MX2010011165A - Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona composiciones que comprenden nanopartículas que comprenden: 1), un derivado de taxano hidrófobo; y 2) una proteína portadora. También se proporcionan métodos para tratar enfermedades (tal como cáncer) utilizando las composiciones, así como kits y dosis unitarias.

Description

POSICIONES DE DERIVADOS DE TA A O HIDROFOBOS Y SU Antecedentes de la Invención Los taxanos, en particular los dos fárm o actualmente disponibles, paclitaxel y doceta es antitumorales potentes. Paclitaxel es muy o a solubilidad en agua (menos de 10 g/ml) , tado, no puede formularse prácticamente en u o para la administración IV. Actualmente, el pa rmula para administración IV a pacientes con c olución con aceite de ricino polioxietilado (Pol emophor ®) como el solvente/agente tensioactivo p altas concentraciones de etanol utilizado c nte. Una de . las dificultades principales istración de paclitaxel es la aparición de re sensibles. Estas reacciones, que incluyen nte/agente tensioactivo más preferido utiliza ver docetaxel es el polisorbato 80 (Tween 80) .

Cremophor ®, Tween por lo general causa re sensibles en pacientes. Además Tween 80 n zarse con el aparato de distribución PVC debi ncia para filtrar dietilhexil ftalato, que es a o .

Se han invertido grandes esfuerzos en el de rofármacosL solubles en agua y no de derivados d grupos hidrófilos superiores (tales como p les en agua) para mejorar la solubilidad en a ío, US 2003/0203961 describe conjugados de tilenglicol (PEG) , que operan con otros fármac lizan bajo condiciones fisiológicas nórmal rcionar taxanos terapéuticamente activos. Ya gados de. paclitaxel con polímeros PEG de al eite en agua, y liposomas. Por ejemplo, Abraxane sición de nanopartículas de paclitaxel y albúm siciones de nanopartículas de fármacos sustanc obres en cuanto a solubilidad en el agua y sus escrito, por ejemplo, en las Patentes de E . U. ,596; 6,096,331; 6,749,868; y 6,537,579; cación de Solicitud PCT Nos. W098/14174, W09 027941 y WO07/027819.

Se han descrito varios derivados de taxano, ío, Kingston, J. Nat . Prod. 2000, 63, 726-734; , J. Med. Chem. 1989, 32, 788-792; Mathew et al, 1992, 35, 145-151, EP Pat . No. 1 063 234; y Pat A. Nos. 5,059,699; 4,942,184; 6,482,850; y 6,60 La descripción de todas las public tes, solicitudes de patente y solicitudes de cadas referidas en la presente se incorporan dio no mayor de aproximadamente 150 nm, incluy ío no más de aproximadamente cualquiera de 100, o 60 nm. En algunas modalidades, por l imadamente 50% (por ejemplo por lo menos aproxim uiera de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99%) de t artículas en la composición tienen un diámetro roximadamente 150 nm, incluyendo por ejemplo no imadamente cualquiera de 100, 90, 80, 70, o 60 as modalidades, por lo menos aproximadamente 5 ío al menos cualquiera de 60%, 70%, 80%, 90%, de todas las nanopartículas en la composici o del intervalo de aproximadamente 20 a aproxim m, incluyendo por ejemplo cualquiera de aproxim aproximadamente 140 nm, y cualquiera de aproxim a aproximadamente 130, de aproximadamente imadamente 120, y de aproximadamente En algunas modalidades, las nanopa enden el derivado de taxano hidrófobo (por uiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y cualquier c a Fórmula I, II, III, IV, V, o VI) cubierto ína portadora, tal como albúmina (por ejemplo, uero humano) . En algunas modalidades, la com ende un derivado de taxano hidrófobo en una for artícula, en donde por lo menos aproxim uiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o ado de taxano hidrófobo en la composición est de nanopartículas. En algunas modalidades, el axano hidrófobo en la nanopartícula constituye imadamente cualquiera.de 50%, 60%, 70%, 80%, 90% de la nanopartícula en peso. En algunas modalida artículas tienen una matriz no polimérica. En lidades, las nanopartículas comprenden -un núcle elación en peso de la proteína portadora (t ina) y un derivado de taxano hidrófobo (por uiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y cualquier c Fórmula I, II, III, IV, V, o VI) en la compos proximadamente 18:1 o menor, tal como a aproxim o menor, por ejemplo aproximadamente 10:1 o m as modalidades, la relación en peso de la dora (tal como albúmina) y un derivado de fobo en la composición cae dentro del inter uiera de aproximadamente 1:1 a aproximadamente imadamente 2:1 a aproximadamente 15: imadamente 3:1 a aproximadamente 13: imadamente 4:1 a aproximadamente 12: imadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En idades, la relación en peso de la proteína por derivado de taxano hidrófobo en la porción or ejemplo -C(0)- alquilo de C6. En algunas moda rupo hidrófobo es un grupo acilo unido al 2'-h taxano. En algunas modalidades, el derivado de fobo es un profármaco del taxano.

En algunas modalidades, el derivado de fobo (por ejemplo, cualquiera de los compuestos cualquier compuesto de la Fórmula I, II, III, tiene una unión mejorada a la albúmina' sobre e modificar correspondiente (por ejemplo, mejora taxel y/o docetaxel) . En algunas modalida ado de taxano hidrófobo en la composic artícula de proteína muestra una eficacia ter ada sobre las composiciones de nanopartícula d modificar correspondientes (por ejemplo, paclit axel) a una dosis de toxicidad igual.* En algunas modalidades, el derivado de nte. En algunas modalidades, el derivado de fobo es un compuesto de la fórmula VI descrit nte. En algunas modalidades, el derivado de fobo es cualquiera de los compuestos 1-23 descri nte. En algunas modalidades, el derivado de fobo es un compuesto 2 descrito en la presente.

También se proporcionan en la presente méto zar las composiciones descritas en la presen r enfermedades (tal como cáncer) , así como kits rias para usos descritos en la presente.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la cantidad de d cido contra el tiempo de incubación para un der o hidrófobo.

La Figura 2A muestra los efectos de aume ntraciones de las nanopartículas que conti contienen un derivado de taxano hidrófobo y ® rado con Taxotere en un modelo de xenotranspl r de tumor H358.

La Figura 3B muestra los efectos de nanopa contienen un derivado de taxano hidrófobo y ® rado con Taxotere en el cambio del peso corpor o de xenotransplante de cáncer de pulmón H358.

La Figura 4A muestra los efectos de nanopa contienen un derivado de taxano hidrófobo y rado con Nab-docetaxel en el crecimiento de tum o de xenotransplante de cáncer de colon HT29 A-AB-6) .

La Figura 4B muestra los efectos de nanopa contienen un derivado de taxano hidrófobo y rado con Nab-docetaxel en el cambio del peso cor delo de xenotransplante de cáncer de colon HT29 o de xenotransplante de cáncer de colon HT29 A-AB-6) .

La Figura 6A muestra los efectos de aume ntraciones de las nanopartículas que conti ado de taxano hidrófobo y albúmina compar ® ere en el crecimiento de tumor en un mo ransplante de cáncer de colon HT29 (Estudio La Figura 6B muestra los efectos de aume ntraciones de las nanopartículas que conti ado de taxano hidrófobo y albúmina compar ® ere en cambio en el peso en un mod ransplante de cáncer de colon HT29 (Estudio La Figura 7 muestra la toxicidad de un ida para nanopartículas que contienen un der La Figura 11 muestra los' perfiles de di lizados para las composiciones de nanopartículas ocetaxel .

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona deriv o que se formulan en nanopartículas con ína. Estos derivados de taxano tienen un grupo h al taxano correspondiente y tienen una hidrof tada según comparada con el taxano sin modificar.

Se ha encontrado que los derivados de ta enen un grupo hidrófobo (tal como un grupo ac lo un grupo -C(0)- alquilo de C4-Ci0, particularr -C(0)- alquilo de C6 unido al 2'-hidroxil o) , cuando se formula en una composic artícula de proteína, produce nanopartícu iedades significativamente mejoradas sobr guiente son particularmente adecuadas para utili atamiento de enfermedades tales como el cáncer.

Por consiguiente, la presente invención to proporciona una composición que c artículas que comprenden: 1) un derivado de fobo; y 2) una proteína portadora. En idades, el derivado de taxano hidrófobo rmaco .

En otro aspecto, la presente invención pro método para tratar enfermedades (tal como zando las composiciones descritas en la presente.

También se proporcionan kits y formas d rias .

Abreviaturas y Definiciones Las abreviaturas utilizadas en la present ignificado convencional dentro de las técnicas q tencial para la unión a hidrógeno, y/o un coefic ión de aceite/agua incrementado. "Taxano" za en la presente incluye paclitaxel y doceta vado de taxano hidrófobo" de esta forma no taxel o docetaxel.

Los términos "halo" o "halógeno" por si parte de otro sustituyente , significan, a meno re lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo El término "alquilo" , por si mismo o como sustituyente, significa, a menos que se dec ario, una cadena . ramificada o cadena recta (lin icar) o completamente saturada, o una combin , que tiene el número de átomos de carbono espec e designa (es decir C1-C10. significa de uno nos) . Los ejemplos incluyen, pero no se li s tales como metilo, etilo, n-propilo, isopro n ciones, que tiene el número de átomos de ificado, si se designa, que contiene por lo e doble (-C=C-) . Todos los enlaces- dobles pue endientemente de cualquier geometría (E) o (Z) , ezclas. Los ejemplos de grupos alquenilo incluy e limitan a, -CH2-CH=CH-CH3; -CH=CH-CH=CH2 y -CH 3)-CH2-CH3. Si no se designa el tamaño, . los nilo mencionados en la presente contienen 2-20 á no, típicamente 2-10 átomos de carbono, o 2-8 á ??, o 2-6 átomos de carbono, o 2-4 átomos de car El término "alquinilo" se refiere a ticos¦ insaturados que incluyen grupos de cade al; sin ramificar) , de cadena ramificada, náciones, que tiene el número de átomos de ificado, si se designa, que contiene por lo e triple de carbono-carbono (-C=C-). Los nilo, o alquinilo, o sus mezclas. Adicionalme alquilo puede contener anillos fusionados, pero fusionado y los grupos heteroarilo. Los eje alquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclo butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexe hexenilo, cicloheptilo, norbornilo, y similares signa el tamaño, los grupos alquinilo mencionad nte contienen 3-9 átomos de carbono, típicame s de carbono.

El término "heterocicloalquilo" , por si mi nación con otros términos, representa un alquilo que contiene por lo menos un átomo de r y al menos un heteroátomo anular seleccio que consiste de 0, N, P, Si y S, y en donde lo itrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidar oátomo de nitrógeno puede opcionalmente hidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahi , tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piper ilares.

Los términos "cicloalquil -alquilo rocicloalquil -alquilo" designan un alquilalquilo sustituido y un grupo heterocicl tuido con alquilo, respectivamente, en donde la lo se une a la estructura progenitora. Los eje antes incluyen ciclopropil-etilo, ciclobutil-pentil-hexilo, ciclohexil-isopropilo, 1-ciclo lo, 3 -ciclohexenil -t-butilo, cicloheptil -rnil-metilo, 1-piperidinil-etilo, 4 -morfolinil -folinil-t- · butilo, tetrahidrofuran-2-il hidrofuran-3-il-isopropilo, y similares. Cicl lo y heterocicloalquil -alquilo también tuyentes en donde al menos un átomo de carb rilo puede contener anillos fusionados, en dond de los anillos es opcionalmente cicloalq ocicloalquilo . Los ejemplos de grupos arilos i no se limitan a, fenilo, 1-naftilo, 2-naft ilo.

El término "heteroarilo" se refiere a grup nillos) que contienen de - uno a cuatro hete res seleccionados de N, 0, y S7. en -donde los á geno y azufre están opcionalmente oxidados, (s) de nitrógeno está opcionalmente cuaterniz heteroarilo puede unirse al resto de la molécu no anular o un heteroátomo anular. Adicionalm oarilo puede contener anillos fusionados, en don de los anillos es opcionalmente cicloal ocicloalquilo. Los ejemplos no limitantes de lo oarilo son 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrol ados anteriormente pueden seleccionarse del g tuyentes aceptables descritos a continuación .

El término "aralquilo" designa un grup tuido con alquilo, en donde la porción alquilo tructura progenitora. Los ejemplos son bencilo, ilar. "Heteroaralquilo" designa una fracción het a la estructura progenitora a través de un lo. Los ejemplos incluyen furani inilmetilo, pirimidiniletilo, y similares. Ara oaralquilo también incluyen sustituyentes en un átomo. de carbono del grupo alquilo está pre upo alquilo y en donde otro carbono del grupo al reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxíg ío, fenoximetilo, 2 -piridilmetoxi , loxi ) propilo, y similares).

Cada uno de los términos anteriores (por , ciano, halo (tal como F, Cl , Br, I), haloalqu -CCI3 o -CF3) , tio, sulfonilo, tioamido, no, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, gu namido, carboxilo, formilo, alquilo, alcoxi, lo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi carbonilo, arilcarbonilo, aralquilca nilamino, heteroarilcarbonilo, heteroaralquil-ca ltio, aminoalquilo, cianoalquilo, carbamoil { -N HR- ) , urea (-NHCONHR-), arilo y similares. En idades de la presente invención, los grupos an ejemplo, grupo alquilo) están sustituidos c ío, grupos amino, heterpcicloalquilo, ta lina, piperazina, piperidina, azetidina, ; hi i , o heteroarilo tal como pirrolidina.

Un grupo sustituyente puede por sí mism tuido. El grupo sustituido sobre el grupo tuidos pueden ser configuraciones de cadena icada o cíclica de carbono o heteroátomos covale ados (N, 0 o S) .

Como se utiliza en la presente, "isómero" los estereoisómeros de los compuestos referido las de la presente, que incluyen enant tereómeros , así como todos los confórmeros , rotá meros, a menos que se indique lo contrario. La i ye todos los enantiómeros de cualquier compuest ito, ya sea en forma sustancialmente pura levog xtrorotatoria, o en una mezcla racémica, o en c lsión de enantiómero. Para los compuestos descri nantiómero, la invención también incluye iómero; para compuestos descritos como (S) -enan vención también incluye el (R) -enantiómero . La i ye cualquier diaestereómeros de los compuestos r mezclas de enantiómeros, que incluyen mezclas ra compuesto que contiene dos carbonos quiral sto para abarcar todos enantiómeros y diaeste incluyen los isómeros (R,R) , (S,S), (R,S), y (R, En todos los usos de los compuestos de las itas en la presente, la invención también incluy cualquiera o todas las" formas estereo iomérica, diaestereomérica , de conformación rot mérica, solvato, hidrato, polimórfica, cristal alina, sal, sal farmacéuticamente aceptable, me riaciones de profármaco de los compuestos iben.

Ciertos compuestos de la presente invenció ir en formas no solvatadas así como formas so ecir, solvatos) . Los compuestos de la invención ir formas hidratadas (es decir, hidratos) . En estos descritos en la presente, así como los utilizar tales sales de los compuestos. La i én abarca todas las formas no de sal de cualq compuesto descrito en la presente, así como otr alquier sal de un compuesto nombrado en la pres modalidad, las sales de los compuestos comprend céuticamente aceptables. "Sales farmaceut ables" son aquellas sales que retienen la a gica de los compuestos libres y que pueden admin fármacos o farmacéuticos a un individuo (por eje o) . La sal deseada de un grupo funcional bási esto puede prepararse a través de métodos conoc xperto en la técnica tratando el compuesto con u ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen, per tan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico rico, ácido nítrico, y ácido fosfórico. Los eje inorgánicas de compuestos ácidos incluye, per an a, sales de metal alcalino y sales d inotérreo, tales como sales de sodio, sales de de magnesio y sales de calcio; sales de amonio; luminio. Los ejemplos de sales orgánicas de coi s incluyen, pero no se limitan a, sales p cilamina, N-etilpiperidina , N, N ' -dibenciletileno etilamina .

El término "profármaco" se refiere a un c ual por sí mismo es relativamente inactivo, forma en un compuesto más activo después istración a un individuo en el cual se utiliza, procedimiento químico o biológico in vivo (por avés de hidrólisis y/o una conversión enzimáti rmacos incluyen, por ejemplo, compuestos en d s hidroxi, amina o tiol se unen a cualquier r arias, bases N-Mannich, bases Schiff, conjug ácido, esteres de fosfatos, sales metálicas y és nato. Una discusión completa se proporciona T. . Stella, PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMS, s A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roc VERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, aceutical Association and Pergamon Press, 1987, cuales se incorporan aquí por referencia. En idades, los derivados de taxano utilizados nte invención son por sí mismos profármacos. En idades, los derivados de taxano utilizados nte invención no son profármacos.

Un compuesto sustancialmente puro signific esto está presente con no más de aproximadamen s de aproximadamente 10% o no más de aproximada más de aproximadamente 3% o no más de aproximada iones proyectadas para la cual se desea la pro s removible del sustrato protegido para prod onalidad deseada; y 3) es removible por r tibles . por otros grupos funcionales prese ados en tales reacciones proyectadas. La sele grupos protectores adecuados para utilizarse os descritos en la presente está dentro del n to ordinario en la técnica. Los ejemplos de ctores adecuados pueden encontrarse en Greene ) PROTECTIVE GROUPS IN ORGA IC SYNTHESIS, 3a E & Sons, Inc., New York), el contenido de la pora por referencia en la presente. En idades de la presente invención, un grupo prot limina del derivado de taxano hidrófobo. Un ctor hidroxi" como se utiliza en la presente d capaz de proteger un grupo hidroxi libre para ) , ésteres (por ejemplo, benzoato (Bz) , alil ca -tricloroetilo carbonato (Troc) , 2 -trimetilsi nato) , silil éteres (por ejemplo, trimetilsilil ilsililo (TES) , triisopropilsililo nilsililo (TPS) , t-butildimetilsililo (TBDM difenilsililo (TBDPS) y similares.

Como se utiliza en la presente, "tratami ar" es un método para obtener los resultados ben dos que incluyen resultados clínicos. Para propó invención, los resultados benéficos o deseados yen, pero no se limitan a, uno o más de los sig nuir uno o más síntomas que resultan de la enf rar el grado de la enfermedad, estabilizar la en ando o retrasando el empeoramiento de la enf so o alentamiento de la base de la enfermedad stado de la enfermedad, disminución de la dosis dar, estabilizar y/o posponer el desarrollo medad. Este retraso puede ser de una longitud d ble, dependiendo del historial de , la enfermedad rsona individual que se está tratando. Como es un experto en la técnica, un retraso su ficativo puede, en efecto, abarcar la prevención ndividuo no desarrollará la enfermedad. Un mét asa" el desarrollo del cáncer es un método que r bilidad del desarrollo de la enfermedad en un o dado y/o reduce el grado de la enfermedad en iempo dado, cuando se compara al no utilizar el comparaciones típicamente se basan en cos, utilizando un número estadísticamente signi ujeto. El desarrollo del cáncer puede ser de zando métodos estándar, tales como exámenes fí a o rayos x. El desarrollo también puede refe inados factores de riesgo, que son parámetros m e correlacionan con el desarrollo de la afección, ibe en la presente. Un individuo que tiene uno factores de riesgo tiene una mayor probabil rollar la afección que un individuo sin este f esgo.

Como se utiliza en la presente, por "c céuticamente activo", "agente terapéutico" y cog términos significan un compuesto químico que i o deseado, por ejemplo, . tratar, estabilizar, etrasar el cáncer.

Como se utiliza en la presente, el término céutico adicional" y sus cognados, pretenden ref es activos diferentes de los derivados de tax ío, fármacos, que se administran para provocar u éutico. El agente (s) farmacéutico puede dirigi darios de la administración de derivados de taxan Como se utiliza en la presente acéuticamente aceptable" o "farmacológ tible" significa un material que no está biológi ontrario indeseable, por ejemplo el materia porarse en una composición farmacéutica adminis aciente sin causar ningún efecto bilógico in ficativo o interactuar en una manera perjudic uiera de los otros componentes de la composi está contenido. Como se utiliza en la prese no "portador . farmacéuticamente aceptable" dos, se refiere a adyuvantes, aglutinantes, dil conocidos por el experto en la técnica¦ ados para la administración a un individuo (por amífero o no mamífero) . Las combinaciones de do dores también se contemplan en la presente in ruebas toxicológicas y de fabricación y/o incl nstrucciones de ingredientes inactivos preparado istración de Alimentos y Fármacos de E. U. A.

Los términos, "cantidad . farmacéut iva" , "cantidad terapéuticamente efectiva", " iva" y cognados de estos términos, como se úti resente se refieren a cantidades que resulta o farmacológico y/o . fisiológico deseado p ión especificada (por ejemplo, enfermedad, tr o uno o más de estos síntomas y/o para co almente evitar la aparición de la afección o si isma y/o pueden ser terapéuticos en términos de al o completa para la afección y/o el efecto uible a la afección (por ejemplo, cánce encia a las afecciones descritas en la prese lo, cáncer), una. cantidad farmacéut óxico; restaurar o mantener la vasculoestasi nción del compromiso o la pérdida o váscul ción de carga de tumor; reducción de la morbi lidad; y/o con relación a algún grado de uno o rnas asociados con el cáncer. La cantidad efecti der las supervivencia sin avance (por ejemplo o por el Criterio de Evaluación de Respuesta de os RECIST, o cambios CA-125) , que dan como resul esta objetivo (que incluye una respuesta parci esta completa) , aumento del tiempo de super l, y/o mejorar uno o más de los síntomas del cán lo según evaluado por FOSI). En ciertas modalid dad farmacéuticamente efectiva es suficiente par fección, ya que se está administrando a un i lácticamente.

La "cantidad farmacéuticamente efect Como se entiende en la técnica, una " iva" puede ser en una o más dosis, es decir u idual o múltiples dosis pueden ser requerid r el punto final del tratamiento deseado. Una iva puede considerarse en el contexto istración de uno o más agentes terapéuticos sición de nanopartículas (por ejemplo, una com incluye un derivado de taxano y una proteina po considerarse para darse en una cantidad efectiv nto con uno o más de otros agentes, un r ble o benéfico puede estar o lograrse.

A menos que se indique claramente lo contr ividuo" como se utiliza en la presente, sign fero, incluyendo pero no limitándose a primate, o, caballo, felino, canino y/o roedor.

Cuando se utiliza con respecto a métodos la afección, etc.

Como se utiliza en la presente, por "ter nación" significa una primera terapia" que artículas que comprenden un derivado de taxano h proteína portadora junto con una segunda tera ío, cirugía o un agente terapéutico adicional) ú r, estabilizar, prevenir y/o retrasar el cán istración "junto con" otro compuesto inc istración en la misma o una diferente composici secuencialmente , simultáneamente o continuame as modalidades, la terapia de combinación opcio ye uno o más portadores o excipientes farmacéut ables, compuestos no farmacéuticamente acti ncias inertes.

El término "agente antimicrobiano" utiliza nte se refiere a un agente que es capaz de inhi o periodo de tiempo (por ejemplo, durante un pe oras) después de la contaminación extrínse ío, exposición a unidades formadoras de colonia emperatura en el intervalo de 20 a 25°C) . Otras recimiento microbiano significativo se describe 0117744, que se incorpora aquí por referenci idad "Azúcar" como se utiliza en la presente,' no se limita a, monosacáridos , disa acáridos, y sus derivados o modificaciones. Los ados para composiciones descritas en las ye, por ejemplo, manitol, sacarosa, fructuosa, sa y trehalosa.

El término "proteína" se refiere al polip ero de aminoácidos de cualquier longitud (in tud completa o fragmentos) , que pueden ser li ácidos no naturales, etc.), así otras modifi idas en la técnica.

"Supervivencia" se refiere a que el nece vivo, e incluye la supervivencia general supervivencia sin avance. "Supervivencia gene re a que el paciente permanece vivo durante un empo definido, tal como 1 año, 5 años, etc., del l diagnóstico o tratamiento, "supervivencia sin fiere a que el paciente permanece vivo, sin av r o empeorando. Por "supervivencia prolongada" s ncremento global o supervivencia sin avance nte tratado con relación a un paciente sin tra ío, con relación a un paciente no tratado sición de nanopartícula de taxano Como se utiliza en la presente, la refe un valor o parámetro generalmente significa y ndicaciones anexas, las formas singulares "uno", la" incluyen referentes plurales a menos que el menté dicte lo contrario. Se entiende que ese a variaciones de la invención descritas en la yen "consiste" y/o "consiste esencialmente de" iaciones .

A menos que se defina lo contrario o se menté lo contrario por el contexto, todos los cos y científicos utilizados en la presente t significado comúnmente entendido por un expert ca a la cual pertenece la invención.

Composiciones de nanoparticulas La presente invención proporciona composici enden nanopartículas , en donde las nanopa enden a un derivado de taxáno hidrófobo (por uiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y cualquier c a composición farmacéutica.

En algunas modalidades, se proporció sición que comprende nanopartículas , en do artículas comprenden a un derivado de taxano h ejemplo, cualquiera de los compuestos 1, 2, uier compuesto de la Fórmula I, II, III, IV, V, proteína portadora (tal como albúmina, por ina de suero humano) , y en donde la composición eficacia terapéutica mejorada comparada con ta as modalidades, se proporciona una composic ende nanopartículas, en donde las nanopa enden a un derivado de taxano hidrófobo y una dora (tal como albúmina, por ejemplo albúmina o) , y en donde el derivado de taxano hidrófob rmaco del taxano.

En algunas modalidades, se proporcio sición que comprende nanopartículas, en do artículas comprenden un derivado de taxano hid proteína portadora, en donde el derivado de fobo tiene un grupo hidrófobo unido a la posi xilo del taxano correspondiente. En algunas moda oporciona una composición que comprende nanopar nde las nanopartículas comprenden un derivado d fobo y una proteína portadora, en donde el der o hidrófobo tiene un grupo acilo unido a la posi xilo del taxano correspondiente.

En algunas modalidades, se proporcio sición que comprende nanopartículas, en do artículas comprenden un compuesto de la fórmula ína portadora. En algunas modalidades, se pro composición que comprende nanopartículas, en d artículas comprenden un compuesto de la fórmula la V y una proteína portadora. En algunas moda oporciona una composición que comprende nanopar onde las nanopartículas comprenden un compuest la VI y una proteína portadora.

En algunas modalidades, se proporcio sición que comprende nanopartículas , en do artículas comprenden un compuesto seleccionados estos 1-23 y una proteína portadora. En idades, se proporciona una composición que c artículas, en donde las nanopartículas compre esto 2 y una proteína portadora.

En algunas modalidades, las nanopa enden un derivado de taxano hidrófobo (por uiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y cualquier c a Fórmula I, II, III, IV, V, o VI) cubierto ína portadora, tal como albúmina (por ejemplo, m, 200 nm, o 100 nm. En algunas modalidades, el dio de las partículas no es mayor de aproximadam En algunas modalidades, el diámetro promedio culas está entre aproximadamente 20 a aproxim m. En algunas modalidades, el diámetro promedi culas está entre aproximadamente 40 a aproxim m. En algunas modalidades, las partículas son es abies. En algunas modalidades, las nanopartícul sición descrita en la presente tienen un dio no mayor de aproximadamente 150 nm, incluy lo no más de aproximadamente cualquiera de 100, 0 o 50 nm. El tamaño de partícula más pequeño ? ico en auxiliar en el transporte, como se de nuación. En algunas modalidades, por lo imadamente 50% (por ejemplo al menos cualquiera 80%, 90%, 95%, o 99%) de todas las nanopartícul itas en la presente pueden ser de cualquier fo ío, una forma esférica o no esférica) . En idades, el diámetro promedio de las nanopartíc ende un derivado de taxano hidrófobo (por uiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y cualquier c a Fórmula I, II, III, IV, V, o VI) en la cir ínea no es mayor de aproximadamente 1000 na tal como no más de aproximadamente cualquiera 00 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 2 nm en la concentración sanguínea de aproxim uiera de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 2 o 400 ug/ml. En algunas modalidades, por l imadamente 50% (por ejemplo al menos cualquiera 80%, 90%, 95%, o 99%) de todas las nanopartí tienen un diámetro no mayor de aproximadamente yendo por ejemplo no mayor de cualquiera de 100, En algunas modalidades, la proteína portado s sulfhidral que pueden formar enlaces de disul as modalidades, por lo menos aproximadame uyendo por ejemplo por lo menos aproxim uiera de 10%, 15%, o 20%) de la proteína portado on de la nanopartícula de la composició lazadas (por ejemplo, entrelazado por S-S) .

En algunas modalidades, la composición comp ado de taxano hidrófobo (por ejemplo, cualquier estos 1, 2, 3-23 y cualquier compuesto de la Fó III, IV, V, o VI) en ambas formas de nanopartíc anopartícula, en donde más de aproximadamente cu 0%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% total del der o hidrófobo es una forma de nanopartícula. En idades, un derivado de taxano hidrófobo consti proximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70%, 8 uiera de 18:1 o menor, 15:1 o menor, 14:1 o men or, 12:1 o menor, 11:1 o menor,. 10:1 o menor , 8:1 o menor, 7.5:1 o menor, 7:1 o menor, 6:1 o menor, 4:1 o menor, o 3:1 o menor. En idades, la relación en peso de la proteína p como albúmina) y un derivado de taxano -hidrófo sición cae dentro del intervalo de cualqu imadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, a aproxim a aproximadamente 15:1, a aproximadamente imadamente 13:1, a aproximadamente 4:1 a aproxim , a aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1 as modalidades, la relación en peso de la dora y un derivado de taxano hidrófobo en la po anopartícula de la composición es de aproxim uiera de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, o menor Las nanopartículas descritas en la present eros sintéticos, emulsiones que contiene lí ares. En algunas modalidades, la composición c suspensión acuosa estable de partículas (por artículas) que comprenden un derivado de fobo (por ejemplo, cualquiera de los compuestos cualquier compuesto de la Fórmula I, II, III, una proteína portadora (tal como albúmina, por culas de un derivado de taxano hidrófobo recubie ina) .

En algunas modalidades, la composició ncialmente libre (tal . como libre) de oactivos (tal como Cremophor®, Tween 80, ntes orgánicos utilizados para la administra os) .

Las composiciones de nanopartículas descri nte pueden permitir un transporte mejorado y/o lta absorción de albúmina-paclitaxel en tumores, contrado debido al fenómeno previamente descono porte de la albúmina-fármaco a través de recep proteína 60 ("gp60"), que son específicos para a En algunas modalidades, la composic artícula comprende un derivado de taxano hidróf lo, cualquiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y c esto de la Fórmula I, II, III, IV, V, o VI ína portadora (por ejemplo, albumen) capaz de u tor gp60. En otra modalidad, la composi artícula comprende un derivado de taxano hidróf lo, cualquiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y c esto de la Fórmula I, II, III, IV, V, o VI ína portadora (por ejemplo, albumen) capaz de u tor SPARC.

En algunas modalidades, las composici empo extendido durante la circulación. Por consi a modalidad, la composición de nanopartícula c erivado de taxano hidrófobo (por ejemplo, cualq ompuestos 1, 2, 3-23 y cualquier compuesto de la I, III, IV, V, o VI) y una proteína portado ío, albumen) en -donde la nanopartícula ti idad de disolución acuosa disminuida (que incl idad de disolución sustañcialmente disminuida) c na composición de nanopartícula que comprende u no está sustituido con un grupo hidrófobo (por axel) . En algunas de estas modalidades, la di a de la composición de nanopartícula compr ado de taxano hidrófobo que se disminuye en uiera de aproximadamente 2 -veces, o 3 -veces, o 12-, 15-, 17-, 20-, 25-, 30-, 35-, 40-, 50-, 75 , 500-, o 1000 -veces cuando se compara n un tamaño de partícula promedio de aproximada 75 nm, o más de aproximadamente 30 nm o cualq imadamente 5, 50, 75, o 100 ug/ml, en un est ución en 5% de HSA a 37 °C. En algunas modalida artículas exhiben el siguiente perfil de di o se miden en 5% HSA a 37 °C medido a través de uz dinámica utilizando alvern Zetasizer: (1) imadamente 40 nm a 75 nm o más de aproximadamen 0 ug/ml; b) de aproximadamente 30 nm a 60 nm imadamente 40 nm a 100 ug/ml; y e) de aproximada 40 nm o más de aproximadamente 20 nm a 10 ug/m aproximadamente 50 nm a 100 nm o más de aproxim n a aproximadamente 400 ug/ml.; b) de aproximada 75 nm o más de aproximadamente 50 nm a 200 ug/m imadamente 30 nm a 60 nm o más de aproximadamen roximadamente 100 ug/ml; d) de aproximadamente 10 roximadamente 10 nm a 40 nm o más de . aproximada 10 ug/ml. En algunas modalidades, las nanopa en uno o más de los siguientes perfiles de di o se miden en 5% de HSA a 37 °C medido a tr ión de luz dinámica utilizando Malvern Zetasize imadamente 50 nm a 100 nm o más de aproximadamen oximadamente 400 ug/ml; b) de aproximadamente 40 más de aproximadamente 50 nm a 200 ug/ml; imadamente 30 nm a 60 nm o más de aproximadamen oximadamente 100 ug/ml; d) de aproximadamente 10 más ^ de aproximadamente; 20 nm a 10 ug/ml; imadamente 10 nm a 40 nm o más de aproximadamen roximadamente 5 ug/ml. En algunas modalidad artículas exhiben un perfil de disolución de la o se miden en 5% de HSA a 37 °C a través de dif dinámica, utilizando Malvern Zetasizer. En o sin modificar en la misma formulac artícula. En algunas modalidades, el E90 (es d de disolución 90) de los perfiles de disolució sición de nanopartícula es menor que cualqu imadamente 100 ug/ml, 75 ug/ml, 50 ug/ml, 30 u , 15 ug/ml, o 10 ug/ml cuando se miden en 5% a través de difusión de luz dinámica utilizando izer. En algunas modalidades, las nanopartícu es de mantener un diámetro promedio de aproxim nm a aproximadamente 50 nm durante por l imadamente 5 minutos, 10 minutos, o 1 hora c istra intravenosamente .

El tamaño de partículas significativam ido y la disolución de las nanopartículas que co derivado de taxano hidrófobo como se riormente pueden permitir a la nanopartícula En algunas modalidades, las nanopartícu enen el derivado de taxano hidrófobo tie ilidad física y/o química mejorada comparada artículas que contienen un taxano sin modific ío, paclitaxel y/o docetaxel) . En algunas moda omposición de nanopartícula comprende un deri o hidrófobo (por ejemplo, cualquiera de los co , 3-23 y cualquier compuesto de la Fórmula I, , o VI) y una proteína portadora (por ejemplo, onde la nanopartícula está en forma sustancialme ejemplo no más de aproximadamente 15% o no imadamente 10% o no más de aproximadamente 5% proximadamente 3% o no más de aproximadamente idad total de la composición como impureza y/o a diferente, tal como una forma diferente del taxano/derivado de taxano) después del almacenam fobo (por ejemplo, cualquiera de los compuestos cualquier compuesto de la Fórmula I, II, III, I on estables sin además comprender un estabiliza ío, citrato) .

En algunas modalidades, la composic artícula tiene un Cmax en la ~ sangre de aproxim horas a aproximadamente 0.3 horas después istración a un primate. En algunas modalida sición de nanopartícula una separación en la sa vida media terminal de aproximadamente 1 imadamente 5 horas, incluyendo por ejem imadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, ta imadamente 3 horas a aproximadamente 3.7 horas , a administración a un primate. En algunas moda mposición de nanopartícula tiene un índice de co etabolito para la remoción del grupo hidróf axel. hidrófobo) . Los ej emplos estructurales de incluyen pacíitaxel y docetaxel, se mues nuación con el sistema de numeración convenció iliza en la presente: Paclitaxel: R = Ph; R' = acetilo Docetaxel: R = -OtBu; R' = H Para ilustrar un ejemplo de la nome izada en la presente, la anotación c2' o 2' se tomo de carbono marcado "2'" mostrado anteriormen lo A se forma del anillo formado por el número carbono anular que rodea la letra A (es decir, e En algunas modalidades, el derivado de fobo es un profármaco del taxano. En idades, el profármaco es un éster (por ejemplo, fobo) . En algunas modalidades, el éster es un lo (por ejemplo,' éster de C2-Ci0, tal como el oato o un éster de acetato) o un éster de ar ío, un éster de benzoato) . En algunas modalid ado de taxano hidrófobo es un profármaco del tax lo, docetaxel o paclitaxel) y es capaz de conver axano (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) a t de aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 15, 18, 20, 25, o 30% según medido a través os conocidos en la técnica y/o descritos en la jemplos en la presente (por ejemplo, la conv s de microfuga de hígado humano.) .

En algunas modalidades, el derivado de r C. En algunas modalidades, el derivado de fobo contiene un grupo hidrófobo unido a la al pendiente.

En algunas de estas modalidades, el deri o hidrófobo contiene uno o más grupos hidrófo as modalidades, el derivado de taxano hidrófobo ples grupos hidrófobos. En algunas modalida ado de taxano hidrófobo contiene solamente u fobo. En algunas modalidades, el grupo · hidrófo 6 ; en donde R6 es una fracción sustituida o sin s cionada de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo alquilo-alquilo, arilo, heteroarilo, aralqu aralquilo. En algunas modalidades, endientemente una fracción sustituida o sin s cionada de alquilo, alquenilo, ciclo alquilo-alquilo, arilo, y aralquilo. En tuido. En algunas modalidades, R6 es alquilo sustituir (por ejemplo, alquilo de C5) . En idades, R6 es un fenilo sin sustituir.

En algunas de estas modalidades, el deri o hidrófobo es de la fórmula: Fórmula I en donde R1 es fenilo o -OtBu; R2, R3, R4, endientemente H o un grupo hidrófobo; y en uno de R2, R3, R4, y R5 no es H.

En algunas modalidades, el derivado de fobo de la fórmula I contiene la condición de qu lo de C6 sin sustituir) . En algunas moda ente uno de R2, R3, R4, y R5 no es H.

En algunas modalidades, el derivado de fobo es de la fórmula: Fórmula II en donde R1 es un fenilo o -OtBu; independientemente H o -C(0)R6; endientemente una fracción sustituida cionados de alquilo, alquenilo, alquinil alquilo-alquilo, · arilo, heteroarilo aralquilo y en donde al menos uno de R2 nilo de -C1-C15, cicloalquilo de - i~C15f ciclo lo de -C1-C15, arilo, heteroarilo de 5 a 7 m lo, y heteraralquilo. En algunas modalidades, ca endientemente una fracción sustituida o sin s cionados de -alquilo de C1-C15, alquenilo de - . En algunas modalidades, cada R6 es independie rilo sustituido o sin sustituir o alquilo d tuido o sin sustituir. En algunas modalidades, ndependientemente un arilo sin sustituir o -al 5 sin sustituir. En algunas modalidades, cad endientemente un fenilo sin sustituir o met tuir. En algunas modalidades, cada endientemente un arilo sin sustituir. En idades, cada R6 es independientemente un fen tuir. En algunas modalidades, cada endientemente -alquilo de C1-C15 sin sustit lgunas modalidades, solamente dos de R2, R3, R4 , rmula II no son H. En algunas modalidades, R2 y R n algunas modalidades, R2 y R4 no son H. En idades, R3 y R4 no son H. En algunas modalidade orción acetilo y solamente uno de R2, R3, y R5 no En algunas modalidades, R4 de la fórmula I on acetilo; R1 es fenilo; y R3 y R5 son cada u as modalidades, R4 es una porción acetilo; R1 es R5 son cada uno H; y R6 es una fracción sustitui tuir seleccionados de -alquilo de C1-C15, alquen 5, y arilo.

En algunas modalidades, R4 es una porción s fenilo; R3 y R5 son cada uno H; y R6 es tuido o sin sustituir o alquilo de Ci-Ci5 sust sustituir. En algunas modalidades, R4 es una ilo; R1 es fenilo; R3 y R5 son cada uno H; y io de C1-C15 sin sustituir. En algunas modalidade orción acetilo; R1 es fenilo; R3 y R5 son cada S un alquilo de -C1-C10 sin sustituir. En idades, R4 es una porción acetilo; R1 es fenilo; ada uno H; y R6 es un alquilo de -C4-Ci0 sin su lgunas modalidades, R4 es una porción acetilo o; R3 y R5 son cada uno H; y R6 es -(CH2)4CH3.

En algunas modalidades, R1 de la fórmula R3, R , y R5 son cada uno H; y R6 es un arilo su in sustituir o alquilo de C1-C15 sustituido tuir. En algunas modalidades, R de la fórmula ; R3, R4, y R5 son cada uno H; y R6 es un a tuir o -alquilo de C1-C15 sin sustituir. En idades, R1 de la fórmula II es -OtBu; R3, R4, uno H; y R6 es un fenilo sin sustituir o alquil in sustituir. En algunas modalidades, R1 de la fó tuir. En algunas modalidades, R1 de la fórmula ; R3, R4 , y R5 son cada uno H; y R6 es -(CH2)4CH3.

En algunas modalidades, el derivado de fobo es de la fórmula: Fórmula III en donde R2, R3, y R4 son independientement 6 ; cada R6 es independientemente una fracción su in sustituir seleccionada de alquilo, al inilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo , oarilo, alquilo, y heteraralquilo ; y en donde e R2, R3, y R4 no es H. rilo sustituido o sin sustituir o alquilo d tuido o sin sustituir. En algunas modalidades, ndependientemente un arilo sin sustituir o -al 5 sin sustituir. En algunas modalidades, cad endientemente un fenilo sin sustituir o met tuir. En algunas modalidades, cada endientemente un arilo sin sustituir. En idades, cada 6 es independientemente un fen tuir. En algunas modalidades, cada endientemente un . -alquilo de C1-C15 sin sustit as modalidades, cada R6 es independientemente un ?? sin sustituir, o alquilo de -C4-Ci0. En idades, cada R6 es cualquiera de -CH3; -CH2CH3, - ( )3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7C 8CH3. En algunas modalidades, R6 es -(CH2)4CH3.

En algunas modalidades, solamente uno de R una fracción sustituida o sin sustituir selecci ilo de C1-C15, alquenilo de - C1-C15, y arilo. En idades,. R3 y R4 son cada uno H ; y R6 es u tuido o sin sustituir o alquilo de C1-C15 susti ustituir. En algunas modalidades, R3 y R4 son cad es un arilo sin sustituir o -alquilo de Ci tuir. En algunas modalidades, R3 y R4 son cada s un fenilo sin sustituir o alquilo de - C4 tuir. En algunas modalidades, R3 y R4 son cada un arilo sin sustituir. En algunas modalidades, ada uno H ; y R6 es fenilo. En algunas modal idad n cada uno H ; y R6 es un -alquilo de C1-C15 sin su lgunas modalidades,. R3 y R4 son cada uno H y lo de - C1 - C10 sin sustituir. En algunas modalidad n cada uno H y R6 es un alquilo de - C4 - Ci0 sin su lgunas modalidades, R3 y R4 son cada uno H ; y en donde R , R , y R son independientement 6; cada R6 es independientemente una fracción su in sustituir seleccionada de alquilo, al nilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, oarilo, alquilo, y heteraralquilo ; y en donde e R2, R3 , y R4 no es H. En algunas modalidades, 3, y R5 son cada uno H, entonces R4 no es una lo .

En algunas modalidades, cada R6 de la fórmu endientemente una fracción, sustituida o sin s cionada de -alquilo de Ci-Ci5 alquenilo de nilo de -Ci- Ci5, cicloalquilo de -C1-C15, cicloal 15-alquilo, arilo, heteroarilo de 5 a 7 m lo, y heteraralquilo. En algunas modalidades, ca endientemente una fracción sustituida o sin s cionada de -alquilo de C1-C15, alquenilo de - tuir. En algunas modalidades, cada endientemente un -alquilo de C1-C15 sin sustit as modalidades, cada. R6 es independientemente un io s n sustituir, o alquilo de -C4-Ci0. En idades, cada R6 es cualquiera de -CH3 -CH2CH3, - ( )3CH3/ -(CH2)4CH3/ -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3/ - (CH2) 7C 8CH3. En algunas modalidades, R6 es -(CH2)4CH3.

En algunas modalidades, solamente uno de R la fórmula IV no es H. En algunas modalidades, En algunas modalidades, R3 no es H. En idades, R4 no es H. En algunas modalidades, s e R2, R3, y R4 no son H. En algunas modalidades, n H. En algunas modalidades, R2 y R4 no son H. En idades, R y R no son H. En algunas modalidade orción acetilo y solamente uno de R2 y R3 no es H En algunas modalidades, R4 de la fórmula I fenilo sin sustituir o alquilo de-C4-Ci0 sin su gunas modalidades, R4 es una porción acetilo; R3 un arilo sin sustituir. En algunas modalidade porción acetilo; R3 es H; y R6 es fenilo. En idades, R4 es una porción acetilo; R3 es H; y R6 lo de C1-C15 sin sustituir. En algunas modalidade orción acetilo; R3 es H; y R6 es un alquilo de -C tuir. En algunas modalidades, R4 es una porción H; y R6 es un alquilo de-C4-Ci0 sin sustituir. En idades, R4 es una porción acetilo; R3 es H; y 4CH3.

En algunas modalidades, el derivado fobo es de la fórmula: ables En algunas modalidades, R6 de la fórmu la VI es una fracción sustituida o sin s cionada de -alquilo de Ci-Ci5/ alquenilo de - . En algunas modalidades, R6 es un arilo sust ustituir o alquilo de C1-C15 sustituido o sin su lgunas modalidades, Rs es un arilo sin sust lo de -C1-C15 sin sustituir. En algunas modalidade enilo sin sustituir o metilo sin sustituir. En idades, R6 es un arilo sin sustituir (por o) . En algunas modalidades, R es un alquilo d ustituir En algunas modalidades, R es un alquilo in sustituir (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, - (CH2 3CH3, -(CH2)4CH3/ -(CH2)5CH3/ -(CH2)6CH3/ - (CH2) 8CH3) .

[0125] En algunas modalidades, el deri ?? ?? ?? Proteínas portadoras La composición de nanopartíc las descrit nte pueden utilizar proteínas de existencia n ticas adecuadas. Los ejemplos de proteínas po adas incluyen proteínas normalmente encontrada e del plasma, que incluyen, pero no se li céuticamente aceptable comprende albúmina, t ina de suero humano (HSA) . HSA es una proteína ente soluble de Mr 65K y consiste de 585 amin s la proteína más abundante .en el plasma y re 0-80% de la porción osmótica coloide del plasma ecuencia de aminoácido de HSA contiene un tota es de disulfuro, un tiol libre (Cys 34) , y ófano (Trp 214) . Otras' albúminas se contempla albúmina de suero de bovino. El uso de tales a manas podría ser apropiado, por ejemplo, en el so de estas composiciones en mamíferos no humano animales veterinarios (incluyendo mascotas domé les agrícolas) . En algunas modalidades, las p adas incluyen insulina, hemoglobina, l oglobulinas , oc-2 -macroglobulina, caseína y si como combinaciones de cualquiera de dos o más d La albúmina de suero humano (HSA) tiene m s de unión hidrófobos (un total de 8 para ácidos igando endógeno de HSA) y se unen a un grupo di cos, especialmente compuestos hidrófobos neut ivamente cargados (Goodman et al., The Pharmac of Therapeutics , 9a ed, McGraw-Hill New York sitios de unión de alta afinidad han sido propu subdominios HA y MA de HSA, que son bolsillos hi ente alargados con residuos de lisina y dos cerca de la superficie que funciona como lo ión para las características de ligando polar ( lo, Fehske et al., Biochem. Pharmcol . , 30, 1) , Vorum, Dan. Med.. Bull . , 46, 379-99 (1999), n, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry Struct. Biol, 5, 827-35 (1998), Sugio et al., , 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, lventes tóxicos para solubilizar un derivado d fobo, y por lo tanto puede reducir uno o más os secundarios de la administración del derivad iduo (por ejemplo, humano) . En algunas modalid sición está sustancialmente libre (por ejemplo l ntes orgánicos o agentes tensioactivos . Una com "sustancialmente libre de solventes orgáni ancialmente * libre de agentes tensioactivos" dad del solvente orgánico o el agente tensioacti sición no es suficiente para causar uno o más darios en un individuo cuando la composi istra al individuo. En algunas modalidad artículas en la composición tienen un centro so as modalidades, las nanopartículas en la com n centro que no es acuoso (es decir, difer o acuoso) . En algunas modalidades, las nanopartí o (por ejemplo, sin precipitación o sedim le) durante un periodo extendido de tiempo, t te al menos aproximadamente cualquiera de 0. 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7., 8, 9, 10, 11, 12, 24, o 72 horas. La suspensión es generalmente, ariamente, adecuada para la administración iduo {por ejemplo, humano). La estabilidad nsión es generalmente (pero no necesariamente) emperatura de almacenamiento, tal como tem nte (por ejemplo, 20-25°C) o condiciones refr ejemplo, 4°C) . Por ejemplo, una suspensiones e ratura de almacenamiento si no exhibe flocul eración de partículas visibles a simple vista isualiza bajo microscopio óptico a 1000 veces, imadamente 15 minutos después de la preparació nsión. La estabilidad también puede evaluar idas como gotículas o nanogotículas . En idades, el derivado de taxano hidrófobo está re la proteína portadora. ¦ Las partículas (tal artículas) de agentes farmacéuticos pobremente ua han sido descritos en, por ejemplo, Patentes Nos. 5,916,596; 6,506,405; 6,096,331; 6,749, ,579; en la solicitud de publicación de patente o. 2005/0004002A1; y en la publicación de la s Nos. W098/14174, WO99/00113, O07/027941 y WO07 ontenido de estos documentos se incorpora a encia en su totalidad.

La cantidad de proteína portadora en la com ita en la presente variará dependiendo del der o hidrófobo específico, otros componentes sición y/o la ruta prevista de administrae as modalidades, la composición comprende una ados de taxano hidrófobo. La cantidad de dora también puede depender del tamaño y la den artículas del derivado de taxano hidrófobo.

En algunas modalidades la composición, e da, comprende de aproximadamente 0.1% a aproxim n peso (por ejemplo de aproximadamente 0.5% en imadamente 5% en peso, a aproximadamente 10% en imadamente 15% en peso, o a aproximadamente 20% proteína portadora (por ejemplo, albúmina) . En idades, la composición, en forma líquida, comp imadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso ína portadora (por ejemplo, albúmina) . La com deshidratarse, por ejemplo, a través de liofil o por aspersión, secado en lecho fluido, granul o y otros métodos adecuados conocidos en la * o la composición se prepara en forma sólida, ta dora (por ejemplo, albúmina) .

En algunas modalidades, la composición c e, igual a, o menos de cualquiera de aproximadam aproximadamente 10%, a aproximadamente 2 imadamente 25%, a aproximadamente 30%, a aproxim a' aproximadamente 45%, a aproximadamente imadamente 55%, a aproximadamente 60%, a aproxim a aproximadamente 75% o a aproximadamente 80% ína portadora (por ejemplo, albúmina) en una artícula .

En algunas modalidades, la proteína portad nte en una cantidad efectiva para reducir un os secundarios asociados con la administrac ado de taxano hidrófobo a un . humano compar siciones sin proteína portadora. Esos darios incluyen, pero no se limitan a, mielosu ejemplo, linfoma) ; dolor de pecho; heces alquit s; sentimiento general de enfermedad, falta de ulas inflamadas; pérdida de peso, piel y ojos am abdominal; ansiedad sin explicación; orina con ebulosa; dolor de huesos; escalofríos, co lsión (ataque); tos; una urgencia para nuida; ritmo cardiaco rápido, lento o regular; cia frecuente de orinar; sed incrementada; pé to; dolor de la espalda baja o lateral; cambio ; dolores musculares o calambres; nausea o ecimiento u hormigueo alrededor de los labios, ,· urinación dolorosa o difícil; erupción, ada; llagas o manchas blancas en los labios ; inflamación de las manos, tobillos, p midades inferior; glándulas inflamadas; dificult irar; sangrado o moretones inusuales; cans n reducirse. Los efectos secundarios pued iatos o retrasados (tal como no ocurriendo dura os días, semanas, meses o años después de que i miento) .

Agentes An imicroJbianos en las Composiciones En algunas modalidades, las composiciones ción también incluyen un agente antimicrobia ío, un agente además del derivado del derivado d fobo) en una cantidad suficiente para significat ir (por ejemplo, retrasar, reducir, alent nir) el crecimiento microbiano en la composic zarse en los métodos de tratamiento, mét istración, y regímenes de dosificación descrito nte. Los ejemplos microbianos ilustrativos ciones * para utilizar los agentes microbi iben en Solicitud de Publicación de Patente de ol bencílico, clorobutanol , y parabenos . En idades, un antimicrobiano diferente del taxano e iormente no está contenido utilizado en los met miento, métodos de administración, y regím icación descritos en la presente.

Composición que Contiene Azúcar En algunas modalidades, las composiciones ción incluyen un azúcar para utilizarse en los mé miento descritos en la presente. En algunas moda omposiciones de la invención incluyen tanto un azú gente antimicrobiano, para utilizarse en los mé miento descritos en la. presente. Los azúcares ilus s variaciones para utilizar los azúcares se desc itud de Publicación de Patente de E. U. .0117744A1 (tales como los descritos en los párrafo 90] ahí) , el contenido de los cuales se incorpora imadamente 50 mg/ml . En algunas modalidades, el azú a cantidad que es efectiva para aumentar la estábil ado de taxano hidrófobo en la composición según se na composición sin el azúcar. En algunas modalid r está en una. cantidad que es efectiva para me idad de filtración de las composiciones según compa omposiciones sin el azúcar.

Las composiciones que contienen azúcar desc resente además pueden comprender uno o más icrobianos, tales cómo los agentes antimic itos en la presente o en Solicitud de Public te de E. U. A. No. 2007/0117744A1. Además de u res, otros potenciadores de la reconstitución los descritos en Solicitud de Patente de E. U. 0152979, que se incorpora aquí por referenci idad) también pueden adicionarse a las composici ción incluyen un agente antimicrobiano y/o un az gente estabilizante para utilizarse en los mét miento, métodos de administración, y regím icación descritos en la presente. Los ilizantes ilustrativos y las variaciones para agentes estabilizantes se describen en US 2007 s como los descritos en los párrafos

[0038] a ] a

[0114] ahí) . La presente invención en otra v rciona composiciones y métodos de preparació ado de taxano hidrófobo que retiene los éuticos deseables y permanece física y/o quím le después de la exposición a ciertas condicion almacenamiento prolongado, temperatura ele ión para administración parenteral . El ilizante incluye, por ejemplo, agentes quelatado lo, citrato, ácido maleico, edetato o pen En algunas modalidades, un agente estabili contenido o utilizado en los métodos de trat s de administración y regímenes de dosi itos en la presente.

Composiciones y Formulaciones Farmacéuticas Las composiciones descritas en la present zarse en la preparación de una formulación, tal sición o formulación farmacéutica, . combina sición(s) de nanopartículas descrita con un céuticamente aceptable, excipientes, ilizantes y/u otros agentes, que se conocen ca, para utilizarse en los métodos de trat os de administración, y regímenes de dosi itos en la presente.

Para aumentar la estabilidad aumenta cial zeta negativo de las nanopartículas, toiloleoilfosfatidiIcolina, toillinoleoilfosfatidilcolina, roillinoleoilfosfatidiIcolina, roiloleoilfosfatidiIcolina, roilaracidoilfosfatidiIcolina, mitoilfosfatidilcolina . Otros fosfolípidos que imiristoilfosfatidiIcolina oilfosfatidilcolina (DOPC) , diestearoilfosfatid ) , fosfatidilcolina de soya hidrogenada (HSPC) , estos relacionados. Los agentes tensioact ionantes negativamente cargados también adecua vos, por ejemplo, colesterol sulfato de sodio y Las composiciones de nanopartículas descrit nte pueden estabilizarse con un agente tens céuticamente aceptable.. El término "agente tensi se utiliza en la presente, se refiere a un tilenglicol 1000 succinato (TPGS) .

Los portadores farmacéuticos adecuados ir agua estéril; salina, dextrosa; dextrosa en a; productos de condensación del aceite de r de etileno que contiene de aproximadament imadamente 35 moles de óxido de etileno por e de ricino; ácido líquido, alcanoles inf es tales como aceite de maíz; aceite de ca e de ajonjolí y similares, con emulsionantes ta o diglicérido de ácido graso o una fosfati lo, lecitina, y similares; glicoles; polietileng s acuosos en la presencia de un agente de sus ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, alginato (vinilpirrolidona), y similares, solos o con rsantes adecuados "tales como lecitina; polio rato; y similares. El portador también puede tamaño de partícula en dispersiones, o el íales con propiedades de agente tensioactivo zarse.

Las composiciones de nanopartículas descrit nte pueden incluir otros agentes, excipie ilizantes para mejorar las propiedades sición. Los ejemplos' de excipientes y di ados incluyen, pero no se limitan a, lactosa, d osa, sorbitol, manitol, almidones, goma de to de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, co, celulosa microcristalina, polivinilpirr osa, agua, solución salina, jarabe, metilc - y propil-hidrobenzoatos, talco, estearato de eite mineral. Las formulaciones pueden adicio ir agentes lubricantes, agentes humectantes, sionantes y de suspensión, agentes conservantes, aciente utilizando procedimientos bien conocido ca .

En algunas modalidades, la composición se tener un pH en el intervalo de aproximadament imadamente 9.0, incluyendo por ejemplo interval alquiera de aproximadamente 5.0 a aproximadament imadamente 6.5 a aproximadamente 7.5, imadamente 6.5 a aproximadamente 7.0. En idades, el pH de la composición se formula a no r roximadamente 6, incluyendo por ejemplo no m imadamente cualquiera de 6.5, 7, o 8 (por ej imadamente 8) . La composición también puede nica con sangre a través de la adición de un mod nicidad adecuado, tal como glicerol.

En algunas modalidades, la composición es administración a un humano. Existe una amplia adillas o paletas, cada una conteniendo una terminada en un ingrediente activo, como so los, (c) suspensiones en líquido apropiad iones adecuadas (e) polvos. Las formas de tablet ir uno o más de lactosa, manitol, almidón d on de papa, celulosa microcristalina , acacia, g do de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, rato de magnesio, ácido esteárico, y otros exci antes, diluyentes, agentes reguladores de pH, tantes, conservantes, agentes saborizant ientes farmacológicamente compatibles. Las fo llas pueden comprender el ingrediente activo , usualmente sacarosa y acacia o tragacanto, llas que comprenden el ingrediente activo en e, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y iones, geles y similares que contienen, ade las suaves, una lechada de las nanopartículas e vegetal aceptable, petróleo ligero u otro e pueden encapsularse a través de una máquina la de gelatina.

Las formulaciones adecuadas para admini tal incluyen soluciones de inyección acuosa as estériles isotónicas, que pueden contene ntes, reguladores de pH, bacterioestatos, y sol erten a la formulación en compatible con la sa tor previsto, y suspensiones estériles acuosa as que pueden incluir agentes de sus ilizantes, aglutinantes, agentes esteriliza rvantes. Las formulaciones pueden presenta nedores de dosis unitaria o multidosis sellado ampollas y contenedores, y pueden almacenarse ción de secado por -congelamiento (liofiliza siciones de nanopartículas que comprenden el der o hidrófobo (por ejemplo, cualquiera de los cor , 3-23 y cualquier compuesto de la Fórmula I, V, o VI) y un portador adecuado para administ s de inhalación para utilizarse en los método ción. Las formulaciones adecuadas para administr ol comprenden la composición de la invención que iones estériles isotónicas acuosas y no acuos n contener anti -oxidantes , reguladores riostatos insolutos, así como suspensiones e as y no acuosas que pueden incluir age nsión, solubilizantes , agentes espesantes, ilizantes, y conservantes, solos o en combina componentes adecuados, que pueden hace laciones en aerosol a ser administradas · a t ación. Estas formulaciones en aerosol pueden c mperatura del recto y por consiguiente se fundir para liberar el fármaco. Tales materiales illa de cacao, cera de abeja y polietilenglicol La invención también incluye formulaci siciones de nanopartículas administradas tópi ialmente cuando el objeto del tratamiento inclu ganos fácilmente accesibles para aplicación yendo enfermedades del ojo, de la piel, o del tinal inferior. Las formulaciones tópicas adec ran fácilmente para cada una de estas áreas u ór La aplicación tópica para el tracto in ior puede efectuarse en una formulación de sup l (ver arriba) o en una formulación de enema a parches tópicamente-transdérmicos también zarse .

También se proporcionan formas de dosi -23 y cualquier compuesto de la Fórmula I, II, VI) y una proteína portadora y (ii) un céuticamente aceptable. En algunas modalida sición farmacéutica también incluye uno o más estos (o sus sales farmacéuticamente aceptables) s para tratar cáncer. En varias variaciones, la n derivado de taxano hidrófobo en la composi ye en cualquiera de los siguientes interva imadamente 5 a aproximadamente 50 mg, a aproxim a aproximadamente 50 mg, de ' aproximadament imadamente 100 mg, de aproximadamente imadamente 125 mg, de aproximadamente imadamente 150 mg, de aproximadamente imadamente 175 mg, de aproximadamente imadamente 200 mg, de aproximadamente imadamente 225 mg, de aproximadamente imadamente 500 mg, tal como aproximadamente imadamente 300 mg o de aproximadamente 50 imadamente 200 mg, del derivado. En algunas moda ortador es adecuado para administración parente ío, administración intravenosa) . En algunas moda derivado de taxano hidrófobo es el único céuticamente activo para el tratamiento de cá contenido en la composición.

En algunas modalidades, la invención pres de dosificación (por ejemplo, una forma de dosi ria) para el tratamiento de cáncer que compr artículas que comprenden una proteína portado ado de taxano hidrófobo (por ejemplo, cualquier estos 1, 2, 3-23 y cualquier compuesto de la Fó III, IV, V, o VI), en donde la cantidad de deriva de dosificación unitaria . está en el inter os de administración, y regímenes' de dosi itos en la presente. El empaque adecuado p siciones descritas en la presente es conocid ca, e incluye, por ejemplo, contenedores (tal nedores sellados, recipientes tales como rec dos, ampollas, botellas, jarras, empaque flexi ío, ylar sellado o bolsas de plástico) y sími ulos de fabricación además pueden esteriliza rse .

Kits La invención también proporciona ki enden las composiciones, formulaciones, dosis un tículos de fabricación descritos en la presen zarse en los métodos de tratamiento, mét istración, y regímenes de dosificación descrito nte. Los kits de la invención incluyen uno uier compuesto de la Fórmula I, II, III, IV, V, proteína portadora (tal como albúmina) ucciones para administrar las nanopartículas es quimioterapéuticos simultáneamente ncialmente, para el tratamiento de cáncer. En ciones, la cantidad del derivado de taxano hidr t se incluye en cualquiera de los siguientes int aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 imadamente 20 a aproximadamente 50 mg, a aproxim aproximadamente 100 mg, de aproximadamente imadamente 125 mg, de aproximadamente imadamente 150 mg, de aproximadamente imadamente 175 mg, de aproximadamente imadamente 200 mg, de aproximadamente imadamente 225 mg, de aproximadamente imadamente 250 mg, de aproximadamente idades, el kit incluye uno o más de otros compue , uno o más compuestos diferentes de un o hidrófobo) son útiles para el cáncer.

Las instrucciones suministradas en los kit ción son típicamente instrucciones estrictas eta o en el inserto del paquete (por ejemplo, pel incluida en el kit) , pero las instrucciones áquina (por ejemplo, instrucciones llevadas en lmacenamiento magnético u óptico) también es ac instrucciones relacionadas con el uso siciones de nanopartículas generalmente mación con respecto a la dosificación, prog icación y ruta de administración para el tra sto. El kit además puede comprender una descri lección de un individuo adecuado o tratamiento.

La presente invención también proporciona íales deseables desde un punto de vista comerci io, que incluyen otros reguladores de pH, dil o, agujas, jeringas e insertos de paque ucciones para llevar a cabo cualquiera de los itos en la presente.

Para las terapias de combinación de l in it puede comprender instrucciones para adminis ra y segunda terapias simultáneament ncialmente para el tratamiento efectivo del cá ra y la segunda terapias pueden estar prese nedores separados o en un solo contenedor. Se el kit puede comprender una composición distinta composiciones en donde una composición compre ra terapia y una composición comprende una ia.

Los kits también pueden provistos con ucciones para, utilizarse y empacarse en ca ientes para almacenamiento y uso en farmaci ío, farmacias y hospitales y farmacias de compue as modalidades, el kit comprende una composici ejemplo, liofilizada) que puede reconst penderse o rehidratarse para formar generalme nsión acuosa estable de nanopartículas que compr ado de taxano hidrófobo y albúmina (por eje ado de taxano hidrófobo recubierto con albúmina) .

Los kits de la invención están en empaque a empaques adecuados incluyen, pero no se lim ientes, botellas, jarras, empaque flexible (por sellado o bolsas de plástico) y similar. n opcionalmente proporcionar componentes adi como reguladores de pH e información interpreta Métodos para Hacer las Composició ar) . Estos métodos se describen en, por tes de E. U. A. Nos. 5,916,596; 6,096,331; 6,74 ,579; y Solicitud de Publicación de PCT Nos. W09 00113; WO07/027941; y WO07/027819.

En resumen, el derivado de taxano hidrófo ío, un derivado de docetaxel hidrófobo) se dis olvente orgánico. Los solventes orgánicos a yen, por ejemplo, cetonas, ásteres, éteres, s nados y otros solventes conocidos en la técni ío, el solvente orgánico puede ser cloruro de m formo/etanol , o cloroformo/t-butanol (por ejem proporción de aproximadamente cualquiera de l: 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5 8:1, o 9:1 o con una proporción de aproxim uiera de 3:7, 5:7, 4:6, 5:5, 6:5, 8:5, 9:5, 9.5 6:4, o 9.5:0.5). La solución se adiciona a una roximadamente cualquiera de 8, 10, 12, 14, 16, s) . El solvente orgánico después puede elimi s de evaporación utilizando equipo adecuado este propósito, que incluye, pero no se li radores giratorios, evaporadores de ndenté, evaporadores de película de limpieza, s spersión y similares que pueden operarse en un o en una operación continua. El solvent narse a presión reducida (tal como a aproxim uiera de 25 mm Hg, 30 mm Hg, 40 mm Hg, 50 mm Hg 00 mm Hg, o' 300 mm Hg) . La cantidad de tiempo u eliminar el solvente bajo presión reducid arse con base en el volumen de la formulaci ío, para una formulación producida en una escal el solvente puede eliminarse de aproximadame imadamente 300 mm Hg (por ejemplo, aproxim spersión. Por ejemplo, la solución de albúmina o (por ejemplo, 25% p/v) puede adicionarse para lbúmina de suero humano a una relación del der o hidrófobo (por ejemplo, cualquiera de los co , 3-23 y cualquier compuesto de la Fórmula I, , o VI) a aproximadamente cualquiera de 18:1, 15 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7.5:1, 7:1, 6:1, 5 1. Por ejemplo, la solución de albúmina de suer ejemplo, 25% p/v) u otra solución se adicio ar la concentración de un derivado de taxano h a dispersión a aproximadamente cualquiera de 0. g/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 / 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 m , 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, o 50 mg rsión puede serialmente filtrarse a través de m os, tal como una combinación de filtros 1.2- m y icrobiano, azúcar y/o un agente estabilizante no incluirse en la composición. El agente a ya sea mezclarse con el derivado de taxano h la proteína portadora durante la preparación sición de derivado de taxano hidrófobo/una dora, o adicionarse después de la composic ado de taxano hidrófobo/proteína portadora se algunas modalidades, el agente se mezcla sición de derivado de taxano hidrófobo/ dora antes de la liofilización. En algunas moda ente se adiciona a la composición de derivado d fobo/proteína portadora liofilizada. En idades, cuando la adición del agente cambia el sición, el pH en la composición es generalmente ariamente) se ajusta a un pH deseado) . Los valor rativos de las composiciones incluyen, por eje la emulsión comprende: (a) una primera f ende las nanogotículas que comprenden por lo m on del derivado de taxano hidrófobo, disuelto nte orgánico para el derivado de taxano hidrófo nte alcohólico para el derivado de taxano hidr una segunda fase que comprende agua y mpatible, en donde la emulsión está sustanc de agentes tensioactivos .

Métodos para Hacer Taxanos Hidrófobos Los derivados de taxano hidrófobos de la i intetizan a través de una combinación aprop os sintéticos generalmente bien conocidos. Las s en la sintetización de los compuestos de la i tanto fácilmente evidentes como accesibles p tos en la técnica relevante, particularmente en enseñanzas descritas en la presente. La exp nido de la cual, particularmente con respect estos descritos y los ejemplos sintéticos, por corporan por referencia en su totalidad.

Algunos derivados de taxano hidrófobos útil nte invención pueden sintetizarse modificando xilo del taxano como se muestra en el Esq ión 1. El tratamiento del taxano (por axel) con aproximadamente un equivalente de u fobo reactivo (por ejemplo, haluro de bencilo, ro de benzoilo) en la presencia de una base ( ilamina o piridina) proporciona el derivado d fobo deseado. Alternativamente, el tratamiento e aproximadamente un equivalente de un grupo h ivo (por ejemplo, ácido benzoico) en la presenc e de acoplamiento (por lohexilcarbodiimida) y opcionalmente una nte invención pueden sintetizarse modifica ión 7 del taxano como se muestra en el Esq ión 2. Para introducir nueva funcionalidad de fobo en la posición 7, la reactividad del gr xilo del taxano puede bloquearse con un grupo pr uso de grupos protectores selectivos, tal ilsililo, pueden utilizarse ya que fácilm nan del 2 ' -hidroxilo, a través del tratamiento c ejemplo, ácido clorhídrico en metanol, hídrico en piridina) . De esta forma, desp miento del taxano (por ejemplo, docetaxel) imadamente un equivalente de clorotrietilsilano a presencia de una base (por ejemplo, trietilami ridina) , el taxano de hidroxilo 2' -protegido (por rietilsililpaclitaxel ) puede lograrse con imiento como se muestra en el Esquema de Reacción ilaminopiridina) , para generar un derivado de fobo modificado en la posición 7. El grupo hidro gido (por ejemplo, el grupo 2 ' -trietilsililo mente liberarse mediante la remoción del grupo p ejemplo, bajo condiciones ácidas ligeras) , gene cto deseado.

Esquema de Reacción 2 Algunos derivados de taxano hidrófobos ncía de una base (tal como piridina) , el mente protegido puede producirse (por ejemplo rietilsilil) docetaxel) puede producirse. Cuan o protegido se somete al grupo hidrófobo react scribe en la presente (por ejemplo, cloruro de ina o ácido benzoico, en la presen hexilcarbodiimida de la cantidad catalítica ilaminopiridina) el producto de acilación des ne (por ejemplo, 10-acilación) , del cual ctores pueden fácilmente eliminarse (por ejemp ciones ácidas ligeras) .

Esquema de Reacción 3 entes grupos funcionales para enlazar los fobos y taxanos (por ejemplo, ásteres, car matos, y similares) .

De acuerdo con una modalidad de la ción, el grupo hidrófobo, tal como benzoilo garse virtualmente con cualquier compuesto fá e de diagnóstico, formulado y utilizado de acu métodos de la presente invención. Los céuticos incluyen las siguientes categorías y íficos. No se pretende que la categoría esté jemplos específicos. Los expertos en la técnica, las enseñanzas provistas en la presente, r osos otros compuestos que caen dentro de las ca son útiles de acuerdo con la invención.

La invención incluye productos hechos a t étodos descritos en la presente. rígenas de pulmón de Lewis, así como rígenas mamarias humanas MCF7, ováricas r pulmonar A549, MX-I (célula de tumor d o), HT29 (línea celular de cáncer de colon) a celular de cáncer de hígado) , y HCTl 16 ar de cáncer de colon) . Alternativamente, un axano hidrófobo (o composición que compre ado de taxano hidrófobo) puede ensayarse in v idad antitumoral, por ejemplo, primero estab tumores en animales de prueba adecuados, por es desnudos. Las células adecuadas para es es incluyen las descritas anteriormente para itro, así como otras células generalmente acep écnica para establecer tumores. Posteriorme ado de taxano se administra al animal : valores ,.. la cantidad del derivado (o composición p Métodos del Tratamiento Las composiciones de nanopartículas de la ción pueden utilizarse para tratar enfe adas con la proliferación o hiperproliferacion como cáncer. En algunas modalidades se pro os para tratar una enfermedad proliferati ío, cáncer) en un individuo, que comprende adm ndividuo una cantidad efectiva de la composic ende - nanopartículas, en donde las nanopa enden un derivado de taxano hidrófobo (por uiera de los compuestos 1, 2, 3-23 y cualquier c a Fórmula I, II, III, IV, V, o VI) y una dora (por ejemplo, albúmina) .

Los ejemplos de cánceres que pueden tra s de los métodos de la invención, pero no se rna múltiple, carcinoma celular renal, cá íneas Rayos X, exploraciones CT, endoscopía, y también que son sospechosas en el individuo ejemplo, debido a un crecimiento tumoral, hem ación, dolor, nodos linfoides alargados, tos, ic mación, pérdida de peso, caquexia, sudoración, eno paraneoplásico, trombosis, etc. En idades, el individuo ha sido identificado como sus o más de las afecciones como se describe en la p usceptibilidad en un individuo puede estar ba uier o más de un número de factores de riesgo y/o iagnósticos apreciados por el experto en la técn yen, pero no se limitan a, perfilación genética, h iar, historial médico (por ejemplo, apari iones relacionadas) , estilo de vida o hábitos.

En algunas modalidades, los métod siciones utilizadas en la presente reducen la s o para tratar cáncer en un individuo a travé istración al individuo de una cantidad efec combinación de a) una primera terapia que c composición que comprende nanopartícul enden un derivado de taxano hidrófobo y una dora (por ejemplo, albúmina) y b) una segunda para tratar cáncer. En algunas modalida da terapia incluye cirugía, radiación, tica, inmunoterapia, trasplante de médula lante de célula madre, terapia hormonal, ada, crioterapia, terapia de ultrasonido, dinámimca, y/o quimioterapia (por ejemplo un estos útiles para tratar cáncer) . Se entie rencia a y la descripción de los métodos par er siguientes que son ilustrativos y q ripción se aplica igualmente a e incluye méto resultado una respuesta objetivo (tal como r al o respuesta completa) . En algunas modalida dad de la composición de nanopartículas con el xano hidrófobo es suficiente para dar como resul esta completa en el individuo. En algunas moda antidad de la composición es suficiente para tado una respuesta parcial en el individuo. En idades, la cantidad de la composición administr ficiente para producir un grado de respuesta ge s de aproximadamente cualquiera de 40%, 50%, 60 una población de individuos tratados sición. Las respuestas de un individuo de tratam étodos descritos en la presente pueden determina lo, con base en un nivel RECIST o CA- 125. Por o se utiliza CA-125, se puede definir una r eta como el regreso a un valor de intervalo norm uficiente para prolongar la supervivencia glo iduo. En algunas modalidades, la cantidad sición es . suficiente para producir un beneficio s de aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70 una población de individuos tratados c siciones.

En algunas modalidades, la cantidad del der o hidrófobo en la composición está por debajo d induce un efecto toxicológico (es decir, un ef a de un nivel clínicamente aceptable de toxic a un nivel en donde un efecto secundario -potenci olarse o tolerarse cuando la composición se adi ndividuo. En algunas modalidades, la cantida sición está cerca de una dosis tolerada máxima mposición después del mismo régimen de dosifica as modalidades, la cantidad de la composición e o antes del tratamiento o comparado con la a spondiente en un sujeto que no reciben el trat métodos estándar que pueden utilizar para m tud de este efecto, tales como los ensayos in V as purificadas, ensayos a base de células, mo les o pruebas en humanos.

En algunas modalidades, la cantidad del der o hidrófobo en la composición se incluye en cu os siguientes intervalos: de aproximadamente imadamente 5 mg, de aproximadamente 5 a aproxim g, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 imadamente 15 aproximadament 20 imadamente 20 aproximadament 25 imadamente 20 aproximadament 50 imadamente 25 aproximadament 50 imadamente 50 aproximadament 75 imadamente 300 a . aproximadamente 350 imadamente 350 a aproximadamente 400 imadamente 400 a aproximadamente 450 mg, imadamente 450 a ¦ aproximadamente 500 mg. En idades, la cantidad de un derivado de taxano h cantidad efectiva de la composición (por ejem de dosificación unitaria) está en el imadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, tal imadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg imadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. En idades, la concentración del derivado de fobo en la composición se diluye (a aproximadam ) o se concentra (a aproximadamente 100 yendo por ejemplo cualquiera de aproximadament imadamente 50 mg/ml , de aproximadamente imadamente 20 mg/ml, de aproximadamente ado de taxano hidrófobo en la composic artículas incluyen, pero no se limita a aproxim uiera de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 7 /m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 17 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg , 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 54 g/m2, 1000 mg/m2, o 1080 mg/m2 de un derivado d fobo. En varias variaciones las composiciones de aproximadamente cualquiera de 350 mg/m2, 30 mg/m2, 200 mg/m2,. 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 m , 50 mg/m2, o 3 0 mg/m2 de un derivado de fobo. En algunas modalidades, la cantidad del taxano hidrófobo por administración es m imadamente cualquiera de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 , 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 m , 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 imadamente 100 a aproximadamente 125 mg imadamente 125 a aproximadamente 150 mg imadamente 150 a aproximadamente 175 mg/ imadamente 175 a aproximadamente 200 mg/ imadamente 200 a' aproximadamente 225 mg imadamente 225 a aproximadamente 250 mg imadamente 250 a aproximadamente 300 mg 300 a aproximadamente 350 mg/m2, imadamente 350 a aproximadamente 400 riblemente, la cantidad efectiva de un o hidrófobo en la composición es de aproximadam imadamente 300 mg/m2, tal como aproximadament imadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 120 m imadamente 130 mg/m2, o de aproximadamente 140 mg En algunas modalidades de cualquiera tos anteriores, la cantidad efectiva del der Las frecuencias de dosificación ilus yen, pero no se limitan a, cualquiera de sema escanso; semanalmente, de 3 a 4 semanas; una ve as, una vez cada 2 semanas, semanalmente, as ; en algunas modalidades la composición se ad roximadamente una vez cada 2 semanas, una vez as, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 se vez cada 8 semanas. En algunas modalida sición se administra por lo menos aproximadament x, 4x, 5x, 6x, o 7x (es decir, diariamente) una algunas modalidades, los intervalos entr istración son menores de aproximadamente cualqui , 3 meses, 1 mes, 20 días, 15, días, 12 días, 10 , 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, día. En algunas modalidades, los intervalos en istración son más de aproximadamente cualquie do de por lo menos aproximadamente cualquiera , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 6 ese. En algunas modalidades, el derivado de fobo se administra durante un periodo de por lo en donde el intervalo entre cada administración de aproximadamente 1 semana, y en donde la d ado de taxano hidrófobo en cada administració imadamente 0.25 mg/m2 a aproximadamente 75 mg de aproximadamente 0.25 mg/m2 a aproximadamente aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/ En algunas modalidades, la dosis de un der o hidrófobo es una composición de nanopartíc n estar en el intervalo de 5-400 mg/m2 cuando rograma de 3 semanas, o 5-250 mg/m2 cuando s rama semanal. Por ejemplo, la cantidad de un der o hidrófobo es de aproximadamente 60 a aproxim nso; 175 mg/m2, 1 de 2 semanas; 260 mg/m2, 1 ve as; .260 mg/m2, 1 de 3 semanas; 180-300 mg/m2, as ; 60-175 mg/m2, semanalmente , sin descanso; dos veces por semana; y 150-250 mg/m2 dos ve a. La frecuencia de dosificación de la composici arse durante el curso del tratamiento con bas o del físico que la administra.

Las composiciones' descrita en la presente nfusión de las composiciones a un individuo s o de infusión que es más corto de aproximadan . Por ejemplo, en algunas modalidades, la compos istra durante un periodo de infusión m imadamente cualquiera de 24 horas, 12 horas, 8 , 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minut os. En algunas modalidades, la composición se ad te un periodo de infusión de aproximadamente 30 muscular, subcutánea, inhalación, oral, intraper , o intra-traqueal al individuo (por ejemplo, hu cantidad efectiva de una composición que c artículas que comprenden el derivado de taxano h a proteína portadora (por ejemplo, albúmina t ina de suero humano) . En algunas modalidades, la istración es intraperitoneal . En algunas modalid de administración es intravenosa, intra-a muscular, o subcutánea. En varias variació istran de aproximadamente 5 mg a aproximadamente omo de aproximadamente 30 mg a aproximadamente roximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, del axano hidrófobo por dosis. En algunas modalid ado de taxano hidrófobo es el único céuticamente activo para el tratamiento de cá contenido en la composición. artículas (tales como nanopartículas de albúmina) estos de la invención pueden administrarse a t uier ruta aceptable que incluyen, pero no se li ente, intramuscularmente , transdérmi venosamente, a través de un inhalador u otro si ibución transmitido transparentes por el aire y En ¦ algunas modalidades, las composici artículas qu contienen el derivado de taxano h n administrarse con un segundó compuesto terapéu da terapia. La frecuencia de la dosificació sición y el segundo compuesto pueden ajustarse rso del tratamiento con base en el juicio del fí dministra. En algunas modalidades, la primera y ías se administran simultáneamente, secuencial rrentemente . Cuando se administran de manera s omposición de nanopartículas que contienen der idos en la técnica. Una combinación guraciones de administración descritas en la n utilizarse.

Regímenes de Terapia Metronómicos La presente invención también proporciona r erapia metronómicos para cualquiera de los mét miento y métodos de administración descritos nte. Los regímenes de terapia metronómicos ilus s variaciones para utilizar los regímenes de nómicos se discuten a continuación y se describ .?. 11/359,286, presentada el 2/21/2006, public Pub. No. 2006/0263434 (tales como los descritos fos

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[0157] ahí), que se incorp encia en su totalidad. En algunas modalida sición de nanopartículas se administra dur do de por lo menos 1 mes, en donde el interva istración es de aproximadamente 1% a aproxim de su dosis máxima tolerada después de un rég icación tradicional. En algunas modalidades, la erivado de taxano hidrófobo por administración proximadamente cualquiera de 25%, 24%, 23%, 22 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 2%, o 1% de la dosis máxima tolerada. En idades, cualquier composición de nanopartíc istra en por lo menos aproximadamente cualqu uiera de lx, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, o 7x (es amente) una semana. En algunas modalidad valos entre cada administración son raeno imadamente cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 , 15, días, 12 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 5 días, 4 días, 3 días, 2 días, o 1 día.. En idades, los intervalos entre cada administració én describen y detallan aspectos y variacione ción explicada anteriormente.. Se han hecho e asegurar la precisión con respecto a los I zados (por ejemplo, cantidades, temperatura, et án tomarse en cuenta algunos errores experime aciones) . A menos que de indique lo contrar s son partes en peso, el peso molecular es ular promedio en peso, la temperatura es en grados, y la presión es a o cerca de atmosférica.

Ejemplo 1: Preparación de 2 ' -benzoil-doceta A una solución de docetaxel (201 mg, 0.25 icó por cromatografía de columna en gel de sí ización instantánea (hexano :DCM, 1:1) para cto como una espuma blanca (181 mg, 80%) . ¾ NMR Hz) : d 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2 = 7.8 Hz, 2H) , 7.41-7.36 (m, 4H) , 7.29-7.26 ( (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 5 H) , 5.22 (s, 1H) , 4.94 (dd, J = 9.6, 1.9 Hz, 1 = 8.5 Hz, 1H) , 4.27 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz , 1 H) , 4.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 6.9 2.58 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.88-1.80 (m, 1 H) , 1.34 (s, 9H) , 1.22 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) . lado para C5oH57 Oi5 a (M+Na) + : 934. Encontrado: 93 Ejemplo 2: Preparación de 2 ' -hexanoil-docet da. Después de extinguir con la adición solu bonato de sodio insaturada, la mezcla se extr ro de metileno. Las capas orgánicas se- lava era, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, fil ntraron al vacío. El residuo se purifi tografía de columna en gel de sílice de vapo ntánea (10-50% acetato de etilo en hexanos) par cto como sólidos blancos (2.00 g, 81%). 1H NMR Hz) : d 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.61 (t, J = 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.38 (t, J = 7.4 Hz , 2 H) , 6.25 (t, J = 8.6 Hz , 1H) , 5.69 (d, J = 7.1 5.37 (m, 3H) , 5.21 (s, 1H) , 4.96 (dd; J = 7.7, 4.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.27 (dd, J - 10.9, 4.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.93 (d, J = 7.2 2.58 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.39-2.30 (m, 3H) , 2 H) , 2.07 (s, 3H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.75 (s, 3H es) en cloruro de metileno. (10 mi) se tilamina (134 µ?, 0.96 mmoles) , segui uro de decanoilo (37 µ?, 0.18 mmoles) at 1a se agitó a 0°C por 4.5 h, después de 1 indicó la -desaparición del material de p ués de extinguir con la adición soluc rbonato de sodio insaturada, la mezcla se cloruro de metileno. Las capas orgáni ron con salmuera, secaron sobre sulfato d dro, filtraron y concentraron, al vac duo se purificó por cromatografía de col de sílice de vaporización instantánea ato de etilo en hexanos) para dar el p sólidos blancos (112 mg , 65%) . ? ? NMR MHz) : d 8.10 (d, J = 7.3 Hz , 2H) , 7.61 ( Hz, IH)', 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.38 ( Ejemplo 4: Preparación de 2 ' -valeril-doceta A una solución de docetaxel (144 mg, 0.18 loruro de metileno (10 mi) se agregó trietilam 0.72 mmoles) , seguido por cloruro de valerilo mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por és de lo cual TLC indicó la desaparición del mat da. Después de extinguir con la adición sol bonato de sodio insaturada, la mezcla se ext ro de metileno. Las capas orgánicas se lava era, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, fil ntraron al vacío. El residuo se purifi (m, 3H) , 2.29-2.20 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.96- 1.75 (s, 3H) , 1.57-1.45 (m, 4H) , 1.33 (s, 9H) , 1.26-1.21 (m, 2H) , .1.12 (s, 3H) , 0.85 (t, J = Ejemplo 5: - Preparación de 2 ' -propionil -d A una solución de docetaxel (195 mg, 0.24 loruro de metileno (10 mi) se agregó trietilam 0.72 mmoles) , seguido por cloruro de propioni 0.24 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C és de lo cual TLC indicó la desaparición del mat 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2 H) , 6.25 (t, J = 8.6 Hz , 1H) , 5.69 (d, J = 7.1 5.37 (m, 3H) , 5.21 (s, 1H) , 4.96 (d, J = 7.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.19 (m, 2 = 7.2 Hz, 1H) , 2.60-2.58 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H (m, 3H) , 2.29-2.20 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.96- 75 (s, 3H) , 1.57-1.45 (m, 2H) , 1.33 (s, 9H) , 12 (s, 3H) , 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

Ejemplo 6: Preparación de 2 ' -benzoil-paclit una solución de docetaxel (502 mg, icó por cromatografía de columna en gel de sí ización instantánea (hexano/cloruro de metilen dar el producto como una espuma blanca (531 mg, R (CDCI3, 500 MHz) : d 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , .5 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 7.1 Hz , 2H) , 7.62-7.56 7.39 (m, 13H) , 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.05 z, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.25 (t, J = 8.6 Hz, 1 J = 8.9, 3.8 Hz, 1H) , 5.68 (d, J= 3.8 Hz , 1H) , .6 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J= 9.7, 1.8 Hz , 1H) , 4.46 6.6 Hz, 1H) , 4.30 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 4.19 (d H) , 3.81 (d, J= 7.1 Hz, 1H) , 2.56-2.48 (m, 1H) , 2.36-2.31 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.17-2.12 (m, 1 J = 0.8 Hz, 3H) , 1.91-1.85 (m, 1H) , 1.67 (s, 3 3H) , 1.13 (s, 3H) . ESI-MS: calculado para C54 )+: 980. Encontrado: 980.

Ejemplo 7: Preparación de 7-benzoil-docetax gua, cloruro de sodio acuoso saturado, secó y co romatografía de vaporización instantánea del jo 21 -trietilsilil -docetaxel . Una solución ilsilil-docetaxel en cloruro de metileno se m ratura ambiente bajo argón con piridina y cío ilo. La mezcla de reacción se agitó a tem nte, diluyó con éter, y las capas orgán ntraron. La cromatografía de vaporización ins residuo se llevó a cabo para producir el inter ietilsilil- 7-benzoil-docetaxel .

Una solución del intermediario 21 -trietil il-docetaxel en metanol a 0°C bajo argón se me acuoso y la mezcla de reacción se agitó a l ratura. Después de la dilución con éter et bonato de sodio saturado, las capas orgánicas se salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio Una solución de docetaxel en diclorom dina se mezcló a temperatura ambiente baj cloruro de trietilsililo. La mezcla de r gitó a temperatura ambiente, diluyó con etileno, lavó con agua, cloruro de sodio rado, secó y concentró. La cromátogra rización instantánea del residuo produjo trietilsilil) -docetaxel .

Una solución de 2 ' , 7 -bis ( trietil taxel en cloruro de metileno primero se m eratura ambiente bajo argón con hidruro, d °C, después se agregó cloruro de benzoi 1a de reacción se agitó a temperatura am yo con éter, y las capas orgánic entraron. La cromatografía de vapor antánea del residuo se llevó a cabo para p raron y concentraron al vacío. El product urificó por cromatografía de columna .en ce de vaporización instantánea para produ oil docetaxel .

Ejemplo 9: Inhibición del crecimiento élulas MX-1 (carcinoma de pecho humano) Se cuantificó un ensayo de citoto izando el Ensayo Promega CellTiter Blu ility. En resumen, las células las/cavidad) se colocaron en placas en pí o- titulación de 96 cavidades en medio RP ementado con 10% de FBS y se incubaron a 37°C sfera de C02 con 5% de humedad. Después de 24 células se expusieron a varias concentracio vado de taxano hidrófobo en DMSO y se cultiva s 72 horas. Se removieron 100 ul de medi Tabla 1 : Ci totoxicidad de der ivad taxel hidrófobos.

ID R IC50 (MX-1) 2 -CO{CH2)4CH3 103 3 -CO(CH2)8CH3 8.8 4 -CO(CH2)3CH3 211 5 -COCH2CH3 209 1 -COPh 38.4 Ejemplo 10: Conversión de deriva taxel hidrófobo a docetaxel en micros do humano sfato, 0.4 U/ml de glucosa-6-idrogenasa, y 0.05 mM de citrato de sodi una concentración final de fármaco de 50 1% de DMSO . Para las soluciones de contr enido de sistema regenerador NADPH, la s entrada del fármaco se añadió en la si 1a de incubación: 84 mM de regulador de pH pH de 7.4 , 10 mM de MgCl2, 12.5 mM de saca /ml de microsoma de hígado humano (HLM) p concentración final del fármaco de 50 ug/ e DMSO. Para las soluciones activas, la s entrada del fármaco se añadió en la si 1a de incubación: 78 mM de regulador de pH pH de 7.4, 13.3mM de MgCl2, sistema rege H (NRS) conteniendo 1.3 mM de NADP+ , 3.3 osa-6-fosfato, 0.4 U/ml de glucosa-6- uotas de las soluciones de control y act vieron a varios puntos en el tiempo para a . Antes de obtener las muestras se centri emente moviendo rápidamente el recipient rar la homogeneidad de la solución.

Después de obtener la muestra, las al a reacción se diluyeron inmediatamente 1 onitrilo (ACN) para precipitar las prote nguir la reacción enzimática . Las muest aron y centrifugaron a 14,000 rpm por 8 m obrenadante se transfirió a contenedores, d treo de 1 mi y se inyectaron en la HPLC .

Condiciones de HPLC La separación HPCL se logró utiliza mna Fusion-RP (Phenomenex, 150 x 4.6 mm , as) y el siguiente gradiente de fase móvi me en la Tabla 2.

Tabla 2 : Tiempos de retención HPLC de los d xano hidrófobos D *R Tiempo de Tiempo de retención retención HPLC relativo (min) (wrt docetaxel) 2 -C0(CH2)4CH3 23.0 2.77. 3 -CO<CH2)8CH3 29.3 3.53 4 -CO(CH2)3CH3 21.2 2.55 5 -COCH2CH3 16.9 2.04 cubación se trazó para derivado de taxano hidr igura 1. La comparación de docetaxel fue depend structura de los derivados de taxano hidrófobos jo docetaxel en el derivado de taxano hidrófobo tución de benzoilo en la cadena lateral del d uesto- 1) . Sin embargo, se produjeron ca ficativas de docetaxel en los . derivados de fobos con la sustitución de alquilo en la cadena ocetaxel. La longitud de la cadena lateral de al uede correlacionar con el porcentaje de d cido, más bien la producción de docetaxel desp de incubación en microsoma de hígado humano ficativa (-16%) en el compuesto-2 con un cadena 6 seguido por el compuesto-4 (C5) y el compuest na conversión muy similar a -11%. Se produjo muc axel por el compuesto-5 que tuvo una cadena lat estos cinco derivados de taxano hidróf axel, el compuesto- 2 conteniendo una sustitu lo de C6 puede estereoquímicamente adaptarse de en los bolsillos hidrófobos en el sitio activ a. La naturaleza rígida del grupo benzoilo pued nteramente el acceso del bolsillo hidrófobo ente reactividad de este éster aromático pued ome lugar la reacción de hidrólisis enzimática.

Ejemplo 11: Preparación de nanopartículas il docetaxel y albúmina mediante homogenizaci on Se disolvieron 48.5 ' mg de 2 ' -benzoil d arado en el Ejemplo 1) en 0.56 mi de formo-alcohol t-butílico (10.2:1). La solución s 0 mi de solución de albúmina de suero humano (5 ezcla se pre-homogenizó por 5 minutos a 10, orio, y se eliminó rápidamente el cloroform ol t-butílico a 40°C, a presión reducida (40 mm 10 minutos. La dispersión resultante fue transl iámetro típico de las nanopartículas resulta tró siendo 121.7 + 1.4 nm . (Z-average, izer) . La dispersión fue capaz de filtrarse dire avés de un filtro de jeringa de 0.22 im (Costar .

La dispersión además se liofilizó durante la adición de ningún crioprotector o lioprote resultante podría fácilmente reconstituirs rsión original mediante la adición de agua il. El tamaño de partícula después de la recons la misma que antes de la liofilización.

Ejemplo 12: Preparación de nanopartículas oildocetaxel y albúmina mediante homogenizació nedor de la emulsión se lavaron con 3.0 mi de 5 solución HSA y los lavados se transfirie eneizador a alta presión (Avestin) . La emulsific a cabo a 1265.40" - 1406 kg/cm2 ( 18 , 000-20 , 0 ras se recicló la emulsión por 3-12 pases. El tante se transfirió a un evaporador Giratori nó rápidamente el cloroformo y el alcohol t-bu a presión reducida (40 mm de Hg) , por 10 min nsión resultante se hizo de 20 mi utilizand és se caracterizó microscópicamente y se m o. Microscópicamente el tamaño de la suspensión ño que fue difícil observar las partícul nsión fue capaz de filtrarse a través de 0.8 o de la composición filtrable fue de 95 nm.

Ejemplo 13.1; Preparación de formu céuticas que comprenden 2 ' -O-hexanoildocet os y secado secundario a 30°C durante 480 minut como resultado una buena torta de color b uecino. La torta liofilizada fue reconstituible mins con 0.9% (p/v) de solución salina a una lúcida azulosa. El tamaño de las partículas fu Esta composición reconstituida mantuvo su in te 24 h a.4°C. Después de 24 horas de almacena el tamaño de las partículas fue de 108 nm y no o apreciable en la distribución de tamaño.

• Ejemplo 13.2: Preparación de formu céuticas que comprenden 21 -O-hexanoildocet ina Los aditivos en este estudio se selecció ientes inyectables principalmente, modificad idad, NaCl y d-manitol . Se filtraron -20 mi de 0 omposición fabricada a través del método descri ialmente primario a · 25°C por 840 minuto o secundario a 30°C por 480 mins . Esto d itado una buena torta de color bla uecino . La torta liofilizada fue ca stituirse en menos de 2 mins con WFI ción translúcida azulosa. La comp nstituida mantuvo su integridad por 24 h a un cambio en tamaño apreciable y la distr tamaño antes y después de la liof ilizació cenamiento.

Ejemplo 13.3: Preparación de formul acéuticas que comprenden 2 ' - Q - hexanoildoce mina Este Ejemplo demuestra la preparac laciones farmacéuticas que comprenden oi ldocetaxel y albúmina en donde el ta Tamaño de lote = 22.5 mi; HSA : Fármaco = 9-10 Tabla 3: Preparación del Lote de composici hexanoildocetaxel/albúmina mbre del lote Amt . del fármaco, Filtrado (0. ng Zav (nm) 1 127.6 70.8 2 122.9 67.4 3 121.3 67.6 4 121.4 68.0 5 123.7 66.9 6 121.5 73.7 7 122.6 74.4 8 121.7 71.8 Todas las composiciones filtradas de 0.4 oildocetaxel/albúmina liofilizadas se evaluaron des enamiento a 2-8°Cf TA y 40°C para establecer la te macenamiento/vida de estantería y para identificar ctos de degradación bajo condiciones acelerad lecer protocolos de manejo y embarque. La estabilid stitución a 2-8°C y TA también se llevó a c lecer la vida en estantería en uso. La observación o de reconstitución, H, RP-HPLC (para potencia dación) , tamaño de partícula a través del Malvern idieron para verificar la integridad y estábilid lación conteniendo albúmina. La formulación se o estable durante 3 meses en términos de aparienc , grado de reconstitución, tamaño y distribución de esultados de este estudio se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 : Características de almacenamiento siciones de 2 ' -O-hexanoildocetaxel/albúmina Ejemplo 15: Preparación de nanopartículas ypaclitaxel mediante homogenización a alta presi Se disolvieron 57.6 mg de 2 ' -benzoilpacli i de mezcla de cloroformo-alcohol etílico (9:1, ión se agregó a 12.0 mi de solución de albúmina o (3%, p/v) . La mezcla se pre-homogenéizó por 5 00 rpm (Homogerieizador VirTis, modelo : empest n de formar una emulsión cruda, y después se tr n homogeneizador a alta presión (Avesti ificación se llevó a cabo a 1265.40 - 140 00-20,000 psi) mientras se recicló la emulsión p . La emulsión homogenizada se transfirió a un m i de un evaporador giratorio, y el clorofor ol etílico se eliminaron rápidamente a 40°C, a ída (40 mm de Hg) por 20 minutos. La di tante fue una solución translúcida azulosa. El és de la reconstitución fue la misma que ante lización.

Ejemplo 16: Dosis máxima tolerada ( laciones farmacéuticas que comprenden oildocetaxel y albúmina Se administró salina (control) intravenos ratones o nab-2 (nanopartículas de 21 -hexanoi1d radas en el Ejemplo 12) a 15, 30, 60, 90, 120 (q4dx3) en los días 1, 5, y 9. La mortalidad c se adaptó utilizando una ecuación sigmoide ra en la Figura 7. La formulación Nab-2 f ada con LDi0=61 mg/kg y LD50=113 mg/kg en un pro Ejemplo 17: Actividad anticancerígena d partículas de 21 -hexanoildocetaxel preparadas lo 12) contra xenotransplante de cáncer de pecho En el modelo de cáncer de pecho MDA-MB-2 es de los animales de control tratadas crecie la evaluación de tamaño en nueve de diez ratone o medio para alcanzar duplicación de un tumor (Figura 2A; los calores son la media + SEM) . Se érdida de peso promedio máxima de 1.3% (Figuras es son la media + SEM) . El tratamiento co ivamente retraso el crecimiento del tumor en mam B-231 con valores T-C de 83.1, 80.7, y >84.8 de 120, 90, y 60 mg/kg/inyección, respectivame de inhibición del crecimiento del tumor comparad ol con vehículo (P < 0.0001 vs . control con ísticas ANOVA) . Nab-2 no se toleró a las dosis m adas, 120 mg/kg/inyección y causó 50% de mort de la inhibición del crecimiento tumoral marcad El tratamiento con Nab-2 a dosis de 9 Taxotere y Nab-2, sin embargo se logró una tumor a nivel de dosis . equitóxica con 30 sión del tumor con Nab-2 (ver Tabla 5) .

Tabla 5: Actividad anti-tumoral del Nab-2 c ® Taxotere en el modelo de xenotransplante de c en ratones desnudos lo n Agente Dosis TGI BWLma x Regresi (mg/kg (%)a (%) o tu en los muertes) b Parcial0 días 0, 4, 8) B- 10 Salina 0 0/10 l ho) 10 Nab-2e 120 96 5/10 3/10 dio Ejemplo 18: Actividad ant i - canee rig 2 (nanopart í culas de 2 ' -hexanoildo aradas en el Ej empl o 12 ) cont r transplante de cáncer de pulmón Para determinar la eficacia de Nab-2 er de pulmón, se implantaron en ratones d o un millón de células H358 s.c. cer ado derecho. Once días después, los rató an el tumor (tamaño de tumor medio = 422 OS de siete o nueve sé trataron con salín administraron 60 mg/kg de Nab-2 o 10 m ® tere í.v. en un programa de q4dx3. Las med tumor y los pesos de los animales se regí veces por semana.

En el modelo de cáncer pulmonar de cé eña humano H358, Nab-2 a 60 mg/kg fu ral parcial en seis de nueve anímal c idad mínima .

Tabla 6: Actividad anti-tumoral de Nab-2 c Taxotere en el modelo de xenotransplante de c n en humano en ratones desnudos lo ? Agente Dosis TGI BWLma x Regresio (mg/kg (%)a (%) o tum en los muertes) b Parcial0 días 0, 4, 8) 8 10 Salina 0 - - 0/7 C)F dio 7 Nab-2 90 N/A 7/7 — 9 Nab-2 60 53 -9.10 6/9 B- 7 Taxotere® 10 93 4/7 1/7 Ejemplo 19: Actividad anti -cancerígena d partículas de 2 ' -hexanoildocetaxél preparadas ío 12) contra trasplante de cáncer colorectal Se condujeron dos estudios separado minar la eficacia de Nab-2 contra cáncer colorec En el estudio número CA-AB-6, se les implan es desnudos macho 1 millón de HT29 s.c. e dos derecho e izquierdo. Quince días despu es que llevaban el tumor (tamaño de tumor medi en grupos de tres se trataron con salina o istraron 90 mg/kg de Nab-2 o 22 mg/kg Nab-doceta programa q4dx3. Las mediciones del tumor y los nimales se registraron tres veces por semana.

En el estudio número ABS-18, se implant es desnudos macho 1 millón de células HT29 s. costado derecho. Once días después, los rato /kg (P < 0.0001 vs . control con salina; Figuras valores son la media + SE ) y Tabla 7) . La r al del tumor ocurrió en nueve de diez rato ban tumor tratados con 90 o 60 mg/kg de Nab-2 da de peso promedio máxima de 11.6% (ABS-18) . A osis de 90 mg/kg, un animal murió y uno se sa condiciones experimentales idénticas, Taxoter causó 94% de TGI y 19% de disminución en ral .

Tabla 5. Actividad anti-tumoral de Nab-2 c ® ab-docetaxel y Taxotere en el modelo de xenotra ncer de colon humano s.c. en ratones desnudos. lo n Agente Dosis TGI BWLma x Regresi (mg/kg (%)a (%) o tu en los muertes) b Parcial0 a TGI, inhibición del crecimiento de tumor; ntaje de pérdida de peso corporal máxima; c El tumor se h tamaño después del tratamiento o se hace impalpa riormente vuelve a aparecer. d El tumor se hace impalpab e de nanopartícula- albúmina.

Los estudios de eficacia . comparativos con Na jeron a una pérdida de peso marcada.

Ejemplo 20: Farmacocinético y seguridad de _ Materiales y Métodos El día de la administración de la dosis in nó como el Día 1 del Estudio, con los días po cutivamente enumerados . Los días del estudio ante administración de la dosis inicial se e cutivamente con el día final de la acl enciado como el día -1.

Se asignaron tres monos cynomolgus ma imentados, con confirmación de no haber sido exp ina anteriormente, a grupos de dosis como se espec bla 6 mostrada a continuación. Los animales pesar g y tenían de 4 a 7 años de edad en el inicio del e Tabla 6. Diseño del estudio farmacocinético Todos los animales se dosificaron u almente, en los días 1, 8 y 15. A los animales s 3 y 4 se les administró Nab-2 (lote: ABI139-2 mg/kg, respectivamente, y al animal del Grupo istró Nab-2 a 20, 10 y 10 mg/kg (en los días 1, ctivamente) por infusión intravenosa de 30 minu vaciones clínicas se realizaron dos veces al d . corporales se registraron semanalmente en io. Las muestras sanguíneas seriales para el cocinético se recolectaron en 8 puntos en el t animales del Grupo 1 y a 9 puntos en el tiempo s 3, 4 y 5, en los días 1 y 15.

Resultados y Conclusiones No se encontraron efectos relacionados miento en pesos corporales u observaciones cli animales del Grupo 3 y 4. En general, el art Las observaciones clínicas adversas l del Grupo 6 incluyeron vómito, grentadas, mucosas, suaves y líqui tencia. En el día 7 , se observó que el ani 5 estaba recostado y mostró una posición en i día 17. La inapetencia y una declinación ición general, estuvieron correlacionadas ida de aproximadamente 7% de su peso corpora 7 (comparado con las mediciones del peso en s) y aproximadamente 15% de su peso corpora dosis en el día 15.

Los análisis de analito y PK se mué inuación en las Tablas 7 y 8, respectivamente bió un desajuste en la sangre en la vid inal de 3.0-3.7 hr y Tmax en un tie lección más temprano de 0.083 hr . Nab-2 ucir docetaxel con un grado de conversión Tabla 7. Datos de analito de administració IV iempo (hr) Concentración Dosis (mg/k (ng/ml) Analito 0 5 -compuesto 2 3 1074.29 5 -compuesto 2 939.925 5 -compuesto 2 - 774.415 5 -compuesto 2 534.319 5 -compuesto 2 421.84 5 -compuesto 2 136.199 5 -compuesto 2 0 5 -Docetaxel 3 36.706 5 -Docetaxel iempo (hr) Concentración Dosis (mg/k (ng/ml) Analito 935.651 10 -compuesto 2 733.656 10 -compuesto 2 657.257 10 -compuesto 2 202.185 10 -compuesto 2 0 10-Docetaxel 3 99.44 10 -Docetaxel 70.117 10-Docetaxel 63.362 10-Docetaxel 47.475 10-Docetaxel 44.227 10-Docetaxel 0 10-Docetaxel 0 20 -compuesto 3 2387.681 20 -compuesto 2617.855 20 -compuesto iempo (hr) Concentración Dosis (mg/k (ng/ml) Analito 90.505 20 -Docetaxel 69.21 20-Docetaxel 0 20 -Doce.taxel Tabla 8. Análisis farmacocinético de admin Nab-2 sis HL_Lambda_ Tmax Cmax Cmax/D /kg) / z íhr) (ng/ml) (kg*/ng/ ( lito (hr ml/mg) 3.7 0.0830 1547 155 • esto 2 3.2 0.0830 99 10 axel /kg) ( r*kg*nl/ml (ml/kg) (ml/hr/ (ml/kg) DO lito /mg) kg) co 535 9927 1871 8120 5. esto 2 31 axel 393 11176 2545 8740 5. esto 2 20 axel puesto 723 7176 1384 5837 4. etaxel 35 Ejemplo 21: Perfil de disolución de Nab-2 taxel Los experimentos de disolución se llevaro I axel (Figura 11)- una diferencia de 2X. El ución del EC90 fue de 16 ug/ml para nab-2 y 1 nab-docetaxel - una diferencia de 7.6 X. Las c ución normalizadas para Nab-2 y Ñab-docet ran en la Figura 11.

Tabla 9: Datos de disolución para Nab-2 c . Tamaño Desviación aco de Estándar /mü- partícula (± nm) (nm) 0 23.9 3.5 0.2 µ?? filtrado 5% (p/v) s 0 23.9 3.2 5 24.4 4.3 0 27.6 5.1 Tabla 10: Datos de disolución para Nab-doc Tamaño Desviación de Estándar partícula (± nm) (nm) 8.1 1.5 7.6 1.7 8.2 1.6 8.1 1.5 8.7 2.3 10. ] 3.9 35. ' 13.2 77. í 12.7 135. 12 183. 7.2 Se hace constar que con relación a esta f

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones: 1. - Una composición que comprende nanopar terizada porque las nanopartículas compren ado de taxano hidrófobo y una proteína portadora. 2. - La composición de conformidad ndicación 1, caracterizada porque el derivado d fobo es un profármaco de taxano. 3. - La composición de conformidad ndicación 1 ó 2, caracterizada porque la dora es albúmina. 4. - La composición de conformidad ndicación 3, caracterizada porque la albú tro promedio de las nanopartículas en la compos de aproximadamente 200 nm. 7. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones anteriores, caracterizada po tro promedio de las nanopartículas en la compos de aproximadamente 100 nm. 8. - La composición de conformidad con cu s reivindicaciones anteriores, caracterizada por 80% de las nanopartículas en la composición ti tro menor de aproximadamente 100 nm. 9. - La composición de conformidad con cu s reivindicaciones anteriores, caracterizada po 90% de las nanopartículas en la composición ti tro de menos de aproximadamente 100 nm. 10. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones anteriores, caracterizada p fobo ; y en donde por lo menos uno de R2, R3, R4, con la condición de que cuando R1 sea feni R5 son cada uno sea H, entonces R4 no es una lo; o una de sus sales, isómeros o céuticamente aceptables. 11.- La composición de conformidad con cu as reivindicaciones anteriores, caracterizada p ado de taxano hidrófobo es de la fórmula: R5 son cada uno H, entonces R4 no es una porción a de sus sales, isómeros o solvatos farmacéut ables . 12. - La composición de conformidad ndicación 11, caracterizada . porque R1 es fenilo. 13. - La composición de conformidad ndicación 11, caracterizada porque R1 es -OtBu. 14. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque dependientemente una fracción sustituida o sin s cionada de alquilo de -Ci-CiS# alquenilo de nilo de -C1-C15, cicloalquilo de -C1-C15, cicloal i5-alquilo, arilo, heteroarilo de 5 a 7 m IO, y heteraralquilo. 15. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque dependientemente un arilo sin sustituir o alquil 5 sin sustituir. 18. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque ndependientemente -un fenilo sin sustituir o me tuir. 19. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque dependientemente un arilo sin sustituir. 20. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque dependientemente un fenilo sin sustituir. 21. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque dependientemente un alquilo de -C1-C15 sin sustit 22. - La composición de conformidad con c s reivindicaciones 11-13, caracterizada porque CH2)2CH3. 26. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque (CH2)3CH3. 27. - La composición, de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque {CH2) CH3. 28. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque (CH2)5CH3. 29. - La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque (CH2)6CH3. 30.- La composición de conformidad con cu as reivindicaciones 11-13, caracterizada porque 34. - La composición de conformidad con cu s reivindicaciones 11-33, caracterizada porque 35. - La composición de conformidad con cu s reivindicaciones 11-34, caracterizada porque 36. - La composición de conformidad con cu s reivindicaciones 11-35, caracterizada porque 37. - La composición de conformidad con cu s reivindicaciones 11-36, caracterizada porque R on acetilo y solamente uno de R , R , y R no es 38. - La composición de conformidad con cu las reivindicaciones 1-10, caracterizada po ado de taxano hidrófobo es de la fórmula: <· 0 oarilo, aralquilo, y heteraralquilo; o una de sus sales, isómeros o céuticamente aceptables. 39.- La composición de conformidad ndicación 38, caracterizada porque R6 es una tuida o sin sustituir seleccionada de -alquilo d nilo de -C1-C15, y arilo. .40.- La composición de conformidad ndicación 38, caracterizada porque R6 es u tuido o sin sustituir o alquilo de C1-C15 sust ustituir. 41. - La composición de conformidad ndicación 38, caracterizada porque R6 es un a tuir o -alquilo de C1-C15 sin sustituir. 42. - La composición de conformidad ndicación 38, caracterizada porque R6 es un fe sin sustituir. 46. - La composición de conformidad ndicación 38, caracterizada porque R6 es un alqu O sin sustituir. 47. - La composición de conformidad ' ndicación 38, caracterizada porque R6 es -(CH2)5C 48. - La composición de conformidad. ndicación 38, caracterizada porque R6 es -(CH2)4C 49. - La composición de conformidad ndicación 38, caracterizada porque R6 es -(CH2)5C 50. - La composición de conformidad con cu las reivindicaciones 1-10, caracterizada po ado de taxano hidrófobo es de la fórmula: 52. - La composición de conformidad con cu las reivindicaciones 1-10, caracterizada por artículas tienen un tamaño de más de aproximada 50 ug/ml en un estudio de disolución en 5% de H s a través de HPLC. - 53. - La composición de conformidad con cu las reivindicaciones 1-10, caracterizada por artículas exhiben uno o más de los siguientes isolución cuando se miden en 5% de HSA a 37 s de HPLC: a) más de aproximadamente 50 nm a 20 ás de aproximadamente 40 nm a 100 ug/ml; y c) imadamente más de 20 nm a 10 ug/ml. 54.- La composición de conformidad con cu las reivindicaciones 1-10, caracterizada por artículas exhiben uno o más de los siguientes isolución cuando se miden en 5% de HSA a 37 icar en la misma formulación de nanopartícula. 56. - La composición de conformidad con cu las reivindicaciones 1-10, caracterizada po sición de nanopartícula cuando se administr te exhibe un Cmax en la sangre de entre aproxim horas a aproximadamente 0.3 horas después istración. 57. - La composición de conformidad con cu las reivindicaciones 1-10, caracterizada po sición de nanopartícula cuando se administra te exhibe una separación en la sangre con un vi nal de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 58. - Un método para tratar una en ferativa en un individuo, caracterizado porque c istrar a un individuo una cantidad efectiva sición descrita en cualquiera de las reivindi r de próstata, cáncer de pulmón, melanoma, cá , cáncer ovárico, y cáncer de pecho . 62. - El método de conformidad con la reivin aracterizado porque el cáncer es cáncer de pecho. 63. - El método de conformidad con la reivin aracterizado porque el cáncer es cáncer ovárico. 64. - El método de conformidad con la reivin aracterizado porque el cáncer es cáncer de colo 65. - El método de conformidad con cualquier ndicaciones 58-64, caracterizado porque la com ministra parenteralmente. 66. - El método de conformidad con la reivin caracterizado porque, la composición se ad venosamente . 67. - Una emulsión que comprende un un der o hidrófobo, caracterizada porque comprende: