NO319521B1 - Hydrolysefremmende taksan-hydrofobiske derivater, sammensetninger og anvendelse derav. - Google Patents
Hydrolysefremmende taksan-hydrofobiske derivater, sammensetninger og anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO319521B1 NO319521B1 NO19981071A NO981071A NO319521B1 NO 319521 B1 NO319521 B1 NO 319521B1 NO 19981071 A NO19981071 A NO 19981071A NO 981071 A NO981071 A NO 981071A NO 319521 B1 NO319521 B1 NO 319521B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- taxane
- group
- paclitaxel
- chx
- formula
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 48
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 13
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 49
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 48
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 48
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 39
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000145525 Spinach latent virus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SYDMVWLQJZBPIU-VHLOTGQHSA-N 19-hydroxybaccatin iii Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(CO)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SYDMVWLQJZBPIU-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N myristicinic acid Natural products COC1=CC(C(O)=O)=CC2=C1OCO2 AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexanoic acid Chemical compound CCCCC(Br)C(O)=O HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoserine Chemical compound OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- -1 methoxytriphenylmethyl Chemical group 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Det er beskrevet en taksan som har et hydrokarbon koblet i 2' og /eller 7 posisjonene, i det hydrokarbonets alfa posisjon er okkupert av en "hydrolyse-fremmende gruppe" ("HPG"). Substitusjonen av en HPG med etylenenheten som vanligvis okkuperer alfa posisjonen muliggjør forsterket in vivo hydrolyse av hydrokarbon-taksan bindingen, og fører følgelig til forsterket taksenterapeutisk aktivitet. Også tilveiebrakt heri ertaksan-inneholdende sammensetninger, og fremgangsmåte for administrering av taksaner til dyr, inkludert de som er påvirket av cancer.
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er et taksen hvortil en acylkjede er blitt koblet. Acylkjeden er blitt derivatisert ved kobling dertil av en hydrolyse-fremmende gruppe. Også tilveiebrakt heri er sammensetninger omfattende slike forbindelser, inkludert lipid bærer-inneholdende farmasøytiske sammensetninger, og anvendelse til fremstilling av et medikament.
Taksaner kan bli isolert fra naturlige kilder og kan også bli fremstilt syntetisk fra naturlig forekommende forløpere. Paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb) kan for eksempel bli fremstilt fra bakkatin ved kobling av beskyttelsesgrupper til hydroksylgruppene av bakkatin som skal bli hydroksylgrupper til paclitaxel, som omdanner forløperen bakkatin til paclitaxel, og deretter fjerning av beskyttelsesgruppene fra hydroksylgrupper for å oppnå paclitaxel (se for eksempel WO93/10076, int. pub. dato 05/27/93; K.V. Rao, US-PS 5.200.534; R.A. Holton, US-PS 5.015.744; PCT/US92/07990; V.J. Stella og A.E. Mathew, US-PS 4.960.790; K.C. Niccolau, Nature 364 (1993), s. 464-466; Nocolau, K. C. et al. Nature 367 (1994) s. 630-634; Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) s. 1597-1600; WO93/16059, int. pub. dato 08/19/93; EP 528.729, publisert 02/24/93; EP 522.958, publisert 01/13/93; WO91/13053, int. pub. dato 09/05/91; EP 414.610, int. pub. dato 02/27/91; og innholdet av disse dokumentene er inkorporert heri som referanse.
Taksaner kan effektivt bli anvendt for å behandle forskjellige cancertyper. Paclitaxel er for eksempel vist å ha aktivitet overfor ovarie og brystcancerformer, samt overfor malignt melanom, tarmcancer, leukemi og lungecancer (se for eksempel Borman, Chemical & Engineering News, september 2,1991, s. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New York
(1990), s. 1239; Sufmess, Antitumor Alkaloids, in: "The Alkaloids, Vol. XXV", Academic Press, Inc. (1985), kapittel 1, s. 6-18; Rizzo et al., J. Pharm & Biomed. Anal. 8(2):159-164 (1990); og Biotechnology 9:933-938 (oktober, 1991). Paclitaxel virker overfor cancerceller ved binding til tubulin i cellekjernen for derved å blokkere nedbrytning av mikrotubuler og følgelig inhibering av celledelingen (Schiff et al., Nature 277:665 (1979).
Formulering av taksaner i terapeutiske nyttige bærere for å muliggjøre at taksaner blir administrert til dyr, er gjort vanskelig på grunn av naturen til taksanmolekyler, som kan være dårlig oppløselige i både vandige og lipidbærere. Paclitaxel blir for eksempel for tiden tilført som en emulsjon i et polyoksyetylert derivat av lakserolje og etanol CremophorEL® på grunn av dets mangel på signifikant vandig eller lipid oppløselighet. På grunn av at Cremophor bæreren i seg selv kan være toksisk overfor dyr fører administrering av cremophor-basert paclitaxel formulering generelt til premedisinering med andre medikamenter, samt en sakte infusjon av et stort volum av formuleringen og som følgelig nødvendiggjør overnatting på sykehus og kostnader som dette medfører.
Sammensetningene tilveiebrakt heri tilveiebringer taksaner i form av sammensetninger som er taksaner hvortil en acylkjede er blitt koblet. Acylkjeden forsterker taksanets lipidoppløselighet slik at taksanet kan bli stabilt assosiert med en lipid-basert bærer, for eksempel, et liposom, i et utvidet tidsperiode. Acylkjeden i seg selv er blitt derivatisert ved kobling dertil av en hydrolyse-fremmende gruppe, som er en kjemisk del som fremmer hydrolyse av derivatisert acylkjede fra opphavstaksan, når taksanet er blitt dissosiert fra den lipidbaserte bæreren, for å gi opphavstaksanet i en terapeutisk nyttig form.
Forbindelsene gitt heri kan bli administrert til dyr så som de er, eller kan bli formulert sammen med en lipid-basert bærer før administreringen. Slike formuleringer forsterker leveringen av taksanet til dets antatte virkningssete i et dyr.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et taksan med formelen:
hvor: A<1> er en gruppe med formelen Z-C(0)NHCH(C($H5)CH(OR)C(0).; Z er QsHs-C6H5CH2-0-, C(CH3)3-0- eller CH(CH3)=C(CH3)-; A<2> er H eller CH3C(0>: og A<3> er H
eller OH. Hver R og R<1> er H eller en gruppe med formelen Y1 Y2, forutsatt at minst en av Rog R<1> ikke er H.
Y<1> er en gruppe med formelen
C(O)CHXVCH2)nl(CH<:H)n2(CH0UCHK:H)ri(CH2)^(CH=<M)D6(CH2)n7(CH=CH)ng(CH2)n9-. Summen av ni + 2n2 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 er et tall fra 1 til 21, i det hver av n2, n4, n6 og n8 er uavhengig 0 eller 1. ni er lik null eller et tall fra 1 til 21, n3 er lik 0 eller et tall fra 1 til 18, n5 er lik 0 eller et tall fra 1 til 15, n7 er lik 0 eller et tall fra 1 til 12, n9 er lik 0 eller et tall fra 1 til 9, og hver av ni til n9 kan være like eller forskjellige ved hvert tilfelle. Y2 er -CH3, -C02H eller -CH2OH.
X<1> er en hydrolyserfemmende gruppe ("HPG") som har større elektronegativitet enn H, inkludert, men ikke begrenset til: F, Cl, Br, I, gruppen -OC6H4X eller gruppen - C(0)X<2>, hvori X2 er F, Cl, Br, I, NH3<+>, N02 eller CN. Det er mest foretrukket at X<1> er F, Cl, Br eller I. Det er foretrukket at Al er gruppen Z-C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-; Z er fortrinnsvis CeH5 og A<1> er fortrinnsvis gruppen C6H5C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-. Det er mest foretrukket at A<1> er C6H5C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-, A<2> er CH3C(0)- og A3 er H, dvs. taksan er en paclitaxel. Når R<1> er en hydrogen er R -Y1 Y2, og når R er hydrogen, er R<1> -Y1 Y2. Gruppen Y<!>Y<2> har fortrinnsvis formelen -Y^H^ mere foretrukket formelen - C(0)CHX'(CH2)niCH3. Det er mest foretrukket at ni da er 3, 5, 9,11,13 eller 15.
Også tilveiebrakt heri er sammensetninger som omfatter taksan ifølge oppfinnelsen og slike sammensetninger kan også omfatte et farmasøytisk akseptabelt medium. Sammensetningene omfatter også fortrinnsvis en lipid-basert bærer, for eksempel en fettsyre, fosfolipid, lipoprotein, micelle, lipidkompleks eller liposom, som taksan er assoisert med for å levere taksan til et sete i kroppen hvor det kan være terapeutisk effektivt.
Taksanet og sammensetningene kan administreres til et dyr. Dyret kan være påvirket av cancer, for eksempel i hjerne, mave, lunge, tarm, prostata, bryst eller ovariecancer, eller leukemi, lymfom, carcinom eller sarkom. Cancerbehandling innbefatter administrering
av en anticancer effektiv mengde av et taksan til det påvirkede dyret. Vanligvis er denne anticancer effektive mengden av taksan fra omtrent 0,1 mg pr kg kroppsvekt av dyret til omtrent 1000 mg pr kg. For slike anticancer behandlinger inneholder sammensetningen administrert fortrinnsvis en lipidbærer. Foretrukne anticancer taksaner er paclitaxeler, dvs. taksaner hvori A<1> er C6H5C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-, A<2> er CH3C(0)- og A<3>
er H. Mest foretrukket er det at R og R<1> er -C(0)CHX<1>(CH2)niCH3j og mest foretrukket er ni 3, 5,9,11,13 eller 15. Videre kan et ytterligere aktivt middel bli administrert til et dyr som en del av administreringen av et taksen til dyret.
FIGUR 1. Effekten av paclitaxel- og 2'-(2-brom)hydrofobt paclitaxel derivat ("HTD")-inneholdende liposomer når det gjelder overlevelse av OVCAR3 tumor-bærende SCDD mus. Fylte diamanter: paclitaxel liposomer; fylte firkanter: 2-brom-C6 HTD (paclitaxel substituert med en 6-karbonacyl kjede koblet til paclitaxel 2' hydroksylgruppe, acylkjeden har et bromin atom koblet til dets alfa karbon); fylte triangler: 2-brom-C8 HTD; åpne diamanter: 2-brom Cl2 HTD; åpne triangler: 2-brom-C14 HTD; åpne sirkler: 2-brim-C16 HTD; og :"tomme" liposomer (liposomer som ikke inneholder paclitaxel eller et substituert paclitaxel derivat).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et taksan med formelen:
A<1> er en gruppe med formelen Z-C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-, A2 er H eller CH3C(0)-, og A3 er H eller OH. Z er C6H5CH2-0-, C(CH3)3-0 eller CH(CH3)=C(CH3)-. Det er mest foretrukket at A<1> er C6H5C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-, A<2> er CH3C(0)-og A<3> er H. Taksanet som er mest foretrukket heri er et paclitaxel ([forbindelse I]: TAXOL® (C47H51NO), Bristol-Myers Squibb) derivat.
Taksotere (H)-baserte derivater, som er forskjellige fra paclitaxel ved at de har en tert-butoksykarbonyl gruppe i C-12 posisjonen, i stedet for en benzoylgruppe, og en hydroksylgruppe, i stedet for en acetyloksy gruppe, ved C-10 er også gitt heri. For taksotere er A<1> C(CH3)30C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-, A<2> er H og A<3> er H.
Ytterligere taksaner nyttige i henhold til utførelse av foreliggende oppfinnelse innbefatter, uten begrensning: Cephalomannie (IH); 19-hydroksybaccatin III [IV], Baccatin V [V], 10-deacetylcephalomannin [VI], 10-deacetyl paclitaxel [VII], 7-epi-10-deacetyl paclitaxel [VIII], 7-epi-10-deacetyl cephalomannin [DC] og 10-deacetyl baccatin HI [X], som beskrevet i følgende tabell.
Hver av R og R<1> er H eller en gruppe med formelen -Y^<2>, forutsatt at minst en av R og R<1> ikke er H. Y<1> er gruppen
C(0)CHX<1>(CH2)nl(CH=CH)n2(C<H>2)n3(CH=CH)n4(CH2)n5(CH=CH)n6(CH2)n7(CH<=>CH)n 8(CH2)n9-. Summen av ni + 2n2 + n3 - 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 er et tall fra 1 til 21, hvori hver av n2, n4, n6 og n8 er uavhengig 0 eller 1. ni er lik 0 eller et tall fra 1 til 21, n3 er lik null eller et tall fra 1 til 18, n5 er lik 0 eller et tall fra 1 til 15, n7 er lik 0 eller et tall fra 1 til 12, og n9 er lik 0 eller et tall fra 1 til 9. Hver av ni til n9 kan være like eller forskjellige i hvert tilfelle. Det er foretrukket at Y<1> er mettet, dvs. det er ingen dobbeltbindinger mellom ved siden av liggende karbonatomer. n2, n4, n6 og n8 er hver fortrinnsvis 0, n3, n5, n7 og n9 er hver også 0, og Y<1> er fortrinnsvis
-CfCOCHX^CH^ni-. Alternativt kan Y<1> være umettet, dvs. kan ha en eller flere dobbeltbindinger og en eller flere CH=CH enheter; mens en av n2, n4, n6 og n8 er følgelig da 1. For eksempel når den umettede acylkjeden har en dobbeltbinding: n2 er 1, n4, n6 og n8 er hver null; Y<1> er da -CtOJCHX^CH^CH^HCCHz),*-; ni er null eller
et tall fra 1 til 18; n3 er også null eller et tall fra 1 til 18, mens en av ni eller n3 er ikke 0, og summen av ni pluss n3 er lik et tall fra 1 til 19.
Y2 er fortrinnsvis -CH3, acylkjeden følgelig avledet fra en monokarboksylsyre, men kan også være CH2H, acylkjeden er avledet fra en omega dikarboksylsyre, eller -CH2OH, acylkjeden er da avledet fra en omegahydroksysyre. Gruppen -Y 1 Y j har følgelig fortrinnsvis formelen -C(0)CHX<1>(CH2)niCH3, hvori ni fortrinnsvis er lik 3,5, 9,11 eller 13, enten gruppen er beliggende ved R, R<1> eller både R og R<1>.
"Kobling" av gruppen -Y^2 til et heksan betyr dannelse av en kjemisk binding mellom gruppen og taksan ved en hvilke som helst måte som generelt er akseptert innenfor fagområdet for dannelse av slike koblinger. Koblingen skjer til en eller flere reaktive grupper, vanligvis hydroksygrupper, på taksan. Kobling av en hvilke som helst acylkjede til en taksan kan stabilisere taksan-lipid bærer assosiasjonen slik at taksan og bærer forblir sammen, for eksempel, i plasma til dyr i en lengre tidsperiode enn tilsvarende acylkjede-frie taksan. Øket assosiasjonsstabilitet forsterker mengden av taksan som når setet for terapeutisk virkning in vivo.
Paclitaxel for eksempel har to hydroksylgrupper hvortil acylkj edene kan bli koblet; og disse er beliggende ved 2<*> og 7-posisjonene, i det deres relative reaktivitetsrekkefølge antas generelt å være (fra mest reaktive til minst reaktive) 2'>7. Hydrokarboner kan bli koblet til primær reaktiv gruppe av en taksan, for eksempel 2' OH gruppen til paclitaxel, ved anvendelse av støkiometriske mengder av en aktiv form av syren, for eksempel klorider eller anhydrider. Hydroksylgruppen ved 7-posisjonen til paclitaxel kan bli modifisert ved kobling av en acylkjede til både 2' og 7 OH gruppene, og deretter selektiv fjerning av 2' acylkjeden slik at acylkjeden i 7-posisjonen forblir koblet til paclitaxel. Selektiv fjerning av 2' acylkjeden kan bli oppnådd ved anvendelse av støkiometriske mengder av en svak base, for eksempel natriumbikarbonat. I tillegg kan 7 OH gruppen til paclitaxel bli modifisert ved "beskyttelse" av 2' OH gruppen før kovalentlig kobling av paclitaxel med acylkjeden. 2' OH gruppen kan også bli beskyttet med grupper så som for eksempel trifenylmetyl, metoksytrifenylmetyl, trifluoracetyl og TrOC (triklormetoksyklorformat) grupper, ved anvendelser av prosesser som er generelt kjent for fagfolk innenfor dette området. Beskyttet paclitaxel blir deretter omsatt med aktiv form av acylkjeden, for eksempel anhydrider eller klorider, i vannfritt organisk oppløsningsmiddel, og baser så som DMAP og pyridin. Beskyttelsesgruppen kan bli fjernet fra 2' posisjonen ved hjelp av velkjente og enkle midler, under svake sure eller basiske betingelser; TrOC grupper, kan for eksempel bli fjernet ved sink reduksjonsreaksjoner.
Reaksjonene blir vanligvis utført i nærvær av en base, så som pyridin, dimetylaminopyridin ("DMAP"), trietylamin eller andre, i vanlige polare, aprotiske organiske oppløsningsmidler så som dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende. Reaksjonsforløpet kan bli registrert på mange forskjellige velkjente måter, for eksempel tynnsjiktskromatografi ved anvendelse av et 3% metanol-i-kloroform oppløsningsmiddelsystem. Forbindelsene som blir identifisert kan bli bekreftet ved spektroskopiske prosedyrer som, så som NMR spektroskopi.
For eksempel kan følgende reaksjonsskjema og informasjon beskrevet nedenfor bli anvendt for å fremstille 2'(+)-2-bromacetyl paclitaxeler:
Spesifikke reaksjons- og rensningsbetingelser er generelt ventet å variere ifølge et antall faktorer, inkludert uten begrensing, råmaterialer og reaktanter anvendt, som hører inn under fagområdet til fagfolk innenfor området for å bestemme og kontrollere ved hjelp av det som blir beskrevet i foreliggende oppfinnelse.
Acylkjeder substituert med en hydrolyse-fremmende gruppe på alfa karbonet kan bli oppnådd fra kommersielt tilgjengelige kilder, eller syntetisert ifølge hvilke som helst midler som generelt er akseptert i fagområdet for substitusjon av et hydrogenatom på alfa karbonet til en fettsyre.
"Hydrolyse-fremmende-grupper ("HPG") er substitusjoner på en acylkjedes alfa karbon (Ca) som fremmer hydrolysen av bindingene mellom et opprinnelig taksan og dets koblede acylkjede. HPG er elektronegativ i forhold til hydrogen og dette innbefatter at de trekker elektroner til seg selv mer enn et hydrogenatom ville gjøre dersom det okkuperte den samme posisjonen i samme molekyl. Substitusjon av en hydrolyse-fremmende gruppe med et hydrogenatom på alfa karbonet resulterer i en redistribusjon av elektrontettheten til en acylkjede og forårsaker følgelig en induktiv effekt i acylkjeden. Substitusjon av aromatiske del-inneholdende HPG med alfa karbonkoblede hydrogener kan også forårsake resonanseffekter og disse involverer også elektrontetthets redistribusjon i den substituerte acylkjeden. HPG-indusert induksjon og resonans effekter stabiliserer en syre tilsvarende baseform, men ikke selve basen, og forårsaker derved at syren er en sterkere syre enn den ville være dersom det var en CH2 gruppe i acylkjeden i stedet for HPG. HPG-substituerte acylkjeder har følgelig generelt lavere pKg enn deres tilsvarende native former, dvs. formen hvor en CH2 gruppe er tilstede ved alfa posisjonen i stedet for en HPG-substituert gruppe, og følgelig blir HPG-substituerte acylkjeder lettere hydrolyserbare fira deres opphavs taksaner enn ikke-substituerte kjeder. Hydrolyse-fremmende gruppe X<1> kan følgelig være et hvilket som helst atom eller gruppe av atomer: (1) som har en elektronegativitet høyere enn hydrogen; og, (2) som kan bli koblet i alfa-posisjonen av en acylkjede. X<1> kan for eksempel være F, Cl, Br, I, NH3<+>, gruppen -OC6H4X2 eller gruppen -C(0)X<2>; X<2> er for eksempel F, Cl, Br, I. NH3<+>, N02 eller CN. Fortrinnsvis er X<1> F, Cl, Br eller I.
Også gitt heri er en sammensetning omfattende en taksan ifølge oppfinnelsen. Sammensetninger for terapeutisk anvendelse av taksan omfatter også fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt medium som er et medium generelt antatt for anvendelse i sammenheng med administrering av aktive ingredienser, så som terapeutiske eller diagnostiske midler til dyr. Disse innbefatter, uten begrensning: faste stoffer, så som piller, kapsler og tabletter; geler; eksipienter; og vandige eller ikke-vandige oppløsninger. Farmasøytiske akseptable medier blir generelt formulert ifølge et antall faktorer som hører inn under det som er kjent for fagfolk innenfor dette området for å bestemme og stå for, inkludert uten begrensning: den bestemte, aktive ingrediensen anvendt, dets konsentrasjon, stabilitet og antatt biotilgjengelighet; sykdom, forstyrrelse eller tilstand som blir behandlet med sammensetningen; individet, dets alder, størrelse og generelle tilstand; og sammensetningens antatte administrasjonsvei, for eksempel nasal, oral, oftalmisk, topisk, transdermal, vaginal, subkutan, i bryst, intraperitonealt, intravenøst eller intramuskulært (se for eksempel J. G. Nairn, i: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, PA, (1985), s. 1492-1517, i det innholdet er inkorporert heri som referanse). Typiske farmasøytiske akseptable medier anvendt i parenteral medikamentadministrering innbefatter for eksempel D5W, en vandig oppløsning inneholdende 5 vekt-volum-% dekstrose og fysiologisk saltvann.
Taksan-inneholdende sammensetninger angitt heri omfatter fortrinnsvis en lipidbærer som taksanet er assosiert med. "Lipidbærer" er hydrofobe eller amfipatiske molekyler egnet for administrering til dyr, og innbefattende, uten begrensning: fettsyrer, fosfolipider, miceller, lipoproteiner, lipidkomplekser dvs. ikke-liposomale, lipid-baserte strukturer som kan, men ikke nødvendigvis inneholder en eller flere ikke-lipid komponenter og liposomer. Det er foretrukket at lipidbæreren er et liposom.
"Liposomer" omfatter en eller flere bilag av lipidmolekyler, i det hvert bilag omfatter et vandig rom. Unilamellære liposomer har et lipidbilag, og multilamellære liposomer har mer enn et bilag. Amfipatiske lipidmolekyler som danner lipidbilagene omfatter en polar (hydrofil) hodegruppe og en eller to acylkjeder. De polare gruppene kan være fosfat-, sulfat- eller nitrogen-baserte grupper, men er fortrinnsvis fosfatgrupper, så som fosforylcholin, fosforyletanoalamin, fosforylserin, fosforylglycerol eller fosforylinositol grupper. Acylkjedene omfatter generelt fra 12 til 24 karbonatomer, og kan være mettede (for eksempel lauryl, myristin, palmitin eller stearinsyre), eller umettede (for eksempel oleisk syre, linolinsyre, linolensyre eller arachidonsyre). Liposomalt lipid kan også innbefatte steroler, så som kolesterol og andre lipider.
Liposomer kan bli dannet ifølge forskjellige fremgangsmåter, inkludert: Banghan<V>s metode for å danne multilamellære liposomer (MLV) innbefattende tørking av en lipid/organisk oppløsningsmiddeloppløsning og deretter rehydrering av tørket lipid med en vandig oppløsning (se Bangham et al., 1965); Lenk's fremgangsmåte for å danne MLV med vesentlig lik interlamellær oppløsningsmiddelfordeling (SPLV) som innbefatter dannelse av en bifasisk blanding av en vandig fase og en lipid-inneholdende organisk fase, og deretter emulgering av lipidet i den vandige fasen med avdampning av organiske stoffer (se US-PS 4.522.803,5.030.453 og 5.169.637); FountahYs (US-PS 4.588.578) fremgangsmåte for å fremstille SPLV ved anvendelse av et monofasisk oppløsningsmiddelsystem; Cullis (US-PS 5.008.050) fremgangsmåte for å fremstille SPLV ved anvendelse av gjentatte sykluser for frysing og tining; fremstilling av REV ved dannelse av en vann-is-olje emulsjon, hvorifra den organiske fasen blir avdampet for å tilveiebringe en gel og gelen blir deretter agitert for å tilveiebringe oligolamellære liposomer (se Papahadjopoulos et al. US-PS 4.235.871); ekstrusjon av MLV for å danne unilamellære liposomer (se for eksempel Cullis et al., US-PS 4.975.282); samt sonikering eller homogenisering av større liposomer, eller eter eller etanolinjeksjonsprosesser (se for eksempel R. Deamer and P. Uster, "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms", in Liposomes (M. Ostro, ed), Marcel Dekker, Inc., New York (1983), s. 27-52). Innholdet av disse liposompreparatdokumentene er inkorporert heri som referanse.
"Assosiasjon" som anvendt heri betyr generelt assosiasjon mellom acylkjeden koblet til taksan og den hydrofobe delen av lipidbæreren. Uten å være begrenset til noen teori antas det at en slik assosiasjon er ifølge et antall innvirkninger, så som Van der Waals krefter, generelt kjent for å eksistere mellom hydrofobe molekyler i et vandig miljø. Midler for å bestemme stabiliteten til slike assosiasjoner for eksempel ved å bestemme prosentandel taksan som kan isoleres med fosfor når lipidbæreren omfatter et fosfolipid kan lett praktiseres av fagfolk innenfor dette området i lys av det som beskrevet i foreliggende oppfinnelse.
Lipidbærere assosiert med taksan ifølge oppfinnelsen kan omfatte et ytterligere bioaktivt middel, dvs. et bioaktivt middel i tillegg til taksan. Lipidbærer/bioaktivt middel formuleringer kan forsterke den terapeutiske indeksen til det bioaktive middelet, for eksempel ved bufring av middelets toksisitet og ved redusering av raten hvorved middelet blir fjernet fra sirukulasjonen til dyret, som derved betyr at mindre av middelet behøver å bli administrert for å oppnå ønsket terapeutisk effekt. "Bioaktive midler" er forbindelser eller sammensetninger med biologisk aktivitet på dyreceller in vitro eller når administrert til et dyr. Bioaktive midler kan være terapeutiske og/eller ha diagnostisk aktivitet. Slike midler innbefatter, men er ikke begrenset til, anti mikrobielle, anti-inflammatoriske og anticancermidler samt radioaktive isotoper, enzymer og farvestoffer. Ytterligere bioaktive midler innbefatter også bioaktive lipider, så som visse ceramider og eterlipider, som i seg selv har terapeutiske fordelaktige egenskaper. Det ytterligere bioaktive middelet er fortrinnsvis et anti-cancermiddel.
Lipidbærere kan også omfatte en eller flere "hodegruppe-modifiserte lipider". Disse omfatter polare grupper derivatisert ved kobling dertil av en del som kan inhibere bindingen av serumproteiner til hodegruppe-modifisert lipid-inneholdende lipidbærere. Dette endrer den farmakokinetiske atferden til bærerene slik at de forblir lengre i sirkulasjon (se for eksempel Blume et al., Biochim. Biophys. Acta. 1149:180 (1993); Gabizon et al., Pharm. Res. 10(5):703 (1993); Park et al. Biochim. Biophys Acta.
1108:257 (1992); Woodle et al., US-PS 5.013.556; Allen et al. US-PS 4.837.028 og 4.920.016; innholdet av disse dokumentene er inkorporert heri som referanse).
Hodegruppe-modifiserte lipider er vanligvis fosfatidyletanolaminer (PE), for eksempel dipalmitoylfosfatidyletanolamin ("DPPE"), palmitoyloleylfosfatidyletanolamin ("POPE") og dioleylfosfatidyletanolamin ("DOPE"), blant andre. Slike lipider har hodegrupper generelt derivatisert med organiske dikarboksylsyrer, så som ravsyre eller glutarsyre ("GA"), eller deres tilsvarende anhydrider.
Mengden av hodegruppe-modifisert lipid inkorporert i lipidbæreren avhenger generelt av et antall faktorer som er velkjente for fagfolk innenfor dette området, eller innenfor kunnskapen derav for å kunne bli bestemt uten omfattende eksperimentering. Disse innbefatter, men er ikke begrenset til: lipidtype og type hodegruppe modifikasjon; type og størrelse på bæreren; og antatt terapeutisk anvendelse av formuleringen. Vanligvis fra omtrent 5 mol-% til omtrent 20 mol-% av lipid i en hodegruppe-modifisert lipid-inneholdende lipidbærer er hodegruppe-modifisert lipid.
Ovenfor beskrevne taksaner og sammensetninger kan administreres til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr så som et menneske. Administreringen kan foregå ved hvilke som helst andre midler som er generelt akseptert for administrering av terapeutiske midler til dyr, men er fortrinnsvis intravenøst eller intrapeirtonealt. Dyr påvirket av cancer kan bli behandlet ved terapeutisk administrering av taksan-inneholdende sammensetninger, hvori sammensetningene omfatter en anti-cancer effektiv mengde av en taksan.
Cancere som generelt kan behandles, er de som kan bli behandlet med tilsvarende fri taksan, dvs. et taksan som ikke har en koblet acylkjede. Disse innbefatter, uten begrensning: hjerne, bryst, tarm, lunge, ovarie, prostata, bukspyttkjertel og mavecancer former; samt leukemi, lymfomer, sarkomer og carcinomer. Den behandlede cancerformen er fortrinnsvis bryst eller ovarie cancer. Cancer som blir behandlet kan være en cancer som er motstandsdyktig overfor standardterapeutiske regimer, dvs. en medikamentresistent cancer.
Anti-cancer aktiviteten til taksan kan bli bestemt ved å undersøke taksanets evne til å inhibere veksten av celler in vitro, for eksempel, ved inkubering av en cancer celle kultur med derivatet, og deretter vurdering av cellevekst inhibisjonen i kulturen. Alternativt kan et taksan bli testet in vivo for anti-tumor aktivitet, for eksempel ved først å etablere tumorer i egnede testdyr, for eksempel immunsvikt mus så som SCID mus, ved administrering av taksan til dyrene og deretter måling av tumorvekst inhibisjonen og overlevelsesrater. Celler egnede for slik in vitro eller in vivo testing, innbefatter, uten begrensning: murin P388 leukemi, B16 melanom og Lewis lungecancer celler; human brystcarcinom MCF7, huamn MCF-7/ADR (adriamycin-resistant), human ovarie OVCAR-3, human HT-29 tarmcarcinom og A549 human lunge carcinom celler; og andre celler som er generelt akseptert innenfor fagområdet for slik testing, inkludert de cellene som er medtkamentresistente. Fagfolk innenfor dette området kan ved hjelp av det som blir beskrevet i foreliggende oppfinnelse velger spesielle taksaner som kan anvendes overfor visse cancerformer, på grunnlag av slike faktorer som GIso, EDso, overlevelsesrater og andre data avledet fira rutinemessig in vitro eller in vivo eksperimentering.
"Anticancer effektive mengder" av et taksan er en hvilken som helst mengde av taksan som effektivt lindrer, gjør mindre, inhiberer eller forhindrer etablering, vekst, metastase, invasjon eller spredning av cancer, og kan være samme mengden som terapeutiske doser av tilsvarende fri taksan. Kobling av en HPG-derivatisert acylkjede til en taksan og assosiering av dette taksanet med en lipidbærer kan forsterke taksanets terapeutiske indeks. Anti-cancer effektive mengder av dette derivatiserte acylkjede taksanet kan også være mindre enn de til tilsvarende fritt taksan. Taksan anti-cancer effektive mengder kan bli valgt i henhold til et antall faktorer, for eksempel alder, størrelse og generelle tilstand til individet, cancerformen som blir behandlet og antatte administrasjons vei til derivatet, og kan bli bestemt ved forskjellige midler, for eksempel, dose variasjonsforsøk, som er velkjente for, og som rett blir praktisert av fagfolk ifølge det som blir beskrevet i foreliggende oppfinnelse. Den anti-cancer effektive mengden av taksan er generelt minst omtrent 0,1 mg av taksan pr kg kroppsvekt til dyret hvortil den taksan-inneholdende sammensetningen blir administrert. Vanligvis er den anti-cancer effektive mengden av taksan fra omtrent 0,1 mg pr kg kroppsvekt av dyret til omtrent 1000 mg pr kg; og det er foretrukket at den anti-cancer effektive mengden er fra omtrent 1 mg pr kg til omtrent 200 mg pr kg.
Taksan-inneholdende sammensetninger tilveiebrakt heri omfatter også en lipidbærer, fortrinnsvis et liposom og mest foretrukket er et unilamellært liposom som har en diameter som er mindre enn omtrent 200 nm. Foretrukne anticancer taksaner har A<1> med gruppen C6H5C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-s A<2> er CH3C(0)- og A3 er H, dvs. paclitaxeler. Minst en av R og R<1> er fortrinnsvis -C(0)CHX<1>(CH2)3CH3, - C(0)CHX<l>(CH2)5CH3, -CtOJCHX^CHz^CHa, -C(0)CHX'(CH2)nCH3 eller - CfOCHX^CHzJuCHj-, i det X<1> fortrinnsvis er G, Cl, Br eller I.
Tabellene 3 og 4 (nedenfor) presenterer resultater som viser den akutte toksisiteten til paclitaxel eller paclitaxel derivatet i mus, dvs. antall mus i hver behandlingsgruppe som døde i løpet av de første 14 dagene etter injeksjon. Resultatene viser at begge paclitaxel derivatinneholdende liposomer var mindre toksiske enn paclitaxelinneholdende liposomer i det alle fem mus i gruppen mottok 100 mg pr kg paclitaxel døde i løpet av de første 14 dagene. 2-brom-C16 paclitaxel (paclitaxel hvor det 16-karbonacylkjede er blitt koblet i 2-posisjonen, i det acylkjeden er blitt derivatisert ved substitusjon av et bromatom med et alfa-karbon hydrogenatom) derivat-inneholdende liposomer var mindre toksiske enn 2-brom-C6 paclitaxel derivat-inneholdende liposomer. Tabellene 3 og 4 (nedenfor) presenterer resultater som viser den akutte toksisiteten av paclitaxel eller paclitaxel derivatet i mus, dvs. antall mus i hver behandlingsgruppe som døde i løpet av de første 14 dagene etter injeksjon. Resultatene har vist at begge paclitaxel derivatinneholdende liposomer var mindre toksiske enn paclitaxelinneholdende liposomer i det alle fem mus i gruppen mottok 100 mg pr kg paclitaxel døde i løpet av de første 14 dagene. 2-brom-C16 paclitaxel derivat (paclitaxel derivat med en 16-karbon heksanoylkjede hvor det er blitt koblet et bromatom på alfa-karbonet)-inneholdende liposomer var mindre toksiske enn 2-brom-C6-paclitaxel derivatinneholdende liposomer. Liposomer inneholdende enten paclitaxel eller et 2'(2-brom)hydrofobt paclitaxel derivat (inneholdende enten en 6-karbon (C-6), C-8, C-12, C-14 eller C-16 acylkjede i 2'-posisjonen) ble administrert, intraperitonealt i 5 doser, til seid (alvorlig kombinert immunsvikt) mus med en human ovariecancer (OvCar3), i en dose på 12,5 m paclitaxel pr kg eller en dose på 50 paclitaxel derivat pr kg. Resultater av denne behandlingen er presentert i figur 1, med hensyn på dager med museoverlevelse etter administrering av enten paclitaxel eller et paclitaxelderivat. Disse resultatene viser klart at behandling med et paclitaxel derivat forlenget livslengden til mus, sammenlignet med behandling enten med bare paclitaxel eller med et "tomt" liposom, dvs. et liposom som hverken inneholder paclitaxel eller et paclitaxel derivat. Paclitaxel derivat med acylkjeder med økende lengde var i økende grad effektive når det gjelder å øke livslengden.
Et ytterligere bioaktivt middel kan bli administrert til dyret. Det ytterligere middelet er fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, en komponent av den taksan-inneholdende sammensetningen, og er fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, assosiert med lipidbærere når sammensetningen inneholder en bærer. Det er foretrukket at bæreren er et liposom. Liposomer kan bli belastet med bioaktive midler ved oppløsning av middelet i lipid eller vandig fase anvendt for å danne liposomene. Alternativt kan de ioniserbare bioaktive midlene bli applisert i liposomer ved først å danne lipsomer, etablering av et elektrokjemisk potensiale, for eksempel ved en pH gradient, over det ytterste liposombilaget, og deretter tilsetning av det ioniserbare middelet til det vandige mediet på utsiden av liposomet (se Bally et al. US-PS 5.077.056, og innholdet er inkorporert heri som referanse).
Foreliggende oppfinnelse omfatter et taksan, kjennetegnet ved formelen:
hvor:
A<1> er en gruppe med formelen Z-C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)-C(0)-, A<2> er H eller CH3C(0)- og A<3> er H eller OH;
Z er C6H5-, C6H5CH2-0-, C(CH3)3-0 eller CH(CH3)=C(CH3); hver av R og R<1> er H eller en gruppe med formelen Y<!>Y<2>, forutsatt at minst en av R og R<1> ikke er H;
Y' er -C(0)CHX,(CH2)„,(CH=CH)n2(CH2)n3(CH<=>CH)n4(CH2)n5 (CH<=>CH)n6(CH2)n7(CH=CH)n8(CH2)„9;
summen av ni + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 er et tall fra 1 til 21, hver av n2, n4, n6 og n8 er uavhengig 0 eller 1, ni er 0 eller et tall fra 1 til 21, n3 er 0 eller et tall fra 1 til 18, n5 er 0 eller et tall fra 1 til 15, n7 er 0 eller et tall fra 1 til 12, n9 er 0 eller et tall fra 1 til 9 og hver av ni eller n9 kan være like eller forskjellige ved hver forekomst;
X<1> er en hydrolyse-fremmende gruppe som har større elektronegativitet enn H; og
Y<2> er-CH3, -C02H eller -CH2OH.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en sammensetning som omfatter taksan ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt medium.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse taksan ifølge et av kravene 1 - 15 for anvendelse som terapeutisk middel.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av taksan ifølge et av kravene 1 - 15 til fremstilling av et medikament for behandling av cancer i et dyr.
Oppfinnelsen vil bli bedre forstått ut fra følgende eksempler. Fagfolk er inneforstått med at foreliggende eksempler illustrerer oppfinnelsen som er definert i kravene.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 2'(±)-2-bromheksanoyltaksol
2'(+)-2-brom oktanoyl, dodekanoyl, tetradekanoyl og heksadekanoyl paclitaxeler ble fremstilt (i 80-90% utbytte) ifølge fremgangsmåten beskrevet nedenfor, og identifisert ved <!>H NMR og elementanalyse. Til en 10 min. omrørt oppløsning av (+)- 2-bromheksansyre (229 mg, 1,17 mmol) og 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (241 mg, 1,19 mmol) i 30 ml tørr metylenklorid ble det tilsatt taksol (500 mg, 0,586 mmol) og basen 4-dimetylaminopyridin (71,5 mg, 0,586 mmol). Reaksjonsblandingen ble behandlet ved romtemperatur i 5 min. Det hvite presipitatet av dicykloheksylurea ble filtrert gjennom et celittstykke. Resulterende filtrat ble avdampet under vakuum og resten som ble oppnådd ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi i CHCtøMeOH (95:5) for å tilveiebringe ønsket produkt (Rf = 0,58 i CHCb:MeOH, 95:5). Etter føring gjennom et Metricel filter (0,1 m) for å fjerne silikagel fra CHCU oppløsningen ble produktet lyofilisert fra cykloheksan for å tilveiebringe 507 mg (84% utbytte) som et hvitt pulver.
<*>H NMR (CDCI3,300 MHz) kjemiske skift av noen av de karakteristiske toppene ved 5 (i ppm): 8,14 (d, j = 7,3 Hz, 2H, aromatisk), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H, aromatisk), 7,61 (m, 1H, aromatisk), 7,54-7,48 (m, 3H aromatisk), 7,42-7,36 (m, 7H, aromatisk), 6,87 (dd, J = 2,4 Hz, 3,4 Hz, 1H, NH), 6,29 (m, 2H, H-10 og H-13), 6,0 (m, 1H, H-3'=, 5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-2b), 5,50 (ddm J = 1,4 Hz, 1,0 Hz, 1H, H-2'), 4,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-5), 4,45 (m, 1H, H-7), 4,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-20a), 4,28 (m, 1H, CH(Br)),
4,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-20b), 4,0 (br, OH) 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-3), 0,86 (app. t. 3H, w-CH3). F AB MS: (MH<+>) beregnet for CssHeoNOisBr 1029,32. Funnet 1030.
Skjema I: Syntesevei for 2'-(±)-2-bromacyl paclitaxeler ("DCC" = 1,3-dicykloheksylkarbodiimid' "DMAP" = 4-dimetylaminopyridin)
Eksempel 2
In vitro studier
Tabell 1 (se nedenfor) viser GI50 verdier (um) (± standardavvik), dvs. konsentrasjon nødvendig for 50% vekstinhibisjon av forskjellige hydrolyserbare taksanderivater (HTD) og human MCF-7 brystcarcinom celler etter en 72-timers inkubasjon av celler med HTD.
Tabell 2 (se nedenfor) viser GI50 (p) verdier, i gjennomsnitt fra to separate eksperimenter (SRB standard cytotoksisk analyse), for paclitaxel og forskjellige 2'-2-brom paclitaxel derivater og A-549 humane lungecarcinomer, MCF-7- humane brystcarcinomer, MCF-7/ADR (adriamycin-resistent) og HT-29 humane tarmcarcinom celler etter en 72-timers inkubasjon av celler og HTD ("C-6, 8,12,14 og 16": 6, 8,12, 14 og 16-karbon acylkjeder, koblet til paclitaxel).
Eksempel 3
In vivo studier
CDF1 hunnmus, 5 eller 10 mus pr gruppe, ble intraperitonealt administrert med enten paclitaxel-, 2'-C6-paclitaxel derivat-, eller 2'-C16-paclitaxel derivatinneholdende liposomer, i en enkeltdose eller 5 doser, av enten 12,5, 25, 50,100,200,300,400 eller 500 mg paclitaxel eller paclitaxel derivat pr kg kroppsvekt til mus. Tabellene 3 og 4 (nedenfor) presenterer resultater som viser den akutte toksisiteten til paclitaxel eller paclitaxelderivatet i mus, dvs. antall mus i hver behandlingsgruppe som døde i løpet av de første 14 dagene etter injeksjon. Resultatene viser at begge paclitaxel derivat-inneholdende liposomer var mindre toksiske enn paclitaxel-inneholdende liposom, i det alle 5 mus i gruppen som mottok 100 mg pr kg paclitaxel døde i løpet av de første 14 dagene. 2-brom-C16-paclitaxel derivatinneholdende liposomer var mindre toksiske enn 2-brom-C6 paclitaxel derivatinneholdende lipsomer.
Liposomer inneholdende enten paclitaxel eller et 2'-(2-brom) hydrofobt paclitaxelderivat (inneholdende enten en seks-karbon (C-6), C-8, C-12, C-14 eller C-16 acylkjede ved 2'-posisjonen) ble administrert, intraperitonealt i 5 doser, til seid (alvorlig kombinert immunsvikt (mus) som bærer en human ovariecancer (OvCar 3), i en dose på 12,5 m paclitaxel pr kg eller en dose på 50 paclitaxel derivat pr kg. Resultater av denne behandlingen er presentert i figur 1 med hensyn på dager med museoverlevelse etter administrering av enten paclitaxel eller et paclitaxel derivat. Disse resultatene viser klart at behandling med et paclitaxel derivat forlenget livslengden til mus, sammenlignet med behandling enten med paclitaxel alene eller med et "tomt" liposom, dvs. et liposom inneholdende hverken paclitaxel eller et paclitaxelderivat. Paclitaxel derivater med acylkjeder med økende lengde var mer effektive når det gjelder å øke livslengdene.
Claims (25)
1.
Taksan, karakterisert ved at den har formelen:
hvor:
A<1> er en gruppe med formelen Z-C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)-C(0)-, A2 er H eller CH3C(0)- og A3 er H eller OH;
Z er C6H5-, C6H5CH2-0-, C(CH3)3-0 eller CH(CH3)=C(CH3); hver av R og R<1> er H eller en gruppe med formelen Y1 Y2, forutsatt at minst en av R og R<1> ikke er H;
Y<1> er -C(0)CHX,(CH2)„i(CH=CH)n2(CH2)n3(CH<=>CH)n4(CH2)n5 (CH=CH)n6(CH2)n7(CH=CH)n8(CH2)n9;
summen av ni + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 er et tall fra 1 til 21, hver av n2, n4, n6 og n8 er uavhengig 0 eller 1, ni er 0 eller et tall fra 1 til 21, n3 er 0 eller et tall fra 1 til 18, n5 er 0 eller et tall fra 1 til 15, n7 er 0 eller et tall fra 1 til 12, n9 er 0 eller et tall fra 1 til 9 og hver av ni eller n9 kan være like eller forskjellige ved hver forekomst;
X<1> er en hydrolyse-fremmende gruppe som har større elektronegativitet enn H; og Y<2> er-CH3, -C02H eller -CH2OH.
2.
Taksan ifølge krav 1, karakterisert ved at A1 er en gruppe med formelen C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-.
3.
Taksan ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er H.
4.
Taksan ifølge krav 3, karakterisert ved at R er en gruppe med formelen Y'CH3.
5.
Taksan ifølge krav 4, karakterisert ved at Rer-C^CHX^CHzhCHa, -CCOJCMX^CItøsCHs, -CtOJCHX^C^JgCHs, - CCOJCHX^CHzJnCHs, eller C^CHX^CHzbCHs-
6.
Taksan ifølge krav 2, karakterisert ved at R er H.
7.
Taksan ifølge krav 6, karakterisert ved at R<1> er en gruppe med formelen Y<!>CH3.
8.
Taksan ifølge krav 7, karakterisert ved at R1 er - CCCOCHX^CI^CHj, -CCOJCHX^CH^CHa, -CtOJCHX^CHz^rø, eller-C^CTX^CH^isCHs.
9.
Taksan ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> er F, Cl, Br, I, gruppen -OCeHjX<2> eller gruppen -C(0)X<2> og hvor X<2> er F, Cl, Br, I, CN, N02 eller NH3.
10.
Taksan ifølge krav 2, karakterisert ved at ZerCeE^.
11.
Taksan ifølge krav 10, karakterisert ved at A2 er CH3C(0)-ogA<3>erH.
12.
Taksan ifølge krav 11, karakterisert ved at R<1> er H og R er -C(0)CHX<I>(CH2)3CH3, -CfOJCHXVCHjJsCHa, -C(0)CHX'<CH2)9CH3, - CCOJCHX^Cr^nCHa, eller C(0)CHX<l>(CH2),3CH3.
13.
Taksan ifølge krav 12, karakterisert ved at X1 er F, Cl, Br eller I.
14.
Taksan ifølge krav 11, karakterisert ved at R<1> er H og R er -CCOJCHX^CH^CHa, -CfOJCHX^CH^CHa, -CtOJCHX^CH^CHa, - CCOJCHX^CH^nCRj, eller CCOJCHX^CH^CHb.
15.
Taksan ifølge krav 14, karakterisert ved at X<1> er F, Cl, Br eller I.
16.
Sammensetning, karakterisert ved at den omfatter taksan ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt medium.
17.
Sammensetning ifølge krav 16, karakterisert ved at det farmasøytiske akseptable mediet omfatter en lipidbærer og taksan er assosiert med lipidbæreren.
18.
Sammensetning ifølge krav 17, karakterisert ved at lipidbæreren er en fettsyre, et fosfolipid, et lipoprotein, en micelle, et lipidkompleks eller et liposom.
19.
Taksan ifølge et av kravene 1 - 15 for anvendelse som terapeutisk middel.
20.
Anvendelse av taksan ifølge et av kravene 1 -15 til fremstilling av et medikament for behandling av cancer i et dyr.
21.
Anvendelse ifølge krav 20, hvor den anti-cancereffektive mengden av taksan er fra omtrent 0,1 mg pr kg kroppsvekt av dyret til omtrent 1000 mg pr kg.
22.
Anvendelse ifølge et av kravene 20 eller 21, hvor taksanet er assosiert med et liposom.
23.
Anvendelse ifølge et av kravene 20 - 22, hvor A<1> er en gruppe med formelen C6H5C(0)NHCH(C6H5)CH(OR)C(0)-, A2 er CH3C(0)-, A3 er H og en av R eller R<1>-CtOJCHX^CHjJsCHs, -C(0)CHX<1>(CH2)5CH3, CCOJCHX^CHaJgCHa, - C( 0) CHX\ CR2) nCH2 eller - C( q) CUX\ CU2) uCli^.
24.
Anvendelse ifølge et av kravene 20 - 23, hvor canceren er lunge-, tarm-, hjerne-, mave-, bryst-, ovariecancer, prostata eller mavecancer, eller leukemi, lymofom, sarkom eller carcinom.
25.
Anvendelse ifølge et av kravene 20 - 24, hvor den omfatter administrering av et ytterligere bioaktivt middel til dyret.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US357595P | 1995-09-12 | 1995-09-12 | |
| PCT/US1996/014631 WO1997010234A1 (en) | 1995-09-12 | 1996-09-12 | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO981071D0 NO981071D0 (no) | 1998-03-11 |
| NO981071L NO981071L (no) | 1998-05-12 |
| NO319521B1 true NO319521B1 (no) | 2005-08-22 |
Family
ID=21706522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19981071A NO319521B1 (no) | 1995-09-12 | 1998-03-11 | Hydrolysefremmende taksan-hydrofobiske derivater, sammensetninger og anvendelse derav. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703117A (no) |
| EP (1) | EP0902783B1 (no) |
| JP (1) | JP4192208B2 (no) |
| KR (1) | KR100401220B1 (no) |
| CN (1) | CN1100770C (no) |
| AT (2) | ATE216377T1 (no) |
| CA (1) | CA2231750C (no) |
| CZ (1) | CZ288562B6 (no) |
| DE (2) | DE69620802T2 (no) |
| DK (2) | DK0902783T3 (no) |
| ES (2) | ES2179208T3 (no) |
| HK (1) | HK1016169A1 (no) |
| HU (1) | HU226325B1 (no) |
| IL (1) | IL123595A (no) |
| MX (1) | MX9801871A (no) |
| NO (1) | NO319521B1 (no) |
| NZ (1) | NZ318300A (no) |
| PL (1) | PL187738B1 (no) |
| PT (1) | PT902783E (no) |
| SK (1) | SK283199B6 (no) |
| TR (1) | TR199800443T1 (no) |
| WO (1) | WO1997010234A1 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107332A (en) * | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6667053B1 (en) * | 1996-02-16 | 2003-12-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | D and L etherlipid stereoisomers and liposomes |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| EP1964557B1 (en) | 1997-11-10 | 2013-01-02 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Process for producing arsenic trioxide formulations |
| BR9911031A (pt) * | 1998-05-20 | 2002-01-29 | Liposome Co Inc | Novas formulações em partìculas |
| US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| US6146659A (en) * | 1998-07-01 | 2000-11-14 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| DE60004630T2 (de) * | 1999-01-12 | 2004-06-17 | Quanam Medical Corp., Santa Clara | Arzneimittel und verfahren zur verabreichung von wasserunlöslichen paclitaxelderivaten |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| EP1301500B1 (en) | 2000-06-22 | 2007-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
| US6607689B1 (en) * | 2000-08-29 | 2003-08-19 | Micron Technology, Inc. | Layer thickness control for stereolithography utilizing variable liquid elevation and laser focal length |
| EP1304103B1 (en) * | 2001-10-22 | 2008-12-31 | Viroblock SA | New non-phospholipid lipid vesicles (npLV) and their use in cosmetic, therapeutic and prophylactic applications |
| CA2466851C (en) * | 2001-11-26 | 2012-09-11 | Supergen, Inc. | Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions |
| EP1553924B1 (en) * | 2002-06-26 | 2010-12-08 | MediGene AG | Novel method of stabilizing diagnostic and therapeutic compounds in a cationic carrier system |
| BRPI0407096A (pt) | 2003-02-03 | 2006-01-24 | Neopharm Inc | Taxano encapsulado em lipossomo estável, estéril e filtrável e outros fármacos antineoplásicos |
| WO2006089207A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Abraxis Bioscience, Inc. | Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices |
| US8173167B2 (en) | 2005-04-12 | 2012-05-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle composition of polymer and passenger drug |
| MX2010011165A (es) * | 2008-04-10 | 2011-02-22 | Abraxis Bioscience Llc | Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos. |
| KR20150136137A (ko) * | 2008-04-10 | 2015-12-04 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도 |
| WO2011038278A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
| CN105503844A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-20 | 上海大学 | C-13和c-7位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法 |
| CN111004195B (zh) * | 2019-12-03 | 2022-01-28 | 沈阳药科大学 | 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| DK1251127T3 (da) * | 1992-12-23 | 2006-03-06 | Bristol Myers Squibb Co | Nye sidekædede-bærende taxaner og mellemprodukter deraf |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
-
1996
- 1996-09-12 SK SK334-98A patent/SK283199B6/sk unknown
- 1996-09-12 DK DK96930847T patent/DK0902783T3/da active
- 1996-09-12 PT PT96930847T patent/PT902783E/pt unknown
- 1996-09-12 TR TR1998/00443T patent/TR199800443T1/xx unknown
- 1996-09-12 ES ES96930847T patent/ES2179208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CZ CZ1998711A patent/CZ288562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 DK DK02008590T patent/DK1229030T3/da active
- 1996-09-12 AT AT96930847T patent/ATE216377T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 US US08/712,684 patent/US5703117A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 HU HU9901433A patent/HU226325B1/hu unknown
- 1996-09-12 DE DE69620802T patent/DE69620802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701653A patent/KR100401220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 ES ES02008590T patent/ES2252347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CA CA002231750A patent/CA2231750C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 CN CN96198237A patent/CN1100770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 WO PCT/US1996/014631 patent/WO1997010234A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-12 AT AT02008590T patent/ATE309235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 MX MX9801871A patent/MX9801871A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 IL IL12359596A patent/IL123595A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 PL PL96325477A patent/PL187738B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 NZ NZ318300A patent/NZ318300A/xx unknown
- 1996-09-12 JP JP51210297A patent/JP4192208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 DE DE69635428T patent/DE69635428T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 EP EP96930847A patent/EP0902783B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 NO NO19981071A patent/NO319521B1/no unknown
-
1999
- 1999-03-18 HK HK99101119A patent/HK1016169A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319521B1 (no) | Hydrolysefremmende taksan-hydrofobiske derivater, sammensetninger og anvendelse derav. | |
| KR100386002B1 (ko) | 소수성탁산유도체 | |
| US6482850B2 (en) | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives | |
| JP5992019B2 (ja) | リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物 | |
| Białek-Pietras et al. | Towards new boron carriers for boron neutron capture therapy: Metallacarboranes bearing cobalt, iron and chromium and their cholesterol conjugates | |
| JP2003509386A (ja) | タキサン・プロドラッグ | |
| US6051600A (en) | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives | |
| EP1229030B1 (en) | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivates | |
| AU706290C (en) | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives |