CN102875537A - 一种新的抗血栓药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的，工业上容易实现的、简便的并建立在新的中间体上的制备方法。本发明涉及一种小分子抗凝血药替卡格雷的新的制备方法，同时，本发明还涉及用于合成替卡格雷的新中间体以及该中间体的制备方法，该合成方法可以有效减少反应过程中的副反应，提高中间体的纯度，简化中间体的纯化方式。

Description

一种新的抗血栓药物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种替卡格雷新的制备方法，此外，本发明还涉及该方法中使用的新的中间体。
背景技术：
替卡格雷是阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再进行手术的病人尤为适用。
研究结果显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。第二阶段试验针对的是冠状动脉搭桥患者的用药，结果表明替卡格雷有效；替卡格雷所造成的与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件发生率较高，包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。
Figure BSA00000775331100011
替卡格雷，即式1所示的(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基巯基)-3H-1，2，3-***[4，5-d]嘧啶-3基]-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊二醇。专利WO 00/34283公开报道了一种替卡格雷的合成方法，具体合成路线如下：
Figure BSA00000775331100021
专利WO 00/34283采用化合物Formula-2和Formula-3进行缩合，缩合产物经过还原，再与亚硝酸异戊酯反应形成三氮唑环结构，继续胺化得到中间体Formula-7，中间体Formula-7在丁基锂存在下与三氟甲磺酰基乙酸甲酯反应得到中间体Formula-8，通过与亚硝酸异戊酯和溴仿反应将氨基转化为溴基团，再与片段Formula-10缩合，并还原酯基团，最后脱丙酮叉保护得到替卡格雷。
此路线的不利之处在于，原料Formula-3结构中由于受到强吸电子基团硝基的影响，邻位上的两个氯基团活性很高，并且Formula-2结构中同时含有氨基和羟基两个活性基团，反应中极易发生副反应，反应中产生的副产物给后续中间体的纯化带来很大困难，中间体Formula-7制备Formula-8过程中采用了价格昂贵的试剂三氟甲磺酰基乙酸甲酯，并且反应物结构中同时存在羟基和氨基，反应中副反应较多，纯化困难，此专利报道的路线反应步骤多，副反应多，各步中间体都需采用柱层析纯化不利于产业化的实施。
美国专利US2003/0148888公开报道了一种替卡格雷的合成路线，该合成方法对专利WO00/34283报道的合成方法进行改进，合成路线如下：
Figure BSA00000775331100031
首先将专利WO 00/34283中使用的原料Formula-2通过上CBZ保护氨基、强碱性条件下与溴乙酸乙酯反应将羟基转化为氧基乙酸乙酯基团、还原酯基团，最后还原脱CBZ保护共四步反应转化为原料Formula-a，同时先将上述专利中的原料Formula-3进行硝基还原得到原料Formula-b，专利US2003/0148888采用Formula-a和Formula-b为原料进行缩合，再与亚硝酸钠反应形成三氮唑结构，继续与化合物Formula-10缩合，最后酸性条件下水解脱除丙酮叉保护得到替卡格雷，此路线不足之处在于原料Formula-b结构上的两个氯基团活性小，与原料Formula-a缩合时需要100℃高温长时间反应，并且原料Formula-a结构上除氨基外还有羟基，高温长时间反应会发生副反应，同时由于原料中都含有氨基，高温下不稳定，这些因素导致缩合反应中副反应多，颜色很深，为后续中间体的纯化带来困难，收率难以保证。
专利WO2011/017108报道了另一条合成路线，合成路线如下：
Figure BSA00000775331100041
不同之处在于采用结构中氯基团活性更高的原料Formula-3为原料与化合物Formula-a缩合，再还原得到中间体Formula-c，后面反应步骤与专利US2003/0148888报道的方法一致，此路线同样存在原料Formula-a同时存在氨基和羟基，与Formula-3缩合时容易发生副反应的问题，给后续中间体的纯化带来困难。
发明内容
本发明提供一种新的，工业上容易实现的、简便的并建立在新的中间体上的经济方法，该方法通过以下反应方案来制备(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基巯基)-3H-1，2，3-***[4，5-d]嘧啶-3基]-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊二醇(替卡格雷)：
Figure BSA00000775331100051
本发明的一个目的是提供用于合成替卡格雷的新中间体以及该中间体的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种制备替卡格雷的新合成路线。该合成方法可以有效减少反应过程中的副反应，提高中间体的纯度，简化中间体的纯化方式，通过该合成方法可以经济的、高质量的得到的替卡格雷产品。
为实现第一个目的，一种合成替卡格雷的中间体，如式Formula-E：
Figure BSA00000775331100052
其中R为C1～C6低级烷基，优选乙基。
一种合成替卡格雷的中间体，如式Formula-F
Figure BSA00000775331100061
其中R的定义同上。
一种合成替卡格雷中间体，如式Formula-G
Figure BSA00000775331100062
其中R的定义同上。
所述合成替卡格雷中间体Formula-E化合物的方法为式Formula-D化合物与式Formula-3化合物在碱性环境下脱掉缩合一份子HCl反应生成式Formula-E化合物。
本发明中间体式Formula-E化合物合成方法中进行化学反应的反应介质为惰性有机溶剂，所述惰性溶剂为C1～C4卤代芳烃，C2～C6的醚，C2～C6的腈，优选为四氢呋喃。
本发明中间体式Formula-E化合物合成方法中进行化学反应所采用的有机碱可以为二异丙基乙胺，三乙胺或吡啶，优选为二异丙基乙胺。
上述反应体系中所加入式Formula-D化合物(制备方法见US2003/0148888)，式Formula-3化合物以及有机碱的摩尔比为1∶1∶1～1∶3∶6，优选为1∶1.6∶3。
另外本发明中间体式Formula-E合成方法中的化学反应的温度为-10～50摄氏度，优选为0～10摄氏度。
本发明中间体式Formula-E化合物合成方法反应时间为2～3小时
本发明的合成方法采用通式为Formula-D的化合物与式Formula-3化合物反应，酯基相对于含有活泼氢的羟基更稳定难以在和卤素对接的反应中产生副反应。专利WO 00/34283、US2003/0148888和WO2011/017108公开报道的替卡格雷的合成路线分别采用含活泼羟基和氨基的化合物Formula-2和Formula-a分别与式Formula-3和Formula-b化合物反应，碱性条件下难以避免产生羟基和氯基团的缩合副反应，中间体提纯困难，很难控制产品的纯度。
本发明人对上述三项专利中报道的关键缩合反应进行了细致研究，同时进行了很多改进，包括温度控制，投料摩尔比控制，有机碱的选择，反应投料顺序的改变都很难抑制副反应的产生，不能解决纯度差、收率低的问题，实验中我们惊异的发现采用结构中只含有一个活泼基团氨基的化合物Formula-D与式Formula-3缩合，亚硝酸异戊酯成三氮唑结构后，再将结构中酯基还原成羟基，可以大大减少反应中的副产物，有效简化中间体的纯化过程，最终产品替卡格雷质量大大提高。
所述合成替卡格雷中间体Formula-F化合物的方法为：采用式Formula-E化合物为原料，通过还原反应将结构中硝基还原为氨基得到化合物Formula-F。
本发明中间体Formula-F化合物合成方法中进行化学反应的反应介质为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚及其混合溶剂，优选为甲醇，乙醇。
本发明中间式体Formula-F化合物合成方法中进行化学反应所采用的催化剂为钯碳催化剂，优选为含钯10％的钯碳。
上述反应体系中所加入式Formula-E化合物，含钯10％的钯碳的质量比为1∶∶0.01～1∶1，优选为1∶0.1～1∶0.15。
另外本发明中间体式Formula-F合成方法中的化学反应的温度为0～50摄氏度，优选为20～30摄氏度。
本发明中间体式Formula-F化合物合成方法反应时间为15～20小时
上述反应可采用铁粉或锌粉还原的方法，但铁粉和锌粉还原加酸引发过程较为剧烈容易冲料，后处理三废多，收率不理想。
本发明所述的合成替卡格雷中间体式Formula-G的合成方法为：式Formula-F化合物在惰性有机溶剂中与亚硝酸异戊酯反应结构中形成三氮唑环得到式Formula-G化合物，
Figure BSA00000775331100081
本发明中间式Formula-G化合物合成方法中进行化学反应的反应介质为惰性有机溶剂，优选为乙腈。
上述反应体系中所加入式Formula-F化合物和亚硝酸异戊酯的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶2。
另外本发明中间体式Formula-G合成方法中的化学反应的温度为30～80摄氏度，优选为65～75摄氏度。
本发明中间体式Formula-G化合物合成方法反应时间为0.5～8小时，优选1～2小时。
为了实现本发明另一个目的，利用上述中间体合成替卡格雷，包括如下步骤：
1.式Formula-H化合物的合成式Formula-G化合物在惰性有机溶剂中与式Formula-10化合物(制备方法见专利WO 00/34283)在碱性条件脱去一分子氯化氢得到式Formula-H化合物
Figure BSA00000775331100082
本发明步骤中进行化学反应的反应介质为惰性有机溶剂，所述惰性溶剂优选为二氯甲烷。
本发明步骤中进行化学反应所采用的有机碱可以为二异丙基乙胺，三乙胺或吡啶，优选为二异丙基乙胺。
上述反应体系中所加入式Formula-G化合物，式Formula-10化合物以及有机碱的摩尔比为1∶1∶1～1∶3∶6，优选为1∶2∶3。
另外本发明步骤中的化学反应的温度为-10～50摄氏度，优选为20～30摄氏度。
本发明步骤反应时间为15～20小时
2.式Formula-e化合物的合成式Formula-H化合物在惰性有机溶剂中通过还原反应得到式Formula-e化合物。
Figure BSA00000775331100091
本发明步骤中进行化学反应的反应介质为惰性有机溶剂，优选为四氢呋喃。
本发明步骤中进行化学反应所采用的还原剂优选为硼氢化钠。
本发明步骤中进行化学反应所采用的还原催化剂优选为溴化锂。
上述反应体系中所加入式Formmula-H化合物，硼氢化钠以及溴化锂的摩尔比为1∶1∶1～1∶5∶5，优选为1∶2.5∶2.5。
另外本发明步骤中的化学反应的温度为0～80摄氏度，优选为40～50摄氏度。
本发明步骤反应时间为1～5小时，优选1～2小时。
专利WO 00/34283中报道了通过DIBAL-H还原将酯基转化为羟基，由于DIBAL-H使用过程中危险性高，同时后处理过程复杂三废多，而采用溴化锂催化硼氢化钠来还原酯基得到式Formula-e化合物有效解决了这些问题。
3.式1化合物(替卡格雷)的合成式Formula-e化合物惰性有机溶剂中通过酸催化水解脱丙酮叉保护得到化合物L
Figure BSA00000775331100092
本发明步骤中对替卡格雷粗品在选自异丙醇、异丙醇-水、***、甲基叔丁基、乙酸乙酯、丙酮、丙酮-***、丙酮-甲基叔丁基醚、丙酮-正己烷、丙酮-石油醚、乙酸乙酯-***、乙酸乙酯-正己烷、乙酸乙酯-正庚烷、乙酸乙酯-石油醚及其混合物的结晶溶剂中结晶得到结晶态的式1(替卡格雷)。
总之，本发明采用的是经济的、高效的、环境污染小的、生产操作简单、适合工业生产的合成工艺。
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不局限于实施例的条件描述。
具体实施方式：
实施例1
式Formula-E化合物的合成(结构式中R为乙基)：
将60g(0.23mol，1.0eq)式Formula-D化合物(结构式中R为乙基，制备方法见US2003/0148888)，140mL(0.74mol，3.0eq)DIPEA，加入900mL THF中，室温搅拌0.5小时待用。将99.2g(0.37mol，1.6eq)式Formula-3化合物加入180mLTHF中，冷至0-5℃，氮气保护滴加上述的待用溶液，约一小时，控制温度在0-5℃。滴加完后，保持反应体系在0-5℃搅拌两小时，TLC检测无原料剩余。加入250mL乙酸乙酯稀释溶液，用水洗(300mL)有机相，饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到150g淡黄色油状物，向油状物中加入500ml二氯甲烷搅拌溶解后加入300g硅胶，搅拌，减压浓缩除尽二氯甲烷，加入500ml正己烷，搅拌打浆30分钟，抽滤，母液减压浓缩回收未反应的原料Formula-3和少量产品Formula-E，滤饼硅胶混合物用1000ml乙酸乙酯搅拌打浆30分钟，抽滤，母液减压浓缩至干得85.7g油状物Formula-E，收率76.1％。
NMR δH(CDCl3)8.56(1H，d，J＝7.6Hz)，4.70(1H，t，J＝6.8Hz)，4.66(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.6Hz)，4.55(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.2Hz)，4.25～4.20(4H，m)，4.06(1H，d，J＝4.0Hz)，3.19～3.03(2H，m)，2.36～2.30(1H，m)，2.03(1H，d，J＝14.8Hz)，1.81～1.74(2H，m)，1.42(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，s)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例2
式Formula-F化合物的合成(结构式中R为乙基)：
将65g(132mmol)式F化合物溶于70mL甲醇中，氮气保护下加入6.5g含量为10％的钯碳，置换氢气。室温下常压反应20小时，TLC检测无原料剩余。过滤钯碳，滤饼用50mL甲醇洗涤，浓缩滤液得到57g油状物，无需纯化直接用于下步反应，收率93.4％。
NMR δH(CDCl3)6.32(1H，d，J＝7.6Hz)，4.64(1H，t，J＝7.2Hz)，4.57～4.54(2H，m)，4.33～4.20(3H，m)，4.12～4.07(1H，m)，3.98(1H，d，J＝4.0Hz)，3.76(2H，br s)，3.16～3.09(1H，m)，3.03～2.96(1H，m)，2.32～2.25(1H，m)，1.88(1H，d，J＝14.8Hz)，1.77～1.71(2H，m)，1.41(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(3H，s)，1.01(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例3
式Formula-G化合物的合成(结构式中R为乙基)：
将52g(113mmol，1.0eq)式G化合物溶于150mL乙腈中。加入30.4mL(226mmol，2.0eq)亚硝酸异戊酯，加热到70℃反应1小时，TLC检测无原料剩余。将反应冷却到室温后浓缩得到51.1g棕色油状物，收率96.0％，无需进一步纯化，直接用于下步反应。
NMR δH(CDCl3)5.52(1H，q，J＝3.5Hz)，5.18(1H，dt，J＝10.0Hz，J＝3.5Hz)，4.85(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝2.0Hz)，4.20～4.11(3H，m)，4.08(2H，d，J＝4.0Hz)，3.24～3.18(2H，m)，2.79～2.73(2H，m)，1.87～1.80(2H，m)，1.55(3H，s)，1.36(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.09(3H，J＝7.5Hz).
实施例4
式Formula-H化合物的合成(结构式中R为乙基)：
将36g(76.3mmol，1.0eq)式Formula-G化合物溶于360mL DCM中，加入12.9g(76.3mmol，1.0eq)式Formula-10化合物(制备方法见专利WO 00/34283)和40.0mL(228.9mmol，30eq)DIPEA。室温搅拌过夜，TLC检测无原料剩余。反应液用300mL水和300mL饱和食盐水各洗一次，分取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得45.1g油状物，收率97.8％，直接用于下步反应。
ESI-MS：605(M+H+)
实施例5
式Formula-e化合物的合成：
在氮气保护下将0.26g(6.87mmol，2.5eq)硼氢化钠，0.6g(6.9mmol，2.5eq)溴化锂加入5mL THF中。上述反应液控制温度在50℃，搅拌45分钟。滴加30g(49.6mmol，1.0eq)式Formula-H化合物溶解在100mL THF的溶液，控制温度在50℃，滴加30分钟，滴加结束后再滴2mL甲醇。滴加180mL水，大量气体生成，控制滴加速度，防止冲料，滴加完后40℃反应一小时，TLC检测无原料剩余。反应加入500mL乙酸乙酯萃取产品，有机相用300mL水和300mL饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得到24.4g油状物，收率87.4％，直接用于下步反应。
ESI-MS：563(M+H+)
实施例6
式1化合物(替卡格雷)的合成：
将24g(42.7mmol)式Formula-e化合物溶于120mL甲苯中，5-10℃下滴加50mL/50mL浓盐酸/甲醇，滴加完后保持温度在5℃左右反应30分钟。加入50mL水，静置分层，分取含有产品盐酸盐的水和甲醇相，水/甲醇体系用饱和碳酸氢钠溶液调节水相PH到6-7，加入200mL乙酸乙酯提取产品，分取有机相，水层用200ml乙酸乙酯再提取一次，合并有机相，有机相分别用100ml水和100ml饱和食盐水洗，取有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩得到19.1g油状物。
将上述油状物中加入152.8ml乙腈，加热溶解，搅拌下，缓慢冷却至30～40℃，加入0.1g替卡格雷晶种进行诱导，慢慢有大量固体析出，搅拌冷却至0～5℃，搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体14.4g，将得到的粗品用144ml乙酸乙酯加热完全溶解，缓慢滴加115.2ml正己烷，慢慢有大量白色固体析出，搅拌冷却至0～5℃，搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼用20ml乙酸乙酯/正己烷＝10/8的混合溶剂洗涤，抽干，滤饼40℃下真空干燥，得白色固体12.9g，HPLC纯度＞99％，收率：57.8％。
ESI-MS：523(M+H+)
NMR δH(DMSO)9.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.35～7.28(2H，m)，7.08(1H，m)，5.10(1H，d，J＝6.4Hz)，5.03(1H，d，J＝4.0Hz)，4.96(1H，q，J＝9.2Hz)，4.60～4.50(2H，m)，3.95(1H，br s)，3.76(1H，m)，3.52～3.47(4H，m)，3.16～3.09(1H，m)，2.97～2.92(1H，m)，2.88～2.83(1H，m)2.63(1H，dt，J＝13.6Hz，J＝8.4Hz)，2.30～2.22and 2.16～2.08(1H，m)，2.07～2.00(1H，m)，1.70～1.35(4H，m)，0.99and 0.82(3H，t，J＝7.2).

Claims (31)

1.一种合成替卡格雷的中间体，为式Formula-E化合物：
Figure FSA00000775331000011
其中上述结构式中R为C1～C6低级烷基。
2.制备权利要求1所述化合物的方法，该方法为：式Formula-D化合物与式Formula-3化合物在做碱性环境下脱掉缩合一份子HCl反应生成式Formula-E化合物。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所选惰性有机溶剂为C1～C4卤代芳烃，C2～C6的醚，C2～C6的腈。
4.根据权利要求3所述方法其特征在于所述惰性有机溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述有机碱为二异丙基乙胺(DIPEA)，三乙胺或吡啶。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述有机碱为二异丙基乙胺。
7.根据权利要求2所述方法，其特征在于，式Formula-D化合物，式Formula-3化合物以及有机碱的摩尔比为1∶1∶1～1∶3∶6。
8.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述反应温度为-10～50摄氏度。
9.一种合成替卡格雷的中间体，为式Formula-F化合物：
Figure FSA00000775331000013
其中上述结构式中R为C1～C6低级烷基。 
10.制备权利要求9所述化合物的方法，该方法为：式Formula-E化合物在有机溶剂中通过催化剂催化氢化的方式将硝基还原为氨基。
Figure FSA00000775331000021
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚及其混合溶剂。
12.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳催化剂。
13.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述加入式Formula-E化合物与含钯10％的钯碳的质量比为1∶∶0.01～1∶1。
14.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述化学反应的温度为0～50摄氏度。
15.一种合成替卡格雷的中间体，为式Formula-G化合物
Figure FSA00000775331000022
其中上述结构式中R为C1～C6低级烷基。
16.制备权利要求15所述化合物的方法，该方法为：式Formula-F化合物在有机溶剂中与亚硝酸异戊酯反应形成三氮唑环结构的式Formula-G化合物。
Figure FSA00000775331000023
17.根据权利要求16所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
18.根据权利要求16所述方法，其特征在于，所述所加入式Formula-F化合物和亚硝酸异戊 酯的摩尔比为1∶1～1∶5。
19.根据权利要求16所述方法，其特征在于，所述化学反应的温度为0～80摄氏度。
20.一种合成替卡格雷的方法，包括如下步骤：
(a)式Formula-G化合物在惰性有机溶剂中与式Formula-10化合物在碱性条件脱去一分子氯化氢缩合得到式Formula-H化合物
Figure FSA00000775331000031
其中上述结构式中R为C1～C6低级烷基
(b)式Formula-H化合物在惰性有机溶剂中通过还原反应，还原结构中酯基得到式Formula-e化合物。
Figure FSA00000775331000032
(c)式Formula-e化合物在有机溶剂中通过酸催化水解脱丙酮叉保护得到式1化合物(替卡格雷)粗品，粗品经过溶剂精制得到高质量的替卡格雷产品。
Figure FSA00000775331000033
21.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤a所选反应介质为二氯甲烷。
22.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤a所采用的有机碱可以为二异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
23.根据权利要求22所述方法，其特征在于，所述有机碱为二异丙基乙胺。
24.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤a中加入式Formula-G化合物，式Formula-10化合物以及有机碱的摩尔比为1∶1∶1～1∶3∶6。
25.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤a反应的温度为-10～50摄氏度。 
26.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b所述惰性有机溶剂为四氢呋喃。
27.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b采用的还原剂优选为硼氢化钠。
28.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b采用的还原催化剂为溴化锂。
29.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b加入式Formula-H化合物，硼氢化钠以及溴化锂的摩尔比为1∶1∶1～1∶5∶5。
30.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b反应的温度为0～80摄氏度。
31.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤c中精制溶剂选自异丙醇、异丙醇-水、***、甲基叔丁基、乙酸乙酯、丙酮、丙酮-***、丙酮-甲基叔丁基醚、丙酮-正己烷、丙酮-石油醚、乙酸乙酯-***、乙酸乙酯-正己烷、乙酸乙酯-正庚烷、乙酸乙酯-石油醚及其混合物的结晶溶剂中结晶得到结晶态的式1(替卡格雷)。 
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360396A (zh) * 2013-06-27 2013-10-23 苏州明锐医药科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN103524429A (zh) * 2013-09-28 2014-01-22 银杏树药业(苏州)有限公司 一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法
WO2014036823A1 (zh) * 2012-09-10 2014-03-13 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
CN103992323A (zh) * 2014-04-18 2014-08-20 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2014155389A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of ticagrelor
CN104098553A (zh) * 2013-04-10 2014-10-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
WO2014166337A1 (zh) * 2013-04-07 2014-10-16 杭州领业医药科技有限公司 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
CN105732632A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 翰宇药业（武汉）有限公司 一种制备替格瑞洛的方法
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334816A (zh) * 1998-12-04 2002-02-06 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的***并(4,5－d)嘧啶化合物
US20030148888A1 (en) * 2000-06-02 2003-08-07 Ulf Larsson Novel triazolo pyrimidine compounds
CN101235024A (zh) * 2008-02-01 2008-08-06 中国科学院上海有机化学研究所 一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
WO2012138981A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334816A (zh) * 1998-12-04 2002-02-06 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的***并(4,5－d)嘧啶化合物
US20030148888A1 (en) * 2000-06-02 2003-08-07 Ulf Larsson Novel triazolo pyrimidine compounds
CN101235024A (zh) * 2008-02-01 2008-08-06 中国科学院上海有机化学研究所 一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
WO2012138981A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014036823A1 (zh) * 2012-09-10 2014-03-13 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014155389A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of ticagrelor
WO2014155389A3 (en) * 2013-03-25 2015-01-15 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of ticagrelor
CN104284897B (zh) * 2013-04-07 2016-06-01 杭州领业医药科技有限公司 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
WO2014166337A1 (zh) * 2013-04-07 2014-10-16 杭州领业医药科技有限公司 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
CN104284897A (zh) * 2013-04-07 2015-01-14 杭州领业医药科技有限公司 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
US9359366B2 (en) 2013-04-10 2016-06-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Intermediate of Ticagrelor and preparation method therefor, and preparation method for Ticagrelor
WO2014166324A1 (zh) 2013-04-10 2014-10-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN104098553A (zh) * 2013-04-10 2014-10-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN104098553B (zh) * 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
TWI634116B (zh) * 2013-04-10 2018-09-01 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 替格瑞洛的中間體及其製備方法和替格瑞洛的製備方法
CN103360396A (zh) * 2013-06-27 2013-10-23 苏州明锐医药科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN103524429A (zh) * 2013-09-28 2014-01-22 银杏树药业(苏州)有限公司 一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法
CN103524429B (zh) * 2013-09-28 2015-08-19 银杏树药业(苏州)有限公司 一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法
CN103992323A (zh) * 2014-04-18 2014-08-20 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
CN105732632A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 翰宇药业（武汉）有限公司 一种制备替格瑞洛的方法
CN105732632B (zh) * 2014-12-09 2020-05-15 翰宇药业（武汉）有限公司 一种制备替格瑞洛的方法

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