热反应制备环戊基嘧啶化合物SM-C；本方法避免了有机溶剂的使用，后处理简化无需除掉有机溶剂，反应可在常压条件下生产，无需高压反应釜，反应体积大幅缩小，反应时间大幅缩短，有利于生产。
本发明的技术方案为：
一种环戊基嘧啶化合物(SM-C)的无溶剂制备方法，采用如下反应式进行缩合反应：
其中：SM-A在碱性条件下与SM-B无溶剂反应生成SM-C。
进一步地，所述的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，尤其优选N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述反应温度为90-140℃，优选120-130℃。
进一步地，所述反应时间为5-50小时，优选8-12小时。
进一步地，所述反应物投料摩尔比为SM-A:SM-B：碱＝1：1：1-10，优选SM-A:SM-B：碱＝1：1：1.5-2.5。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明中SM-A熔点较低，加热条件下为溶液，在反应时可不使用有机溶剂，降低了生产成本，减少环境污染，后处理简化无需除掉有机溶剂。
(2)由于是无溶剂反应，反应体积大幅缩小，提高了设备生产能力。
(3)由于是无溶剂反应，反应物浓度提高，反应原料转化率提高，反应速率提高，反应时间大幅缩短。
(4)同时，反应可在常压条件下生产，无需高压反应釜，有利于生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细的阐述。
实施例1
取500ml三口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇(88.7g，408.3mmol，1.0eq)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(98.0g，408.3mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(79.1g，612.5mmol，1.5eq)，120-125℃加热搅拌10小时(HPLC检测，峰面积百分比4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶＜1.0％)，停止加热降温至＜60℃，加入乙酸乙酯和水洗涤萃取。减压浓缩至乙酸乙酯剩余200ml，加入石油醚重结晶，得类白色固体160g，收率93.5％，HPLC峰面积百分比SM-C≥98.5％。
实施例2
取500ml三口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇(88.7g，408.3mmol，1.0eq)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(98.0g，408.3mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(105.5g，816.6mmol，2.0eq)，120-125℃加热搅拌10小时(HPLC检测，峰面积百分比4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶＜1.0％)，停止加热降温至＜60℃，加入乙酸乙酯和水洗涤萃取。减压浓缩至乙酸乙酯剩余200ml，加入石油醚重结晶，得类白色固体152.7g，收率89％，HPLC峰面积百分比SM-C≥98.5％。
实施例3
取500ml三口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇(88.7g，408.3mmol，1.0eq)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(98.0g，408.3mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(131.9g，1020.75mmol，2.5eq)，125-130℃加热搅拌8小时(HPLC检测，峰面积百分比4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶＜1.0％)，停止加热降温至＜60℃，加入乙酸乙酯和水洗涤萃取。减压浓缩至乙酸乙酯剩余200ml，加入石油醚重结晶，得类白色固体150.5g，收率88％，HPLC峰面积百分比SM-C≥98.5％。
实施例4
取500ml三口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇(88.7g，408.3mmol，1.0eq)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(98.0g，408.3mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(79.1g，612.5mmol，1.5eq)，110-115℃加热搅拌20-30小时(HPLC检测，峰面积百分比4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶＜1.0％)，停止加热降温至＜60℃，加入乙酸乙酯和水洗涤萃取。减压浓缩至乙酸乙酯剩余200ml，加入石油醚重结晶，得类白色固体158.7g，收率92.5％，HPLC峰面积百分比SM-C≥98.5％。
实施例5
取500ml三口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇(88.7g，408.3mmol，1.0eq)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(98.0g，408.3mmol，1.0eq)、三乙胺(124g，1226mmol，3.0eq)，加热至回流搅拌48小时(HPLC检测，峰面积百分比4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶＜8.0％)，停止加热降温至＜60℃，加入乙酸乙酯和水洗涤萃取。减压浓缩至乙酸乙酯剩余200ml，加入石油醚重结晶，得类白色固体154.8g，收率90.5％，HPLC峰面积百分比SM-C≥98.5％。

Claims (5)

1.一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，采用如下反应式进行缩合反应：
其中：SM-A在碱性条件下与SM-B无溶剂反应生成SM-C；
所述反应物投料摩尔比为SM-A:SM-B：碱＝1：1：1.5-2.5；
所述的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
反应温度为110-130℃。
2.根据权利要求1所述的环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反应温度为120-130℃。
4.根据权利要求1所述的环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反应时间为5-50小时。
5.根据权利要求4所述的环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反应时间为8-12小时。
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