MX2014003920A - Compuestos de azetidina, composiciones y su uso como inhibidores de epoxido hidralasa soluble. - Google Patents

Compuestos de azetidina, composiciones y su uso como inhibidores de epoxido hidralasa soluble.

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MX2014003920A
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Henner Knust
Simona M Ceccarelli
Carine Guérot
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I, estereoisómeros, tautómeros y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde A, L1, L2, R1 y R2 son como se definieron aquí, una composición farmacéutica y métodos de uso de tales compuestos como inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble. R1-L1-A-L2-R2.

Description

COMPUESTOS DE AZETIDINA, COMPOSICIONES Y SU USO COMO INHIBIDORES DE EPOXIDO HIDROLASA SOLUBLE Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de azetidina útiles para la terapia y/o profilaxis en un paciente, y en particular a inhibidores de la Epóxido Hidrolasa Soluble (sEH, por sus siglas en inglés) . Los compuestos son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por sEH, incluyendo estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo.
Antecedentes de la Invención Las epóxidos hidrolasas son un grupo de enzimas que catalizan la adición de agua a un epóxido, conduciendo a un diol vecinal (Hammock et al (1997) en Comprehensive Toxicology: Biotransformation (Elsevier, New York) , pp. 283-305) . (Elsevier, New York), pp . 283-305). Varios tipos de epóxidos hidrolasas han sido caracterizados en los mamíferos incluyendo la epóxido hidrolasa soluble (sEH) , también Ref. 247152 conocida como epóxido hidrolasa citosólica, colesterol epóxido hidrolasa, leucotrieno A4 (LTA4) , hidrolasa, hepoxilina epóxido hidrolasa y epóxido hidrolasa microsómica (mEH) (Fretland y Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)). Los epóxidos hidrolasas han sido encontrados en una variedad de tejidos en vertebrados incluyendo el corazón, el riñon y el hígado.
El sEH en los seres humanos (hsEH, EPHX2) es una enzima homodimérica bifuncional localizada tanto en el citosol como peroxisomas con actividad de hidrolasa y fosfatasa (Newman et al, Prog. Lipid Res, 44: 1-51(200)). Específicamente la porción de hidrolasa C terminal de sEH transforma cuatro regioisómeros de los ácidos epoxieicosatrienoico (EETs) , especialmente los ácidos 5,6-, 8,9-, 11,12-, y 14 , 15 -epoxieicosatrienoicos (EETs). Los productos generados por la hidrólisis de estos substratos son los ácidos dihidroxieicosatrienoicos o DHETS, los ácidos 5,6-, 8,9-, 11,12-, y 14,15- dihidroxieicosatrienoicos respectivamente, por lo cual los efectos biológicos de EETs son reducidos o eliminados (Yu et al., Circ. Res, 87: 992-7 (20000) . También van a ser conocidos los substratos como los epóxidos de ácido linoleico conocidos como leucotoxina o isoleucotoxina . Tanto los EETs como las leucotoxinas son generados por elementos de la familina de la citocromo P450 monooxigenasa (Capdevila et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000) ) . Los requerimientos estructurales para los substratos de sEH han sido descritos recientemente (Morisseau et al., Biochem. Pharmacol . 63:1599-1608 (2002)) y la estructura cristalina, así como las estructuras de cristales de co-FSA/08.08.2012 con inhibidores determinados (Argiriadi et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96: 10637-10642 (1999)). Una variedad de inhibidores de sEH también ha sido descrita (Mullin y Hammock, Arc . Biochem. Biophys. 216:423-439 (1982), Morisseau et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96:8849-8854 (1999), McElroy et al., J. Med. Chem. 46:1066-1080 (2000) ) . Una actividad de fosfatasa para las formas fosforiladas de los ácidos grasos hidroxi insaturados ha sido descrita recientemente para la epóxido hidrolasa soluble, haciendo a esta una enzima bifuncional (Newman et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100:1558-1563 (2003)).
El papel fisiológico de EETs ha sido establecido mejor en la vasodilatación de los lechos vasculares. Se ha acumulado evidencia de que los EETs funcionan en efecto como factores de hiperpolarización derivados del endotelio o EDHFs (Campbell et al., Circ. Res. 78:415-423 (1996)). Los EETs son formados en las células endoteliales , inducen la vasodilatación en las células de los músculos lisos vasculares por un mecanismo que conduce a la inactivación de los canales de potasio "maxi K" con una hiperpolarización y relajación propuestas (Hu y Kim, Eur. J. Pharmacol. 230:215- 221 (1993)) . Se ha mostrado que 14,15-EET ejerce sus efectos fisiológicos por la aglutinación a los receptores de la superficie celular que son regulados por el AMP cíclico intracelular y por un mecanismo de transducción de la señal que involucra la proteína cinasa A (Wong et al., J". Lipid Med. Cell Signal . 16:155-169 (1997)) . Más recientemente esta relajación dependiente de EET en el músculo liso coronario se demostró que ocurre por medio de una proteína de aglutinación del nucleótido de guanina, Gsoc, acompañada por la ADP-ribosilación (Li et al., Circ. Res. 85:349-56 (1999)) . Alternativamente, el canal catiónico TRPV4 (Watanabe et al., Nature 424:434-438 (2003)) . Esto ha generado interés en los EETs y la epóxido hidrolasa soluble como ojetivos para hipertensivos . Realmente, el ratón agénico de sEH macho tiene una presión sanguínea reducida cuando se compara con los controles del tipo silvestre (Sinal et al., J. Biol . Chem. 275:40504-40510 (2000)) . Además, la inhibición de sEH en las ratas hipertensas espontáneamente provocó una reducción en la presión sanguínea (Yu et al., Circ. Res. 87:992-998 (2000)) .
Las substancias imitadoras de EET o las intervenciones farmacológicas ya sea para incrementar la síntesis de los EETs o para prevenir la degradación de los EETs (con los niveles reducidos de DHEts) han sido propuestas como una estrategia terapéutica potencial para una variedad de enfermedades. Se ha postulado que la inhibición de la ruta de NF-kappaB que resulta de la inhibición de sEH podría tener efectos terapéuticos con respecto a una variedad de estados de enfermedad (Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010) ) .
Los inhibidores de sEH se demostró que van a ser útiles para el tratamiento de los estados de enfermedad inflamatoria, por ejemplo la artritis reumatoide, y los estados de enfermedad cardiovascular, tales como la hipertensión, infarto al miocardio, enfermedades renales y apoplejía isquémica (Fang et al, Drugs of the Future, 34(7) : 579-585 (2009), Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010), US20070117782; W02003/002555) .
Una indicación adicional de los inhibidores de sEH fue reivindicada que va a ser la nefroparía en pacientes con la diabetes del tipo II (US20090018092 y W02005/089380 ) .
Los inhibidores de sEH pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades genitourinarias, incluyendo los estados del trastorno de los músculos lisos tales como la disfunción eréctil, vejiga hiperactiva, contracciones uterinas y síndrome de intestino irritable (US20090270452 , US2009082402 , 02008/074678 ) .
Los inhibidores de sEH fueron propuestos para reducir la infiltración pulmonar por los neutrófilos (US20050222252, W02005/094373 ) y pareció que van ser sinergísticos en la reducción del número de neutrófilos en el pulmón indicando que los inhibidores de sEH pueden ser útiles para tratar los estados de enfermedad pulmonar obstructiva, los estados de enfermedad restrictiva de las vías respiratorias y el asma (Shen, Expert Opin. Ther. Patente, 20(7): 941-956 (2010), US20050222252) .
Los inhibidores de sEH también se reivindicó que van a ser útiles para el tratamiento del dolor neuropático ( 02009/062073) .
Los inhibidores de sEH se reportó además que van a ser útiles para el tratamiento de los síndromes metabólicos, incluyendo la obesidad, hipertensión, diabetes e hipercolesterolemia (Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010) , US20080221105) .
Parece que los inhibidores de sEH son efectivos en el tratamiento de los estados de enfermedad inmunológica y autoimunológica mediados por los linfocitos T (W02000/23060) .
Los estudios adicionales revelaron que el efecto de los inhibidores de sEH sobre la reducción del daño de la apoplejía (US20060148744) .
Los objetos de la presente invención son los nuevos compuestos de la Fórmula I, los estereosiómeros, los tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su uso para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por sEH, incluyendo los estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo, y los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención en la prevención o control de las enfermedades.
Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a derivados de azetidina de fórmula I : R1-L1-A-L2-R2 I en donde A se selecciona del grupo que consiste de la, Ib o Ic; en donde X es N o CH; Y es NH o CH2; o en donde es H o CH2 es N o CH; en donde L1 es un enlace, -(CH2)i-3-, -NH- (CH2) 0-3-C (0) - , - (CH2) 0-3-C (0) - , - (CH2) 0-3-SO2- o - (CH2) 0-3-NR3-C(0) -; L2 es un enlace, -(CH2)1-3-, -C (O) - (CH2) 0-3-NH- , -NH-(CH2) 0-3-C (O)-NH-, - (CH2) 0-3-C (0) -, - (CH2) 0-3-SO2- o -(CH2)0-3-NR3-C(0) - ; R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 elementos, adamantilo o - (CH2) 1-3-fenilo, en donde tal fenilo, heteroarilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno a tres R5; R2 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o -(CH2)1-3-fenilo, en donde tal fenilo o heteroarilo está substituido o no substituido por uno a tres R5; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es halógeno, alquilo inferior; haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, o -C(0)0R4, o los estereoisómeros , tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción del (4- bromofenil) [6- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1, 6-diazaespiro [3,3]-hept-l-il]metanona, 6- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1- (fenilmetil) - 1 , 6 -diazaespiro [3, 3] heptano, 2 , 6 -bis [ (4-metilfenil) sulfonil] -2 , 6-diazaespiro [3 , 3] heptano y 2-fenil-6- (fenilmetil) -2 , 6-diazaespiro [3 , 3] heptano, bajo la condición de que cuando L2 es -C(0)-NH-, L1 no es -CH2-, bajo la condición de que cuando L2 es -CH2-, L1 no es un enlace, bajo la condición de que cuando L2 es -S02-, L1 no es -CH2-, y bajo la condición de que L1 y L2 son diferentes.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Las formas técnicas y científicas utilizadas aquí tienen el significado entendido comúnmente por una persona con experiencia en el arte al cual pertenece la presente invención, a menos que se defina de otra manera. Se hace referencia aquí a varias metodologías y materiales conocidos por aquellos con experiencia en el arte. Los trabajos de referencia estándares que describen los principios generales de la farmacología incluyen Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10/a. ed. , McGraw Hill Companies Inc., New Yor (2001) .
La frase una entidad "un" o "una" como se utiliza aquí se refiere a una o más de una entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden ser utilizados intercambiablemente aquí.
Cuando se utiliza en esta descripción, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende" y "que comprende" van a ser interpretados como los que tienen un significado de extremos abiertos. Es decir, los términos van a ser interpretados con frases "que tienen al menos" o "que incluyen al menos" . Cuando se utilice en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas descritas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes descritos, pero también puede incluir características o componentes adicionales.
Cuando se utilice aquí, a menos que se indique específicamente de otra manera, la palabra "o" es utilizada en el sentido inclusivo de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "cualquiera/o" .
Cuando se utilice aquí, a menos que se indique específicamente de otra manera, los términos "que incluye" y "incluye" son utilizados en el sentido "que incluye, pero sin estar limitado a" .
El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburos monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturado, que tiene uno a siete átomos de C (alquilo de Ci-C7) . En particular, alquilo es "alquilo inferior", es decir alquilo de Ci-C6. C0 se refiere a un enlace. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo (me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, - CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2) , 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, - CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-pentilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2) , 2 -metil -2 -butilo ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo CH2CH2CH(CH3) 2) , 2-metil-l-butilo ( -CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( - CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3 ) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) y 1-heptilo.
El término "haloalcoxi" o "haloalquilo inferior" se refiere a "alquilo" o "alquilo inferior" como se definió aquí, en donde uno o más átomos de carbono están substituidos con uno o más átomos de halógeno.
El término "alcoxi" como se utiliza aquí significa un grupo -O-alquilo, en donde "alquilo" es como se definió anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" como se utiliza aquí denota un grupo "alcoxi" con un grupo "alquilo inferior" como se definió previamente.
Los términos "haloalcoxi" o "haloalcoxi inferior" se refieren a un grupo "alcoxi" o de "alcoxi inferior", en donde uno o más átomos de carbono están substituidos con uno o más átomos de halógeno.
"Halo" o "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I .
El término "heteroarilo" se refiere a radicales carboxílicos aromáticos de 5 o 6 elementos, en los cuales al menos un átomo del anillo es un nitrógeno, los átomos del anillo restantes son carbono. Los ejemplos para "heteroarilo" incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo. En particular, "heteroarilo" es pirimidinilo.
El término "estado de enfermedad genitounitaria" se refiere a estados de enfermedad asociados con el tracto urinario, incluyendo vejiga hiperactiva; obstrucción de la salida de la vejiga; insuficiencia de la salida de la vejiga; hiperplasia prostática benigna; cistitis intersticial; disfunción eréctil en el hombre e hipersensibilidad pélvica. En particular, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas asociados con el estado de enfermedad anterior, por ejemplo, la urgencia de orinar, la alta frecuencia para orinar, la capacidad alterada de la vejiga, la incontinencia, el umbral de micción, las contracciones inestables de la vejiga, la espasticidad del esfínter, la hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica) , inestabilidad del detrusor, hiperplasia prostática benigna (BHP, por sus siglas en inglés) , enfermedad de estricción uretral, tumores, velocidades bajas de flujo, dificultad para inicial la micción, urgencia para orinar, hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del esfínter, incontinencia mezclada, incontinencia por tensión, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular) , prostadinia, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, y otros síntomas relacionados con la vejiga sobreactiva .
El término "estado de la enfermedad" se refiere a cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno, o indicación. "Estado de enfermedad respiratoria" se refiere a todos los estados de enfermedad del tracto respiratorio, incluyendo bronquitis aguda; asma; bronquitis crónica; influenza; fibrosis pulmonar; síndrome de muerte de infante repentina; síndrome de tensión respiratoria en el adulto; enfermedad pulmonar intersticial; y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) .
"Estados de enfermedad dolorosa" significa cualquier estado de enfermedad, incluyendo dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor crónico; dolor debido a quemaduras; dolor debido a migraña o cefalea en racimos; dolor debido a lesión nerviosa; dolor debido a neuritis; neuralgias; dolor debido a envenenamiento; dolor debido a lesión isquémica; dolor del cáncer; dolor relacionado con una infección viral, parasitaria o bacteriana; lesión post-traumática; o dolor asociado con el síndrome de intestino irritable.
"Estados de enfermedad metabólica" se refiere a cualquier estado de enfermedad metabólica, incluyendo obesidad; hipertensión; diabetes; y dislipidemias , incluyendo hipercolesterolemia .
"Estados de enfermedad inflamatoria" significa cualesquiera estados de enfermedad caracterizados por la inflamación, incluyendo la inflamación renal; inflamación hepática; inflamación vascular; inflamación pulmonar; enfermedades inflamatorias relacionadas con los ojos; artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) ; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; psoriasis; dermatitis por contacto; reacciones de hpersensibilidad retardadas; colitis ulcerativa; rinitis alérgica; o dermatitis atópica. En particular, el estado de enfermedad inflamatoria es la artritis reumatoide (RA) .
"Estados de enfermedad cardiovascular" significa la clase de los estados de la enfermedad que involucran el corazón o los vasos sanguíneos, incluyendo la hipertrofia cardiaca; arritmia cardiaca; cardiomiopatía; enfermedades de las arterias coronarias del corazón; ateroesclerosis ; restenosis; cardiomegalia ; infarto al miocardio; o insuficiencia cardiaca congestiva.
"Estados de enfermedad neurológica" significa cualquier estado de enfermedad del sistema nervioso, incluyendo la enfermedad de Alzheimer; la enfermedad de Pick; la degeneración corticobasal ; la parálisis supranuclear progresiva; la demencia frontotemporal y el parkinsonismo; esclerosis lateral amiotrófica; síndrome de Guillain-Barré ,-síndrome de Mobius ; y síndrome de Tourette .
"Apoplejía" significa apoplejía isquémica y hemorrágica, en particular la apoplejía isquémica.
"Protección del órgano objetivo" se refiere a la protección de los órganos principales alimentados por el sistema circulatorio del daño debido a la hipertensión no controlada, hipotensión o hipobulemia, incluyendo la protección renal, la protección del cerebro y la protección cardiaca .
"Eventos isquémicos" significa los eventos que se refieren a la cascada isquémica, incluyendo lesiones por reperfusión .
"Estados de enfermedad inmunológica" incluye (1) los estados de enfermedad autoinmunológica, (2) estados de enfermedad asociados con las respuestas inmunológicas mediadas por los linfocitos T, (3) el trasplante; el aloinjerto y el rechazo de xenoinjertos y (4) la enfermedad de injerto contra huésped.
"Estados de enfermedad autoinmunológica" significa cualesquiera estados de enfermedad que surgen de la respuesta inmunológica sobreactiva del cuerpo contra las substancias y los tejidos presentes normalmente en el cuerpo, incluyendo los siguientes estados de enfermedad: tiroiditis de Hashimoto; lupus eritematoso sistémico; autoinmunidad del receptor; anemia hemolítica autoinmunológica; púrpura trombocitopénica autoinmunológica; hepatitis autoinmunológica; escleroderma; polimiositis ; anemia perniciosa; enfermedad de Addison idiopática; resistencia adrenérgica a los fármacos; urticaria y dermatitis atópica; angioedema autoinmunológica; anemia aplásica autoinmunológica; disautonomía autoinmunológica; hepatitis autoinmunológica; hiperlipidemia autoinmunológica; inmunodeficiencia autoinmunológica; enfermedad del oído interno autoinmunológica (AIED, por sus siglas en inglés) ; miocarditis autoinmunológica; pancreatitis autoinmunológica; retinopatía autoinmunológica; púrpura trombocitopénica autoinmunológica (ATP, por sus siglas en inglés); y urticaria autoinmunológica.
Los "estados de enfermedad asociados con las respuestas inmunológicas mediadas por los linfocitos T, incluyendo los siguientes estados de enfermedad; esclerosis múltiple; psoriasis; eritemas; queratitis; enfermedad de Crohn; rinitis, eccema; sensibilidad fotoalérgica; choque por endotoxina; y sarcoidosis.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refiere a, o describen las condiciones fisiológicas en pacientes que están caracterizadas típicamente por el crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos del cáncer incluyen el carcinoma; linfoma; blastoma; sarcoma; y leucemia o malignidades linfoides. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen el cáncer de las células escamosas (por ejemplo, el cáncer de las células escamosas epiteliales) ; cáncer pulmonar, incluyendo el cáncer del pulmón de células pequeñas, el cáncer del pulmón de células no pequeñas ( "NSCLC" , por sus siglas en inglés) , adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón; cáncer del peritoneo; cáncer hepatocelular; cáncer gástrico o del estómago; cáncer pancreático; glioblastoma; cáncer cervical; cáncer de los ovarios; cáncer del hígado; cáncer de la vejiga; cáncer de mama; cáncer del colon; cáncer rectal; cáncen colorrectal; carcinoma endometrial o uterino; carcinoma de las glándulas salivales; cáncer del riñon o renal; cáncer de la próstata; cáncer vulvar; cáncer de la tiroides; carcinoma hepático; carcinoma anal; carcinoma del pene; así como cáncer de la cabeza y del cuello.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene el estado de enfermedad particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas del estado de enfermedad particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno de uno o más síntomas del estado de enfermedad particular descrito aquí. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, hacer más lento a algún grado y alternativamente detener) la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos, inhibir (es decir, hacer más lento a algún grado y alternativamente detener) la metástasis del tumor; inhibir, a algún grado, el crecimiento del tumor; y/o aliviar a algún grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. El grado al cual el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o exterminar las células cancerosas existentes, puede ser citostáticas y/o citotóxicas. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede ser medida, por ejemplo, evaluando el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP, por sus siglas en inglés) y/o determinar la velocidad de respuesta (RR, por sus siglas en inglés) . En el caso de los estados de enfermedad inmunológica, la cantidad efectiva terapéutica es una cantidad suficiente para reducir o aliviar la enfermedad alérgica, los síntomas de un estado de enfermedad autoinmunológica y/o inflamatoria, o los síntomas de una reacción inflamatoria aguda (por ejemplo el asma) .
El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difiere con respecto al arreglo de los átomos o grupos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen los diastereomeros, los enantiómeros y semejantes.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes al espejo entre sí. Los diastereomeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de los diastereomeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electrof resis y cromatografía.
"Enantiómeros se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto los cuales son imágenes al espejo no capaces de ser superpuestas entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas aquí siguen generalmente a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John iley & Sons, Inc., New York, 1994. Muchos compuestos orgánicos ya existen en formas activas ópticamente, es decir, los mismos tienen la capacidad para girar en el plano de la luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S son utilizados para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) son empleados para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el compuesto es levorrotatorio . Un compuesto que tiene el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio . Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que los mismos son imágenes al espejo entre sí. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros frecuentemente es llamada una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de los enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir en donde no ha existido ninguna estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" o "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías los cuales son interconvertibles por medio de una barrera de energía baja. Por ejemplo, los tautómeros de los protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de ceto-enol y de imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen las interconversiones por la reorganización de algunos de los electrones de valencia.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" , como se utiliza aquí, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto comprendido por esta aplicación. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales de adición tanto ácidas como básicas. Una sal farmacéuticamente aceptable puede involucrar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga sobre el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en donde los átomos cargados múltiples de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener contraiones múltiples. Por consiguiente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones, por ejemplo una sal de diclorhidrato o de diformiato.
La "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son indeseables biológicamente o de otra manera, formadas con ácidos inorgánicos tales cono el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y semejantes, y los ácidos orgánicos pueden ser seleccionados de las clases alifáticas, cicloali áticas , aromáticas, aralifáticas , heterocíclicas , carboxílicas, y sulfónicas de los ácidos orgánicos, tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glucólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y semejantes.
Las "sales de adición básico aceptables farmacéuticamente" incluyen aquellas derivadas de las bases inorgánicas tales como las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y semejantes. Particularmente, las sales de adición básica son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas orgánicas aceptables farmacéuticamente incluyen las sales de las aminas primarias, secundarias, y terciarias, las aminas substituidas que incluyen las aminas substituidas que están presentes de manera natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básico, tales como la isopropilamina , trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2 -dietilaminoetanol , trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrobamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y semejantes. Particularmente, las bases no tóxicas orgánicas son la isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diclohexilamina , colina, y cafeína.
Compuesto inhibidor de SEH La invención se refiere a derivados de azetidina de la Fórmula I : R^lZ-A-L2-!2 I en donde A se selecciona del grupo que consiste de la, Ib o Ic: en donde X es N o CH; Y es H o CH2; o en donde X es Y es en donde L1 es un enlace, -(CH2)1-3-, -NH- (CH2 ) 0_3 -C (O) - , - (CH2 ) 0_3 -C (O) - , - (CH2) 0-3-SO2- o - (CH2) 0-3-NR3-C(O) -; L2 es un enlace, -(CH2)i-3-, -C (O) - (CH2) 0-3-NH- , -NH- (CH2)o-3-C(0) -NH-, - (CH2 )„_3 -C (O) - , - (CH2) 0-3-SO2- o - (CH2) 0-3" NR3-C(0) - ; R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 elementos, adamantilo o - (CH2) ?-3-fenilo, en donde tal fenilo, heteroarilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno a tres R5; R2 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o -(CH2)i-3-fenilo, en donde tal fenilo o heteroarilo está substituido o no substituido por uno a tres R5; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es halógeno, alquilo inferior; haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, o -C(0)OR4, o los estereoisómeros , tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción del (4-bromofenil) [6- [ ( -metilfenil) sulfonil] -1,6-diazaespiro [3 , 3] hept-l-il] metanona, 6-[(4-metilfenil) sulfonil] -1- (fenilmetil) -1,6-diazaespiro [3 , 3] heptano, 2 , 6-bis [ (4-metilfenil) sulfonil] -2,6-diazaespiro [3 , 3] heptano y 2-fenil-6- (fenilmetil) -2 , 6-diazaespiro [3 , 3] heptano, bajo la condición de que cuando L2 es -C(0)-NH-, L1 no es -CH2-, bajo la condición de que cuando L2 es -CH2-, L1 no es un enlace, bajo la condición de que cuando L2 es -S02-, L1 no es -CH2-, y bajo la condición de que L1 y L2 sean diferentes.
Los compuestos de esta solicitud que incluyen al menos un grupo -C (=0) -NH- exhiben una actividad inhibidora inesperadamente mejorada comparado con los análogos con otras cadenas laterales.
A menos que se especifique de otra manera, la línea ondulada indica el lugar de fijación.
En una modalidad de la Fórmula I, X es N e Y es CH2; en donde L1 es un enlace, - (CH2) 0-3-C (O) - , - (CH2) 0-3-C (O) -S02- ; L2 es -C(O) - (CH2) 0-3- H-, R1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, en donde tal feniloo o heteroarilo está substituido o no substituido por un R5; R2 es fenilo o - (CH2) 1-3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5; R4 es hidrógeno; R5 es-C(0)OR4, o los estereoisómeros , tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4 y en donde R5 es -C (O) OR4.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4 y en donde R5 es -C(0)OH.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4, y en donde R5 es -C(0)OH y L2 es -C (O) -NH- .
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4 y en donde R5 es -C(0)OH y L2 es -C(0)-NH- y R2 es - (CH2) -fenilo substituido o no substituido por dos R5.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4, y en donde R5 es -C (O) OH y L2 es -C(0)-NH- y R2 es - (CH2) -fenilo substituido o no substituido por dos R5 en las posiciones 2 y 4.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4 y en donde R5 es -C(0)OH y L2 es -C(0)-NH- y R2 es - (CH2) -fenilo substituido o no substituido por dos halógenos en las posiciones 2 y 4.
En una modalidad de la Fórmula IAa, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por un R5 en la posición 4, y en donde R5 es -C(0)OH, L2 es -C(0)-NH- y R2 es - (CH2) -fenilo substituido o no substituido por dos -Cl en las posiciones 2 y 4.
En una modalidad de la fórmula 1, X es CH2 e Y es N; en donde L1 es -NH- (CH2)0-3-C(O) - o - (CH2) 0-3-SO2- ; L2 es un enlace, -(CH2)1-3-, -C (0) - (CH2) 0-3-NH-, o - (CH2)0-3-S02-; R1 es fenilo, adamantilo o - (CH2) 1-3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5; R2 es fenilo o - (CH2) 1-3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por uno o dos R5; R5 es halógeno, haloalquilo inferior o haloalcoxi inferior; o los estereoisómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad de la Fórmula IAb* , L1 es -NH-C(0) - o -S02- .
En una modalidad de la Fórmula IAb*, L1 es -NH- C(0)- o -S02- y R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5.
En una modalidad de la Fórmula IAb*, L1 es -NH-C(0)- o -S02- y R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 en las posiciones 2 y/o 4.
En una modalidad de la Fórmula IAb*, L1 es -NH-C(0)- o -S02- y R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 en las posiciones 2 y/o 4, en donde tal R5 es halógeno o haloalcoxi inferior.
En una modalidad de la Fórmula IAb*, L1 es -NH-C(0)- o -S02- y R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 en las posiciones 2 y/o 4, en donde tal R5 es -Cl o -0CF3.
En una modalidad de la Fórmula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -S02-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2- fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 en las posiciones 2 y/o 4, en donde tal R5 es -Cl o -OCF3 y L2 es un enlace, -CH2-, -C(0-NH- o -S02-.
En una modalidad de la Fórmula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -S02-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, - (CH2) 2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5, en donde tal R5 es -Cl o -OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(0-NH- o -S02- y R2 es fenilo, pirimidinilo o -CH2-fenilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por uno o dos R5.
En una modalidad de la Fórmula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -S02-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, - (CH2) 2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5, en donde tal R5 es -Cl o -OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(0-NH- o -S02- y R2 es fenilo, pirimidinilo o -CH2-fenilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 en las posiciones 2 y/o 4.
En una modalidad de la Fórmula IAb* , L1 es -NH-C(O)- o -S02-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, - (CH2) 2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5, en donde tal R5 es -Cl o -OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(0- H- o -S02- y R2 es fenilo, pirimidinilo o -CH2-fenilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 en las posiciones 2 y/o 4 , en donde R5 es halógeno o haloalcoxi inferior.
En una modalidad de la Fórmula lAb*, L1 es -NH-C(O)- o -S02-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, - (CH2) 2-fenilo o - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5, en donde tal R5 es -Cl o -OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(0-NH- o -S02- y R2 es fenilo, pirimidinilo o -CH2-fenilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 en las posiciones 2 y/o 4, en donde R5 es -F, -Cl o - CF3.
En una modalidad de la Fórmula I, X es CH2 e Y es CH: en donde L1 es un - (CH2) 0_3-SO2- ; L2 es -C(0) - (CH2)0-3-NH- o -NH- (CH2) 0.3-C (0) -NH- ; R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por un R5; R2 es - (CH2) ?-3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5; R5 es halógeno, o los estereoisómeros , tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad de la Fórmula IAb** L1 es -S02- . En una modalidad de la Fórmula IAb** , L1 es -S02- y R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5.
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02- y R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4.
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02- y R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4 en donde R5 es halógeno.
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02- y R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4, en donde R5 es -Cl .
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02-, R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4, en donde R5 es -Cl y L2 es -NH-C (O) -NH- o -C(0) -NH- .
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02-, R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4, en donde R5 es -Cl y L2 es -NH-C (0) -NH- o -C(0)-NH- y R2 es -CH2-fenilo, - (CH2) 2-fenilo, - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5.
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02-, R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4, en donde R5 es -Cl y L2 es -NH-C (O) -NH- o -C(0)-NH- y R2 es -CH2-fenilo, - (CH2) 2-fenilo, - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5 en las posiciones 2 y 4.
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02-, R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4, en donde R5 es -Cl , y L2 es -NH-C(0)-NH-o -C(0)-NH- y R2 es -CH2-fenilo, - (CH2) 2-fenilo, -(CH2)3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos halógenos en las posiciones 2 y 4.
En una modalidad de la Fórmula IAb**, L1 es -S02-, R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por un R5 en las posiciones 2 o 4, en donde R5 es -Cl, L2 es -NH-C(0)-NH- o -C(0)-NH- y R2 es -CH2-fenilo, - (CH2 ) 2- fenilo , - (CH2) 3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos -Cl en las posiciones 2 y 4.
Una modalidad de la Fórmula I es: en donde L1 es un enlace, - (CH2) 0-3-C (0) - o - (CH2) 0-3-SO2- ; L2 es - (CH2) i-3-; R1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, en donde tal fenilo o heteroarilo está substituido o no substituido por un R5; R2 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es halógeno o -C(0)0R4, o los estereoisómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- .
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -SO2- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4, en donde R5 es -C(0)OR4.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4, en donde R5 es -C(0)OH.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4, en donde R5 es -C(0)OH y L2 es -CH2-.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4, en donde R5 es -C(0)OH, L2 es -CH2- y R2 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por dos R5.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4, en donde R5 es -C(0)OH, L2 es -CH2- y R2 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por dos R5 en la posición 2 y la posición 4.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(O)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4, en donde R5 es -C(0)OH, L2 es -CH2- y R2 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por dos halógenos en la posición 2 y la posición 4.
En una modalidad de la fórmula IAc, L1 es un enlace, -C(0)- o -S02-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde tal fenilo o pirimidinilo está substituido o no substituido con un R5 en la posición 4, en donde R5 es -C(0)OH, L2 es -CH2- y R2 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido por dos -Cl en la posición 2 y la posición 4.
Además se va a entender que varias modalidades que se refieren a un residuo específico A, R1, R2, L1 y L2 como se describieron aquí pueden ser combinados con cualquier otra modalidad que se refiere a otro residuo A, R1, R2, L1 y L2 como se describieron aquí.
La solicitud proporciona un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo que consiste de: 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-benzoil-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; ácido 4- [6- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3] hept-2-il] -benzoico; bencilamida del ácido 6 - (2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil) -2 , 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-pirimidin-2-il-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; N- (2 , 4-diclorobencil) -1- (4-fluorofenilsulfonil) -1, 6-diazaespiro [3.3] heptano-6 -carboxamida ; 6- (4-clorofenilsulfonil) -N- (2 , 4-diclorobencil) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano- 1-carboxamida; N- (2 , 4 -diclorobencil) -1- (pirimidin-2 - il) -1,6- diazaespiro [3.3] heptano-6 -carboxamida; (3-fenil-propil) -amida del ácido bencil- 1 , 6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxílico; (3-fenil-propil) amida del ácido 1- ( -cloro-bencenosulfonil ) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; adamantan-1-ilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2 , 4-diclorobencilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2 -trifluorometoxi-bencilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6 -carboxílico; (3 -fenil-propil) -amida del ácido 1- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; (R) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5 -carboxamida; (S) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida; (R) -1- (2 - (4-clorofenilsulfonil) -2 -azaespiro [3.3] heptano-5-il) -3- (2 , 4-diclorobencil) urea; (S) - 1- (2 - (4 -clorofenilsulfonil) -2 -azaes iro [3.3] heptano-5 -il) -3- (2 , 4-diclorobencil) urea; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-benzoil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico; 2 , 4 -diclorobencilamida del ácido rac-6-bencenosulfonil-3 , 6-diaza-biciclo[3.2.0] heptano-3 -carboxílico; 2 , 4-diclorobencilamida del ácido rac-6-pirimidin-2-il-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3-carboxílico; y ácido rac-4- [3- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] hept-6-il-benzóico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La solicitud proporciona un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo que consiste de: 2 , 4-dicloro-bencilamida del ácido 6-benzoil-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; bencilamida del ácido 6 - ( 2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3lheptano-2 -carboxílico; N- (2 , 4 -diclorobencil) -1- (4 -fluorofenilsulfonil ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; N- (2 , 4 -diclorobencil) - 1- (pirimidin-2 - il) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; 2 -trifluorometoxi -bencilamida del ácido l-(4-cloro-bencenosulfonil ) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; (S) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-benzoil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3-carboxílico; y 2 , 4 -diclorobencilamida del ácido rac-6-bencenosulfonil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La solicitud proporciona un compuesto de la Fórmula IAa seleccionado del grupo que consiste de: 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-benzoil-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; ácido 4- [6- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3] hept-2-il] -benzoico; bencilamida del ácido 6- (2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2 -carboxílico; y 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-pirimidin-2-il-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La solicitud proporciona un compuesto de la Fórmula IAa* seleccionado del grupo que consiste de: N- (2 , -diclorobencil) -1- (4 - fluorofenilsulfonil ) -1, 6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; 6 - (4 -clorofenilsulfonil ) -N- (2 , 4-diclorobencil ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-1-carboxamida; N- (2 , 4-diclorobencil) -1- (pirimidin-2-il) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida ; (3-fenil-propil) -amida del ácido bencil-1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico,· (3-fenil-propil) amida del ácido 1- (4 -cloro-bencenosulfonil ) -l,6-diaza-espiro[3.3] heptano-6-carboxílico; adamantan-l-ilamida del ácido 1- ( -cloro-bencenosulfonil ) -1, 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2 , 4 -diclorobencilamida del ácido 1- (4 -cloro-bencenosulfonil ) - 1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; y (3-fenil-propil) -amida del ácido 1- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6 -carboxílico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La solicitud proporciona un compuesto de la Fórmula IAb** seleccionado del grupo que consiste de: (R) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano- 5 -carboxamida; (S) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano- 5 -carboxamida; (R) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2 -azaespiro [3.3 ] heptano-5-il) -3- (2 , 4-diclorobencil) urea; y (S) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2 -azaespiro [3.3 ] heptano-5-il ) -3 - (2 , -diclorobencil) urea ; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La solicitud proporciona un compuesto de la Fórmula IAc seleccionado del grupo que consiste de: 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-benzoil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rae-6 -bencenosulfonil -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-pirimidin-2-il-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico; y ácido rae -4- [3 - (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -3,6-diaza-biciclo [3.2.0] hept-6-il] -benzoico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de los compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención son provistos en la siguiente tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen son provistos para hacer posible que aquellos expertos en el arte entiendan más claramente y practiquen la presente invención. Los mismos no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención, sino solamente que son ilustrativos y representativos de los mismos.
En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONOM v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. Si existe una discrepancia entre la estructura mostrada y un nombre dado a esta estructura, la estructura se va a acordar que tiene mayor peso. Si además, la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, negritas o líneas subrayadas, la estructura o porción de la estructura va a ser interpretada que abarca todos los estereoisómeros de la misma.
La Tabla I muestra los ejemplos de los compuestos de azetidina de acuerdo con la fórmula genérica I : Tabla I.
Síntesis de los compuestos inhibidores de Cualesquiera materiales adecuados conocidos por aquellos con experiencia en el arte pueden ser utilizados para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, los materiales y métodos preferidos son descritos aquí. Los materiales, reactivos y semejantes a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener de las fuentes comerciales, a menos que se establezca de otra manera.
La preparación de los compuestos de la presente invención puede ser llevada a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención son mostradas en los siguientes esquemas de reacción. Para una descripción más detallada de las etapas de la reacción individuales, véase la sección de Ejemplos posterior .
Es conveniente llevar a cabo las reacciones en la presencia o ausencia de un solvente. No existe restricción particular sobre la naturaleza del solventes que va a ser empleado siempre que no afecte adversamente la reacción o los reactivos involucrados y que puedan disolver los reactivos, al menos a algún grado. Las reacciones descritas se pueden llevar a cabo sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de la reacción precisa no es crítica para la invención. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperatura entre -78 °C a la de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también se puede hacer variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período desde 0.5 h hasta varios días usualmente será suficiente para dar los compuestos y compuestos intermedios descritos. La secuencia de la reacción no está limitada a una exhibida en los esquemas de reacción, dependiendo, sin embargo, de las materias primas y de su reactividad respectiva, la secuencias de las etapas de la reacción pueden ser alteradas libremente.
En cada uno de los esquemas de reacción puede ser ventajoso separar los productos de la reacción unos de los otros y/o de las materias primas. Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas por los métodos bien conocidos por aquellos expertos en el arte, tal como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados por la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por la reacción con un compuesto activo ópticamente, apropiado (por ejemplo, un adyuvante quiral tal como un alcohol quiral o el cloruro del ácido de osher) , separar los diastereoisómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden ser separados por el uso de una columna de HPLC quiral.
Un estereoisómero único, por ejemplo un enantiómero, substancialmente libre de sus estereoisómeros , puede ser obtenido además por la resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como la formación de diastereómeros utilizando agentes de resolución activos ópticamente (Eliel, E. y Wilen, S., " Stereochemistry of Organic Compounds" , John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr. , 113 (3 ): 283-302 (1975)). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención pueden ser separadas y aisladas por cualquier método adecuado, incluyendo: (1) la formación de sales diastereoméricas , iónicas, con los compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) la formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quiral, la separación de los diastereómeros , y la conversión a los estereoisómeros puros, y (3) la separación de los estereoisómeros substancialmente puros o enriquecidos directamente bajo las condiciones quirales . Véase: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving . ainer, Ed. , Marcel Dekker, Inc., New York (1993) .
Las sales diastereoméricas pueden ser formadas por la reacción de las bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, -metil-p-feniletilamina (anfetamina) , y semejantes con compuestos asimétricos que llevan la funcionalidad ácida, tal como el ácido carboxílico y el ácido sulfónico) . Las sales diastereoméricas pueden ser inducidas para separarse por cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de los ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como el ácido alcanforsulfónico, el ácido tartárico, el ácido mandélico, o el ácido láctico, pueden conducir a la formación de sales diastereoméricas.
Alternativamente, el substrato que va a ser resuelto se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" , John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; p. 322) . Los compuestos diastereoméricos pueden ser formados haciendo reaccionar los compuestos asimétricos con los reactivos de derivación quiral enant ioméricamente puros, tales como los derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para dar el enantiómero puro o enriquecido. Un método de determinación de la pureza óptica involucra la fabricación de ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo el cloroformiato de (-)mentilo en la presencia de una base, o el éster de Mosher, acetato de a-metoxi- ct -(trifluorometil) fenilo (Jacob, J. Org . Chem. 47:4165 (1982)), de la mezcla racémica, y el análisis del expectro de RMN para verificar la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos . Por el método (3) , una mezcla racémica de dos enantiómeros puede ser separada por cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography W. J. Laugh, Ed., Chapman y Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990) . Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden ser distinguidos por los métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como la rotación óptica y dicroismo circular.
Esquemas de Reacción Generales Los presentes compuestos de las Fórmulas I, IAa, IAb*, IAb** e IAc, los estereoisómeros , los taurómeros, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, por los procesos descritos anteriormente, tal proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de las Fórmulas II a VI I I I I I I V V VI con una substancia química de las Fórmulas VII a X VI I VI I I IX en la presencia de una base y además de la substancia química de la Fórmula X eventualmente en la presencia de un catalizador adecuado para un compuesto de las Fórmulas I, IAa, IAb*, IAb** o IAc en donde L1, L2, R1 y R2 son como se describieron anteriormente , o hacer reaccionar un compuesto de las Fórmulas XI a XIV XI XII XIII xiv con una substancia química de las Fórmulas VII a IX o XV VII VIII IX XV en la presencia de una base y además de una substancia química de la Fórmula XV eventualmente en la presencia de un catalizador adecuado para un compuesto de las Fórmulas I, IAa, IAb*, IAb** o IAc en donde L1, L2, R1 y R2 son como se describieron anteriormente, y, si se desea, convertir un compuesto de las Fórmulas I, IAa, IAb*, IAb** o IAc en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes esquemas de reacción describen el proceso para la preparación de los compuestos de las Fórmulas I, IAa, IAb*, IAb** o IAc con mayor detalle. Las materias primas de las siguientes fórmulas son compuestos conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con los métodos conocidos en el arte. squema de Reacción De acuerdo con el esquema de reacción 1, los compuestos de la Fórmula IAa pueden ser preparados como sigue: A una solución agitada de 6- (tere-butoxicarbóni 1 ) - 2 , 6-diaza-es iro [3.3] heptano , Fórmula XVI, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano , se agrega una base adecuada, por ejemplo triet i lamina , seguido por un isocianato de la fórmula IX y la mezcla es agitada a una temperatura ambiental o elevada. El producto resultante se hace reaccionar entonces con un ácido, por ejeplo un trifluoroácido, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, para obtener como la urea de la Fórmula XVII la 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 2 , 6 -diaza - espiro [3.3 ] heptano- 2 - carboxí lico . Este compuesto XVII es convertido en el producto final de la fórmula IAa ya sea haciendo reaccionar la amina XVII en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con un cloruro de sulfonilo de la Fórmula VIII en la presencia de una base adecuada, por ejemplo triet ilamina , a temperatura ambiental o elevada o haciendo reaccionar la amina XVII en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con un cloruro de carbonilo de la Fórmula VII en la presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina , a temperatura ambiental o elevada o haciendo reaccionar la amina XVII en un solvente adecuado, por ejemplo tolueno, con un bromuro de alilo de la fórmula XV en la presencia de un catalizador, por ejemplo Pd2dba3/BINAP , y las bases adecuadas, por ejemplo trietilamina y tere -but i lato de potasio, a temperatura elevada seguido por una reacción de saponificación con un solvente adecuado, por ejemplo metanol o tetrahidrofurano , a temperatura ambiental o elevada.
Esquema de Reacción 2 De acuerdo con el esquema de reacción 2, los compuestos de la Fórmula IAb* pueden ser preparados como sigue: A una solución agitada del 1-bencil-l, 6-diaza-espiro [3.3] heptano, Fórmula XVIII, en un solvente adecuado, por ejemplo el diclorometano, se agrega una base adecuada, por ejemplo trietilamina, seguido por un isocianato de la Fórmula IX y la mezcla es agregada a una temperatura ambiental o elevada. Alternativamente, el 1-bencil-l, 6-diaza-espiro [3.3] heptano, Fórmula XVIII, es tratado en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, seguido por B0C20 y la mezcla es agitada a una temperatura ambiental o elevada. La hidrogenación del producto resultante en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón mineral, a temperatura ambiental produce la amina XIX la cual puede ser transformada adicionalmente haciéndola reaccionar con un cloruro de sulfonilo de la fórmula VIII en la presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, a una temperatura ambiental o elevada en una sulfonamida de la Fórmula XX que se hace reaccionar entonces con un ácido, por ejemplo trifluoroácido, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un isocianato de la Fórmula IX a una temperatura ambiental o elevada para obtener un producto final de la Fórmula IAb* . La amina XIX es convertida en urea de la Fórmula XXI haciendo reaccionar en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un isocianato de la Fórmula IX a una temperatura ambiental o elevada el cual es convertido adicionalmente en un producto final de la Fórmula IAb* por la reacción con un ácido, que se hace reaccionar entonces con un ácido, por ejemplo trifluoroácido, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Fórmula VIII a una temperatura ambiental o elevada. La amina XIX es convertida en el compuesto intermedio XXII haciéndolo reaccionar en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y 2-cloro-pirimidina de la Fórmula XV a temperatura elevada la cual es transformada en un producto final de la Fórmula IAb* haciéndola reaccionar con un ácido, que se hace reaccionar entonces con un ácido, por ejemplo trifluoroácido, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un isocianato de la Fórmula IX a una temperatura ambiental o elevada.
Esquema de Reacción 3 acuerdo con el esquema de reacción compuestos de la fórmula IAb* pueden ser preparados como sigue : A una solución agitada del 1- (terc-butoxicarbonil) -1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano, Fórmula XXIII, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, se agrega una base adecuada, por ejemplo trietilamina, seguido por un isocianato de la Fórmula IX y la mezcla se agita a una temperatura ambiental o elevada para obtener una urea de la Fórmula XXIV la cual es transformada entonces en un producto final de la Fórmula IAb* por la reacción con un ácido, por ejemplo trifluoroácido, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Fórmula VIII a una temperatura ambiental o elevada.
Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 4 (Cont.) De acuerdo con el esquema de reacción 4, los compuestos de la Fórmula rac-IAb** pueden ser preparados como sigue: La hidrogenación del 2-benzhidril-2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxilato de (R, S) -metilo, Fórmula rac-XXV, en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo hidróxido de paladio, a temperatura ambiental produce seguido por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Fórmula VIII a una temperatura ambiental o elevada produce el éster intermedio de la fórmula rac-XXVI que es tratado con una amina de la fórmula X en la presencia de trimetilaluminio en un solvente adecuado, por ejemplo dioxano, a temperatura elevada para obtener un producto final de la Fórmula rac-IAb**. La amina rac-XXVII se trata en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, seguido por B0C20 y la mezcla es agitada a una temperatura ambiental o elevada seguido por hidrogenación en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo hidróxido de paladio, a temperatura ambiental para dar la amina intermedia de la Fórmula rac-XXVIII la cual es transformada adicionalmente en una sulfonamida de la Fórmula rac-XXIX por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Fórmula VIII a una temperatura ambiental o elevada. El producto final de la Fórmula rac-IAb** es obtenido entonces por la reacción con un ácido, por ejemplo trifluoroácido, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un isocianato de la Fórmula IX a una temperatura ambiental o elevada. separación de los compuestos finales rac-IAb** es efectuada por HPLC quiral .
Esquema de Reacción 5 De acuerdo con el esquema de reacción compuestos de la Fórmula rac-IAc pueden ser preparados como sigue : A una solución agitada del éster terc-butílico del ácido rac-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-6-carboxílico, Fórmula rae-XXX, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, se agrega una base adecuada, por ejemplo trietilamina, seguido por un isocianato de la Fórmula IX y la mezcla se agita a una temperatura ambiental o elevada para obtener una urea de la Fórmula rae-XXXI la cual es transformada entonces en un producto final de la Fórmula rac-IAc por la reacción con un ácido, por ejemplo trifluoroácido, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por ya sea una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Fórmula VIII a una temperatura ambiental o elevada o por una reacción en un solvente adecuado, por ejemplo tolueno, con un bromuro de alilo de la fórmula XV en la presencia de un catalizador, por ejemplo Pd2dba3/BINAP, y las bases adecuadas, por ejemplo trietilamina y terc-butilato de potasio, a temperatura elevada seguido por una reacción de saponificación con un solvente adecuado, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso, en un solvente adecuado, por ejemplo metanol o tetrahidrofurano, a temperatura ambiental o elevada.
La separación de los compuestos finales rac-IAc en sus enantiómeros IAc puede ser efectuada por HPLC quiral .
Composiciones Farmacéuticas y Administración Otra modalidad proporciona las composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden un compuesto de la presente invención, los estereoisómeros, los tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un portador, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte. En un ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados por el mezclado a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado deseado de pureza, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende del uso particular y de la concentración del compuesto, y puede variar en cualquier parte desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de la presente invención es formado en un amortiguador de acetato, a pH 5. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son estériles. El compuesto puede ser almacenado, por ejemplo, como una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones son formuladas, dosificadas, y administradas de un modo consistente con la buena práctica médica. Los factores para la consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que es tratado, el paciente particular que es tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el programa de administración, y los otros factores conocidos por los especialistas médicos. La "cantidad efectiva" del compuesto que va a ser administrado será gobernada por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de sEH. Por ejemplo, tal cantidad puede estar abajo de la cantidad que es tóxica para las células normales, o el paciente como un todo.
En un ejemplo, la cantidad efectiva farmacéuticamente del compuesto de la invención administrado parenteralmente por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.01-100 mg/kg por día. En otra modalidad, las formas de dosificación oral, tales como las tabletas y las cápsulas, contienen desde aproximadamente 0.01-1000 mg del compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier medio adecuado, incluyendo oral, tópico (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica , parenteral, subcutánea, intraperitoneal , intrapulmonar, intradérmica, intratecal, inhalada y epidural e intranasal, y, si se desea, para el tratamiento local, la administración intralesional . Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , o subcutánea.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, soluciones de rociado, supositorios, geles, emulsiones, parches, aerosoles, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga, y agentes activos adicionales.
Una formulación típica es preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente. Los portadores y excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en el arte y son descritos con detalle en, por ejemplo Ansel, Howard C. , et al., Ansel 1 s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia : Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. , et al. Remington: The Science and Practice of Pharmac . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe , Raymond C . Handbook of Pharmaceutical Excipients . Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionadores , agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes , agentes antifricción, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes , diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o un adyuvante para la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento) .
Una modalidad, por lo tanto, incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Una modalidad adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, los estereoisómeros, tautómeros, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una modalidad adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad en respuesta a los niveles de EETs.
Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos obj etivo .
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables como una substancia terapéuticamente activa.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un estado de enfermedad en respuesta a los niveles de EETs en un paciente.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de los estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos obj etivo .
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad en respuesta a los niveles de EETs en un paciente.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento de los estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo.
Otra modalidad incluye de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un estado de enfermedad en respuesta a los niveles de EETs en un paciente.
Otra modalidad incluye de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo.
Otra modalidad incluye un método para el tratamiento de un estado de enfermedad en respuesta a los niveles de EETs en un paciente, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables a un paciente.
Otra modalidad incluye un método para el tratamiento de los estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros , tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables a un paciente.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, son muy adecuados para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad dolorosa, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, tambén son muy adecuados para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad dolorosa, estados de enfermedad inmunológica y estados de enfermedad inflamatoria.
En otra modalidad, el compuesto de la presente invención, estereoisómeros, tautómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, también son muy adecuados para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica y estados de enfermedad inflamatoria.
Ej em lo 1 2 , 4-Dicloro-bencilamida del ácido 6-benzoil-2 , 6-diaza- espiro [3.3] heptano-2 -carboxílico Ester tere-butílico del ácido 6- (2,4 -dicloro-bencilcarbamoil) -2,6-diaza-espiro[3.3] heptano-2 -carboxílico A una solución agitada del oxalato de 6-(terc-butoxicarbonil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano (200 mg, 1.01 mmol) en diclorometano (10 mi) se agrega trietilamina (141 µ?, 1.01 mmol) seguido por el 2 , 4 -dicloro-1- ( isocianatometil) benceno (204 mg, 1.01 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción sin refinar se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; metanol :diclorometano 0:1 hasta 1:9) para dar el compuesto del título (344 mg, 85 %) como un sólido blanco. MS (El) m/e: 400.0 (M+H)+. 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 2 , 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico éster terc-butílico del ácido 6 - (2 , 4 -dicloro bencilcarbamoil) -2 , 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico (20 mg, 50 µp???) y ácido trifluoroacético (740 mg, 4.69 mmol) se disuelve en diclorometano (2 mi) y la mezcla de la reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla de la reacción in vacuo produjo el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. c) 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-benzoil-2 , -diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico La 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 2,6-diaza-espiro [3.3] heptano-2 -carboxílico (245 mg, 416 µp???) y trietilamina (200 mg, 198 mmol) se disuelven en diclorometano (5 mi) seguido por cloruro de benzoilo (70 mg, 499 µt???) y la mezcla de la reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción sin refinar se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; metanol : diclorometano 0:1 hasta 1:19) para dar el compuesto del título (106 mg, 63 %) como un sólido incoloro. MS (El) m/e : 404.1 (M+H)+.
Ejemplo 2 Acido 4- [6- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -2 , 6-diaza- espiro [3.3] hept-2-il] -benzoico a) Ester etílico del ácido 4 - [6- ( 2 , 4 -dicloro- bencilcarbamoil) -2 , 6 -diaza- espiro [3.3] hept-2-il] -benzoico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 21a) la 2 , 4-dicloro-bencilamida del ácido 2,6-diaza- espiro [3.3] heptano-2-carboxílico en lugar del rac-3-(2,4- dicloro-bencilcarbamoil) -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano fue convertida al compuesto del título (44 mg, 23 %) el cual fue obtenido como un sólido incoloro y se utilizó sin purificación adicional. b) ácido 4- [6- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -2, 6-diaza-espiro [3.3] hept-2-il] -benzoico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 21b) el éster etílico del ácido 4 - [6 - (2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil ) -2 , 6 -diaza-espiro [3.3] hept-2-il-benzóico en lugar del éster etílico del ácido rae- [3 - (2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil ) -3,6 -diaza-biciclo [3.2.0] hept - 6 - il] -benzoico se convierte al compuesto del título (27 mg, 65 %) el cual se obtuvo como un sólido blanco. MS (El) m/e: 420.1 (M+H) + .
Ejemplo 3 Beneilamida del ácido 6 - (2 , -dicloro-bencenosulfonil) -2 , 6 - diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxí lico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo la) el 2 -bencenosulfonil-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano en lugar del oxalato de 6- (terc-butoxicarbonil) -2 , 6 -diaza-espiro [3.3] heptano se convierte utilizando el 2 , 4 -dicloro- 1- ( isocianatometil ) benceno (107 mg, 99 %) el cual fue obtenido como un sólido incoloro. MS (El) m/e: 440.1 (M+H)+.
Ejemplo 4 2 , 4 -Dicloro-bencilamida del ácido 6-pirimidin-2 -il-2 , 6-diaza- espiro [3.3] heptano-2 -carboxilico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo la) el 2 -pirimidin-2 - il -2 , 6 -diaza-espiro [3.3 ] heptano en lugar del oxalato del 6 - (terc-buto i carbonil ) -2 , 6-diaza-espiro [3.3] he tano se convierte utilizando el 2 , 4 -dicloro- 1 - ( i soc i anatomet i 1 ) benceno en el compuesto del título (32 mg, 62 %) el cual se obtuvo como un sólido incoloro. MS (El) m/e: 378.1 (M+H)+.
Ejemplo 5 N- (2 , 4-diclorobencil) -1- (4 - fluorofenilsulfonil) -1, 6- diazaespiro [3.3] heptano- 6 -carboxamida Voo a) l-Bencil-2 , 6 -diazaespiro [3.3] heptano-6 -carboxilato de tere-butilo A una solución del oxalato de l-bencil-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano (1.55 g, 3.32 mmol) en metanol (10 mi) se agrega trietilamina (1.85 mi, 13.3 mmol) . Después de 5 minutos se agrega Boc20 (1.7 mi, 7.31 mmol) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche, y luego se concentra bajo presión reducida. La trituración con éter dietílico y la concentración del filtrado resultante produjo el compuesto del título (1.79 g) como un aceite amarillo. MS (El) m/e: 289.1 (M+H)+. b) oxalato de 6- (terc-butoxicarbonil) -6-aza-l-azoniaespiro [3.3] heptano El 1-Bencil-l , 6 -diazaespiro [3.3] heptano- 6-carboxilato de tere-butilo (1.79 g, 6.21 mmol) se disuelve en metanol (33 mi) , y se agrega Pd (10 % en carbón vegetal; 628 mg, 590 µ????) . Se establece una atmósfera de hidrógeno (matraz de bola) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se agrega Pd adicional (al 10 % en carbón vegetal; 100 mg, 95 µp???, 0.015 equiv.) y se continua la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante otras 24 h. La suspensión sin refinar se filtra sobre celite y la torta del filtro se lava completamente con metanol, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo en éter dietílico (140 mi) se agrega una solución de ácido oxálico anhidro (279 mg, 3.1 mmol) en etanol (0.6 mi), durante lo cual se formó un precipitado inmediatamente. El sólido se filtra y se seca bajo presión reducida para dar el copuesto del título (1.18 g, 78 %) como un sólido incoloro amorfo. MS (El) m/e: 199.2 (M+H)+. c) 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -1, 6 -diazaespiro [3.3] heptano-carboxilato de tere-butilo A una solución agitada del oxalato de 6 - (terc-butoxi carboni 1 )- 1 , 6 - diaza-espiro [ 3.3 ] heptano (350 g, 719 µt???) en diclorometano (6 mi) se agrega triet ilamina a 0 °C (221 µ? , 1.58 mmol) seguido por el cloruro de 4 - f luorobenceno- 1 - sul f oni lo (294 mg , 1.51 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Se agrega cloruro de 4-f luorobenceno- 1 - sul f oni lo (100 mg , 0.51 mmol) adicional y trietilamina (200 µ? , 1.4 mmol) , la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante otras 3 h. La mezcla de la reacción se diluye entonces con diclorometano (10 mi) y se apaga con agua (10 mi) . La capa acuosa se extrae con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; hept ano : acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (456 mg , 89 %) como un aceite incoloro. MS (El) m/e: 357.1 (M+H)+. d) N- (2 , -diclorobencil) -1- (4 - fluorofenilsulfonil) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida A una solución del 1 -( 4 - f luorof eni lsul fonil ) -1 , 6 -diazaespiro [3.3 ] heptano-carboxilato de tere-butilo (452 mg, 1.27 mmol) en diclorometano (8 mi) se agrega ácido trif luoroacético (489 µ?, 6.34 mmol) . Después de 2 h a temperatura ambiente, se agrega otra cantidad del ácido trif luoroacético (300 µ? , 3.89 mmol) . La mezcla de la reacción se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se reparte en tolueno (10 mi) y luego se concentra, este procedimiento fue repetido dos veces para dar la amina no purificada (540 mg) , la cual se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de los l-(4-f luorofeni 1 sul foni 1 ) - 1 , 6-diazaespiro [3.3] he taños en acetonitrilo (10 mi) se agrega el 2 , 4 -dicloro- 1 -( isocianatometil ) benceno (216 µ? , 1.47 mmol) seguido por trietilamina (294 µ? , 2.11 mmol) y la mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se evapora in vacuo y el sólido resultante se purifica por cromatografía (Si02; heptano : acetato de etilo 1:4 hasta diclorometano/metanol/amoníaco 95.4:4.5:0.5) para dar el compuesto del título (530 mg, 91 %) como un sólido incoloro. HRMS (El) m/e : 457.0431 (masa exacta calculada para Ci9H17FN303S ( [M] +) = 457.0430) .
Ejemplo 6 6- ( -Clorofenilsulfonil) -N- (2 , 4 -diclorobencil) -1, 6- diazaespiro [3.3] heptano- 1-carboxamida a) 1- (2 , 4-Diclorobencilcarbamoil) -1, 6 -diazaespiro [3.3] -heptano-carboxilato de terc-butilo A una solución del oxalato de 6- (tercbutoxi carboni 1 ) - 1 , 6 - diaza - e spi ro [ 3.3 ] he t ano (350 mg , 719 µp???) en acetonitrilo (5 mi) se agrega 2,4-dic 1 oro - 1 - ( i soc i nat ornet i 1 ) benceno (291 mg , 1.44 mmol) seguido por trietilamina (201 µ? , 1.44 mmol) y la mezcla se agita toda la noche. Se agrega 2,4-dicloro- 1 -( isocianatometil ) benceno adicional (100 mg, 0.49 mmol) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; hept ano : acetato de etilo 1:4) para dar el compuesto del título (378 mg , 65 %) como una espuma incolora. MS (El) m/e: 400.2 (M+H)+. b) 6- (4-Clorofenilsulfonil) -N- (2 , 4 -diclorobencil ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-l-carboxamida A una solución del l-(2,4-diclorobencilcarbamoil) -1, 6-diazaespiro [3.3] - heptano-carboxilato de tere-butilo (440 mg, 1.10 mmol) en diclorometano (7 mi) se agrega TFA (593 µ?, 7.7 mmol) . Después de ser agitada 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se reparte en tolueno (10 mi) y luego se concentra; este procedimiento se repite dos veces para dar la amina libre (468 mg) , la cual se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. A una solución de la N-(2,4-diclorobencil) -1, 6-diazaespiro [3.3] heptano-1-carboxamida en diclorometano (12 mi) se agrega a 0 °C trietilamina (217 µ? , 1.56 mmol) seguido por cloruro de 4 - c 1 orobenceno - 1 - sul foni lo (329 mg , 1.56 mmol) . La mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente toda la noche, y luego se diluye con diclorometano (10 mi) y se apaga con agua (10 mi) . La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (Si02; heptano : acetato de etilo 1:4) produjo el compuesto del título (445 mg , 85 %) como un sólido incoloro. HR S (El) m/e: 473.0134 (masa exacta calculada para C19H18C13 303S ( [M] +) 473.0134) .
Ejemplo 7 N- (2 , 4-diclorobencil) -1- (pirimidin-2 -il) -1,6- diazaespiro [3.3] eptano- 6 -carboxamida a) N- (2, 4-diclorobencil) -1- (pirimidin-2-il) -1, 6 -diazaespiro-[3.3] heptano-6 -carboxamida A una solución agitada oxalato de 6- (tere-butoxicarbonil) -1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano (350 mg, 719 µ????) en metanol (20 mi) se agrega 2 , 4 -cloropirimidina (181 mg, 1.58 mmol) y trietilamina (241 µ?, 1.73 mmol) . La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 15 h. Se agregan 2 -cloropirimidina (80 mg, 0.70 mmol) y trietilamina (100 µ?, 0.71 mmol), la mezcla de la reacción se calienta entonces a reflujo durante otras 8 h. Después de la adición de una espátula de yoduro de tetrabutilamonio la mezcla se agita a reflujo durante 60 h. La mezcla de la reacción se concentra entonces bajo presión reducida, se diluye con acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio acuoso (al 15 %) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. El material se purifica por cromatografía (Si02; heptano : acetato de etilo 1:2) para dar el compuesto del título (293 mg, 73 %) como un aceite incoloro. MS (El) m/e : 277.2 (M+H)+. b) N- (2 , 4-diclorobencil) -1- (pirimidin-2-il) -1 , 6 -diazaespiro- [3.3] heptano-6 -carboxamida En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 5d) el 1- (pirimidin-2-il) -1, 6 -diazaespiro- [3.3] heptano-6-carboxilato de tere-butilo en lugar del 1- (4-fluorofenilsulfonil ) -1, 6-diazaespiro [3.3] heptano-carboxilato de tere-butilo se convierte en el compuesto del título (181 mg, 45 %) el cual se obtuvo como un sólido incoloro. HRMS (El) m/e: 378.0876 (masa exacta calculada para C17H17CI2N5 ( [M+H] +) =378.0883) .
Ejemplo 8 (3-Fenil-propil) -amida del ácido bencil-1, 6-diaza- espiro [3.3] heptano- 6 -carboxílico A una solución del 1-bencil-l, 6-diaza- espiro [3.3] heptano (41 g, 217 µp???) en diclorometano (2 mi) se agrega diisopropil-etil-amina (112 mg, 868 µ????) seguido por (3-isocianato-propil) -benceno (84 mg, 521 µt???) y la mezcla de la reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo completo del material de partida la mezcla de la reacción se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. La purificación por HPLA produjo el compuesto del título (9 mg, 12 ¾) como un sólido color blanco mate. MS m/e: 350 (M+H)+.
Ejemplo 9 (3-Fenil-propil) -amida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) - 1, 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico a) Ester terc-butílico del ácido 6- (3-fenil-propilcarbamoil ) -1 , 6 -diaza-espiro [3.3] heptano- 1-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 8) el éster terc-butílico del ácido 1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico en lugar del 1-bencil-l , 6-diaza-espiro [3.3] heptano se convierte utilizando el (3-isocianato-propil) -benceno en el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. b) (3-Fenil-propil) -amida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 6b) el éster terc-butílico del ácido 6-(3-fenil-pro ilcarbamoil ) -1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico en lugar del 1 - ( 2 , 4 -diclorobencilcarbamoi1 ) -1 , 6 -diazaespiro [3.3] -heptano-carboxilato de tere-butilo se convierte utilizando el cloruro de 4 -clorobenceno- 1-sulfonilo en el compuesto del título el cual se obtuvo como un sólido pegajoso incoloro (25 mg, 17 %) . MS m/e: 434 (M+H)+.
Ejemplo 10 Adamantan- 1-ilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) - 1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano- 6 -carboxílico a) Ester terc-butílico del ácido 6- (adamantan-l-ilcarbamoil) -1, 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 8) el éster terc-butílico del ácido 1,6-diaza-espiro [3.3] heptano- 1-carboxílico en lugar del 1-bencil-l, 6-diaza-espiro [3.3 ] heptano se convierte utilizando el 1-isocianato-adamantano en lugar del (3 - isocianato-propil ) -benceno en el compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . b) Adamantan- ilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1,6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 6b) el éster terc-butílico del ácido 6- (adamantan-l-ilcarbamoil ) -1,6-diaza-espiro [3.3] heptano-6 -carboxílico en lugar del 1 - (2 , 4 -diclorobencilcarbamoil ) - 1 , 6-diazaespiro [3.3] -heptano-carboxilato de tere-butilo se convierte utilizando el cloruro de 4 -clorobenceno- 1-sulfonilo en el compuesto del título el cual se obtuvo como un sólido pegajoso incoloro (29 mg, 35 %) . MS m/e: 450 (M+H) + .
Ejemplo 11 2 , 4 -Dicloro-bencilamida del ácido 1- (4-cloro- bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carbox a) Ester terc-butílico del ácido 6 - (2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil-1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 8) el éster terc-butílico del ácido 1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico se convierte utilizando el 2,4-dicloro-l-isocianatometil-benceno en lugar del (3-isocianato-propil) -benceno en el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional, b) 2 , 4 -Dicloro-bencilamida del ácido l-(4-cloro-bencenosulfonil ) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del jemplo 6b) el éster terc-butílico del ácido 6- (2 , 4 -dicloro- bencilcarbamoil-1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico en lugar del 1- (2 , 4 -diclorobencilcarbamoil) -1 , 6-diazaespiro [3.3] -heptano-6-carboxilato de tere-butilo se convierte utilizando el cloruro de 4-clorobenceno-l-sulfonilo en el compuesto del título el cual se obtuvo como un sólido color blanco mate (41 mg, 23 %) . MS m/e : 474 (M+H) + .
Ejemplo 12 2-Trifluorometoxi-bencilamida del ácido l-(4-cloro- bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico a) Ester terc-butílico del ácido 6 - (2 -trifluorometoxi-bencilcarbamoil-1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 8) el éster terc-butílico del ácido 1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico en lugar del 1-bencil-l, 6-diaza-espiro [3.3] heptano se convierte utilizando el 1-trifluorometoxi-2-isocianatometil-benceno en lugar del (3- isocianato-propil ) -benceno en el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. b) 2-Trifluorometoxi-bencilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6 -carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 6b) el éster terc-butílico del ácido 6- (2-cloro-bencilcarbamoil-1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico en lugar del 1- ( 2 , 4 -diclorobencilcarbamoil ) - 1 , 6 -diazaespiro [3.3 ] -heptano-carboxilato de tere-butilo se convierte utilizando el cloruro de 4 -clorobenceno- 1-sulfonilo en el compuesto del título el cual se obtuvo como un sólido color blanco mate (64 mg, 62 %) . S m/e : 490 (M+H)+.
Ejemplo 13 (3 -Fenil-propil) -amida del ácido 1- (2 - trifluorometil- bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6 -carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 6b) el éster terc-butílico del ácido 6-(3-fenil-propilcarbamoil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-l-carboxílico en lugar del 1- (2 , 4 -diclorobencilcarbamoil ) -1, 6-diazaespiro [3.3] -heptano-carboxilato de tere-butilo se convierte utilizando el cloruro de 2-trifluorometilbenceno- 1-sulfonilo en lugar del cloruro de 4-clorobenceno-l-sulfonilo en el compuesto del título el cual se obtuvo como un sólido color blanco mate (38 mg, 25 %) . S m/e : 468 (M+H) + .
Ejemplos 14 y 15 (R) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3 - fenilpropil) -2- azaespiro [3 · 3] heptano-5-carboxamida y (S) -2- (2- clorofenilsulfonil) -N- (3 - fenilpropil) -2- azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida a) 2- (2-Clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] -heptano-5-carboxilato de (R,S) -metilo A una solución del 2-benzhidril-2- azaespiro [3.3] heptano-5-carboxilato de (R,S) -metilo (325 mg, 1.01 mmol) en metanol (15 mi), se agrega el catalizador de Pearlman (carga del 20 % en peso, 142 mg, 202 µt????) a temperatura ambiente. Se establece una atmósfera de hidrógeno (matraz de bola) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 60 h. Se agrega el catalizador de Pearlman adicional (carga del 20 % en peso, 230 mg, 327 µp???) , y la mezcla se agita durante 5 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La suspensión sin refinar se filtra sobre celite y la torta del filtro se lava completamente con metanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un aceite el cual se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. A una solución del 2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxilato de metilo en diclorometano (6 mi) se agrega a 0 °C trietilamina (244 µ? , 1.75 mmol) seguido por cloruro de 2-clorobenceno-l-sulfonilo (284 mg, 1.35 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se diluye con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; heptano : acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (112 mg, 34 %) . S (El) m/e: 330.0 (M+H)+. b) (R, S) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] -heptano- 5 -carboxamida A una solución de la 3 -fenilpropan-l-amina (170 µ?, 1.19 mmol) en dioxano (1.5 mi) se agrega en porciones el trimetilaluminio (2M en heptanos; 594 µ?, 1.19 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno (enfriando de una manera que la temperatura estuvo entre 20-25 °C) . Después de agitación durante 1.5 h a temperatura ambiente, se agrega una solución de 2- (2-clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] -heptano-5-carboxilato de (R, S) -metilo (112 mg, 340 µp???) en dioxano (0.3 mi) . La solución se agita durante 2 h a 100 °C y luego a temperatura ambiente durante 15 h. Después de enfriamiento a 0 °C, la mezcla de la reacción se diluye cuidadosamente con acetato de etilo (1 mi) y se agrega cuidadosamente una solución 1 M acuosa de carbonato de sodio (1 mi) . La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (1 mi x 2) . Las capas orgánicas se lavan con agua (1 mi) y salmuera (1 mi) , se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; heptano : acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. HRMS (El): 432.1271 (masa exacta calculada para C22H24C1 203S ( [M+H] +) = 432.1274) . c) (R) -2- (2-Clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] -heptano-5-carboxamida y (S) -2- (2 -clorofenil-sulfonil) -N- (3 -fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida La (R, S) -2 - (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] -heptano-5-carboxamida (140 mg, 323 µ????) se separa sobre HPLC quiral para dar la (R)-2-(2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida (55 mg, 39 %) como un aceite incoloro (MS (El) m/e: 433.1 (M+H)+) y la (S)-2-(2-clorofenilsulfonil ) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida (53 mg, 38 %) como un aceite incoloro MS (El) m/e: 433.1 (M+H)+).
Ejemplos 16 y 17 (R) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5- il) -3- (2,4-diclorobencil)urea y (S)-l-(2-(4- clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-il) -3 - (2,4- diclorobencil) urea o ci y o Cl a) 2-benzhidril-2-azaespiro [3.3] -heptano-5-carboxilato de (R, S) -tere -butilo A una solución de la (R( S) -2 -benzhidril -2 -azaespiro [3.3 ] -heptano- 5 -amina (1.31 g, 4.71 ramol) en metanol (10 mi) se agrega trietilamina (1.31 mi, 9.41 mmol) y Boc20 (1.2 mi, 5.18 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; heptano : acetato de etilo 4:1 hasta 1:1) para dar el compuesto del título como una espuma incolora. MS (El) m/e: 379.3 (M+H)+. b) Oxalato de (R, S) -5- (terc-butoxicarbonilamino) -2-aza-espiro [3.3] heptano A una solución del 2-benzhidril-2-azaespiro [3.3] -heptano-5-carboxilato de (R, S) -tere-butilo (1.23 g, 3.25 mmol) en metanol (40 mi) , se agrega el catalizador de Pearlman (carga 20 % en peso, 913 mg, 1.3 mmol) a temperatura ambiente. Se establece una atmósfera de hidrógeno (matraz de bola) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La suspensión sin refinar se filtra sobre celite y la torta del filtro se lava completamente con metanol, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. A una solución de la azetidina libre intermedia en éter dietílico (75 mi) se agrega una solución de ácido oxálico anhidro (146 mg, 1.62 mmol) en etanol (0.3 mi), formándose un precipitado inmediatamente. El sólido se filtra y se seca bajo presión reducida para dar el compuesto del título (648 mg, 77 %) como un sólido incoloro. MS (El) m/e: 213.2 (M+H)+. cj 2- (4 -Clorofenilsulfonil) -2 -azaespiro [3.3] heptano-5-ilcarbamato de (R, S) -ter-butilo A una solución del oxalato de (R, S) -5- (terc-butoxicarbonilamino) -2-aza-espiro [3.3] heptano (250 mg, 486 µt???) en diclorometano (4 mi) se agrega a 0 °C trietilamina (271 µ? , 1.94 mmol) seguido por cloruro de 4-clorobenceno-l- sulfonilo (226 mg, 1.07 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h y luego se diluye con diclorometano (10 mi) y se apaga con agua (10 mi) . La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases or4gánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (Si02; heptano : acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del titulo (295 mg, 78 %) como una espuma incolora. MS (El) m/e: 387.1 (M+H)+. d) (R, S) -1- (2 - (4-clorofenilsulfonil) - 2 -azaespiro [3.3] -heptano- 5 - il ) -3- (2 , 4 -diclorobencil ) urea En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 5d) el 2 - (4 -clorofenilsulfonil ) -2 -azaespiro [3.3] heptano-5-ilcarbamato de (R, S) - ter-butilo (292 mg, 755 µp???) en lugar del 1 - (4 - fluorofenilsulfonil ) -1 , 6 -diazaespiro [3.3] heptano- 6 -carboxilato de tere-butilo se convierte en el compuesto del título (312 mg, 84 %) el cual se obtuvo como una espuma incolora. HRMS (El) m/e: 487.0293 (masa exacta calculada para C20H20CI3 3O3S ([M]+) = 487.0291) . e) (R) -1- (2- (4 -clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-il) -3- (2,4-diclorobencil)urea y (S) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-il) -3- (2 , 4-diclorobencil) urea La (R, S) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2-azaespiro- [3.3]heptano-5-il) -3- (2 , 4-diclorobencil) urea (312 mg, 638 µt???) se separa durante la HPLC quiral para dar la (R)-l-(2-(4-clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-il) -3- (2,4-diclorobencil) urea (124 mg, 39 %) como un sólido incoloro (MS (El) m/e-. 490.0 (M+H)+) y (S) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-il) -3- (2, 4-diclorobencil) urea (126 mg, 40 %) como un sólido incoloro. (MS (El) m/e: 490.0 (M+H) +) .
Ejemplo 18 2 , 4-Dicloro-bencilamida del ácido rac-6-benzoil-3 , 6-diaza- biciclo[3.2.0] heptano-3 -carboxílico a) Ester terc-butílico del ácido rac-3 - ( 2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil ) -3,6-diaza-biciclo[3.2.0] heptano- -carboxí1 ico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo la) el éster t erc - but í 1 i co del ácido rac - 3 , 6 - di aza -b i c i c lo [ 3.2.0 ] he t ano - 6 -carboxílico en lugar del oxalato de 6- (tere-buto ica rbonil) -2, 6-diaza-espiro [3.3] heptano se convierte utilizando el 2 , 4 - di c 1 oro - 1 - ( isocianatomet il ) benceno en el compuesto del título (691 rag, 88 %) el cual se obtuvo como un sólido incoloro. MS (El) m/e : 400.1 (M+H)+. b) rac-3- (2, 4 -Dicloro-bencilcarbamoil ) -3 , 6 -diaza-biciclo- [3.2.0] heptano En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo Ib) el éster terc-but í lico del ácido rac-3- (2,4 -dicloro-bencilcarbamoi 1 ) -3, 6-diaza-bic i cío [ 3.2.0 ] heptano- 6 - carboxí 1 ico en lugar del éster terc-butílico del ácido 6 - (2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil ) -2 , 6 -diaza- espiro [3.3 ] heptano- 2 - carboxí 1 ico se convierte en el compuesto del título (935 mg, 99 %) el cual se obtuvo como un sólido incoloro. (MS (El) m/e: 300.3 (M+H) +) . cj 2 , 4 -Dicloro-bencilamida del ácido rac-6 -benzoil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptan-3-carboxílico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo le) el rae - 3 - ( 2 , 4 - di cloro -benc i lcarbamoi 1 ) - 3 , 6 - diaza -bic ic lo [ 3.2.0 ] hept ano en lugar del 6 - ( 2 , 4 - di c loro - benc i 1 carbamoi 1 ) - 2 , 6 - di az -e s i ro - [ 3.3 ] he t ano utilizando el cloruro de benzoilo se convierte en el compuesto del título (92 mg , 84 %) el cual se obtuvo como un sólido blanco. (MS (El) m/e : 404.2 (M+H) +) .
Ejemplo 19 2 , 4 -Dicloro-bencilamida del ácido rac-6-bencenosulfonil-3, 6- diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico A una solución de la 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rae - 3 , 6 - diaza -bic icio [ 3.2.0 ] heptano - 3 -carboxílico (150 mg , 270 µp???) en diclorometano (6 mi) se agrega trietilamina (82 mg, 810 µ????) , piridina (1 mi) y cloruro de bencenosulfonilo (52 mg, 297 µp???) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche antes de la concentración in vacuo. La purificación por cromatografía (Si02; diclorometano :metanol 1:0 hasta 19:1) produjo el compuesto del título (56 mg, 47 %) como un sólido incoloro. MS (El) m/e: 440.1 ( +H)+.
Ejemplo 20 2 , 4 -Dicloro-bencilamida del ácido rae- 6-pirimidin-2 -il- 3 , 6 - diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico A una solución de la 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-3,6-diaza-biciclo[3.2.0] heptano-3 - carboxí1 ico (150 mg, 270 µp???) en tolueno (6 mi) se agrega la 2-bromopirimidina (43 mg, 270 µp???) y trietilamina (27 mg, 270 µp???) . Después de la adición de tris (dibencilindenacetona) dipaladio ( 0) (5 mg, 5 µt???), BINAP (10 mg, 16 µp???) y tere -but i lato de potasio (30 mg, 270 µt???) , la mezcla de la reacción se calienta bajo una atmósfera de argón a 110 °C durante 20 h. La misma se filtra y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía (Si02; diclorometano : metanol 1:0 hasta 9:1) produjo el compuesto del título (26 mg, 25 %) como un sólido blanco. MS (El) m/e: 378.3 (M+H)+.
Ejemplo 21 Acido rac-4- [3- (2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil) -3, 6-diaza- biciclo [3.2.0] hept-6-il] -benzoico a) Ester etílico del ácido rac-4 - [3 - (2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil) -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] hept-6-il] -benzoico En analogía con el procedimiento experimental del ejemplo 20) el rac-3- (2 , -dicloro-bencilcarbamoil) -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano utilizando el 4-bromobenzoato de etilo en lugar de la 2 -bromopirimidina se convirtió en el compuesto del título el cual se obtuvo como un sólido blanco y se utilizó directamente sin purificación adicional. b) Acido rac-4- [3- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -3 , 6-diaza-biciclo[3.2.0] hept-6-il] -benzoico A una solución del éster etílico del ácido rac-4- [3-(2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] hept-6-il] -benzoico (55 mg, 123 µp???) en metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (2 mi) se agrega hidróxido de sodio acuoso (1 M, 2 mi) y la mezcla de la reacción se calienta a 60 °C durante 1 h. Los solventes se removieron parcialmente por concentración in vacuo, se agrega tetrahidrofurano (2 mi) y la filtración produjo el compuesto del título (30 mg, 58 %) como un sólido blanco. MS (El) m/e: 420.2 (M+H)+.
La invención precedente ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo, para los propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para una persona experta en el arte que se pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se va a entender que la descripción anterior está propuesta para que sea ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención debe ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino debe ser propuesta para que sea determinada con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, en compañía del alcance total de los equivalentes para los cuales tales reivindicaciones están autorizadas.
Ejemplos Biológicos Ejemplo A Ensayo de Enzima de Epóxido Hidrolasa Soluble Humana Los compuestos de prueba (Material en almacenamiento 1.6 mM en DMSO) se diluyen 3 veces en serie en DMSO y se agregan 0.8 microlitros por cavidad en microplacas de NBS de 384 cavidades (Corning) . El substrato de epóxido de resorrufina (Material en almacenamiento 20 uM en DMSO) se diluye hasta 5 µ? con el Amortiguador de Ensayo (bis-Tris-HCl 25 mM, pH 7.0, DTT 1 mM y 0.2 mg/ml de BSA) y 8 microlitros por cavidad fueron agregados a las microplacas. Luego se agregan treinta y dos microlitros por cavidad de la epóxido hidrolasa soluble 3.6 nM en el Amortiguador de Ensayo. Las muestras fueron incubadas a temperatura ambiente y las señales del ensayo fueron verificadas por la lectura de la excitación a 530 nm y la fluorescencia de la emisión a 590 nm sobre un lector PlateVision (Zeiss) cada 2 minutos durante 8 veces. Los valores de la velocidad de la reacción, del % de inhibición y de IC50 fueron calculados utilizando el software de AssayAnalyzer y Condoseo (Genedata AG, Basel, Suiza). Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
Los compuestos de la presente invención fueron probados para verificar su capacidad para inhibir la actividad de sEH. Los ejemplos fueron probados en el ensayo anterior y se encontró que tienen una IC50 de aproximadamente 79 nM hasta aproximadamente 2792 nM. Los valores para los compuestos específicos son mostrados en la Tabla 1.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I : R1-L1-A-L2-R2 I caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de la, Ib o le; en d o CH; o CH2 o en donde X es NH o CH 2 / Y es N o CH; o en donde L1 es un enlace, -(CH2)1-3-, - H- (CH2) 0-3-C (0) - , - (CH2) 0-3-C (0) - , - (CH2) 0-3-SO2- o - (CH2) 0-3-NR3-C(O) - ; L2 es un enlace, -(CH2)1-3-, -C (0) - (CH2) 0-3- H- , -NH- (CHa) 0-3-C (0) -NH-, - (CH2) 0-3-C (0) - , - (CH2) 0_3-SO2- o -(CH2)0.3-NR3-C(0) - ; R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 elementos, adamantilo o - (CH2) 1-3-fenilo, en donde tal fenilo, heteroarilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno a tres R5 ; R2 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o -(CH2)i-3-fenilo, en donde tal fenilo o heteroarilo está substituido o no substituido por uno a tres R5; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es halógeno, alquilo inferior; haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, o -C(0)0R4, o los estereoisómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción del (4 -bromofenil ) [6- [(4-meti lfenil) sulfonil] - 1 , 6 -diazaespiro [3 , 3] hept- 1-il] metanona, 6- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1- (fenilmetil) -1,6-diazaespiro [3 , 3] heptano, 2 , 6-bis [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -2,6-diazaespiro [3 , 3] heptano y 2-fenil-6- (fenilmetil) -2 , 6-diazaespiro [3 , 3] heptano, bajo la condición de que cuando L2 es -C(0)-NH-, L1 no es -CH2-, bajo la condición de que cuando L2 es -CH2-, L1 no es un enlace, bajo la condición de que cuando L2 es -S02-, L1 no es -CH2-, y bajo la condición de que L1 y L2 sean diferentes. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-benzoil-2, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; ácido 4- [6- (2, 4-dicloro-bencilcarbamoil) -2, 6-diaza-espiro [3.3] hept-2-il] -benzoico; bencilamida del ácido 6- (2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-pirimidin-2-il-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; N- (2 , 4 -diclorobencil) - 1- (4 -fluorofenilsulfonil ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; 6 - (4 -clorofenilsulfonil ) -N- (2 , 4 -diclorobencil) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-l-carboxamida; N- (2 , 4 -diclorobencil) -1- (pirimidin-2 - il ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; (3-fenil-propil) -amida del ácido bencil- 1 , 6 -diaza-espiro [3.3] he tano-6-carboxílico; (3 -fenil-propil) amida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1, 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; adamantan-1- ilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) - 1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2 , -diclorobencilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) -1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2 -trifluorometoxi-bencilamida del ácido l-(4-cloro-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; (3-fenilpropil) -amida del ácido 1- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) - 1 , 6-diaza-espiro [3.3 ] heptano-6 -carboxí1ico; (R) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida; (S) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida; (R) -1- (2- (4 -clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-il ) -3 - (2 , 4 -diclorobencil) urea; (S) -1- (2- (4 -clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-il) -3- (2 , 4 -diclorobencil ) urea; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-benzoil-3 , 6-diaza-biciclo[3.2.0] heptano-3 -carboxí1ico; 2 , 4-diclorobencilamida del ácido rac-6-bencenosulfonil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico ; 2 , 4 -diclorobencilamida del ácido rac-6-pirimidin-2-il-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3-carboxílico; y ácido rac-4- [3- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] hept-6-il-benzóico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-benzoil-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; bencilamida del ácido 6 - (2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3lheptano-2 -carboxílico ; N- (2 , 4 -diclorobencil) - 1- (4 - fluorofenilsulfonil ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; N- (2 , 4-diclorobencil) -1- (pirimidin-2-il) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; 2 -trifluorometoxi-bencilamida del ácido 1- (4-cloro-bencenosulfonil) - 1 , 6-di za-espiro [3.3] he taño-6 -carboxílico; (S) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-benzoil-3 , 6-diaza-biciclo[3.2.0] heptano-3 -carboxílico; y 2 , 4 -diclorobencilamida del ácido rac-6-bencenosulfonil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxílico ; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. Un compuesto de la Fórmula IAa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: L1 es un enlace, - (CH2) 0_3-C (0) - , - (CH2)„-3-C (O) -S02-L2 es -C(0) - (CH2) 0-3- H-, R1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, en donde tal fenilo o heteroarilo está substituido o no substituido por un R5; R2 es fenilo o - (CH2) 1-3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5; R4 es hidrógeno; R5 es-C(0)OR4, o los estereoisómeros , tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6 -benzoil-2 , 6 -diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; ácido 4- [6- (2 , 4-dicloro-bencilcarbamoil) -2,6-diaza-espiro [3.3] hept-2 - il] -benzoico; bencilamida del ácido 6- (2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil) -2 , 6-diaza-espiro [3.3 ] heptano-2 -carboxílico ; y 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido 6-pirimidin-2-il-2 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-2-carboxílico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Un compuesto de la Fórmula IAb* de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: L1 es - H- (CH2) 0-3-C(O) - o - (CH2) 0-3-SO2- ; L2 es un enlace, -(CH2)1-3-, -C (0) - (CH2) 0-3-NH- , o - (CH2)o-3-S02-; R1 es fenilo, adamantilo o - (CH2) i-3-fenilo, en donde tal fenilo o adamantilo está substituido o no substituido por uno o dos R5 ; R2 es fenilo o - (CH2) i-3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por uno o dos R5; R5 es halógeno, haloalquilo inferior o haloalcoxi inferior; o los estereoisómeros , tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N- (2 , 4 -diclorobencil) -1- (4 - fluorofenilsulfonil ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida ; 6 - (4 -clorofenilsulfonil ) -N- (2 , 4 -diclorobencil ) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano- 1-carboxamida ; N- (2, 4 -diclorobencil) -1- (pirimidin-2-il) -1,6-diazaespiro [3.3] heptano-6-carboxamida; (3-fenil-propil) -amida del ácido bencil-1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; (3-fenil-propil) -amida del ácido 1- (4 -cloro-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; adamantan-1-ilamida del ácido 1- (4 -cloro-bencenosulfonil ) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2 , 4 -diclorobencilamida del ácido 1- (4 -cloro-bencenosulfonil ) -1 , 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; 2-trifluorometoxi-bencilamida del ácido l-(4-cloro-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; y (3-fenil-propil) -amida del ácido 1- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -1, 6-diaza-espiro [3.3] heptano-6-carboxílico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8. Un compuesto de la Fórmula IAb** de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: L1 es un - (CH2) 0-3-SO2- ; L2 es -C(O) - (CH2)0-3-NH- o -NH- (CH2) 0-3-C (O) -NH- ; R1 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por un R5,-R2 es - (CH2) 1-3-fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5; R5 es halógeno, o los estereoisómeros , tautótneros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (R) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2- azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida; (S) -2- (2-clorofenilsulfonil) -N- (3-fenilpropil) -2- azaespiro [3.3] heptano-5-carboxamida; (R) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2 -azaespiro [3.3] heptano-5- il) -3- (2 , 4 -diclorobencil ) urea,- y (S) -1- (2- (4-clorofenilsulfonil) -2-azaespiro [3.3] heptano-5- il) -3- (2 , 4-diclorobencil) urea; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10. Un compuesto de la Fórmula IAc de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: L1 es un enlace, - (CH2) 0-3-C (0) - o - (CH2) 0-3-SO2- ; L2 es - (CH2)1-3-; R1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, en donde tal fenilo o heteroarilo está substituido o no substituido por un R5; R2 es fenilo, en donde tal fenilo está substituido o no substituido por dos R5; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es halógeno o -C(0)OR4, o los estereoisómeros , tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-benzoil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3-carboxílico; 2 , -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-bencenosulfonil-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3 -carboxilico; 2 , 4 -dicloro-bencilamida del ácido rac-6-pirimidin-2-il-3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano-3-carboxílico; y ácido rac-4- [3- (2 , 4 -dicloro-bencilcarbamoil ) -3 , 6-diaza-biciclo [3.2.0] hept-6-il-benzóico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, como una substancia terapéuticamente activa. 13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el tratamiento de estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos obj etivo . 13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usarse en el tratamiento de estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo. 16. Un método para el tratamiento de estados de enfermedad genitourinaria, estados de enfermedad dolorosos, estados de enfermedad respiratoria, estados de enfermedad cardiovascular, estados de enfermedad metabólica, estados de enfermedad neurológica, estados de enfermedad inmunológica, estados de enfermedad inflamatoria, cáncer, nefropatía, apoplejía, disfunción endotelial, prevención de eventos isquémicos y protección de los órganos objetivo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, a un paciente. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un portador farmacéuticamente aceptable .
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