WO2014206187A1 - 替卡格雷及其中间体的制备方法 - Google Patents

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WO2014206187A1
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ticagrelor
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sodium
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许学农
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苏州明锐医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to the field of organic synthesis route design and preparation technology of the drug substance and intermediate thereof, and particularly to a method for preparing the intermediate of the ticagrelor and the ticagrelor.
  • Ticagrelor (also known as ticagrelor) is a novel, selective small molecule anticoagulant developed by AstraZeneca and the first reversible combined oral P2Y12 gland. Glycodiphosphate receptor antagonist, citing ADP
  • Platelet aggregation has a significant inhibitory effect and can effectively improve the symptoms of patients with acute coronary heart disease.
  • the drug was listed in the European Union and the United States in 2010 and 2011 through the approval of the European Medicines Agency (EMEA) and the US Food and Drug Administration (FDA).
  • EMEA European Medicines Agency
  • FDA US Food and Drug Administration
  • the imported preparation of ticagrelor tablets was awarded the China Food and Drug Administration in 2012.
  • the General Administration of Management (CFDA) approved the listing in China.
  • ticagrelor is: (1 S, 2S, 3R, 5S) [7 [(1R, 2S) 2 (3,4 difluorophenyl) cyclopropylamino]-5 (propyl)- 3H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl 5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentanyl-1,2-diol.
  • Patent WO2012/172426 chooses to retain the methyl acetate functional group on the five-membered ring. After completing the linkage of the three intermediates, the ester group is finally reduced to the alcohol.
  • Patent CN102311437 proposes another idea for the linkage method of the five-membered ring (intermediate C) and pyrimidine cyclotriazole (intermediate A), through the hydroxyl group on the five-membered ring and the nitrogen atom on the triazole Coupling is achieved by the action of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate.
  • the coupling position is difficult to control.
  • WO2010/03224 WO2007093368 and WO2005/095358, etc. studied the preparation of ticagrelor pyrimidine ring (intermediate A) Preparation of ticagrelor.
  • Ternary ring (; intermediate B) was studied by the patents WO2012/001531, WO20:1 1/132083, CN 1431992, CN1334816, CN 01495444, CN 101495442 > CN 102796007 and CN 102249929.
  • the main object of the present invention is to overcome the defects of the prior art and provide an improved preparation method of ticagrelor according to the synthetic concept of green chemistry, which is simple, economical and environmentally friendly, and is beneficial to the industrial production of the drug, and It can promote the development of economic technology of the drug substance.
  • the preparation method comprises the following steps: cyclization reaction with 5-amino-1,4-disubstituted-1,2,3-triazole (II) and dialkyl carbonate (III) to obtain 9-substituted - 2,6-Dihydroxyazepine (IV), 9-substituted-2,6-dihydroxyazepine (IV) is chlorinated to give 9-substituted-2,6-dichloroazaindole (V) , 9-substituted-2,6-dichloro-8 azaindole (V) and trans-(1R,2S>2-(3,4 fluorophenyl)cyclopropylamine (VI) are aminated to form a 9-substituted Amino substituted 2-chloroazaindole (VII), 9-substituted-6-amino substituted 2-chloro-8 azaindole (VII) and propanethiol (VIII) Cagere
  • R is hydrogen ( ⁇ ;), decyl acetate (-C bCOOR ⁇ i 2 alkoxyethyl (-CH 2 CH 2 OR 2 );
  • R 3 is a carboxamide group (-C0N:H, a formic acid group (C00H), a nitrile group (CN) or a decylcarboxylate group (-C00R 4 ).
  • the starting material is 5-amino-1,4-disubstituted a substituent group in the radical - 1,2,3 triazole (II) and R 4 are independently selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl or a substituted benzyl group;
  • the substituent group R 2 is hydrogen (:H), a fluorenyl group of 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group of 2 to 6 carbon atoms, benzyl Or a substituted benzyl group, a methylsilyl group, a diphenylmethyl group or a substituted trip
  • R 5 0 OR 6 wherein fluorenyl R 5 and independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, allyl, tert-butyl, n-butyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl or Substituted benzyl, preferably methyl or ethyl.
  • the alkali promoter used in the cyclization reaction is sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide, preferably potassium t-butoxide or Sodium ethoxide.
  • the chlorinating agent for the chlorination reaction is phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, sulfuryl chloride, benzoyl chloride, phthaloyl chloride, pivaloyl chloride or dichloroa.
  • Sulfone preferably phosphorus oxychloride or thionyl chloride.
  • the acid binding agent of the chlorination reaction is triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, diisopropyl Ethylamine, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non5ene, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]--b-7-ene or 1,4-diaza Ring [2.2.2] octane, preferably 2,6-lutidine or pyridine.
  • the solvent for the amination reaction is methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, 1,2 dioxane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or hydrazine, hydrazine-di Methylformamide, preferably acetonitrile or hydrazine, hydrazine-dimethylformamide.
  • the molar ratio of the two main raw materials of the propylation reaction, intermediate (VI) and propane thiol, is from 1 : 1 to 2.0, preferably 1 : 1.2 : 1.5.
  • the alkali promoter of the propylation reaction is sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, bis(trimethylsilyl) Sodium amide (NaHMDS;), potassium bis(trimethylsilyl)amide (KHM:DS), lithium bis(trimethylsilyl)amide (LiHMDS) or lithium diisopropylamide (LDA), preferably hydrogen Potassium oxide or sodium bis(trimethylsilyl)amide (NaHMDS).
  • the second object of the present invention is to provide a novel intermediate of ticagrelor and a preparation method thereof, the preparation method of the intermediate is simple, the reaction condition is mild and easy to control, the raw material is cheap and easy to obtain, and the product yield and product purity are high. It is conducive to simplifying the entire synthesis process of ticagrelor and is suitable for large-scale industrial production.
  • the preparation method comprises the following steps: a cyclization reaction of an azide compound (IX) with a cyano derivative (X) to obtain an amino-1,4-disubstituted-1,2,3-triazole (1) ).
  • the starting material cyano derivative (X) is 2 cyanoacetamide (Xa), 2-cyanoacetic acid (Xb), malononitrile (Xc) or 2 nitrile acetate (Xd).
  • the raw material azide compound (IX) and the nitrile derivative (X) of the cyclization reaction are fed in a molar ratio of 1 : 1 -5 , preferably 1 : 1.1 : 1.3.
  • the base accelerator used in the cyclization reaction is sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, triethylamine (TEA), pyridine, 2,6-dimethyl Pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMA:P), N-methylmorphine (NMM;), _N-ethylmorphine (N_EM), diisopropylethylamine (DIEA), 1,5 dinitrogen Heterobicyclo[4.3.0]non5ene (DBN), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-b-7-ene (DBU) or 1,4diazabicyclo[2.2.2 ] DABCO, preferably potassium t-butoxide or sodium ethoxide.
  • the solvent used in the cyclization reaction is dichloromethane, trichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, 1 dioxane or tetrahydrofuran.
  • ethanol or tetrahydrofuran is preferred.
  • an object of the present invention to provide an azide compound which can be used for the preparation of ticagrelide intermediate and a preparation method thereof, which are simple in preparation method, mild in reaction conditions, and inexpensive in raw materials. High yield and chiral purity, which facilitates the entire synthesis process of ticagrelor and is suitable for large-scale industrial production.
  • the present invention also provides another technical solution as follows: Preparation of an azide compound Method, the azide compound is a 1-oxooxy substituent-2 as shown in formula (IX), and 3-forkacetone protects o-dihydroxy-4-azidocyclopentanyl:
  • the preparation method comprises the following steps: azide reaction with an azide reagent (XII) by an amino compound (XI) to obtain an azide compound (IX).
  • the four latent chiral carbon atoms in the azide compound (IX) may each be a single R configuration, a single S configuration or a racemate thereof.
  • the raw material amino compound (XI) and the azidation reagent (XII) of the azidation reaction are fed in a molar ratio of 1 : 1-5, preferably 1 : 1.2: 1.8.
  • the azide reagent (XII) is sodium azide, hydrazoic acid, imidazolidinyl azide (taS0 2 N 3 ), trifluoromethanesulfonyl azide (TfN 3 ), p-toluenesulfonyl azide (TsN) 3 ), methylsulfonyl azide (MsN 3 ) or trimethylsilyl azide (TMSN 3 ).
  • the alkali promoter used in the azidation reaction is sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, triethylamine (TEA;), pyridinium, 2, 6 Methylpyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP;), N-methylmorpholine (MM;), N-ethylmorpholine (NEM), diisopropylethylamine (DiEA), 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]deca-7-yl (DBU) or 1,4diazabicyclo ring [2.2.2] Octane (: DABCO).
  • the catalyst which can be optionally used in the azidation reaction is copper chloride, nickel chloride, cobalt chloride (11), zinc chloride, copper sulfate, nickel sulfate, cobalt (II) sulfate or zinc sulfate.
  • the solvent used in the azidation reaction is methylene chloride, chloroform, 1,2 dichloroacetam, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, 1,2-dioxane. Or tetrahydrofuran.
  • the preparation method of ticagrelor and its intermediates according to the invention is quick, convenient, economical and environmentally friendly, and has high product yield and high product purity through new intermediates and new synthetic routes, and is suitable for large-scale industrial production. .
  • Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Embodiment 4 is a diagrammatic representation of Embodiment 4:
  • Embodiment 5 is a diagrammatic representation of Embodiment 5:

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Abstract

本发明揭示了一种替卡格雷（I）的制备方法，其包括如下步骤：用5-氨基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑（II）和碳酸二烷基酯（III）发生环化反应得到9-取代-2,6-二羟基-8-氮杂嘌呤（IV），中间体（IV）经过氯化得到9-取代-2,6-二氯-8-氮杂嘌呤（V），中间体（V）与反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺（VI）发生胺化反应生成9-取代-6-氨基取代物-2-氯-8-氮杂嘌呤（VII），中间体（VII）和丙硫醇（VIII）发生丙巯化反应得到替卡格雷（I）。该制备方法工艺简洁、化学及手性纯度高，为替卡格雷的工业化提供了一条新的制备途径。另外，本发明还提供了替卡格雷中间体及其制备方法，该制备方法原料易得，条件温和，收率高。

Description

替卡格雷及其中间体的制备方法 技术领域 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域， 特别涉及一种替卡格 雷中间体及其替卡格雷的制备方法。
说
背景技术 替卡格雷 (Ticagrelor, 亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的 小分子抗凝血药， 也是第一个可逆的结合型口服 P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂， 对 ADP引 书
起的血小板聚集有明显的抑制作用， 能有效改善急性冠心病患者的症状。 该药于 2010 年和 2011 年分别通过欧盟药品管理局 (EMEA)和美国食品药品管理局 (FDA)的审批在欧盟及美国 上市， 其进口制剂替格瑞洛片 2012年已获中国食品药品监督管理总局 (CFDA)批准在我国上 市。 替卡格雷的化学名为： （1 S,2S，3R,5S) [7 [(1R,2S) 2 (3,4二氟苯基)环丙胺基 ]-5 (丙巯 基)- 3H- [1,2,3]*** [4,5- d]嘧啶- 3基 5- (2-羟基乙氧基)环戊垸 -1,2-二醇。
Figure imgf000002_0001
替卡格雷（Ticagrelor, I) 替卡格雷的合成路线和制备方法已有很多报道， 分析巳公开的合成路线和制备方法后发 现, 尽管路线不同, 但其过程大多通过以下三个中间体 A、 B及 C的不同化学反应、 不同反 应次序、 和不同链接方式来制备得到替卡格雷的。
Figure imgf000003_0001
A (嘯啶环） B (三元环) G (五元环） 专利 WO9703084、 WO99/05142, WO2000/34283和 WO2012/138981的合成路线为;
Figure imgf000003_0002
专利 WO2001/36421、 WO2001/36438 WO2011/017108和 WO2001/92263的合成方法与上 述路线的主要不同点是先完成五元环中的 2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基还原 生成氨基。 另外专利 WO2012/139455和 CN102675321考虑到 2-乙醇官能团在后续反应中可 能存在的副反应， 因而先将其羟基进行保护， 再进行胺取代反应， 最终再通过脱保护而生成 替卡格雷。 、 儿
ό、 ,b
■ , ό·
替卡橹雷 rneagrelor, Ιϊ 专利 WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯官能团， 在完成三个中间体的链 接后， 最后将酯基还原成醇。
Figure imgf000004_0001
专利 WO13/037942、 WO 12/085665和 EP2570405报导了另一种中间体 B与嘧啶环缩合的 方法， 通过环丙胺上的氨基保护， 增加了縮合反应的选择性。
Figure imgf000004_0002
专利 CN102311437针对五元环 (中间体 C)与嘧啶环并三氮唑 (中间体 A)的链接方法上提出 了另-一种思路， 通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的 作用下实现耦合。 但由于 氮唑环的方向性， 使得耦合位置较难控制。
Figure imgf000004_0003
另夕卜， 专利 CN103130726、 CN102250097、 WO201.1/101.740、 US2011/071290
WO2010/03224. WO2007093368和 WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶环（中间体 A)的制 备方法； 专利 WO2012/001531、 WO20 :1 1/132083、 CN 1431992, CN1334816、 CN l 01495444, CN 101495442 > CN 102796007和 CN 102249929等研究了替卡格雷.三元环 (；中间体 B)的制备方 法； 专利 WO2010/030224、 US2010/069408和 CN102659815等则重点研究了替卡格雷五元环 (中间体 C)的合成及制备方法。
综 . --匕所述， 迄今为止已公开的替卡格雷的制备文献均是围绕三个重要中间体 (A、 B和 C) 的制备、 保护、 链接和反应而进行的。 如何寻求新的中间体和合成路线以便能够更加简洁方 便且经济环保地制得替卡格雷， 对于该原料药的经济技术发展至关重要。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有技术的缺陷， 按照绿色化学的合成理念， 提供一种改进 的替卡格雷的制备方法， 该制备方法简便、 经济和环保， 有利于该药品的工业化生产， 并能 促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的， 本发明所提供的主要技术方案如下： 一种替卡格雷 (I)的制备方法，
Figure imgf000005_0001
替卡格雷（Ticagrelor, I)
该制备方法包括如下歩骤： 用 5-氨基 -1,4-二取代基- 1,2,3-三氮唑 (II)和碳酸二烷基酯 (III) 发生环化反应得到 9-取代- 2,6-二羟基 氮杂嘌呤 (IV), 9-取代- 2,6-二羟基 氮杂嘌呤 (IV)经过 氯化反应得到 9取代 -2,6-二氯各氮杂嘌呤 (V) , 9取代 -2,6-二氯 8氮杂嘌呤 (V)与反式 -(1R,2S>2- (3,4 氟苯基)环丙胺 (VI)发生胺化反应生成 9-取代 氨基取代物- 2-氯 氮杂嘌吟 (VII) , 9-取代 -6-氨基取代物- 2-氯 -8氮杂嘌呤 (VII)和丙硫醇 (VIII)发生丙巯化反应得到替卡格 雷 (1)。
Figure imgf000006_0001
此外， 本发明还提供如下附属技术方案:
所述原料 5-氨基 -1,4-二取代基- 1,2,3三氮唑如式 (II)所示 ΝΗ2
Figure imgf000006_0002
其中， R为氢 (Η；)、 乙酸垸基酯 (- C bCOOR^i 2烷氧基乙基 (- CH2CH2OR2);
其中， R3为甲酰胺基 (-C0N:H 、 甲酸基 ( C00H)、 腈基 ( CN)或甲酸垸基酯基 (-C00R4)。 所述原料 5-氨基- 1,4 -二取代基- 1,2,3 三氮唑 (II)中取代基基团 和 R4独立选自甲基、乙基、 丙基、 丁基、 烯丙基、 苯基、 取代苯基、 苄基或取代苄基； 取代基基团 R2为氢 (:H)、 1-6个碳 原子的垸基、 2-6个碳原子的链烯基和 2- 6个碳原子的链炔基、 苄基或取代苄基、 甲基硅垸 基、 二苯基甲基或取代的三苯基甲基、 四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或垸氧羰基。 所述原料碳酸二烷基酯如式 (ΠΙ)所示，
ο
R50 OR6 其中垸基 R5和 独立选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 烯丙基、 叔丁基、 正丁基、 苯 基、 取代苯基、 苄基或取代苄基， 优选甲基或乙基。 所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、 氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 氢氧化钾或氢氧化钠， 优选叔丁醇钾或乙醇钠。
所述氯化反应的氯化剂为三氯氧磷、 三氯化磷、 五氯化磷、 草酰氯、 氯化硫酰、 苯甲酰 氯、 邻苯二甲酰氯、 特戊酰氯或二氯亚砜， 优选三氯氧磷或二氯亚砜。
所述氯化反应的缚酸剂为三乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 N-甲基吗啉、 N-乙基吗啉、 二异丙基乙胺、 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬 5烯、 1,8二氮杂双环 [5.4.0]- --卜一 7- 烯或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷， 优选 2,6-二甲基吡啶或吡啶。
所述胺化反应的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 1,2 二氧六环、 二甲亚砜、 乙腈或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 优选乙腈或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。
所述丙巯化反应的两个 ¾要原料即中间体 (VI)和丙硫醇的投料摩尔比为 1 : 1-2.0, 优选 1 : 1.2:1.5。
所述丙巯化反应的碱促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨基钠、 双 (三甲基硅垸基)氨基钠 (NaHMDS；)、 双 (三甲基硅烷基)氨基 钾 (KHM:DS)、 双 (三甲基硅烷基)氨基锂 (LiHMDS)或二异丙基氨基锂 (LDA)， 优选氢氧化钾或 双 (三甲基硅烷基)氨基钠 (NaHMDS)。
此外， 本发明的目的之二在于提供一种新的替卡格雷中间体及其制备方法， 该中间体的 制备方法简单， 反应条件温和易控， 原料廉价易得， 产品收率及产品纯度高， 有利于简化替 卡格雷的整个合成工艺， 适合大规模工业化生产。
为了实现上述发明目的之二， 本发明提供的另一技术方案如下： 一种替卡格雷中间体的 制备方法， 该中间体为如式 (Π)所示的 5-氨基 -1,4-二取代基- 1,2,3-≡氮唑：
Figure imgf000008_0001
其制备方法包括如下歩骤： 通过叠氮化合物 (IX)与氰基衍生物 (X)发生环合反应， 得到 氨基— 1,4-二取代基- 1 ,2,3-三氮唑 (1)。
Figure imgf000008_0002
此外， . --匕述替卡格雷中间体 (II)的制备还包括如下附属技术方案：
所述原料氰基衍生物 (X)为 2氰基乙酰胺 (Xa)、 2-腈基乙酸 (Xb)、 丙二腈 (Xc)或 2腈基乙 酸垸基酯 (Xd)。
所述环化反应的原料叠氮化合物 (IX)和腈基衍生物 (X)的投料摩尔比为 1 : 1 -5 , 优选 1 : 1.1:1.3。
所述环化反应所使用的碱促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳 酸钾、 三乙胺 (TEA)、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶 (DMA:P)、 N-甲基吗琳 (NMM；)、 _N-乙基吗琳 (N_EM)、 二异丙基乙胺 (DIEA)、 1,5二氮杂二环 [4.3.0]壬 5烯 (DBN)、 1,8二氮杂 双环 [5.4.0] --卜一 7-烯 (DBU)或 1,4二氮杂二环 [2.2.2]辛垸 (DABCO), 优选叔丁醇钾或乙醇钠。
所述环化反应的所使用的溶剂为二氯甲烷、 三氯甲垸、 1,2-二氯乙烷、 甲苯、 乙腈、 四氢 呋喃、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 1 二氧六环或四氢呋喃， 优选乙醇或四氢呋喃。
此外， 本发明的目的之 在于提供-一种可用于替卡格雷中间体制备的叠氮化合物及其制 备方法， 该叠氮化合物的制备方法简单， 反应条件温和易控， 原料廉价易得， 产品收率及手 性纯度高， 有利子简化替卡格雷的整个合成工艺， 适合大规模工业化生产。
为了实现上述发明目的之三， 本发明还提供另一技术方案如下： 一种叠氮化合物的制备 方法， 该叠氮化合物为如式 (IX)所示的 1 -垸氧取代基 -2,3-叉丙酮保护邻二羟基 -4-叠氮基环戊 焼：
Figure imgf000009_0001
其制备方法包括如下歩骤： 通过氨基化合物 (XI)与叠氮化试剂 (XII)发生叠氮化反应，得到 叠氮化合物 (IX)。
Figure imgf000009_0002
此外， . --匕述叠氮化合物 (IX)的制备还包括如下附属技术方案：
所述叠氮化合物 (IX)中的四个潜手性碳原子可以分别为单一 R构型、 单一 S构型或其消 旋体。
所述叠氮化反应的原料氨基化合物 (XI)和叠氮化试剂 (XII)的投料摩尔比为 1 : 1-5， 优选 1 : 1.2:1.8。
所述叠氮化试剂 (XII)为叠氮钠、叠氮酸、咪唑磺酰叠氮 (taS02N3)、三氟甲磺酰叠氮 (TfN3)、 对甲苯磺酰叠氮 (TsN3)、 甲基磺酰叠氮 (MsN3)或三甲基硅叠氮 (TMSN3)。
所述叠氮化反应所使用的碱促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、三乙胺 (TEA；)、吡淀、 2,6二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP；)、 N-甲基吗啉 ( MM；)、 N-乙基吗啉 (NEM)、 二异丙基乙胺 (DiEA)、 1，5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯 (DBN)、 1 ,8-二氮杂 双环 [5.4.0]十-一 7烯 (DBU)或 1,4二氮杂二环 [2.2.2]辛烷 (:DABCO)。
所述叠氮化反应可选择使用的催化剂为氯化铜、 氯化镍、 氯化亚钴 (11)、 氯化锌、硫酸铜、 硫酸镍、 硫酸亚钴 (II)或硫酸锌。 所述叠氮化反应所使用的溶剂为二氯甲垸、 三氯甲烷、 1,2二氯乙垸、 甲苯、 乙腈、 四氢 呋喃、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 1 ,2-二氧六环或四氢呋喃。
本发明所涉及的替卡格雷及其中间体的制备方法， 通过新的中间体和新的合成路线， 使 其制备快捷方便、 经济环保， 产品收率及产品纯度高， 适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一歩非限制性的详细说明。
实施例一：
千燥和氮气氛下， 于反应瓶中加入 l-[3aR (3aa,4a,6a，6aa) [[2，2二甲基-四氢- 4H环戊二烯 并- 1,3-二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 5-氨基- 4-甲酰胺基- 1,2,3-三氮唑 (II)(3.27g, 10mmol)、 乙 醇钠 (2.72g， 40mmol)和绝对乙醇 lOOmL, 缓慢加热至回流， 反应 3小时。 半小时内滴加碳酸 二甲酯 (n:I)(2.7g, 30mmol), 并继续回流 6小时。 常压蒸馏除去乙醇， 并用新鲜的乙醇重复蒸 馏一次。 降至室温， 加入水 50mL， 搅拌下用稀酸调节 pH=6， 缓慢结晶 2小时， 过滤， 滤饼 用 50%的甲醇重结晶，得类白色固体 9 [3aR- (3aa,4a，6a，6aa;K[2 二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并 — 1 二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] 6-基] 2,6二羟基各氮杂嘌呤 (IV)2.55g， 收率 72.5%。
实施例二：
于反应瓶中加入 9- [3aR- (3aa，4a，6a，6aa;K[2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 — 4氧基]乙醇] - 6基] 2,6二羟基各氮杂嘌呤 (IV)(1.77g, 5mmol)、 三氯氧磷 15mL， 开动搅拌， 降温至 0°C下， 滴加 2,6-二甲基吡啶 3.5mL。 缓慢升温至 100°C, 并保持该温度搅拌反应 9小 时。 减压回收三氯氧磷， 剩余物降至室温后， 用冰水淬灭反应。 用二氯甲烷萃取 3次， 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂， 得油状物 9- paR-(3aa,4a,6a,6aa)-[[2,2-二甲基-四 氢 4H环戊二烯并 1,3-二氧杂环戊 -4-氧基]乙醇 6基] -2,6-二氯 氮杂嘌呤 (V)1.7g， 收率 87.5%。
实施例: :：
于反应瓶中加入 9 [3aR- (3 α,4α,6αΧ[[2，2二甲基四氢 4H环戊二烯并 1 ,3二氧杂环戊 - 4-氧基]乙醇 6-基] 2,6-二氯各氮杂嘌呤 (V)(l .95g, 5mmol)、 反式 -(1R,2S)- 2- (3,4-二氟苯基)环 丙胺 (VI)(1.0g, 6mmol)和乙腈 25mL， 室温搅拌― F， 加入三乙胺 1.5mL。 保持室温― F搅拌反应 12小时， TLC检测反应完成。 减压浓缩， 剩余物加入乙酸乙酯和水， 并用稀酸调节 pH=4。 分离有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 3次。 合并有机相， 有机相依次用纯水和盐水洗涤， 千燥， 减压蒸馏回收溶剂， 得油状物 9 [3aR (3aa,4a,6a,6aa)- [[2，2二甲基—四氢—4H-环戊二烯并- 1,3 二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 6- [[(1R，2S)- 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-氯- 8-氮杂嘌呤 (或 命名为： 2- {[(3aR,4S，6R,6aS)- 6 {7 [[(lR，2S 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] - 5-氯- 3H- [1,2,3]*** 并 [4,5- d]嘧啶- 3-基 2,2-二甲基 -四氢 - 3aH-环戊二烯并 [d][l ,3]-二氧杂环戊- 4基]氧基 1-乙 醇) (VII) 2.25g, 收率 86.2%。
实施例四：
于反应瓶中加入 9- [3aR- (3aa,4a,6a，6aa;K[2,2二甲基四氢 - 4H-环戊二烯并 1,3二氧杂环戊 - 4-氧基]乙醇] 6-基]-6-[[(111,28)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基 2-氯-8-氮杂嘌呤0 11)(2.61 5mmol)、 丙硫醇 (0.46g, 6mmol)、 氢氧化钾 (0.34, 6mmol)和乙醇 25mL, 室温搅拌 F反应 4小 时， TLC检测反应完成。 减压浓缩剩余物， 加入二氯甲烷和水， 并用稀酸调节 pH=6。 分离 有机相， 水相用二氯甲垸萃取 3 次。 合并有机相， 干燥， 减压蒸馏回收溶剂， 得油状物 9- [3aR (3aa,4a,6a,6aa) [[2,2二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并 1,3 二氧杂环戊- 4氧基]乙醇] 6- 基]- 6- [[(1 R,2S 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-丙巯基各氮杂嘌呤 (或命名为： 2 {[ ?aR，4S,6R， 6aS 6 {7 [[(1R，2S) 2(3,4二氟苯基)环丙基]氨基 ] 5丙巯基 - 3H [1，2，3]***并 [4,5- d]嘧啶 3 基 2,2-二甲基 -四氢 -3aH-环戊二烯并 [d][l，3]-二氧杂环戊- 4-基]氧基 乙醇) (VIII) 2.54g, 收 率 90.4%。
实施例五：
室温下， 丁'反应瓶中加入 9- [3aR- (3aa,4a,6a,6aa)-[[2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1 ,3-二 氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 6- [[(1R，2S>2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-丙巯基 -8-氮杂嘌呤 (VIII)(1.41g, 2.5mmol), 并用 20mL甲醇溶解， 加入盐酸 (3N， 10mL), 室温搅拌反应 24小时。 用 30%氢氧化钠溶液调节 pH=7.0- 7.5。 减压浓缩去除甲醇， 用乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机 相， 千燥， 减压蒸馏回收溶剂， 所得粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得白色固体替卡格雷 (I)0.85g， 收率 65.4%。
实施例六：
0-5°C和氮气氛下，于反应瓶中加入 2-腈基乙酰胺 (Xa)(1.0g, 12mmol)、乙醇钠 (1 .Og, 1 5mmol) 和绝对乙醇 20mL， 反应 30分钟后， 滴加 [3aR (3aa,4a,6a,6aa)] 6叠氮基 2,2二甲基 -四氢 - 4H 环戊二烯并- 1 ,3-二氧杂环戊- 4-醇 (IX)p.Og, lOmmol)的 20mL乙醇溶液。 缓慢升温至回流， 并 保持回流反应 5小时， TLC检测反应完成。 降至室温， 过滤除去固体。 剩余物加水后有沉淀 析出， 过滤， 固体用乙醇和乙酸乙酯重结晶， 得 1 - [3aR- (3aa，4a，6ct,6ao - [2,2-二甲基四氢 - 4H- 环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 -4-醇]- 6-基]- 5-氨基- 4-甲酰胺基- 1,2,3-二氮唑 (II)2.4g， 收率 84.8%。 实施例七：
0-5°C和氮气氛下，于反应瓶中加入 2-腈基乙酰胺 (Xa)(1 .0g, 12mmol)、甲醇钠 (0.8g， 15mmol) 和无水甲醇 20mL,反应 30分钟后，滴加 [3aR- (3aa，4a，6a，6aa)]- [6-叠氮基2，2二甲基 -四氢 - 4H- 环戊二烯并- 1 ,3-二氧杂环戊4-氧基]乙醇 (IX)(2.4g, lOmmol)的 20mL甲醇溶液。缓慢升至室温， 并保持室温反应 24小时， TLC检测反应完成。 过滤除去固体， 剩余物加水后有沉淀析出， 过 滤，粗品用异丙醇和乙酸乙酯重结晶，得 1- [3aR- (3aa,4a,6a,6aa)- [[2,2-二甲基四氢 - 4H环戊二 烯并- 1,3-二氧杂环戊 -4-氧基]乙醇] -6-基]- 5-氨基- 4-甲酰胺基- 1 ,2,3-三氮唑 (II)2.6g,收率 79.5%。 实施例八：
0-5°C和氮气氛下， T反应瓶中加入丙二腈 (Xc)(0.8g, 12mmol)、叔丁醇钾 (1.8g， 15mmol) 和千燥的四氢呋喃溶剂 25mL， 反应 30分钟后，滴加 [3aR- (3aa,4a,6a,6aa);K6-叠氮基 - 2,2-二甲 基四氢- 4H-环戊二烯并 1,3二氧杂环戊- 4-氧基]乙酸甲酯 (DQ(2.7g， lOmmol)的四氢呋喃 30mL 溶。 缓慢升至回流， 并保持回流反应 6小时， TLC检测反应完成。 过滤除去固体， 剩余物加 水后有沉淀析出， 过滤， 粗品用乙醇和乙酸乙酯重结晶， 得 1- [3aR (3aa,4a,6a,6aa;K[2，2二甲 基—四氢— 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊- 4-氧基]乙酸甲酯]- 6-基]- 5-氨基- 4-腈基- 1,2,3-三氮唑 (II)2.9g, 收率 86. 1 %。
实施例九：
于反应瓶中加入 [3aR- (3aa,4a,6a,6aa)] 6-氨基2,2二甲基 -四氢 4H-环戊二烯并 1,3二氧杂 环戊— 4—醇 (XI)(】 ,73g, 10mmol)、碳酸钾 (2.76g， 20mmol)、硫酸铜 (32mg， 2%eq)和无水甲醇 25mL, 0°C和氮气氛下加入咪唑磺酰叠氮 (XII)(2.1g， 12mmol)的甲醇溶液， 室温搅拌， 反应 5小时， TLC检测反应完成。减压浓缩，残留物用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得 [3aR-(3aa，4a,6a,6aa)]- 6- 叠氮基 -2,2-二甲基-四氢- 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊- 4-醇 (IX)1.8g， 收率 90.4%。
实施例 -卜：
于反应瓶中加入 [3aR- (3aa,4a，6a，6aa)]- [6-氨基- 2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧 杂环戊 4氧基]乙醇 (XI)(2.17g, lOmmol) 、 碳酸钾 (2.76g， 20mmol)、 硫酸铜 (32mg， 2%eq)和 乙腈 25mL, 0°C和氮气氛下加入 氟甲磺酰叠氮 (Xil)(2.1g, 12mmol)的乙腈溶液， 室温搅拌， 反应 3 小时， TLC 检测反应完成。 减压浓缩， 残留物用正己烷和乙酸乙酯重结晶， 得 [3aR- (3aa，4a,6a,6aa);K6叠氮基 - 2,2-二甲基四氢 - 4H环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊- 4氧基]乙醇 (IX)2.25g, 收率 92.6%。
实施例十-一：
于反应瓶中加入 [3aR- (3aa,4a，6a，6aa)]-[6-氨基 - 2 二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧 杂环戊 - 4-氧基]乙酸甲酯 (XI)(2.45g, lOmmol)和千燥的四氢呋喃 30mL,冷却至 0°C和氮气氛下 依次滴加氢化钠 (6g， 60%矿物油)的四氢呋喃溶液和对甲苯磺酰叠氮 (XII)(3.0g, 15mmol)的四 氢呋喃溶液。 滴加完毕后， 升温至室温， 搅拌反应 30小时， TLC检测反应完成。 冰浴 F用甲 醇淬灭反应， 倾入水中， 盐酸调节 pH至弱酸性， 乙酸乙酯萃取 3次， 无水硫酸钠千燥。 减 压浓缩至千， 正己垸 /乙酸乙酯重结晶， 得类白色固体 [3aR- (3aa，4a，6a，6aa)]- [6-叠氮基- 2,2-二 甲基-四氢- 4H环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 -4氧基]乙酸甲酯 (IX)2.3g， 收率 85.2%。
需要指出的是， 上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉 此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。 凡 根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种替卡格雷 (I)的制备方法，
Figure imgf000015_0001
替卡格雷（Ticagreior, 1)
其特征在于该制备方法包括如下步骤： 用 5氨基 1,4-二取代基 -1,2,3三氮唑 (II)和碳酸二 垸基酯 (III)发生环化反应得到 9-取代- 2,6-二羟基 氮杂嘌吟 (IV), 9-取代- 2,6-二羟基 氮杂嘌 呤 (IV)经过氯化反应得到 9-取代 -2,6-二氯 氮杂嘌呤 (V)， 9-取代- 2,6-二氯各氮杂嘌呤 (V)与反 式- (1R,2S 2- (3,4-二氟苯基)环丙胺 (VI)发生胺化反应生成 9-取代- 6-氨基取代物- 2-氯 氮杂嘌 呤 (VII), 9取代 -6-氨基取代物 -2-氯 8氮杂嘌呤 (VII)和丙硫醇 (VIII)发生丙巯化反应得到替卡 格雷 (1)。
2. 根据权利要求 1 所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述 5 氨基- 1 ,4-二取代基 -1 ,2,3-三氮唑的化学式如式 (II)所示：
Figure imgf000015_0002
其中， R为氢 (H)、 乙酸垸基酯 (- 0¾ 00 )或2-垸氧基乙基 (- C¾CH2OR2);
其中， R3为甲酰胺基 (-CON¾)、 甲酸基 ( COOH)、 腈基 ( CN)或甲酸垸基酯基 (-COOR4)。
3. 根据权利要求 2 所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述 5-氨基^ 4-二取代基 - 1 ,2,3三氮唑 (II)中取代基基团 和 R4独立选自甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 烯丙基、 苯基、 取代苯基、 苄基或取代苄基； 取代基基团 R2为氢 (H)、 个碳原子的垸基、 2-6个碳原子的 链烯基和 2-6个碳原子的链炔基、 苄基或取代苄基、 三甲基硅烷基、 三苯基甲基或取代的三 苯基甲基、 四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或垸氧羰基。
4. 根据权利要求 2或 3所述替卡格雷的制备方法,其特征在于 5氨基 -1,4-二取代基 -1,2,3 三氮唑 (Π)的制备包括如下歩骤： 通过叠氮化合物 (IX)与氰基衍生物 (X)发生环化反应， 得到 5-氨基- 1,4-二取代基- 1,2,3-三氮唑 (11)。
5. 根据权利要求 4所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 氰基衍生物 (X)为 2氰基乙酰 胺、 2-腈基乙酸、 丙二腈或 2-腈基乙酸烷基酯。
6. 根据权利要求 4所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 叠氮化合物 (IX)和腈基衍生 物 PQ的投料摩尔比为 1 : 1-5。
7. 根据权利要求 4所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述环化反应所使用的碱促 进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 三乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基 吡啶、 4二甲氨基吡啶、 N-甲基吗琳、 N-乙基吗琳、 二异丙基乙胺、 1,5二氮杂二环 [4.3.0] 壬- 5-烯、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十 烯或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸； 以及所述环化反应所 使用的溶剂为二氯甲烷、 三氯甲垸、 1,2-二氯乙烷、 甲苯、 乙腈、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 异 丙醇、 1,2-二氧六环或四氢呋喃。
8. 根据权利要求 4所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 叠氮化合物 (IX)的化学名为 1-垸氧取代基 -2,3叉丙酮保护邻二羟基4叠氮基环戊垸， 化学式如式 (IX)所示：
Figure imgf000016_0001
所述叠氮化合物 (IX)的制备包括如下歩骤： 以氨基化合物 (XI)与叠氮化试剂 (XII)发生叠氮 化反应， 得到所述叠氮化合物 (IX)。
9. 根据权利要求 8 所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化合物 (IX)中的四 个潜手性碳原子可以分别为单- - 构型、 单一 S构型或其消旋体。
10. 根据权利要求 8所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 氨基化合物 (XI)和叠氮化试 剂 (XII)的投料摩尔比为 1 : 1-5。
11. 根据权利要求 8所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化试剂 (XII)为叠氮 钠、 叠氮酸、 咪唑磺酰叠氮、 三氟甲磺酰叠氮、 对甲苯磺酰叠氮、 甲基磺酰叠氮或三甲基硅 叠氮。
12. 根据权利要求 8所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化反应所使用的碱 促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 三乙胺、 吡淀、 2,6-二甲 基吡啶、 4—二甲氨基吡啶、 _N -甲基吗啉、 N-乙基吗琳、 二异丙基乙胺、 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]- 壬- 5-烯、 1 ,8-二氮杂双环 [5.4.0]-十-一 -7烯或 1,4二氮杂二环 [2.2.2]辛垸。
13. 根据权利要求 8所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化反应可选择使用 的催化剂为氯化铜、 氯化镍、 氯化亚钴 (11)、 氯化锌、 硫酸铜、 硫酸镍、 硫酸亚钴 (II)或硫酸 锌；
14. 根据权利要求 8所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化反应所使用的溶 剂为二氯甲垸、三氯甲垸、 1,2-二氯乙烷、 甲苯、 乙腈、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、异丙醇、 1,2- 二氧六环或四氢呋喃。
15. 根据权利要求 1所述替卡格雷的制备方法， 其特征在 ： 所述碳酸二垸基酯的化学式 如式 (ΙΠ)所示：
Figure imgf000017_0001
(in) 其中垸基 R5和 R6独立选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 烯丙基、 叔丁基、 正丁基、 苯 基、 取代苯基、 苄基或取代苄基。
16. 根据权利要求 1所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述环化反应所使用的碱促 进剂为钠、 氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 氢氧化钾或氢氧化钠。
17. 根据权利要求 1所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述氯化反应的氯化剂为三 氯氧磷、 三氯化磷、 五氯化磷、 草酰氯、 氯化硫酰、 苯甲酰氯、 邻苯二甲酰氯、 特戊酰氯或 二氯亚砜。
18. 根据权利要求 1所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述氯化反应的缚酸剂为三 乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 N-甲基吗啉、 N-乙基吗啉、 二异丙基乙胺、 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5烯、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]-十-一 7-烯或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷。
19. 根据权利要求 1所述替卡格雷 (I)的制备方法， 其特征在于； 所述胺化反应的溶剂为甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 1,2二氧六环、 二甲亚砜、 乙腈或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。
20. 根据权利要求 1所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 9-取代 -6-氨基取代物2-氯 氮杂嘌呤 (VII)和丙硫醇 (V111)的投料摩尔比为 1.1 -2.0。
21. 根据权利要求 1所述替卡格雷的制备方法， 其特征在于： 所述丙巯化反应的碱促进剂 为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨基钠、 双 (三甲基硅垸基)氨基钠、 双 (三甲基硅烷基)氨基钾、 双 (三甲基硅垸基)氨基锂或二异丙基氨 基锂。
22. 一种叠氮化合物 (IX), 其特征在于其化学名为 1 -烷氧取代基- 2,3-叉丙酮保护邻二羟基 -4-叠氮基环戊烷， 化学式如式 (IX)所示：
Figure imgf000019_0001
(IX) 。
23. 根据权利要求 22所述叠氮化合物的制备方法， 其特征在于其包括如下歩骤： 以氨基 化合物 (XI)与叠氮化试剂 (XII)发生叠氮化反应， 得到所述叠氮化合物 (IX)。
24. 根据权利要求 23 所述叠氮化合物的制备方法， 其特征在于： 叠氮化合物 (IX)中的四 个潜手性碳原子可以分别为单一 R构型、 单一 S构型或其消旋体。
25. 根据权利要求 23 所述叠氮化合物的制备方法， 其特征在于： 氨基化合物 (XI)和叠氮 化试剂 (XII)的投料摩尔比为 1 : 1-5。
26. 根据权利要求 23所述叠氮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化试剂 (XII)为 叠氮钠、 叠氮酸、 咪唑磺酰叠氮、 三氟甲磺酰叠氮、 对甲苯磺酰叠氮、 甲基磺酰叠氮或三甲 基硅叠氮。
27. 根据权利要求 23所述叠氮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化反应所使用 的碱促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 ：三乙胺、 吡啶、 2,6- 二甲基吡啶、 4二甲氨基吡啶、 N-甲基吗啉、 N乙基吗琳、二异丙基乙胺、1,5二氮杂二环 [4.3.0] 壬 5烯、 1,8二氮杂双环 [5.4.0] --卜一- 7烯或 1,4二氮杂二环 [2.2.2]辛烷。
28. 根据权利要求 23所述叠氮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化反应可选择 使用的催化剂为氯化铜、 氯化镍、 氯化亚钴、 氯化锌、 硫酸铜、 硫酸镍、 硫酸亚钴或硫酸锌。
29. 根据权利要求 23所述叠氮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述叠氮化反应所使用 的溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2二氯乙垸、 甲苯、 乙腈、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、异丙醇、 1,2-二氧六环或四氢呋喃。
30. 一种替卡格雷中间体 (II), 其特征在于其化学名为 5-氨基 -1，4二取代基 -1,2,3-三氮唑 (II), 化学式如式 (n)所示-
Figure imgf000020_0001
其中， R为氢 (Η)、 乙酸烷基酯 ( 0¾ 00 )或2-垸氧基乙基 ( CH2C¾OR2);
其中， 为甲酰胺基 (- CO I¾、 甲酸基 (- COOH)、 腈基 (- CN)或甲酸烷基酯基 (- COOR4)。
31. 根据权利要求 30所述替卡格雷中间体，其特征在于：所述 5-氨基 4,4二取代基 -1,2,3 三氮唑 (II)中取代基基团 R P R4独立选自甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 烯丙基、 苯基、 取代苯 基、 苄基或取代苄基； 取代基基团 为氢 (H)、 1-6个碳原子的垸基、 2-6个碳原子的链烯基 和 2-6个碳原子的链炔基、 苄基或取代苄基、 三甲基硅垸基、 三苯基甲基或取代的三苯基甲 基、 四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。
32. 根据权利要求 31所述替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于其制备包括如下步骤： 通过叠氮化合物 (IX)与氰基衍生物 (X)发生环化反应， 得到 5氨基 1,4二取代基 1,2,3三氮唑 (")。
33. 根据权利要求 32所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于： 氰基衍生物 (X)为 2- 氰基乙酰胺、 2-腈基乙酸、 丙二腈或 2腈基乙酸烷基酯。
34. 根据权利要求 32所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于： 叠氮化合物 (IX)和 腈基衍生物 (X)的投料摩尔比为 1 : 1 5。
35. 一种替卡格雷中间体 (III), 其特征在 ^其化学名为碳酸二烷基酯， 其化学式如式 (III) 所示， 〇
R5O ORg
(ill) , 其中垸基 和1 6独立选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 烯丙基、 叔丁基、 正丁基、 苯 取代苯基、 苄基或取代苄基。
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