PL187738B1 - Hydrofobowa pochodna taksanu, kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents
Hydrofobowa pochodna taksanu, kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL187738B1 PL187738B1 PL96325477A PL32547796A PL187738B1 PL 187738 B1 PL187738 B1 PL 187738B1 PL 96325477 A PL96325477 A PL 96325477A PL 32547796 A PL32547796 A PL 32547796A PL 187738 B1 PL187738 B1 PL 187738B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chx
- integer
- zero
- taxane
- taxane derivative
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 title description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 title description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 101100006372 Arabidopsis thaliana CHX4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 60
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 55
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 54
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 40
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- -1 e.g. Substances 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000145525 Spinach latent virus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 7-epi 10-desacetyl paclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N myristicinic acid Natural products COC1=CC(C(O)=O)=CC2=C1OCO2 AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 10-Deacetyl-7-epi-taxol Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@@]3(C)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 0.000 description 1
- ADDGUHVEJPNWQZ-FIKJQGJASA-N 10-Deacetylcephalomannine Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@@H]4[C@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)/C(=C\C)/C)c1ccccc1 ADDGUHVEJPNWQZ-FIKJQGJASA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- ADDGUHVEJPNWQZ-GJKIWTKTSA-N 10-deacetyltaxol b Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(/C)=C/C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 ADDGUHVEJPNWQZ-GJKIWTKTSA-N 0.000 description 1
- TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexanoic acid Chemical compound CCCCC(Br)C(O)=O HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001003232 Mus musculus Immediate early response gene 2 protein Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoserine Chemical compound OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- NMHZVBKYHFLYHQ-UHFFFAOYSA-N trichloromethoxy carbonochloridate Chemical group ClC(=O)OOC(Cl)(Cl)Cl NMHZVBKYHFLYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Hydrofobowa pochodna taksanu o wzorze: w którym: A 1 oznacza H lub grupe o wzorze Z-C(0)NHCH(C6H5 )CH (0R )C (0)-, A2 oznacza H lub CH3C(0)-, a A3 oznacza H lub OH; Z oznacza OHs-, OHsCHj-O-, C(CH,)3 -0- lub CH(CH3 }C (C H 3 )-; kazde R i R1 oznacza H lub grupe o wzorze Y1 Y2 , pod warunkiem, ze przynajmniej jedno z R lub R1 nie oznacza H, Y 1 oznacza ¦(0)CHXl(CH2 )nl(CH=CH)n 2 (CH2 )n 3 (CH=CH)n 4(CH2 )n 5 (CH=CH)n 6 (CH2 )n7(CH=CH)n 8 (CH2 )n 9 -; suma nl+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 jest liczba calkowita z przedzialu od 1 do 21, kazdy n2, n4, n6 i n8 przyjmuje niezaleznie wartosc zero lub 1, nl jest równe zero lub jest liczba calkowita z przedzialu od 1 do 21, n3 jest równe zero lub jest liczba calkowita z przedzialu od 1 do 18, n5 jest równe zero lub jest liczba calkowita z przedzialu od 1 do 15, n7 jest równe zero lub jest liczba calkowita z przedzialu od 1 do 12, n9 jest równe zero lub jest liczba calkowita z przedzialu od 1 do 9, a kazde z n 1 do n9 kazdorazowo moze byc takie samo badz rózne; X 1 oznacza grupe ulatwiajaca hydrolize; a Y2 oznacza -CH3 , -C 0 2H lub -CH2 OH. PL PL PL
Description
Wynalazek ten dotyczy związków, które są taksanami, do których przyłączono łańcuch acylowy; łańcuch acylowy przekształcono poprzez przyłączenie grupy ułatwiającej hydrolizę. Wynalazek dotyczy również kompozycji zawierających takie związki, łącznie z kompozycjami farmaceutycznymi zawierającymi nośniki lipidowe, oraz zastosowania tych kompozycji.
187 738
Taksany mogą być izolowane ze źródeł naturalnych, mogą również być wytwarzane syntetycznie z naturalnie występujących prekursorów. Paklitaksel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb), na przykład można wytwarzać z bakatyny przez przyłączenie grup ochronnych do grup hydroksylowych bakatyny, które staną się grupami hydroksylowymi paklitakselu, przez przekształcenie prekursorowej bakatyny w paklitaksel, następnie usunięcie grup ochronnych z grup hydroksylowych, aby otrzymać paklitaksel (patrz np. W093/10076, data publikacji 05/27/93; K. V. Rao, patent USA nr 5,200,534; R. A. Holton, patent USA nr 5,015,744; PCT/US92/07990; V. J. Stella i A. E. Mathew, patent USA nr 4,960,790; K. C. Nicolau, Naturę 364 (1993), str. 464-466; Nicolau, K. C. et al. Naturę 367 (1994) str. 630-634; Holton, R. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) str. 1597-1600; W093/16059, data publikacji 08/19/93; EP 528,729, opublikowany 02/24/93; EP 522,958, opublikowany 01/13/93; W091/13053, data publikacji 09/05/91; Ep 414,610, data publikacji 02/27/91; do treści tych dokumentów odnosimy się w niniejszym tekście).
Taksany można skutecznie stosować w leczeniu różnych rodzajów raka. Na przykład odkryto, że paklitaksel wykazuje aktywność przeciwko rakom jajników i piersi, jak również przeciwko czerniakowi złośliwemu, rakowi okrężnicy, białaczkom i rakowi płuc (patrz, np. Borman, Chemical & Engineering News, September 2, 1991, str. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New York (1990), str. 1239; Suffness, Antitumor Alkaloids, w: „The Alkaloids, Vol. XXV”, Academic Press, Inc. (1985), Chapter 1, str. 6-18; Rizzo et al., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2): 159-164 (1990); i Biotechnology 9:933-938 (October, 1991)). Paklitaksel działa przeciwko komórkom rakowym poprzez łączenie z tubuliną w jądrze komórki, blokując w ten sposób rozłączenia mikrotubul i w efekcie hamując podział komórki (Schiff et al., Naturę 277: 665 (1979)).
Jednakże wytwarzanie preparatów taksanów w terapeutycznie użytecznych nośnikach umożliwiających podawanie taksanów zwierzętom jest utrudnione z powodu własności cząsteczek taksanów, które są trudno rozpuszczalne w wodnych i lipidowych nośnikach. Paklitaksel, na przykład, jest obecnie dostępny jako emulsja w polioksyetylowanej pochodnej oleju rycynowego i etanolu CremophorEL® z powodu braku jego wyraźnej rozpuszczalności w wodzie i lipidach. Jednakże, ponieważ sam cremophor może być toksyczny dla zwierząt, stosowanie preparatu paklitakselu na bazie cremophoru zazwyczaj wymaga premedykacji innymi lekami, tak samo jak i powolnych wlewów dużych objętości preparatu, co wymusza jednodniową hospitalizację i zwiększa koszty leczenia.
Przedstawione tutaj kompozycje dostarczają taksanów w formie związków, w których do taksanów dołączono łańcuch acylowy. Łańcuch acylowy zwiększa rozpuszczalność taksanów w lipidach, w wyniku czego taksany mogą być stabilnie związane z nośnikami opartymi na lipidach, np. z liposomami, przez dłuzszy okres czasu. Sam łańcuch acylowy jest przekształcony poprzez dołączenie do niego grupy ułatwiającej hydrolizę, która jest grupą funkcyjną ułatwiającą hydrolizę przekształconego łańcucha acylowego od macierzystego taksanu w momencie odłączenia się taksami od nośnika lipidowego, tak aby macierzysty taksan uzyskał uzyteczną terapeutycznie formę.
Przedstawione tutaj związki mogą być podawane zwierzętom jako takie, lub mogą być przed podaniem łączone z nośnikami opartymi na lipidach. Takie połączenia zwiększają możliwość dostarczania taksanu do docelowych miejsc działania w organizmie.
Wynalazek ten dotyczy hydrofobowych pochodnych taksanu o wzorze:
187 738 w którym A1 oznacza H lub grupę o wzorze
Z-C(0)NHCH-(C6H5)CH(0R)C(0)-; Z oznacza CeHj-, C6H5CH2-0-, C(CH3)3-0- lub CH(CH3)=C(CH3)-; A2 oznacza H lub CH3C(0)-; oraz a3 oznacza H lub OH. Każde R i R1 oznacza H lub grupę o wzorze Y’Y2, pod warunkiem, że przynajmniej jedno z R i Rl nie oznacza H.
Yijest grupą o wzorze
C( 0 )CHXf(CH2)n,(CH<:H)n2(CH2)n3(CH=CH)n 4(CH2)n5(CH-CH)n6(CH2)n7(CH-CH)n8 (CH2)n9
Suma nl+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, z każdym n2, n4, n6 i n8 przyjmującym niezależnie wartość zero lub 1, nl jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, n3 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 18, n5 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 15, n7 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 12, n9 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 9 i wszystkie od nl do n9 każdorazowo mogą być takie same bądź różne. Y2 oznacza -CH3, -CO2H lub -CH2OH.
X1 oznacza grupę ułatwiającą hydrolizę („HPG”) obejmującą bez ograniczeń: F, Cl, Br, I, grupę -OC6H4X2 lub grupę -C(0)X2, w których X oznacza F, Cl, Br, I, NII3,N02 lub CN. Najkorzystniej, X1 oznacza F, Cl, Br lub I. Korzystnie, A1 oznacza grupę Z-C(0)NHCH(CfrH5)CH(0R)C(0)-; korzystnie Z oznacza C6H5, a korzystniej A1 oznacza grupę C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-. Najkorzystniej, A1 oznacza C^5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-, A2 oznacza CH3C(0)-, oraz A oznacza H, co oznacza, że taksan jest paklitakselem. Gdy R1 oznacza wodór, wówczas R oznacza -Υ'γ2, a gdy R oznacza wodór, R r oznacza -Υ'γ2. Korzystnie grupa -Y'y2 jest określona wzorem ^'CHs korzystniej, wzorem ^Ο)ΟΧΥ'((3Η2)^(ΙΉ3. Najkorzystniej, nl przyjmuje wtedy wartości 3, 5,9,11,13, lub 15.
Również zawarte są tutaj kompozycje zawierające taksan według wynalazku; kompozycje takie mogą również zawierać farmakologicznie dopuszczalne środowisko. Korzystnie kompozycje zawierają również nośnik oparty na lipidach, np., kwas tłuszczowy, fosfolipid, lipoproteinę, micellę, kompleks lipidowy lub liposom, z którymi taksan jest połączony aby dostarczyć taksan do miejsca w organizmie, gdzie może wykazywać skuteczne działanie terapeutyczne.
Kompozycja według wynalazku umożliwia leczenie zwierzęcia dotkniętego nowotworem, np. nowotworem mózgu, żołądka, płuc, okręznicy, prostaty, piersi lub jajnika, bądź tez białaczką, chłoniakiem, rakiem lub mięsakiem. Leczenie raka obejmuje podawanie dotkniętemu chorobą zwierzęciu skutecznej przeciwrakowej dawki pochodnej taksanu. Zazwyczaj, ta skuteczna przeciwrakowa dawka taksanu zawiera się w granicach od 0,1 mg na kg wagi ciała zwierzęcia do około 1000 mg na kg. Dla tego typu przeciwrakowej kuracji, podawana kompozycja korzystnie zawiera nośnik lipidowy. Korzystnymi przeciwrakowymi taksanami są paklitaksele, tj., taksany w których A1 oznacza C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-, A oznacza CH3C(0)-, a A3 oznacza H. Korzystniej, R lub R1 oznacza -C(0)CHX1(Ch2))iCH3, a najkorzystniej, nl przyjmuje wtedy wartości 3, 5, 9, 11, 13 lub 15. Ponadto, wraz z podawaniem taksanu zwierzęciu może być podawany dodatkowy bioaktywny czynnik.
Figura 1. Skuteczność działania liposomów zawierających paklitaksel i hydrofobową 2'-(2-Bromo) pochodną paklitakselu („HYD”) w przedłużeniu okresu życia myszy SCID będącej nosicielem nowotworu OVCAR3. Wypełnione romby: liposomy zawierające paklitaksel; wypełnione kwadraty: 2-bromo-C6 HYD (paklitaksel podstawiony 6-węglowym łańcuchem acylowym przyłączonym do 2' hydroksylowej grupy paklitakselu, łańcuch acylowy zawiera atom bromu przyłączony do jego węgla alfa); wypełnione trójkąty: 2-bromo-C8 HYD; niewypełnione romby: 2-bromo-C12 HYD; niewypełnione trójkąty: 2-bromo-C14 HYD; niewypełnione okręgi: 2-bromo-C16 HTD; oraz „puste” liposomy (liposomy nie zawierające paklitakselu lub podstawionej pochodnej paklitakselu).
Wynalazek ten dotyczy hydrofobowej pochodnej taksanu o wzorze:
187 738
A1 oznacza H lub grupę o wzorze Z-C(0)NHCH(C6H5)CH(0R)C(0)-, A2 oznacza H lub CHaC(0)-, a A3 oznacza H lub OH. Z jest C6H5, C6H5CH2-0-, C(CHa)3-0- lub CH(CH3)=C(CH3). Najkorzystniej A1 oznacza C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-, a2 oznacza CH3C(0)-, a A3 oznacza H. Tak wiec, najkorzystniejszym tutaj taksanem jest pochodna paklitakselu ([Związek I]; TAXOL® (C47H51NO), Bristol-Myers Squibb).
Jednakże, pochodne taksoteru (II), który różni się od paklitakselu tym, że zawiera grupę tertbutoksykarbonylową w pozycji C-12, zamiast grupy benzoilowej, a grupę hydroksylową zamiast grupy acetyloksylowej w pozycji C-10, są również brane tu pod uwagę. Odpowiednio, dla taksoteru, A1 oznacza C(CH3)3OC(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O>, A2 oznacza H i a3 oznacza H.
Ponadto, taksany użyteczne zgodnie z praktyką tego wynalazku obejmują, bez ograniczeń: Cefalomanninę (III); 19-hydroksybakatynę III [IV], Bakatynę V [V], 10-deacetylocefalomanninę [VI], 10-deacetylopaklitaksel [VII], 7-Epi-10-deacetylopaklitaksel [VIII], 7-Epi-10-deacetylocefalomanninę [IX] i 10-deacetylobakatynę III [X], jak to opisano w tabeli poniżej.
| Związek | A' | A2 | A3 |
| Paklitaksel (I) | C6H5C(0)NHCH(C6H5)CH(0R)C(0)- | CH3C(0)- | H |
| Taksoter (11) | C(CH3)30C(0)NHCH(C6H5)CH(0R)C(0)- | H | H |
| Cefalomannina (III) | (CH3)CH=C(CH3)C(0)NHCH(C6H5)CH(0R)C(0)- | CH3C(0)- | H |
| 19-hydroksybakatyna III (IV) | H | CH3C(0)- | OH- |
| Bakatyna III (V) | H | CH3C(0)- | H |
| 10- -deacetylocefalomanmna (VI) | (CH3)CH=C(CH3)C(0)NHCH(C6H5)CH(0R)C(0)- | H | H |
| 10-Deacetylotaksol (VII) (7a-OH) | C5H5C(0)NHCH(C6H55CH(OR)C(O)- | H | H |
| 7-Epi-10- -deacetylotaksol (VIII) (7P-OH) | C6H5C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)- | H | H |
| 7-Epi-10- -deacetylocefalomannina (IX) (7p-OH) | (CH3)CH=C(CH3)C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)- | H | H |
| 10-Deacetylobakatyna III (X) | H | H | H |
187 738 • 1 12
Każde R i R oznacza H lub grupę o wzorze -Y Y , pod warunkiem, że przynajmniej jeden z R i R1 nie oznacza H, Y* oznacza grupę
C(0)CHX1(CH2)nl(CH=CH)„2(CH2)n3(CH=CH)n4(CH2)n5^(CH=CH)n6(CH2)n7(CH=CH)n8 (CH2)n9-· Suma nl+2r2>+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, z każdym n2, n4, n6 i n8 niezaleznie przyjmującym wartość zero lub 1, nl jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, n3 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 18, n5 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 15, n7 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1do 12, n9 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 9. Wszystkie nl do n9 mogą być każdorazowo takie same bądź różne. Korzystnie Y1 jest nasycony, co oznacza, że nie zawiera podwójnych wiązań pomiędzy sąsiadującymi atomami węgla. Odpowiednio każdy n2, n4, n6 i n8 korzystnie przyjmuje wartość zero, każdy n3, n5, n7 i n9 również przyjmuje wartość zero, a Y1 oznacza korzystnie -C(0)CHXi(CH2)ni-· Alternatywnie Y1 może być nienasycony, co oznacza, że może zawierać jedno lub więcej podwójnych wiązań i jedno lub więcej ugrupowań CH=CH; odpowiednio przynajmniej jedno z n2, n4, n6 i n8 przyjmuje wtedy wartość 1. Na przykład kiedy nienasycony łańcuch acylowy zawiera jedno podwójne wiązanie: n2 przyjmuje wartość równą 1, każde z n4, n6 i n8 przyjmuje wartość równą zero; Y1 oznacza wówczas -C(0)CHXi(CH2)niCH=CH(CH2)n3-, nl przyjmuje wartość równą zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 18; n3 także przyjmuje wartość równą zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 18, przynajmniej jedno z nl lub n3 nie jest równe zero, a suma nl i n3 jest równa liczbie całkowitej z przedziału od 1 do 19.
Korzystnie Y2 oznacza -CH3, a zatem łańcuch acylowy jest pochodną kwasu monokarboksylowego, ale może również oznaczać -CO2H, a łańcuch acylowy jest wówczas pochodną kwasu omega dikarboksylowego lub -CH2OH, wtedy łańcuch acylowy jest pochodną omega hydroksykwasu. Ponadto korzystnie grupa Y'Y2 jest określona wzorem -C(O)CHXi (CH2)nCH3, w którym najkorzystniej nl jest równe 3, 5, 9, 11 lub 13, niezależnie od tego czy grupa jest zlokalizowana jako R, R1 lub jako R i R1.
„Dołączanie” grupy -Yr do taksanu oznacza utworzenie chemicznego wiązania pomiędzy grupą a taksanem metodami ogólnie przyjętymi w dziedzinie tworzenia takich wiązań. Dołączenie następuje do jednej lub więcej aktywnych grup, zazwyczaj grup hydroksylowych taksanu. Dołączenie jakiegokolwiek łańcucha acylowego do taksanu może stabilizować połączenie taksanu z nośnikiem lipidowym w taki sposób, że taksan i nośnik pozostają razem, na przykład, w osoczu zwierząt przez dłuzszy okres czasu niz odpowiadający taksan bez łańcucha acylowego. Podwyzszona stabilność połączenia zwiększa ilość taksanu osiągającego docelowe miejsca terapeutycznego działania in vivo.
Paklitaksel, na przykład, zawiera dwie grupy hydroksylowe, do których mogą być dołączone łańcuchy acylowe; są one zlokalizowane w pozycjach 2' i 7, a ich względna reaktywność wydaje się być (od najbardziej reaktywnego do najmniej reaktywnego) 2'>7. Węglowodory mogą być dołączone do pierwszorzędowej grupy reaktywnej taksanu, np. grupy 2' OH paklitakselu, wykorzystując stechiometryczne ilości aktywnej postaci kwasu, np. chlorki lub bezwodniki. Grupa hydroksylowa w pozycji 7 paklitakselu może być modyfikowana poprzez dołączenie łańcucha acylowego do obu grup 2' i 7 OH i przez selektywne usunięcie łańcucha acylowego z pozycji 2' w taki sposób, aby łańcuch acylowy w pozycji 7 pozostał dołączony do paklitakselu. Selektywne usunięcie łańcucha acylowego w pozycji 2' może być dokonane przy użyciu stechiometrycznych ilości słabej zasady, np. wodorowęglanu sodu. Dodatkowo grupa OH w pozycji 7 paklitakselu może być zmodyfikowana poprzez „zabezpieczenie” grupy OH w pozycji 2' przed kowalencyjnym połączeniem paklitakselu z łańcuchem acylowym. Grupa OH w pozycji 2' może być również zabezpieczona grupami takimi, jak na przykład grupy trifenylometylowa, metoksytrifenylometylowa, trifluoroacetylowa i TrOC (chloromrówczan trichlorometoksylowy), przy zastosowaniu metod powszechnie znanych przeciętnym fachowcom. Zabezpieczony paklitaksel jest wówczas poddany reakcji z aktywną formą łańcucha acylowego, np. bezwodnikiem lub chlorkiem, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, oraz zasadach takich, jak DMAP i pirydyna. Grupa ochronna może być usunięta z pozycji 2' dobrze
187 738 znanymi i powszechnie stosowanymi sposobami, w lekko kwaśnych lub zasadowych warunkach; grupy TrOC, na przykład, mogą zostać usunięte w reakcjach redukcji cynkiem.
Reakcje są zazwyczaj prowadzone w obecności zasady takiej, jak pirydyna, dimetyloaminopirydyna („DMAP”), trietyloamina lub innych oraz w powszechnie stosowanych polarnych, aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych takich, jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i tym podobnych. Postęp reakcji może być monitorowany wieloma dobrze znanymi metodami chromatograficznymi, na przykład chromatografią cienkowarstwową przy użyciu 3% metanolu w chloroformie jako układu rozpuszczalników. Tożsamość związku może być potwierdzona metodami spektroskopowymi takimi jak spektroskopia NMR.
Przykładowo następujący schemat reakcji, jak i informacje przedstawione niżej mogą być wykorzystane do wytworzenia 2'-(±)-2-bromoacylopaklitakseli:
paklitaksel
R' o
R =
R*
H
O &
Jednakże, specyficzne warunki prowadzenia reakcji i oczyszczania mogą, ogólnie rzecz biorąc, ulegać zmianie w zależności od wielu czynników, do których bez ograniczeń należą użyte surowce i reagenty, ustalać i regulować mogą przeciętni fachowcy na podstawie danych z niniejszego opisu.
Łańcuchy acylowe podstawione grupą ułatwiającą hydrolizę przy węglu alfa mogą być zakupione z handlowo dostępnych źródeł, bądź zsyntetyzowane stosownie do ogólnie przyjętych w tej dziedzinie metod podstawienia atomu wodoru przy węglu alfa kwasu tłuszczowego.
„Ułatwiające hydrolizę grupy” („HPG”) są podstawnikami do łańcucha acylowego przy węglu alfa (Ca) co ułatwia hydrolizę wiązań pomiędzy macierzystymi taksanami do których jest przyłączony łańcuch acylowy. Grupy HPG są bardziej elektroujemne niż atom wodoru, co oznacza, że, jeżeli obsadzają one takie same pozycje w takiej samej molekule, mocniej niz atom wodoru ściągają na siebie elektrony. Zgodnie z tym, podstawienie grupy ułatwiającej hydrolizę w miejsce atomu wodoru przy węglu alfa wiąże się ze zmianą rozmieszczenia gęstości ładunku na łańcuchu acylowym, a tym samym wywołuje efekt indukcyjny w owym łańcuchu acylowym. Podstawienie grupy HPG zawierającej ugrupowanie aromatyczne przy atomie węgla alfa w miejscu wodoru, także może wywołać efekt rezonansowy, który także zwiększa zmianę rozkładu gęstości elektronowej na podstawionym łańcuchu acylowym. Indukcja wywołana IHPG, oraz efekt rezonansowy stabilizują sprzężoną z kwasem formę zasadową, nie zaś sam kwas, a tym samym powodują, że kwas staje się mocniejszym kwasem niż ten zawierający grupę CH2 w łańcuchu acylowym zamiast grupy HPG Podstawione grupą HPG łańcuchy acylowe zazwyczaj charakteryzują się niższymi wartościami pKa niż odpowiadające im formy wyjściowe, to znaczy takie, w których przy węglu alfa obecna jest grupa CH2 zamiast grupy podstawionej HPG, i stąd łańcuchy acylowe podstawione grupą HPG znacznie
187 738 chętniej hydrolizują z ich macierzystych taksanów niż łańcuchy nie podstawione. Zgodnie z tym, grupą X i ułatwiającą hydrolizę może być dowolny atom lub grupa atomów: (1) posiadający^) elektroujemność większą niż atom wodoru; i (2) który(a) może być podstawiony(a) w pozycji alfa łańcucha acylowego. Grupą X1 może być na przykład F, Cl, Br, I, NH3+, grupa OC6H4X lub grupa -C(O)Xi; X oznacza na przykład F, Cl, Br, I, NH3+, nO2 lub cN. Korzystnie X1 oznacza F, Cl, Br lub I.
Przedstawiono tutaj także kompozycję zawierającą taksan według wynalazku. Kompozycje wykorzystywane podczas terapii taksanem korzystnie zawierają farmaceutycznie dopuszczalne środowisko, które jest środowiskiem powszechnie stosowanym przy podawaniu zwierzętom aktywnych składników takich jak, czynniki terapeutyczne czy diagnostyczne. Obejmują one, bez ograniczeń: ciała stałe takie, jak pigułki, kapsułki czy tabletki; żele; rozczynniki; oraz wodne i niewodne roztwory. Farmaceutycznie dopuszczalne środowiska zazwyczaj rozpatruje się w oparciu o wiele kryteriów dobrze znanych wszystkim specjalistom w dziedzinie, którzy muszą je określić i rozpatrzeć, obejmują bez ograniczeń: używane specyficzne aktywne składniki, ich stan skupienia, trwałość i przewidywaną przyswajalność; chorobę, dolegliwość i zaburzenie leczone przy użyciu kompozycji; podmiot, jego wiek, parametry i ogólny stan podmiotu leczenia; oraz zamierzoną drogę podawania kompozycji, np. przez nos, doustnie, doocznie, przezskómie, dopochwowo, podskórnie, dootrzewnowe, dożylnie lub domięśniowo (patrz, na przykład J.G. Naim, w: Remington^ Pharmaceutical Science (wyd. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, PA, (198)), str. 1492-1)17, do treści których odnosimy się w niniejszym tekście). Do typowych farmaceutycznie dopuszczalnych środowisk stosowanych w parenteralnym podawaniu leków należą, na przykład, D)W, )% wodny roztwór dekstrozy oraz sól fizjologiczna.
Przedstawione tutaj kompozycje zawierające taksany korzystnie zawierają nośniki lipidowe, z którymi taksan jest zasocjowany. „Nośniki lipidowe” są hydrofobowymi lub amfofilowymi cząsteczkami odpowiednimi dla podawania ich zwierzętom i obejmują bez ograniczeń: kwasy tłuszczowe, fosfolipidy, micelle, lipoproteiny, kompleksy lipidowe, tj. nieliposomowe, oparte na strukturze lipidowej, które mogą, ale nie jest to wymagane, zawierać jeden lub więcej składników nielipidowych, oraz liposomy. Korzystnym nośnikiem lipidowym jest liposom.
„Liposomy” zawierają jedną bądź więcej dwuwarstw lipidowych, każda dwuwarstwa otoczona jest wodnym przedziałem. Jednowarswowe liposomy są zbudowane z pojedynczej dwuwarstwy, natomiast liposomy wielowarstwowe zbudowane są z więcej niż jednej dwuwarstwy. Amfofilowe cząsteczki lipidów budujących dwuwarstwy lipidowe posiadają polarne (hydrofitowe) głowy i jeden lub dwa łańcuchy acylowe. Grupami polarnymi mogą być grupy fosforanowe, sulfonowe lub zawierające azot lecz korzystnymi są grupy fosforanowe takie jak grupa fosforylocholinowa, fosforyloetanoloaminowa, fosforyloserynowa, fosforyloglicerolowa, łub grupa fosforyloinozytolowa. Zazwyczaj łańcuchy acylowe zawierają od 12 do 24 atomów węgla i mogą być zarówno nasycone (np. kwas laurynowy, mirystynowy, palmitynowy lub stearynowy), jak i nienasycone (np. kwas oleinowy, linolowy, linolenowy lub arachidowy). Lipidy liposomowe mogą także zawierać steroidy takie jak cholesterol i inne lipidy.
Liposomy mogą zostać otrzymane wieloma metodami obejmującymi: metodę Banghama otrzymywania wielowarstwowych liposomów (MLV) obejmującą suszenie roztworów lipid/rozpuszczalnik organiczny i następnie uwodnienie suchych lipidów wodnym roztworem (patrz Bangham et al., 196)); metodę Lenka otrzymywania MLV z wystarczająco równomiernym rozmieszczeniem substancji rozpuszczonej między warstwami (SPLV) obejmującą formowanie się dwufazowej mieszaniny fazy wodnej i fazy organicznej zawierającej lipidy oraz tworzenie się emulsji lipidowej w roztworze wodnym podczas odparowywania rozpuszczalnika organicznego (patrz patenty USA nr 4,)22,8O3, ),O3O,4)3, i ),169,637); metodę Fountaina (patent USA nr 4,)88,)78) otrzymywania SPLV wykorzystującą jednofazowy układ rozpuszczalnika; metodę Cullisa (patent USA nr ),OO8,O)O) otrzymywania SPLV wykorzystującą powtarzające się cykle zamrazania i rozmrazania; przygotowanie REV dzięki utworzeniu emulsji wody w oleju, z której faza organiczna jest odparowywana do uzyskania zelu, zel ten wówczas jest wstrząsany do uzyskania kilkuwarstwowych liposomów (patrz Papahadjopoulos
187 738 etal., patent USA nr 4,235,871); formowanie MLV w celu otrzymania jednowarstwowych liposomów (patrz np. Cullis et al., patent USA nr 4,975,282); jak też sonikację czy homogenizację większych liposomów, bądź tez proces iniekcji eteru lub etanolu (patrz na przykład R. Deamer and P. Uster, „Liposome Preparation: Methods and Mechanisms”, w Liposomes (wyd. M. Ostro), Marcel Dekker, Inc., New York (1983), str. 27-52). Do treści tych dokumentów dotyczących przygotowywania liposomów odnosimy się w niniejszym tekście.
Termin „asocjacja” jest tutaj używany zazwyczaj w odniesieniu do połączeń pomiędzy łańcuchem acylowym podstawionego taksanu a hydrofobową częścią nośnika lipidowego. Niezależnie od przyjętych założeń narzuconych przez teorię uważa się, że taka asocjacja zachodzi na drodze licznych oddziaływań takich jak, siły Van der Waalsa, czy powszechnie znane oddziaływania pomiędzy cząsteczkami hydrofobowymi w środowisku wodnym. Sposoby oznaczania trwałości takich asocjacji, dla przykładu, poprzez określanie procentu taksanów odzyskiwanych z fosforem gdy nośniki lipidowe zawierały grupy fosfolipidowe, są łatwo stosowane w praktyce przez wszystkich specjalistów w dziedzinie zaznajomionych z przedmiotem tego wynalazku.
Nośniki lipidowe połączone z taksanem według wynalazku mogą zawierać dodatkowy czynnik bioaktywny który, oprócz taksanu, jest czynnikiem bioaktywnym. Preparaty nośnik lipidowy/czynnik bioaktywny mogą podnosić walory terapeutyczne czynnika bioaktywnego, dla przykładu poprzez buforowanie toksyczności czynnika bądź obniżanie szybkości z jaką czynnik jest usuwany z krwioobiegu zwierząt, co oznacza, iż wymagane jest stosowanie mniejszej dawki czynnika w celu uzyskania pożądanej skuteczności w leczeniu. „Bioaktywne czynniki” są związkami lub kompozycjami materii posiadającymi aktywność biologiczną w stosunku do komórek zwierzęcych in vitro, bądź podczas ich podawania zwierzętom; czynniki bioaktywne mogą wykazywać leczniczą i/lub diagnostyczną aktywność. Takie czynniki nieograniczająco obejmują czynniki zawarte w środkach do zwalczania drobnoustrojów, przeciwzapalne i przeciwrakowe, jak też radioaktywne izotopy, enzymy oraz barwniki. Dodatkowo do bioaktywnych czynników należą także bioaktywne lipidy takie, jak niektóre ceramidy i lipidy eterowe, które same posiadają korzystne właściwości lecznicze. Korzystnym dodawanym czynnikiem bioaktywnym jest czynnik przeciwrakowy.
Nośniki lipidowe mogą ponadto zawierać jeden lub więcej „lipidów o zmodyfikowanych głowach”. Zawierają one grupy polarne przekształcone poprzez przyłączenie do nich grupy, która może hamować wiązanie białek surowicy krwi z nośnikami lipidowymi zawierającymi zmodyfikowane głowy lipidowe. Zmienia to zachowanie farmakokinetyczne tych nośników w ten sposób, ze pozostają one dłużej w krwioobiegu (patrz np. Blume et al., Biochim. Biophys. Acta. 1149:180 (1993); Gabizon et al., Pharm. Res. 10(5):703 (1993); Park et al. Biochim. Biophys Acta 1108:257 (1992); Woodle et al., patent USA nr 5,013,556; Allen et al., patenty USA nr 4,837,028 i 4,920,016. Do treści tych dokumentów odnosimy się w niniejszym tekście).
Lipidami o zmodyfikowanej głowie są zazwyczaj fosfatydyloetanoloaminy (PE), dla przykładu dipalmitoilofosfatydyloetanoloamina (, ,DPPE’ ’), pałmitoilooleoilofosfatydyloetanoloamina („POPE”), i dioleoilofosfatydyloetanoloamina („DOPE”) i inne. Lipidy takie posiadają najczęściej głowy podstawione dikarboksylowymi kwasami organicznymi takimi jak, kwas bursztynowy czy glutarynowy („GA”), lub odpowiadające im bezwodniki.
Ilość lipidów zawierających zmodyfikowane głowy wprowadzanych do nośników lipidowych zazwyczaj zależy od wielu czynników dobrze znanych wszystkim specjalistom w dziedzinie, bądź możliwych do ustalenia bez przeprowadzania przez nich zbędnych eksperymentów. Zawierają one, ale nie są w jakikolwiek sposób nimi ograniczone: typ lipidu oraz typ modyfikacji głowy lipidowej, typ oraz rozmiar nośnika; zamierzone wykorzystanie terapeutyczne preparatu. Zazwyczaj od około 5 do 20 procent całkowitej liczby moli cząsteczek lipidu w nośniku lipidowym zawierającym lipidy o zmodyfikowanych głowach stanowią lipidy o zmodyfikowanych głowach.
Podawanie zwierzęciu kompozycji według wynalazku, korzystnie saakowi takiemu jak człowiek, jest możliwe wszelkimi drogami podawania środków leczniczych zwierzętom, ale najkorzystniejsze jest podawanie dootrzewnowe i dożylne. Zwierzęta chore na raka mogą być
187 738 leczone poprzez podawanie leczniczych kompozycji zawierających taksany, które to kompozycje zawierają skuteczną przeciwrakową dawkę taksanu.
Zazwyczaj, metodę tą stosuje się w przypadku raków, które są lub mogą być zwalczane odpowiednimi wolnymi taksanami, tj. taksanami nie posiadającymi przyłączonego łańcucha acylowego. Należą do nich, ale nie są w jakikolwiek sposób nimi ograniczone, nowotwory złośliwe: mózgu, piersi, okrężnicy, płuc, jajników', prostaty, trzustki oraz żołądka; jak też białaczka, chłoniaki, mięsaki oraz rak. Korzystnie terapie prowadzi się w przypadku raka piersi oraz jajników. Rak może być rakiem odpornym na działanie standardowych środków leczniczych, tj. rak odporny na działanie leków.
Aktywność przeciwnowotworowa taksanu może być określona poprzez zbadanie zdolności taksanów do wstrzymywania wzrostu komórek in vitro, dla przykładu, poprzez inkubację kultury komórek rakowych z pochodnymi taksanów i wówczas oszacowanie wstrzymania wzrostu komórek w kulturze. Alternatywnie, przeciwnowotworowe działanie taksanu może zostać przetestowane in vivo, dla przykładu, poprzez wcześniejsze „zaszczepienie” nowotworu u testowanych zwierząt, np. u pozbawionych odporności myszy takich jak myszy SCID, podanie zwierzętom taksanu i wówczas, pomiarze wzrostu komórek nowotworowych i liczby zwierząt pozostałych przy życiu. Do komórek odpowiednich do takich testów in vivo i in vitro zaliczamy, ale nie są w jakikolwiek sposób nimi ograniczone, komórki: P388 myszy chorych na białaczkę, B16 czerniaka i rakowe komórki płuc Lewis'a; komórki MCF7 ludzkiego raka piersi, MCF-7/ADR ludzkiego raka piersi (odpornego na adriamycynę), OVCAR-3 ludzkiego raka jajników, HT-29 ludzkiego raka okrężnicy i A549 ludzkiego raka płuc; i inne komórki powszechnie stosowane w tego typu badaniach, włączając te komórki, które są odporne na działanie leków. Wszyscy specjaliści w tej dziedzinie, po zapoznaniu się z przedmiotem tego wynalazku, są w stanie dobrze wyselekcjonować taksany podawane w poszczególnych przypadkach raka, w oparciu o takie czymiiki jak GI50, ED50, procent jednostek pozostałych przy życiu i inne dane pochodzące z codziennych eksperymentów in vivo lub in vitro.
„Skutecznymi dawkami przeciwrakowymi” taksanów są wszystkie dawki taksanu skuteczne w polepszaniu, zmniejszaniu, hamowaniu lub przeciwdziałające formowaniu się, wzrostowi, przerzutom, inwazji i rozprzestrzenianiu się raka, i mogą być one takie same jak dawki lecznicze odpowiadających im wolnych taksanów. Jednakże, dołączenie łańcucha acylowego podstawionego HPG do taksanu i połączenie z tym taksanem nośnika lipidowego może wzmocnić właściwości lecznicze taksanu. Tak więc skuteczne dawki przeciwrakowe tej acylowej pochodnej taksanu mogą także być mniejsze niż te odpowiadającego im wolnego taksanu. Skuteczne dawki przeciwrakowe taksanu mogą zostać ustalone w oparciu o liczne czynniki, np., wiek, wielkość, i ogólną kondycję podmiotu, sposób leczenia raka oraz planowany sposób podawania pochodnej i określone przez rozmaite czynniki, dla przykładu próby ustalenia zakresu dawki, dobrze znane i bez trudu praktykowane, przez wszystkich specjalistów w dziedzinie zaznajomionych z przedmiotem tego wynalazku. Zazwyczaj skuteczną dawką przeciwrakową taksanu jest przynajmniej około 0,1 mg na kg wagi ciała zwierzęcia, któremu podawana jest kompozycja zawierająca taksan. Typowe skuteczne dawki przeciwrakowe taksanu wynoszą od około 0,1 mg na kg wagi ciała zwierzęcia do około 1000 mg na kg; korzystniej skuteczną dawką przeciwrakową jest od około 1 mg na kg wagi ciała do około 200 mg na kg.
Korzystnymi przedstawionymi tutaj kompozycjami zawierającymi taksan są kompozycje zawierające nośniki lipidowe, korzystniejszymi, liposomy, a najkorzystniejszymi jednowarstwowe liposomy o średnicy mniejszej niz około 200 nm. Zalecane przeciwrakowe taksany zawierają grupę A1 będącą grupą C6H5C(0)NHICH(C6H5)CH(0R)C(0)-, A2 będącą CH3C(0)- i A będącą H, t j. są paklitakselami. Korzystnym jest aby przynajmniej jedną z grup R lub R1 była grupa -C(O)CHX‘(CH2)3CH?, C(O)CHX’(CH2)5CH3, -C(O)<CHX(CH2)9CH3, C(0)CHXr(CH2)nCH3 lub -C(O)CHXr(CH2)i3CH?, korzystnie z atomem F, Cl, Br, lub I jako X1
Tabele 3 i 4 (poniżej) przedstawiają wyniki ukazujące duzą toksyczność paklitakseli lub pochodnych paklitakseli u myszy, to znaczy, liczbę myszy w każdej grupie próbnej, które umarły w ciągu pierwszych 14 dni po iniekcji. Wyniki te ukazują, ze oba liposomy zawierające pochodne paklitakseli są mniej toksyczne niz liposomy zawierające same paklitaksele,
187 738 wszystkie pięć myszy w grupie otrzymujące 100 mg paklitakselu na kg wagi ciała umarło w ciągu pierwszych 14 dni. Liposomy zawierające 2-bromo-C16 pochodne paklitakselu (paklitaksel w którym do pozycji 2' został przyłączony 16 węglowy łańcuch acylowy, łańcuch acylowy został przekształcony w swą pochodną poprzez podstawienie atomu wodoru przy węglu alfa atomem bromu) były mniej toksyczne niż liposomy zawierające 2-bromo-C6 pochodne paklitakselu. Tabele 3 i 4 (poniżej) przedstawiają wyniki ukazujące dużą toksyczność paklitakseli lub pochodnych paklitakseli u myszy, to znaczy, liczbę myszy w każdej grupie próbnej, które umarły w ciągu pierwszych 14 dni po iniekcji. Wyniki te ukazują, że oba liposomy zawierające pochodne paklitakseli są mniej toksyczne niż liposomy zawierające same paklitaksele, wszystkie pięć myszy w grupie otrzymujące 100 mg paklitakselu na kg wagi ciała umarło w ciągu pierwszych 14 dni. Liposomy zawierające 2-bromo-C16 pochodne paklitakselu (pochodne zawierające 16 węglowy łańcuch heksanoilu do którego został podstawiony atom bromu przy węglu alfa) były mniej toksyczne niż liposomy zawierające 2-bromo-C6 pochodne paklitakselu. Ponadto, liposomy zawierające albo paklitaksel albo hydrofobową 2'(2-bromo) pochodną paklitakselu (zawierającą zarówno sześciowęglowy łańcuch (C-6), C-8, C-12, C-14, czy C-16 łańcuch węglowy w pozycji 2') były podawane, dootrzewnowe w 5 dawkach, do SCID (zespołem ciężkiego upośledzenia odporności) myszy będących nosicielami ludzkich komórek rakowych jajników (OvCar 3), w dawkach 12,5 mg paklitakselu na kg lub w dawkach po 50 mg pochodnej paklitakselu na kg. Wyniki tej terapi przedstawione na Figurze 1, obrazują liczbę dni życia myszy po podaniu albo paklitakselu albo pochodnej paklitakselu. Wyniki te jawnie pokazują, że terapia pochodną paklitakselu przedłużała okres życia myszy, w porównaniu z kuracją samym paklitakselem lub „pustym” liposomem, to jest liposomem nie zawierającym paklitakselu ani pochodnej paklitakselu. Ponadto, pochodne paklitakselu zawierające łańcuchy acylowe o zwiększającej się długości były bardziej skuteczne w przedłużaniu okresu życia.
Ponadto zwierzęciu może być podawany dodatkowy czynnik bioaktywny.
Dodatkowy czynnik jest korzystnym, ale niekoniecznym, składnikiem kompozycji zawierającej taksany i jest korzystne, ale nie konieczne, jego połączenie z nośnikiem lipidowym gdy kompozycja taki nośnik zawiera. Korzystnym jest, gdy nośnikiem jest liposom. Do liposomów mogą być wprowadzone czynniki bioaktywne poprzez rozpuszczenie czynnika w lipidowej lub wodnej fazie używanej do przygotowania liposomów. Alternatywnie do liposomów mogą być wprowadzone bioaktywne czynniki jonizujące poprzez utworzenie najpierw liposomów, ustalanie potencjału elektrochemicznego, np. na drodze gradientu pH w poprzek zewnętrznej dwuwarstwy liposomu i dodanie wówczas czynnika jonizującego do środowiska wodnego na zewnątrz liposomu. (patrz Bally et al. patent USA nr 5,077,056, do treści którego odnosimy się tutaj).
Wynalazek ten będzie lepiej zrozumiały w oparciu o przykłady przedstawione poniżej. Jednakże wszyscy specjaliści w dziedzinie z pewnością zrozumieją, iż te przykłady są jedynie ilustracjami wynalazku zdefiniowanego w zastrzeżeniach po nich następujących.
Przykład 1
Wytwarzanie 2'-(±)-2-bromoheksanoilotaksolu
2'-(±)-2-bromo oktanoilo, dodekanoilo, tetradekanoilo, i heksadekanoilo paklitaksel wytworzono (wydajność 80-90%) metodą opisaną niżej i identyfikowano przy wykorzystaniu ’U NMR i analizy elementarnej. Do mieszanego przez 10 minut roztworu kwasu (±)-2-bromoheksanowego (229 mg, 1,17 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (241 mg, 1,17 mmol) w 30 ml suchego chlorku metylenu dodano taksol (500 mg, 0,586 mmol) i zasadę 4-dimetyloaminopirydnową (71,5 mg, 0,586 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 5 minut. Biały osad dicykloheksylomocznika odfiltrowano na płytce celitowej. Otrzymany w ten sposób przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono wykorzystując preparatywną chromatografię cienkowarstwową w CHCtyMeOH (95:5) w celu uzyskania pożądanego produktu (Rf = 0,58 w CHC1: MeOH, 95:5). Po przepuszczeniu przez filtr Metricel (0,1 m) w celu usunięcia zelu krzemionkowego z roztworu CHC13, produkt liofilizowano z cykloheksanu otrzymując 507 mg produktu (wydajność 84%) w postaci białego proszku.
187 738
NMR (CDCl·,, 300 MHz) przesunięcia chemiczne niektórych charakterystycznych pików 5 (w ppm): 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, aromatyczny), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H, aromatyczny), 7,61 (m, 1H, aromatyczny), 7,)4-7,48 (m, 3H, aromatyczny), 7,42-7,36 (m, 7H, aromatyczny), 6,87 (dd, J = 2,4 Hz, 3,4 Hz, 1H, NH), 6,29 (m, 2H, H-10 i H-13), 6,0 (m, 1H, H-3'), ),68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-2b), ),)0 (dd, J - 1,4 Hz, 1,0 Hz, 1H, H-2'), 4,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-)), 4,4) (m, 1H, H-7), 4,32 (d, J - 7,3 Hz, 1H, H-20a), 4,28 (m, 1H, CH(Br)), 4,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-20b), 4,0 (br, OH), 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-3), 0,86 (app. t. 3H, w -CH3). FABMS: (MH+) wyliczony dla C53H6oNOi5Br 1029,32. Wyznaczony 1030.
Schemat 1: Przebieg syntezy 2|-(±)-2-bromoacdlopaklitakaeli („DDC” = 1,3-dicdSlohekayloSaobodiimid, „DMAP” = 4-dimetdloaminopiryddna)
fiaklitaksel
Przykład 2
Badania in vitro
Tabela 1 (patrz niżej) przestawia wartości GR (|iM) (± odchylenie standardowe), dla różnych pochodnych taksanu mogących ulec hydrolizie (HTD), to znaczy stężenie konieczne do uzyskania )0% zahamowania wzrostu ludzkich MCG-7 komórek raka piersi po 72 godzinach inkubacji komórek z HTD.
Tabela 1 CdtotoSsdczność HTD
| Pochodna paklitakselu | GI)0 |
| 1 | 2 |
| 2’-heSsanfilf- | 0,)00±0,1)1 |
| 2’-2-OofmfheSsanfilf- | 0,003±0,0002 |
| 2,-6-OofmfheSsanfilf- | > 10,000 |
| 7-heS5anfilo- | 0,027±0,019 |
| 7-2-OofmfheS5anfilo- | 0,0046±0,0001 |
| 7-6-0IfmfheS5anfilf- | 0,018±0,002 |
| 2’-acetylf-7-heS5anoιlf- | 4,46±0,06 |
| 2’-7-di-2-OofmoheS5anfilf- | 1,43±0,72 |
187 738 cd. tabeli 1
| 1 | 2 |
| 2’-7-diheksanoilo- | > 10,00 |
| 2’-Troc-7-2-bromoheksanoilo- | 2,67±0,08 |
| 2’-Troc-7-6-bromoheksanoilo- | 0,47±0,03 |
„2”’ wskazuje, że miejscem przyłączenia łańcucha acylowego do paklitakselu jest pozycja 2'; „7'”: przyłączenie w pozycji 7'; „bromo”: pochodną przyłączonego łańcucha acylowego zawierającą atom bromu.
Tabela 2 (patrz niżej) przedstawia wartości GI50 (nM), uśrednione z dwóch oddzielnych eksperymentów (SRB standardowe oznaczenie cytotoksyczności), dla paklitakselu i różnych 2'-2-bromopaklitakselowych pochodnych oraz komórek A-549 ludzkiego raka płuc, MCF-7 ludzkiego raka piersi, MCF-7/ADR (odpornych na adriamycynę) oraz HT-29 ludzkiego raka okrężnicy po 72 godzinnej inkubacji komórek i HTD („C-6, 8, 12, 14 i 16”: 6, 8, 12, 14 i 16 węglowe łańcuchy acylowe, połączone odpowiednio z paklitakselem).
Tabela 2 Czułość in vitro
| HTD | A-549 | MCF-7 | MCF-7/ADR | HT-29 |
| paklitaksel | 0,0023±0,0002 | <0,0015 | 4,1675±0,7177 | <0,0014 |
| 2’-2-bromo-C6- -paklitaksel | 0,0039±0,0008 | 0,0023±0,0013 | > 10,0000 | 0,0024±0,0009 |
| 2’-2-bromo-C8- -paklitaksel | 0,0044±0,0001 | 0,0029±0,0010 | > 10,0000 | 0,0031±0,0003 |
| 2’-2-bromo-C12- -paklitaksel | 0,0044±0,0001 | 0,0028±0,0007 | > 10,0000 | 0,0032±0,0002 |
| 2’-2-bromo-C14- -paklitaksel | 0,0317±0,0047 | 0,0160±0,0091 | > 10,0000 | 0,0206±0,0057 |
| 2’-2-bromo-C16- -paklitaksel | 0,1273±0,0356 | 0,0710±0,0373 | > 10,0000 | 0,0595±0,0187 |
Przykład 3
Badania in vivo
Myszom CDF1 płci żeńskiej, po 5 lub 10 myszy w grupie, podano dootrzewnowo liposomy zawierające paklitaksel, pochodną 2'-C6-paklitakselu lub pochodną 2'-C-16-paklitakselu, w dawce pojedynczej lub w 5 dawkach, wynoszących 12,5, 25, 50, 100, 200, 300, 400 lub 500 mg paklitakselu lub jego pochodnej na kg wagi ciała myszy. Tabele 3 i 4 (niżej) przedstawiają wyniki ukazujące znaczną toksyczność paklitakselu lub pochodnej paklitakselu u myszy, to znaczy liczbę myszy w każdej badanej grupie, które umarły w ciągu pierwszych 14 dni po iniekcji. Wyniki pokazują, ze obydwa lipcsomy zawierające pochodne paklitakselu były mniej toksyczne niż liposom zawierający paklitaksel, każda z pięciu myszy w grupie otrzymująca 100 mg paklitakselu na kg wagi ciała umarła w ciągu pierwszych 14 dni. Liposomy zawierające 2-bromo-C16 pochodną paklitakselu były mniej toksyczne niż liposomy zawierające 2-bromo-C6 pochodną paklitakselu.
187 738
T a b e 1a 3
Podawanie pojedynczej dawki
| Dawka (mg/kg) | Paklitaksel | Pochodna paklitakselu | |
| 2-bromo-C6 | 2-bromo-C16 | ||
| 500 | — | 5/5 | 0/5 |
| 400 | --- | 5/5 | 1/5 |
| 300 | .... | 4/5 | 1/5 |
| 200 | .... | 0/2 | .... |
| 100 | 5/5 | —- | — |
| 50 | 0/10 | .... | —- |
| 25 | 0/10 | .... | .... |
| 12,5 | 0/10 | — | .... |
Tabela 4 Podawanie pięciu dawek
| Dawka (mg/kg) | Paklitaksel | 2-bromo-C6 Pochodna paklitakselu |
| 50 | 10/10 | 0/5 |
| 25 | 10/10 | |
| 12,5 | 0/10 |
Liposomy zawierające albo paklitaksel albo hydrofobową 2'-(2-bromo) pochodną paklitakselu (zawierającą sześciowęglowy (C-6), C-8, C-12, C-14 lub C-16 łańcuch acylowy w pozycji 2') podano dootrzewnowo w 5 dawkach myszom z zespołem ciężkiego upośledzenia odporności (SCID - severe combined immunodeficiency), będącym nosicielami ludzkiego raka jajników (OvCar 3), w dawkach wynoszących po 12,5 mg paklitakselu na kg lub 50 mg pochodnej paklitakselu na kg. Wyniki tej terapii są przestawione na Figurze 1, obrazującej liczbę dni życia myszy po podaniu albo paklitakselu albo pochodnej paklitakselu. Wyniki te jawnie pokazują, ze terapia pochodna paklitakselu przedłużała okres życia myszy w porównaniu z kuracją samym paklitakselem lub „pustym” liposomem, to jest liposomem nie zawierającym paklitakselu ani pochodnej paklitakselu. Ponadto pochodne paklitakselu zawierające łańcuchy acylowe o zwiększającej się długości były bardziej skuteczne w przedłużaniu okresu życia.
Claims (20)
1. Hydrofobowa pochodnn taksanu o wzorze:
w którym:
A1 oznacza H lub grupę c wzcoze Z-C(0)NHCH(C6H5)CH(0R)C(0)-, A2 oznacza H lub CH3C(O)-, a A3 oznacza H lub OH;
Z oznacza RH5-, qH5CH2-0C(CHa)3-0- lub CH(CH3)=C(CH3)-; każde R i R1 oznacza H lub grupę c wzcoze Yr , pod warunkiem, że przynajmniej jedno z R lub Ri nie oznacza H,
Y1 oznacza -(0)CHX\CH2)nl(CH=CH)n2(CH2)n3(CH=CH)n4(CH2)n5(CH=CH)n6 (CH2)n7(CH=CH)n8(CH2)n9-; suma nl+2n2+n3+2n4+n)+2n6+n7+2n8+n9 jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, każdy n2, n4, n6 i n8 przyjmuje niezależnie wartość zero lub 1, nl jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, n3 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 18, n) jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 1), n7 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 12, n9 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 9, a każde z nl do n9 każdorazowo może być takie samo bądź różne;
χ1 oznacza grupę ułatwiającą hydrolizę; a Y2 oznacza -CH3, -CO2H lub -CH2OH.
2. Pochodna taksanu według zastrz. 1, znamienna tym, że A1 oznacza grupę o wzorze Z-C(0)NHCH(C6H))CH(0R)C(0)-.
3. Pochodna taksanu według zastrz. 2, znamienna tym, że R1 oznacza H.
4. Pochodna taksanu według zastrz. 3, znamienna tym, ze R oznacza grupę o wzorze Y'CH3.
). Pochodna taksami według zastrz. 4, znamienna tym, że R oznacza -C(0)CHX'(CH2)3CH3, -C(0)CHX‘(CH2)5CH3, -C(0)CHXT(CH2)^(^H3, -C(O)CHX1(CH2)jiCH3 lub -C(0)CHX‘(CH2)i3CH3.
6. Pochodna taksanu według zastrz. 2, znamienna tym, ze R oznacza H.
7. Pochodna taksanu według zastrz. 6, znamienna tym, ze R1 oznacza grupę o wzorze Y'CH3.
J 11
8. Pochodna taksanu według zastrz. 7, znamienna tym, ze R' oznacza -C(0)CHX‘(CH2)3CH3, -C(O)CHX‘(CH2)5CH3, -C(O)CHX^;(CH2)<iCH3 lub-C(0)CHX1(CH2)13CH3.
9. Pochodna taksanu według zastrz. 1, znamienna tym, że χ1 oznacza F, Cl, Br, I, grupę -OC6H4x2 lub grupę -C(0)X2, w której X2 oznacza F, Cl, Br, I, CN, N02 lub NH3+.
10. Pochodna taksanu według zastrz. 2, znamienna tym, że Z oznacza CćH).
11. Pochodna taksanu według zastrz. 10, znamienna tym, ze A oznacza CH3C(0)-, a A3 oznacza H.
12. Pochodna taksanu według zastrz. 11, znamienna tym, ze R1 oznacza H, a R oznacza -C((0)CHX‘(CH2)3CH3, -C((0)CHX1(CH2)5CH3, -C(<0)CHX‘(CH2>^(^H3, -C(0)CHXi(CH2)11CH3 lub -C(O)CHX'(CH2)uCH3.
13. Pochodna taksanu według zastrz. 12, znamienna tym, ze X1 oznacza F, Cl, Br lub I.
187 738
14. Pochodna taksanu według zastrz. 11, znamienna tym, że R1 oznacza H, a R oznacza -C(0)CHX1(CH2)3CH?, -C(O)CHX'(CH2)5CH3, -C(0)CHX’(CH2)9CH3, -C(O)CHX’ (CH2)hCH3 lub -C(O)CHXI(CH2),3CH3.
1). Pochodna taksanu według zastrz. 14, znamienna tym, że χΐ oznacza F, Cl, Br lub I.
16. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną taksanu określoną w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalne środowisko.
17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalne środowisko obejmuje nośnik lipidowy, a taksan jest połączony z nośnikiem lipidowym.
18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że nośnikiem lipidowym jest kwas tłuszczowy, fosfolipid, lipoproteina, micella, kompleks lipidowy lub liposom.
19. Zastosowanie pochodnej taksanu o wzorze:
w którym:
A1 oznacza H lub grupę o wzorze Z-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-, a2 oznacza H lub CH3C(O)-, a a3 oznacza H lub OH;
Z oznacza CsH)-, C6H)CH2-O-, C(CH3)3-O- lub CH(CH3)=C(CH3)-;
każde R i R1 oznacza H lub grupę o wzorze Υ*γ2, pod warunkiem, ze przynajmniej jedno z R lub R' nie oznacza H, γ1 oznacza -(O2CHX1(CH22n:(CH-=CH)Il2(CH2)i,3(CH=CH),14(C(l2)n) (C^CHOnóG^^CH^HnsW)^-; suma nl+^2^r^2+-n3+2n4+n)+2n6+n7+2n8+n9 jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, każdy n2, n4, n6 i n8 przyjmuje niezaleznie wartość zero lub 1, nl jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 21, n3 je?t równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 18, n) jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 1), n7 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1 do 12, n9 jest równe zero lub jest liczbą całkowitą z przedziału od 1do 9, a każde z nl do n9 każdorazowo może być takie samo bądź różne;
χ1 oznacza grupę ułatwiającą hydrolizę; a γ2 oznacza -CH3, -CO2H lub -CH2OH, do wytwarzania leku do leczenia nowotworu takiego, jak nowotwór płuc, okręznicy, mózgu, żołądka, piersi, jajników, prostaty lub żołądka, lub białaczki, chłoniaka, mięsaka lub raka.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że stosuje się pochodną taksanu połączoną z liposomem.
21. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, ze stosuje się pochodną taksanu dodatkowo z czynnikami bioaktywnymi.
22. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że stosuje się pochodną taksanu o wzorze, w którym A1 oznacza grupę określoną, wzorem C6H5C(O)2N(CH(C6(5)CH(OR)C(O)-, A oznacza CH3C(O)-, a3 oznacza H, a R lub R oznacza -C(O)CHX1(CH2)3CH3,-C(O)CHX1(CH2))CH3, -C(O)CHXi(CH2)9CH3, -C(<O)CHX'(CH2)1iCH3 lub -C((O)CHX‘(CH2)i3CH3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US357595P | 1995-09-12 | 1995-09-12 | |
| PCT/US1996/014631 WO1997010234A1 (en) | 1995-09-12 | 1996-09-12 | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325477A1 PL325477A1 (en) | 1998-07-20 |
| PL187738B1 true PL187738B1 (pl) | 2004-09-30 |
Family
ID=21706522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325477A PL187738B1 (pl) | 1995-09-12 | 1996-09-12 | Hydrofobowa pochodna taksanu, kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703117A (pl) |
| EP (1) | EP0902783B1 (pl) |
| JP (1) | JP4192208B2 (pl) |
| KR (1) | KR100401220B1 (pl) |
| CN (1) | CN1100770C (pl) |
| AT (2) | ATE216377T1 (pl) |
| CA (1) | CA2231750C (pl) |
| CZ (1) | CZ288562B6 (pl) |
| DE (2) | DE69620802T2 (pl) |
| DK (2) | DK0902783T3 (pl) |
| ES (2) | ES2179208T3 (pl) |
| HK (1) | HK1016169A1 (pl) |
| HU (1) | HU226325B1 (pl) |
| IL (1) | IL123595A (pl) |
| MX (1) | MX9801871A (pl) |
| NO (1) | NO319521B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ318300A (pl) |
| PL (1) | PL187738B1 (pl) |
| PT (1) | PT902783E (pl) |
| SK (1) | SK283199B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800443T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997010234A1 (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107332A (en) * | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6667053B1 (en) * | 1996-02-16 | 2003-12-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | D and L etherlipid stereoisomers and liposomes |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| EP1964557B1 (en) | 1997-11-10 | 2013-01-02 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Process for producing arsenic trioxide formulations |
| BR9911031A (pt) * | 1998-05-20 | 2002-01-29 | Liposome Co Inc | Novas formulações em partìculas |
| US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| US6146659A (en) * | 1998-07-01 | 2000-11-14 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| DE60004630T2 (de) * | 1999-01-12 | 2004-06-17 | Quanam Medical Corp., Santa Clara | Arzneimittel und verfahren zur verabreichung von wasserunlöslichen paclitaxelderivaten |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| EP1301500B1 (en) | 2000-06-22 | 2007-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
| US6607689B1 (en) * | 2000-08-29 | 2003-08-19 | Micron Technology, Inc. | Layer thickness control for stereolithography utilizing variable liquid elevation and laser focal length |
| EP1304103B1 (en) * | 2001-10-22 | 2008-12-31 | Viroblock SA | New non-phospholipid lipid vesicles (npLV) and their use in cosmetic, therapeutic and prophylactic applications |
| CA2466851C (en) * | 2001-11-26 | 2012-09-11 | Supergen, Inc. | Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions |
| EP1553924B1 (en) * | 2002-06-26 | 2010-12-08 | MediGene AG | Novel method of stabilizing diagnostic and therapeutic compounds in a cationic carrier system |
| BRPI0407096A (pt) | 2003-02-03 | 2006-01-24 | Neopharm Inc | Taxano encapsulado em lipossomo estável, estéril e filtrável e outros fármacos antineoplásicos |
| WO2006089207A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Abraxis Bioscience, Inc. | Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices |
| US8173167B2 (en) | 2005-04-12 | 2012-05-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle composition of polymer and passenger drug |
| MX2010011165A (es) * | 2008-04-10 | 2011-02-22 | Abraxis Bioscience Llc | Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos. |
| KR20150136137A (ko) * | 2008-04-10 | 2015-12-04 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도 |
| WO2011038278A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
| CN105503844A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-20 | 上海大学 | C-13和c-7位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法 |
| CN111004195B (zh) * | 2019-12-03 | 2022-01-28 | 沈阳药科大学 | 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| DK1251127T3 (da) * | 1992-12-23 | 2006-03-06 | Bristol Myers Squibb Co | Nye sidekædede-bærende taxaner og mellemprodukter deraf |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
-
1996
- 1996-09-12 SK SK334-98A patent/SK283199B6/sk unknown
- 1996-09-12 DK DK96930847T patent/DK0902783T3/da active
- 1996-09-12 PT PT96930847T patent/PT902783E/pt unknown
- 1996-09-12 TR TR1998/00443T patent/TR199800443T1/xx unknown
- 1996-09-12 ES ES96930847T patent/ES2179208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CZ CZ1998711A patent/CZ288562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 DK DK02008590T patent/DK1229030T3/da active
- 1996-09-12 AT AT96930847T patent/ATE216377T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 US US08/712,684 patent/US5703117A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 HU HU9901433A patent/HU226325B1/hu unknown
- 1996-09-12 DE DE69620802T patent/DE69620802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701653A patent/KR100401220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 ES ES02008590T patent/ES2252347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CA CA002231750A patent/CA2231750C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 CN CN96198237A patent/CN1100770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 WO PCT/US1996/014631 patent/WO1997010234A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-12 AT AT02008590T patent/ATE309235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 MX MX9801871A patent/MX9801871A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 IL IL12359596A patent/IL123595A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 PL PL96325477A patent/PL187738B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 NZ NZ318300A patent/NZ318300A/xx unknown
- 1996-09-12 JP JP51210297A patent/JP4192208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 DE DE69635428T patent/DE69635428T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 EP EP96930847A patent/EP0902783B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 NO NO19981071A patent/NO319521B1/no unknown
-
1999
- 1999-03-18 HK HK99101119A patent/HK1016169A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4192208B2 (ja) | 加水分解促進性のタキサン疎水性誘導体 | |
| KR100386002B1 (ko) | 소수성탁산유도체 | |
| US6482850B2 (en) | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives | |
| JP2019048851A (ja) | リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物 | |
| CN110025789A (zh) | 一种药物磷脂化合物及其药物组合物和应用 | |
| US6051600A (en) | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives | |
| CN105131039A (zh) | 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用 | |
| AU706290C (en) | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives | |
| EP1229030B1 (en) | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080912 |