CN104710425B - 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛的新结晶及其制备方法。本发明的替格瑞洛新结晶的粉末X‑射线衍射在2θ为5.7±0.2°处有最强峰，粒径d(0.9)小于30μm。本发明的替格瑞洛结晶质量稳定，晶型稳定，粒径小且分布均匀，为制剂制备节省了工序，降低了生产成本，更适合于作为原料药使用；制备方法所使用溶剂价廉易得且毒性小、更适合规模化生产。

Description

一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛新结晶及其制备方法。
背景技术
替格瑞洛（Ticagrelor），化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]***[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如式1所示：
1。
替格瑞洛（Ticagrelor）属于环戊基***并嘧啶类化合物，是由阿斯特拉曾尼卡公司开发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。并且由于替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
中国专利CN1432018A公开了替格瑞洛的四种结晶及其制备方法，四种结晶分别命名为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型结晶，在粉末X-射线衍射图中，分别具有以下衍射角度（2θ）的特殊高强度峰：
Ⅰ型：5.3±0.1°、20.1±0.1°、20.7±0.1°、21.0±0.1°和21.3±0.1°；
Ⅱ型：5.5±0.1°、13.5±0.1°、18.3±0.1°、22.7±0.1°和24.3±0.1°；
Ⅲ型：14.0±0.1°、17.4±0.1°、18.4±0.1°、21.4±0.1°和24.1±0.1°；
Ⅳ型：4.9±0.1°、9.2±0.1°、11.6±0.1°、15.6±0.1°和16.4±0.1°。
在上述晶型中，Ⅱ型结晶稳定性最佳，同时也为原研单位上市药品所具有晶型，但Ⅱ型结晶的结晶溶剂氯仿毒性较大，不适合规模化生产；且结晶颗粒不均匀，存在大颗粒，在进行制剂制备时，需先进行粉碎，制剂成本高。
综上，仍有必要对替格瑞洛晶型进行进一步研究，找到热力学稳定、粒径小且均匀，同时可工业化生产、生产成本更低的替格瑞洛新结晶。
发明内容
本发明人对替格瑞洛结晶进行了大量研究，终于找到了一种性质稳定、粒径小且均匀、且结晶条件适合工业化的替格瑞洛新结晶。
因此，本发明一方面提供一种替格瑞洛的结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射在5.7±0.2°处有最强峰；使用激光光源，以干法分散***测定的结晶粒径d(0.9)小于30μm，粒径分布范围为0.1-30μm。
优选地，所述的替格瑞洛的结晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰：
（1）7.0±0.2°、13.7±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、22.8±0.2°、24.4±0.2°，其中，13.7±0.2°、18.4±0.2°、22.8±0.2°和24.4±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于15%，7.0±0.2°和19.4±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于10%；或
（2）7.0±0.2°、10.8±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、22.8±0.2°、24.4±0.2°、26.2±0.2°、27.2±0.2°，其中，13.7±0.2°、18.4±0.2°、22.8±0.2°和24.4±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于15%，7.0±0.2°和19.4±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于10%，10.8±0.2°、15.0±0.2°、26.2±0.2°、27.2±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于5%；或
（3）使用Cu-Kα辐射，其具有如附图1或附图6所示的粉末X-射线衍射图谱。
优选地，所述替格瑞洛结晶粒径d(0.9)小于10μm，粒径分布范围为0.2-30μm。
优选地，所述的替格瑞洛的结晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰：
（1）11.4±0.2°、12.8±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.3±0.2°，所述特征峰的相对峰强度不低于10%；或
（2）7.2±0.2°、11.4±0.2°、12.8±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、28.6±0.2°、31.3±0.2°，,所述特征峰的相对峰强度不低于5%；或
（3）其具有如附图3或附图7所示的粉末X-射线衍射图谱。
优选地，所述替格瑞洛的结晶粒径分布范围为8-30μm。
本发明另一方面提供了一种所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：将替格瑞洛粗品加入到乙酸低级烷基酯、或乙酸低级烷基酯与低级醇混合的良性溶剂中，加热溶解，滴加C5-C10的烷烃为不良溶剂，搅拌析晶，得替格瑞洛的结晶，其中，所述乙酸低级烷基酯中的低级烷基为C1-C4的烷基，所述低级醇为C1-C3的烷基醇。
其中：
所述良性溶剂为乙酸乙酯，或乙酸乙酯与甲醇或乙醇的混合溶剂，其中，乙酸乙酯与甲醇或乙醇的体积比为100:1~5；所述不良溶剂为正己烷、正庚烷或异辛烷。
所述良性溶剂与替格瑞洛粗品的体积重量比为5-10:1，不良溶剂与替格瑞洛粗品的体积重量比为3-10:1。
优选地，所述的替格瑞洛的结晶的制备方法为：将替格瑞洛粗品加入到良性溶剂中，加热至55±5℃溶解，保温滴加不良溶剂，滴加完毕，先保温搅拌1~4h，再降温至15~30℃搅拌0.5~5h，过滤，得替格瑞洛的结晶。
优选地，所述的替格瑞洛的结晶的制备方法为：将替格瑞洛粗品加入到良性溶剂中，加热至55±5℃溶解，滴加15-25℃的不良溶剂，滴加完毕，降温至15~30℃，搅拌0.5~5h，过滤，得替格瑞洛的结晶。
本发明中所述替格瑞洛粗品，可采用现有技术中公开的任何已知方法进行制备，如下述文献公开的替格瑞洛的制备方法：CN200980135932.4，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 22 (2012) 3598~3602，CN200710152807.7。
所述替格瑞洛粗品可以存在于制备替格瑞洛的操作所得到的替格瑞洛溶液中，也可以包括任何固体形态，如在本发明背景技术中提到的Ⅰ型结晶等4种结晶；也可以为各种纯度，纯度可以在60%以上，在80%以上较好，在90%以上更好，在95% 以上最好。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，包含本发明所述的替格瑞洛的结晶及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分；所述药物组合物剂型优选为口服制剂，更优选为片剂。
当所述药物组合物包含上述替格瑞洛结晶及药学上可接受的载体时，可将其制成口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂，优选为片剂；也可将其制成注射制剂，优选为粉针剂或冷冻干燥制剂；也可将其制成局部给药制剂、外用剂等。这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。
所述其它治疗组分能与替格瑞洛产生协同作用，在抗凝血治疗时特别有利。
本发明另一方面还提供上述替格瑞洛结晶或包含其的药物组合物在制备抗凝血药物中的应用。
本发明的替格瑞洛结晶的有益效果在于：
（1）本发明的替格瑞洛结晶具有优良的稳定性。将本发明所得的替格瑞洛的结晶密封于双层聚乙烯袋中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下放置12个月，被考察样品的有关物质、含量和晶型均无明显变化；
（2）本发明的替格瑞洛结晶粒径小，d（0.9）＜30μm，且分布均匀，无d＞100μm的大颗粒，可不经粉碎直接用于制剂制备，节省了制剂制备工序，降低了生产成本；
（3）本发明的替格瑞洛结晶制备方法简便，所使用溶剂价廉易得、毒性小，更适合于规模化生产。
附图说明
图1：实施例1所得替格瑞洛结晶的粉末X-射线衍射图。
图2：实施例1所得替格瑞洛结晶的粒度分布图。
图3：实施例6所得替格瑞洛结晶的粉末X-射线衍射图。
图4：实施例6所得替格瑞洛结晶的粒度分布图。
图5：实施例7所得替格瑞洛结晶的粒度分布图。
图6：实施例1所得替格瑞洛结晶放置12个月的粉末X-射线衍射图。
图7：实施例6所得替格瑞洛结晶放置12个月的粉末X-射线衍射图。
其中：
图1、3、6和7的纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。
图2、4和5的纵坐标轴表示体积（Volume（%）），横坐标轴表示粒径（Particle Size（μm））。
具体实施方式
以下各实例中粉末X-射线衍射谱附图及粒度分布图的检测条件分别如下：
1、粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：
设备名称：D8ADVANCE X-射线衍射仪
革巴：Cu-Kα辐射
阶跃角：0. 02°
扫描范围：2~50°（图1、6）；5~60°（图3、7）。
2、粒度分布图的检测条件如下：
设备名称：Mastersizer 2000激光粒度仪
检测条件：干法分散***测定
气流分散压力：1.2bar
光源：激光光源
扫描范围：0.100~1000.000μm
扫描时间：30s。
实施例1：替格瑞洛结晶的制备
在反应瓶中加入替格瑞洛粗品10g（参考文献Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 22 (2012) 3598~3602，纯度98%）和80mL乙酸乙酯，加热至55±5℃，搅拌溶解，保持相同温度下，滴加正己烷40mL，有固体析出，保持相同温度下搅拌2h，然后降温至15~30℃，继续搅拌1h，过滤，干燥，得白色结晶性固体9.1g HPLC纯度为99.6%。结晶颗粒小，外观蓬松，粘度很小。取所得结晶样品进行XRD检测，结果见表1，图谱见附图1。另取所得结晶样品进行粒度检测，结果见表2，谱图见附图2。
表1实施例1所得替格瑞洛结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
。
表2 实施例1所得替格瑞洛结晶粒径数据
。
从表2及附图2实验结果可以看出，实施例1所得产品结晶平均粒径小， d(0.9)<10μm，且粒径分布较为均匀，基本在0.2-30μm，无d>30μm颗粒，可不经粉碎，直接用于制剂制备。
实施例2~5：替格瑞洛结晶的制备
参照实施例1制备方法，改变结晶条件，实验结果见表3。
表3 实施例2~5实验结果
。
表4 实施例2-5所得替格瑞洛结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
。
从表2实验结果可以看出，本发明制备方法均能得到本发明的替格瑞洛新结晶。
实施例6：替格瑞洛结晶的制备
在反应瓶中加入替格瑞洛粗品10g（参考文献Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 22 (2012) 3598~3602，纯度98%）和60mL乙酸乙酯，加热至55±5℃，搅拌溶解，快速滴加（滴加速度约为10mL/min）25℃以下的正己烷60mL，冰浴快速降温至15~30℃（约5~10min），搅拌4h，过滤，干燥，得替格瑞洛结晶9.4g，HPLC纯度为99.6%。取所得结晶样品进行XRD检测，结果见表3，所得图谱见附图3。另取所得结晶样品进行粒度检测，结果见表6，所得图谱见附图4。
表5 实施例6所得替格瑞洛结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
。
表6 实施例6所得替格瑞洛结晶粒径数据
。
从表6及附图4实验结果可以看出，实施例6所得产品结晶平均粒径较小，d(0.9)<30μm；粒径分布均匀，基本在8-30μm范围内，也可不经粉碎，直接用于制剂制备。
实施例7~9：替格瑞洛结晶的制备
参照实施例6制备方法，改变结晶条件，实验结果见表7。
表7 实施例7~9实验结果
。
表8 实施例7-9所得替格瑞洛结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
。
从表8实验结果可以看出，本发明制备方法均能得到本发明的替格瑞洛新结晶。
实施例10：替格瑞洛晶型Ⅱ的制备
将替格瑞洛粗品45g加入到150mL氯仿中，加热溶解，室温下放置过夜，析出晶体，过滤，将所得结晶在流动氮气下干燥，将所得替格瑞洛结晶进行XRD检测，证实为晶型Ⅱ；另取所得结晶样品进行粒度检测，结果见表9，谱图见附图5。
表9 实施例10所得替格瑞洛晶型Ⅱ粒径数据
。
从表9及附图5实验结果可以看出，替格瑞洛晶型Ⅱ虽然平均粒径也较小，d(0.9)<30μm，但粒径分布不均匀，有d>100μm的大颗粒，不能直接满足制剂要求，必须经粉碎步骤进行制剂制备。
实施例11：长期稳定性试验
取实施例1和6替格瑞洛结晶样品适量，密封于双层聚乙烯袋中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下放置12个月，分别于第3、6、9、12个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较，试验结果见表10。将12个月后的样品进行粉末X-射线衍射分析（简称：XRD），观察与0月晶型是否一致，试验结果见表11、表12，谱图分别见附图6和7。
表10 实施例1和6替格瑞洛结晶样品长期稳定性试验结果
。
长期稳定性试验结果表明：本发明替格瑞洛结晶样品在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下放置12个月，各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。
表11 实施例1结晶样品放置12个月后粉末X-射线衍射特征峰数据
。
表12 实施例6结晶样品放置12个月后粉末X-射线衍射特征峰数据
。
粉末X-射线衍射分析结果表明：本发明替格瑞洛结晶长期放置12个月后的粉末X-射线衍射图谱与0月图谱基本一致，表明本发明的替格瑞洛结晶在长期放置条件放置12个月，稳定性良好。
以上结果表明：本发明替格瑞洛结晶质量稳定，晶型稳定，粒径小且分布均匀，为制剂制备节省了工序，降低了生产成本，更适合于作为原料药使用；制备方法所使用溶剂价廉易得且毒性小、更适合规模化生产，因此本发明的替格瑞洛结晶为替格瑞洛药物的制备提供了一种新途径。

Claims (16)

1.一种替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在5.7±0.2°处有最强峰，在7.0±0.2°、13.7±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、22.8±0.2°、24.4±0.2°有特征峰，其中，13.7±0.2°、18.4±0.2°、22.8±0.2°和24.4±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于15％，7.0±0.2°和19.4±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于10％；使用激光光源，以干法分散***测定的结晶粒径d(0.9)小于30μm，粒径分布范围为0.1-30μm。
2.如权利要求1所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰：10.8±0.2°、15.0±0.2°、26.2±0.2°、27.2±0.2°，其中，所述特征峰的相对峰强度不低于5％。
3.如权利要求1所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，其具有如附图1或附图6所示的粉末X-射线衍射图谱。
4.如权利要求2或3所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：所述替格瑞洛的粒径结晶d(0.9)小于10μm，粒径分布范围为0.2-30μm。
5.一种替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射在5.7±0.2°处有最强峰，在11.4±0.2°、12.8±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.3±0.2°有特征峰，其中，所述特征峰的相对峰强度不低于10％；使用激光光源，以干法分散***测定的结晶粒径d(0.9)小于30μm，粒径分布范围为0.1-30μm。
6.如权利要求5所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰：7.2±0.2°、18.2±0.2°、20.3±0.2°、22.4±0.2°、25.7±0.2°、28.6±0.2°、31.3±0.2°，所述特征峰的相对峰强度不低于5％。
7.如权利要求5所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射，其具有如附图3或附图7所示的粉末X-射线衍射图谱。
8.如权利要求5所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于，所述替格瑞洛的结晶粒径分布范围为8-30μm。
9.如权利要求1所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：将替格瑞洛粗品加入到乙酸低级烷基酯、或乙酸低级烷基酯与低级醇混合的良性溶剂中，加热至55±5℃溶解，保温滴加C5-C10的烷烃为不良溶剂，滴加完毕，先保温搅拌1～4h，再降温至15～30℃搅拌0.5～5h，过滤，得替格瑞洛的结晶，其中，所述乙酸低级烷基酯中的低级烷基为C1-C4的烷基，所述低级醇为C1-C3的烷基醇。
10.如权利要求9所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：所述良性溶剂为乙酸乙酯，或乙酸乙酯与甲醇或乙醇的混合溶剂，其中，乙酸乙酯与甲醇或乙醇的体积比为100:1～5；所述不良溶剂为正己烷、正庚烷或异辛烷。
11.如权利要求9或10所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：良性溶剂与替格瑞洛粗品的体积重量比为5-10:1，不良溶剂与替格瑞洛粗品的体积重量比为3-10:1。
12.如权利要求5所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：在反应瓶中加入10g替格瑞洛粗品和60mL乙酸乙酯，加热至55±5℃，搅拌溶解，以约10mL/min的速度快速滴加25℃以下的正己烷60mL，冰浴快速降温至15～30℃，搅拌4h，过滤，干燥，得替格瑞洛的结晶。
13.一种药物组合物，包含如权利要求1至8中任一项所述的替格瑞洛的结晶及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还存在其它治疗组分。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为口服制剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为片剂。
16.权利要求1至8中任一项所述的替格瑞洛的结晶或权利要求13至15任一项所述的药物组合物在制备抗凝血药物中的应用。
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