CN103626743B - 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 - Google Patents

替卡格雷的新型中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷新型中间体式（I）所示化合物及其制备方法；一种制备如式（I）所示的化合物的方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：

Description

替卡格雷的新型中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗血小板凝集药替卡格雷的新型中间体及其制备方法。
背景技术
美国专利US6251910和US6525060公开了一系列新的***并(4,5-D)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
替卡格雷化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]***[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式（A）所示:
美国专利US6525060首次报道了替卡格雷的制备方法，专利中所报道的制备方法需要使用危险和***性试剂如DIBAL-H、NaH，以及昂贵的四氧化锇，后处理步骤需要用柱层析方法，不适合工业化生产；PCT申请WO2001092263报道了通过2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基｝-1-乙醇与4,6-二氯-2-（丙硫烷基）-5-嘧啶胺发生取代反应生成一种新型中间体[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-（丙硫基）-4-嘧啶基]氨基]四氢-2,2-二甲基-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇，新型中间体在适当酸和亚硝酸盐催化下发生环合反应，环合产物与（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺发生偶合反应，偶合产物在酸性条件下发生去保护反应得到式（A）所示的替卡格雷化合物。随后PCT申请WO2010030224报道了WO2001092263改进方法。用这种新型中间体制备替卡格雷的方法，涉及的取代反应、环合反应、偶合反应和去保护反应，所述的反应时间长，过程操作冗长而繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供一种用于制备替卡格雷的新型的中间体，所述新型的中间体为如式（I）所示的化合物：
其中R是羟基保护基，在一些实施例中R可以是取代或未取代的苄基、苯甲酰基或烷基,所述取代基可以选自烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、烷基硫基的一个或多个；在一些实施例中R为苄基、苯甲酰基或对甲氧基苄基。
本发明另一方面提供新型中间体式（I）所示化合物的制备方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：
其中，式（II）中的R具有和式（I）中相同的定义。
本发明所述的取代反应，所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制还原反应的溶剂都可以使用。其中，所述的溶剂非限制性地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂非限制性地选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚类溶剂非限制性地选自四氢呋喃、***、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合；在一些实施例中,所述的卤代溶剂非限制性地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合；在某些实施例中,所述的酯类溶剂非限制性地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合；在某些实施例中,所述的酮类溶剂非限制性地选自丙酮、丁酮或其组合；在另一些实施例中所述的芳烃溶剂非限制性地选自苯、甲苯、二甲苯或其组合物。在一些实施例中，所述的溶剂为乙醇、甲苯或其组合；在一些实施例中，所述的溶剂为醇溶剂和芳烃溶剂的组合；在某些实施例中，所述溶剂为乙二醇、甲苯或其组合。
任何适合使用于所述的取代反应的温度都可以使用,在某些实施例中,所述取代反应温度非限制性地可以是由室温到大约150℃，或者由大约25℃到大约130℃、或者由大约50℃到大约110℃、或者由大约60℃到大约80℃。
所述取代反应所使用的碱非限制性地可以是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或有机胺或其组合，在一些实施例中非限制性地为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、苯胺或其组合；在另一些实施例中为碳酸钾、三乙胺或其组合。
本发明还提供新型中间体式（I）所示化合物用于制备式（A）所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步骤：
a）在适当酸和适当溶剂存在下，在适当的温度下使式（I）所示化合物与碱金属亚硝酸盐（如亚硝酸钠）或有机亚硝酸盐（如异戊基亚硝酸盐）发生环合反应制备得到式（IV）所示化合物
其中，式（IV）中的R具有和式（I）中相同的定义；和
b）在适当温度下，在一定溶剂中，在碱催化下将式(IV)所示化合物与式（V）所示化合物或其盐进行偶合反应制备得到式（VI）所示化合物，和
c）在适当溶剂中，式(VI)所示化合物在适当条件下进行去保护反应制备得到式（A）所示的替卡格雷。
所述环合反应所使用适当酸，非限制性地可以是有机酸，诸如乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、山梨酸、柠檬酸、苹果酸或其组合，在一些实施例中为乙酸；在另一些实施例中为苯甲酸。
所述环合反应所述适当溶剂，非限制性地可以是极性溶剂或非极性溶剂，非限制性地包括芳烃溶剂（诸如甲苯、二甲苯或其组合）、醇类溶剂（诸如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇或其组合）、腈类溶剂（诸如乙腈、丙腈或其组合）、水或其组合；在一些实施例中非限制性地为甲苯、二甲苯、水中的一种或几种；在一些实施例中为水；在另一些实施例中为甲苯和水的混合溶剂。
所述环合反应的温度为-10摄氏度至所使用溶剂的沸点温度。
所述偶合反应的适当温度非限制性地可以是由约0℃至约70℃，在一些实施例中为室温。
所述偶合反应的溶剂非限制性地可以是极性溶剂或非极性溶剂，非限制性地包括芳烃溶剂（诸如甲苯、二甲苯或其组合）、醇类溶剂（诸如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇或其组合）、腈类溶剂（诸如乙腈、丙腈或其组合）、水或其组合，在一些实施例中为甲苯、二甲苯、水中的一种或几种；在一些实施例中为水；在另一些实施例中为甲苯和水的混合溶剂。
所述偶合反应使用的碱非限制性地可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和三乙胺中的一种或几种，在一些实施例中为碳酸钾；在另一些实施例中为三乙胺。
在一些实施例中，所述去保护反应在碱性条件下脱除R保护基，然后在酸性条件下脱除二醇保护基。所述的碱非限制性地可以是碱金属或碱土金属烷氧化物、碱金属或碱土金属氢氧化物或碱或碱土金属碳酸盐或其组合。
在一些实施例中所述去保护反应非限制性地还可以在强酸性条件下一步除去三个羟基保护基，所述的强酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或其组合。
所述去保护反应的所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制还原反应的溶剂都可以使用。其中，所述的溶剂非限制性地可以是醇类溶剂、醚类溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂非限制性地选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚类溶剂非限制性地选自四氢呋喃、***、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中,所述的卤代溶剂非限制性地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中,所述的酯类溶剂非限制性地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在某些实施例中,所述的酮类溶剂非限制性地选自丙酮、丁酮或其组合。所述的芳烃溶剂非限制性地选自苯、甲苯、二甲苯或其组合物。在一些实施例中，所述的溶剂为单一的溶剂，例如乙醇或甲苯；在一些实施例中，所述的溶剂为选自以上所述溶剂的组合，例如醇溶剂和芳烃溶剂的组合，在某些实施例中，所述溶剂为乙二醇醇和甲苯的组合。
用本发明所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法，反应时间短，后处理简便，产率高纯度高。
本发明中“室温”指的是温度由大约15℃到大约35℃。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%,N+/-10%,N+/-15%orN+/-20%值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：D=DL+K*(DU-DL)，其中K是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、4%、5%、50%、51%、52%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个D数字定义的数值范围。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种替卡格雷的新型中间体，这种中间体的制备方法以及用这种新型中间体制备替卡格雷的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基甲酸苄酯-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-醇
在250ml反应瓶中加入(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-醇（3.0g），60ml乙酸乙酯，碳酸钾（4.84g）。冷却至0℃，加入20ml水，溶解澄清。保持0℃滴加氯甲酸苄酯（3.6g）。滴加结束，保温20min，升至室温搅拌3小时，乙酸乙酯萃取，有机层用20ml水洗一次。有机层减压浓缩，得到化合物a：2.68g。
实施例2
2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基甲酸苄酯-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d[1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-苯甲酸乙酯
将化合物a（2.68g）溶于30ml四氢呋喃中，然后加入叔丁醇钾（1.5g），冷却至-10℃。缓慢加入2-溴苯甲酸乙酯（3.0g）的四氢呋喃溶液，在-10度下反应2小时，有机相再分别用50ml水洗2次。浓缩过硅胶柱（EA:PE=1:6），得化合物b，2.14g。
实施例3
2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d[1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-苯甲酸乙酯
将化合物b（2.0g）溶于25ml甲醇中，再加入0.22g钯碳，然后常温常压通入氢气搅拌过夜过滤浓缩，得化合物c，1.2g。
实施例4
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-（丙硫烷基）-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-苯甲酸乙酯
在反应瓶中加入50ml乙醇,投入化合物c（1.3g），然后投入4,6-二氯-2-（丙硫烷基）-5-嘧啶胺（1.02g）。在搅拌下滴加二异丙基乙胺（2.0g）。然后升温至100℃反应1小时。降至室温搅拌过夜。往反应液中加入60ml水和120ml乙酸乙酯萃取，静置分层，除去水层，有机相水洗（60ml×2）,60ml饱和食盐水洗。合并有机相、浓缩，过硅胶柱（EA:PE=1:6）得化合物d，1.9g。
实施例5
2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫烷基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-苯甲酸乙酯
将化合物d（0.80g）溶于30ml甲苯中，然后加入0.8ml乙酸，冷却至15℃，缓慢加入亚硝酸钠（120mg）的水溶液。室温下搅拌4小时,反应结束静置分层，除去水层，有机相用碳酸钾水溶液洗两次，直接用于下步反应。
实施例6
2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-苯甲酸乙酯
将反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺（2R）-2-羟基-2-苯基乙酸盐（0.5g）加入到实施例5制备得到的反应液中，控温约15℃，将0.5g碳酸钾溶于10ml水中，然后加入到反应液中，15℃搅拌过夜。反应结束后，静置分去水层，然后有机层用乙酸的水溶液洗两次，最后再用20ml饱和食盐水洗一次。有机相直接用于下一步反应。
实施例7
2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇
将甲醇钠（1.5g）加入实施例6制备得到的反应液中，在加入10ml甲醇，室温下搅拌过夜。静置分层，水层用20ml甲苯萃取一次，合并有机层，然后用20ml水洗，所得的有机层直接用于下一步反应。
实施例8
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]***[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇
将7ml盐酸和28ml甲醇加入由实施例7制备得到的反应液中，在15℃搅拌8小时,反应结束后，分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8。然后用乙酸乙酯萃取（30ml×3），有机层浓缩。得黄色固体产物替卡格雷0.69g。
实施例9
将7ml三氟乙酸和28ml甲醇加入由实施例6制备得到的甲苯反应液中，在15℃搅拌8小时后分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8，然后用乙酸乙酯萃取（30ml×3），有机层浓缩，得黄色固体替卡格雷0.72g。

Claims (4)

1.一种制备如式(I)所示的化合物的方法，
其中，R为苯甲酰基；其方法包括以下步骤：
在反应瓶中加入乙醇,投入2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d[1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-苯甲酸乙酯，然后投入4,6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺；在搅拌下滴加二异丙基乙胺；升温至100℃反应1小时；后处理得式(I)所示的化合物。
2.一种制备替卡格雷的方法，包括以下步骤：
a)2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-苯甲酸乙酯溶于甲苯中，然后加入乙酸，冷却至15℃，缓慢加入亚硝酸钠的水溶液，室温下搅拌4小时；反应结束静置分层，除去水层，有机相用碳酸钾水溶液洗两次，直接用于下一步骤；
b)将反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐加入到步骤a)得到的反应液中，控温约15℃，将碳酸钾溶于水中，然后加入到步骤a)得到的反应液中，15℃搅拌过夜；反应结束后，静置分去水层，然后有机层用乙酸的水溶液洗两次，最后再用饱和食盐水洗一次；有机相直接用于下一步骤；
c)将三氟乙酸和甲醇加入由步骤b)制备得到的甲苯反应液中，在15℃搅拌8小时后分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8，然后用30ml乙酸乙酯萃取三次，有机层浓缩，得黄色固体替卡格雷。
3.一种制备如式(I)所示的化合物的方法，
其中，R为苯甲酰基；其方法包括以下步骤：
在反应瓶中加入50ml乙醇,投入2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d[1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-苯甲酸乙酯1.3g，然后投入4,6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺1.02g，在搅拌下滴加二异丙基乙胺2.0g，然后升温至100℃反应1小时；体系降至室温搅拌过夜，往反应液中加入60ml水和120ml乙酸乙酯萃取，静置分层，除去水层，有机相用60ml水洗两次,60ml饱和食盐水洗；合并有机相、浓缩，用EA:PE＝1:6的洗脱液过硅胶柱得式(I)所示的化合物1.9g。
4.一种制备替卡格雷的方法，包括以下步骤：
a)2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-苯甲酸乙酯0.8g溶于30ml甲苯中，然后加入0.8ml乙酸，冷却至15℃，缓慢加入含120mg亚硝酸钠的水溶液，室温下搅拌4小时；反应结束静置分层，除去水层，有机相用碳酸钾水溶液洗两次，直接用于下一步骤；
b)将反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐0.5g加入到步骤a)得到的反应液中，控温约15℃，将0.5g碳酸钾溶于10ml水中，然后加入到步骤a)得到的反应液中，15℃搅拌过夜；反应结束后，静置分去水层，然后有机层用乙酸的水溶液洗两次，最后再用20ml饱和食盐水洗一次；有机相直接用于下一步骤；
c)将7ml三氟乙酸和28ml甲醇加入由步骤b)制备得到的甲苯反应液中，在15℃搅拌8小时后分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8，然后用30ml乙酸乙酯萃取三次，有机层浓缩，得黄色固体替卡格雷0.72g。
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