PL171379B1 - Method of obtaining novel derivatives of quinuclidine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of quinuclidineInfo
- Publication number
- PL171379B1 PL171379B1 PL92301472A PL30147292A PL171379B1 PL 171379 B1 PL171379 B1 PL 171379B1 PL 92301472 A PL92301472 A PL 92301472A PL 30147292 A PL30147292 A PL 30147292A PL 171379 B1 PL171379 B1 PL 171379B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- substance
- pct
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny o wzorze w którym R1 jest metoksylem, a R2 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej izopropyl, IIIrz.-butyl, metyl, etyl i IIrz.-butyl i dopuszczalnej farmaceutycznie soli takiego zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze wzór II majacy taka sama stereochemie co zwiazek o wzorze III, poddaje sie hydrolitycznemu lub hydrogenolitycznemu usunieciu grupy metoksybenzylowej, przy czym otrzymuje sie odpo- wiedni zwiazek o wzorze wzór III majacy taka sama stereochemie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze III poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze wzór IV w obecnosci czynnika redukujacego. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny o wzorze
I 2 w którym R jest metoksylem, a R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, IIIrz.-butyl, metyl, etyl i IIrz.-butyl i dopuszczalnej farmaceutycznie soli tych związków.
Konkretne związki wytworzone sposobem według wynalazku, których wytwarzanie i dane fizykochemiczne podano w przykładach obejmują następujące:
(25.35) -N-(5-izopropylo-2-metoksyfenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo [2.2.2] oktano-3-amina, (25.35) -N-(5-metylo-2-metoksyfenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-amina, (25.35) -N-(5-etylo-2-metoksyfenylo)metylo-2-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-amina, (2S, 3S)-N-(5-izopropylo-2-metoksyfenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-amina, (25.35) -N-(5-IIrz.butylo-2-metoksyfenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo [2.2.2] oktano-3-amina i dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków.
171 379
Związki o wzorze I mają centra chiralne i dlatego istnieją w różnych postaciach enancjomerycznych. Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania wszystkich izomerów optycznych i wszystkich izomerów przestrzennych związków o wzorze I i ich mieszanin. '
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują związki identyczne do opisanych powyżej, przy czym jeżeli jeden lub kilka atomów wodoru, azotu lub węgla jest zastąpionych ich izotopami (np. trytem lub izotopem C-14), to takie związki są użyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach metabolizmu farmakokinetycznego i próbach wiązania. Szczegółowe zastosowania w badaniach obejmują próby wiązania radioliganda, badania autoradiograficzne i badania wiązania in vivo, natomiast specjalne zastosowania w dziedzinie diagnostyki obejmują badania receptora substancji P w mózgu człowieka in vivo, związanego z tkankami mającymi znaczenie przy zapaleniu, np. komórkami typu odpornościowego lub komórkami, które są bezpośrednio zaangażowane w zapalne zaburzenia jelita i podobne.
Sposób według wynalazku polega na poddaniu związku o wzorze
OCH5 (II) mającego taką samą stereochemię absolutną jak wytwarzany związek o wzorze I, hydrolitycznemu usunięciu grupy metoksybenzylowej w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze
III mającego tę samą stereochemię, a następnie reakcji związku o wzorze III otrzymanego w ten sposób z aldehydem o wzorze
w obecności czynnika redukującego.
171 379
Hydrolityczne usunięcie grupy metoksybenzylowej jest zwykle prowadzone z użyciem mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, w temperaturach od zbliżonej do pokojowej do bliskiej temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną tego kwasu. Korzystnie, reakcję prowadzi się w kwasie bromowodorowym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reakcję prowadzi się zwykle przez okres około 2 godzin.
Alternatywnie usunięcie hydrolityczne grupy metoksybenzylowej w powyższym postępowaniu może być zastąpione hydrogenolitycznym usunięciem tej grupy. Usunięcie hydrogenolityczne jest zwykle przeprowadzane z użyciem wodoru w obecności katalizatora zawierającego metal, taki jak platyna lub pallad. Reakcja ta jest zwykle prowadzona w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak kwas octowy lub niższy alkohol, w temperaturze od około 0°C do około 50°C. Grupę metoksybenzylową można również usunąć alternatywnie przez traktowanie związku o wzorze II rozpuszczonym metalem, takim jak lit lub sód, w amoniaku, w temperaturze od około -30°C do około 78°C, albo solą mrówczanową w obecności palladu lub cykloheksanem w obecności palladu.
Korzystnie grupę metoksylową usuwa się przez traktowanie związku o wzorze II wodorem w obecności wodorotlenku palladu na węglu w metanolu zawierającym kwas chlorowodorowy, w temperaturze około 25°C.
Otrzymany związek o wzorze III może być przekształcony w pożądany związek o wzorze przez reakcję z odpowiednim aldehydem o wzorze IV w obecności czynnika redukującego. Reakcję tę prowadzi się zwykle z użyciem takiego czynnika jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, wodór i katalizator metalowy, cynk i kwas solny, dimetylosiarczek borowodoru lub kwas mrówkowy w temperaturze od około -60°C do około 50°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi wobec reakcji są dla tej reakcji niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy, chlorek metylenu i tetrahydrofuran (THF). Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu, temperatura jest około 25°C, a czynnikiem redukującym jest triacetoksyborowodorek sodu.
Alternatywnie, reakcja związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV może być prowadzona w obecności środka suszącego lub z zastosowaniem aparatu zaprojektowanego do usuwania wywiązującej się wody w celu otrzymania iminy o wzorze
która jest następnie poddawana reakcji z czynnikiem redukującym, jak opisano wyżej, korzystnie z triacetoksyborowodorkiem sodu, w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Wytwarzanie tej iminy jest na ogół prowadzone w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak benzen, ksylen lub toluen, korzystnie toluen, w temperaturze od około 25°C do około 110°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Odpowiednie środki suszące/układy rozpuszczalnikowe obejmują czterochlorek tytanu/dichlorometan, izopropanolan tytanu/dichlorometan i sita molekularne THF. Korzystny jest czterochlorek tytanu/dichlorometan.
171 379
Związki o wzorze III mogą być również przekształcone w związki o wzorze I mające taką samą stereochemię przez reakcję z odpowiednim związkiem o wzorze
w którym L oznacza grupę odszczepialną (np. chlor, brom, jod lub mezyl). Reakcja ta jest zwykle prowadzona w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dichlorometan lub THF, korzystnie dichlorometan, w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w około 25°C.
Związki o wzorze III mogą być również przekształcone w związki o wzorze I mające taką samą stereochemię przez poddanie ich reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze
w którym L ma wyżej podane znaczenie lub oznacza imidazol, a następnie redukcję otrzymanego amidu. Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF lub dichlorometan, w temperaturze od około -20°C do około 60°C, korzystnie w dichlorometanie w około 0°C. Redukcję otrzymanego amidu przeprowadza się przez traktowanie czynnikiem redukującym, takim jak kompleks dimetylosulfotlenek borowodór, wodorek litowo glinowy lub wodorek diizobutyloglinowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub THF. Temperatura reakcji może zawierać się w zakresie od około 0°C do zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie redukcję prowadzi się stosując kompleks dimetylosulfotlenek borowodór w THF, w około 60°C.
Nowe związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole są użyteczne jako antagonisty substancji P, czyli mają one zdolność do antagonizowania skutków substancji P w jej miejscu receptorowym u ssaków i dlatego są one zdolne do działania jako czynniki terapeutyczne w leczeniu wspomnianych wyżej zaburzeń i chorób występujących u ssaków.
Związki o wzorze I, które mają charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to w praktyce jest często pożądane początkowe wyodrębianie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako soli niedopuszczalnej farmaceutycznie, a następnie zwykłe przekształcenie tej soli ponownie w wolny związek zasadowy przez traktowanie reagentem alkalicznym, po czym przekształcenie otrzymanej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są z łatwością wytwarzane przez traktowanie zasadowego związku zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika wodnego lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po starannym odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje się pożądaną, stałą sól.
171 379
Te związki o wzorze I, mające również charakter kwaśny, są zdolne do tworzenia zasadowych soli z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie kationami. Przykłady takich soli obejmują sole metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie te sole są wytwarzane znanymi technikami. Zasadami chemicznymi, które są używane jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych omawianych związków są te, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z kwasowymi związkami o wzorach I, II i III. Takie nietoksyczne sole zasadowe obejmują te, które pochodzą od takich dopuszczalnych farmakologicznie kationów, jak sód, potas, wapń i magnez itd. Sole te mogą łatwo być wytwarzane przez traktowanie odpowiednich związków kwasowych wodnym roztworem zawierającym pożądane, dopuszczalne farmaceutycznie kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je również wytwarzać przez mieszanie roztworów w niższym alkoholu kwasowych związków i alkoholanu metalu alkalicznego a następnie odparowanie do sucha otrzymanego roztworu w taki sam sposób jak poprzednio. W każdym przypadku, korzystnie są stosowane stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji i najwyższych wydajności produkcyjnych pożądanego produktu końcowego.
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole wykazują aktywność wiązania receptora substancji P i dlatego są cenne w leczeniu i profilaktyce szerokiej gamy stanów klinicznych, których leczenie i profilaktyka są wywoływane lub ułatwiane przez obniżanie przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P. Takie stany obejmują choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, nadciśnienie, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak twardzina skóry i motylicaeozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, choroby somatyczne pochodzące ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej. Dlatego więc związki te są łatwo przystosowywalne do zastosowania terapeutycznego jako antagonisty substancji P do kontrolowania i/lub leczenia dowolnego ze wspomnianych wyżej stanów chorobowych u ssaków, w tym ludzi.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki stanu wybranego z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, nadciśnienie, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, choroby somatyczne pochodzące ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym u ludzi, zawiera ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w leczeniu lub profilaktyce takiego stanu, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Sposób leczenia lub przeciwdziałania stanom wybranym z grupy wymienionych poprzednio chorób występujących u ssaków, w tym u ludzi, polega na podawaniu ssakowi ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skutecznej w leczeniu lub profilaktyce takiego stanu.
Kompozycja farmaceutyczna do antagonizowania działań substancji P na ssaki, wliczając ludzi, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Sposób antagonizowania działań substancji P na ssaki, wliczając ludzi, polega na podawaniu ssakowi ilości antagonizującej substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki zaburzenia u ssaka, wliczając człowieka, wynikającego z nadmiaru substancji P, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Sposób leczenia lub profilaktyki zaburzenia u ssaka, wliczając człowieka, wynikającego z nadmiaru substancji P, polega na podawaniu wspomnianemu ssakowi ilości antagonizującej substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub przeciwdziałania zaburzeniom u ssaków, wliczając ludzi, które to leczenie lub przeciwdziałanie jest wywoływane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P, zawiera ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w antagonizowaniu działania substancji P w jej miejscu receptorowym, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik..
Sposób leczenia lub przeciwdziałania zaburzeniom u ssaków, wliczając ludzi, których leczenie lub przeciwdziałanie jest wywoływane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P, polega na podawaniu wspomnianemu ssakowi ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skutecznej w antagonizowaniu działania substancji P w jej miejscu receptorowym.
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutyczne sole mogą być podawane albo drogą doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół związki te są najkorzystniej podawane w dawkach zawartych od około 0,5 mg do około 500 mg dziennie, chociaż odstępstwa będą oczywiście się zdarzać w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta oraz konkretnej, wybranej drogi podawania. Odstępstwa mogą zdarzać się w zależności od gatunków leczonych zwierząt i ich indywidualnych reakcji na wspomniany medykament, jak również od typu wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępstw czasowych, w których prowadzono podawanie. W pewnych okolicznościach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy wspomnianego zakresu mogą być bardziej odpowiednie, natomiast w innych przypadkach jeszcze wyższe dawki mogą być stosowane, nie powodując żadnego szkodliwego skutku ubocznego, pod warunkiem, że takie większe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu dnia.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być podawane same lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami jedną z podanych poprzednio trzech dróg, a takie podawanie może być prowadzone w dawce pojedynczej lub dawkach wielokrotnych. Bardziej szczegółowo, nowe środki terapeutyczne mogą być podawane w dużej rozmaitości różnych postaci dawkowania, czyli mogą one być połączone z różnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kolczyków, twardych cukierków, proszków, sprajów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itd. Ponadto doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/lub aromatyzowane. Na ogół skuteczne terapeutycznie związki czynne są obecne w takich postaciach dawkowania w stężeniach zawartych w zakresie od około 5,0% do około 70% wagowych.
Do podawania doustnego mogą być stosowane tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna, wraz z różnymi dodatkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, wraz ze spoiwami granulowania typu poliwinylopirolidonu, cukrozy, żelatyny i akacji.
171 379
Dodatkowo, do celów tabletkowania są często bardzo użyteczne takie środki smarujące jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą również być używane jako wypełnienia w kapsułkach żelatynowych; korzystne materiały w związku z tym obejmują również laktozę i cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, to składnik czynny może być połączony z różnymi czynnikami słodzącymi lub zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami i, o ile to pożądane, również z czynnikami emulgującymi i/lub suspendującymi, wraz z takimi rozczynnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne im kombinacje.
Do podawania pozajelitowego mogą być stosowane roztwory związku terapeutycznego w oleju sezamowym lub arachidowym albo w wodnym glikolu polietylenowym. Roztwory wodne winny być odpowiednio buforowane (korzystnie pH większe niż 8) w razie potrzeby i doprowadzane uprzednio do izotoniczności ciekłym rozcieńczalnikiem. Takie roztwory wodne są odpowiednie do celów podawania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do celów wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie tych wszystkich roztworów w warunkach jałowych jest łatwe przy zastosowaniu standardowych technik farmaceutycznych dobrze znanych fachowcom z tej dziedziny.
Ponadto, również jest możliwe podawanie zewnętrzne związków czynnych, jeżeli leczy się stany zapalne skóry, a może to być korzystnie wykonane przez użycie kremów, galaretek, żeli, past, maści i podobnych, wedlug standardowej praktyki farmaceutycznej.
Aktywność związków otrzymanych sposobem według wynalazku jako antagonistów substancji P oznacza się ich zdolnością do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w wołowej tkance ogoniastej z zastosowaniem radioaktywnych ligandów do wizualizacji receptorów techykininy przy użyciu autoradiografii. Aktywność antagonistyczna wobec substancji P omawianych tu związków ocenia się stosując standardową procedurę próbną opisaną przez M. A. Cascieri i wsp., którą podano w Journal of Biological Chemistry, tom 258, str. 5158 (1983). Metoda ta w istocie polega na określeniu stężenia pojedynczego związku potrzebnego do obniżenia o 50% ilości znaczonych ligandów substancji P w jej miejscach receptorowych, we wspomnianych tkankach krowich, żeby otrzymać w ten sposób charakterystyczne wartości IC50 dla każdego badanego związku.
W tym postępowaniu wołową tkankę ogoniastą usuwa się z zamrażarki -70°C 1 homogenizuje w 50 objętościach (wagowo/objętościowych) lodowato zimnego 50 mM buforu chlorowodorku Tris (czyli trimetaminy, którąjest 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol) mającego pH 7,7. Homogenizat ten wiruje się przy 30.000 G przez 20 minut. Pastylkę suspenduje się ponownie w 50 objętościach buforu Tris, ponownie homogenizuje się, a następnie wiruje się przy 30.000 G przez dalszy okres 20 minut. Pastylkę ponownie suspenduje się w 40 objętościach lodowato zimnego buforu Tris (pH 7,7) zawierającego 2 mM chlorku wapnia, 2 mM chlorku magnezu, 40 g/ml bacitracyny, 4 μg/ml leupeptyny, 3 gg chymostatyny i 200 g/ml albuminy osocza wołowego. Etap ten kończy wytwarzanie preparatu tkankowego.
Procedurę wiązania radioliganda prowadzi się następnie w podany dalej sposób, czyli zapoczątkowując reakcję przez dodanie 100 μl badanego związku doprowadzonego do stężenia 1 μM, następnie przez dodanie 100 gl radioaktywnego liganda doprowadzonego do końcowego stężenia 0,5 mM, a wreszcie na końcu przez dodanie 800 μ1 preparatu tkankowego otrzymanego w opisany wyżej sposób. Tak więc końcowa objętość jest 1,0 ml i mieszaninę reakcyjną następnie wiruje się i inkubuje w temperaturze pokojowej (około 20°C) przez okres 20 minut. Probówki filtruje się następnie przy użyciu zbieracza komórek, a filtry z włókien szklanych (Whatman GF/B) przemywa się czterokrotnie 50 mM buforem Tris (pH 7,7), z tym, że filtry są uprzednio nawilżane przez okres dwóch godzin przed zastosowaniem ich do filtrowania. Radioaktywność określa się następnie w liczniku Beta przy 53% wydajności liczenia, a wartości IC50 są wyliczane z zastosowaniem standardowych metod statystycznych.
Aktywność antypsychotyczna związków otrzymanych sposobem według wynalazku jako środków neuroleptycznych do zwalczania różnych zaburzeń psychotycznych jest określana przede wszystkim badaniem ich zdolności do tłumienia wywołanej substancją P
171 379 lub przez agonistę substancji P nadruchliwości świnek morskich. Badanie to jest prowadzone przez uprzednie podanie świnkom morskim związku kontrolnego lub odpowiedniego związku badanego, następnie wstrzykiwanie świnkom morskim substancji P lub substancji agonisty substancji P przez podanie domózgowe kaniulą, a następnie pomiar ich indywidualnej reakcji lokomocyjnej na ten bodziec.
bposób według wynalazku zilustrowano następującymi przykładami.
Przykład I. ból kwasu metanosulfonowego (0b, 3b)-N-(5-izopropylo-0-metoksyfenylo)metylo-2-difenyl ometylo- 0 -azabicykło[0.0.0]oktano-3-aminy
A. (0b,3b)-0-(2-difenylometylo-0-azabicyklo[0.0.0]oktano-3-aminy (0b,3b)-N-(0-metoksyfenylo)metylo-0-azabicyklo[0.0.0]oktano-3-aminę (4,10 g, 00 mmoli) uwodorniano w temperaturze pokojowej w metanolu (MeOH) (40 ml)/6N kwasie chlorowodorowym (HCl) (00 ml), przy użyciu 00% wodorotlenku palladu na węglu (0,0 g), pod ciśnieniem wodoru 0,45 · 005 Pa, przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono otrzymując surowy produkt, który krystalizowano z etanolu.
B. ból kwasu metanosulfonowego (0b,3S)-N-(5-izopropylo-0-metoksyfenylo)metylo-0difenylometylo- 0 -azabicyklo[0.0.0]oktano-3-aminy
Do roztworu 5-lzopropylo-0-metoksybenzalZehyZu (748 mg, 4,0 mmola) i (0b,3b)-0-difenylometylo-0-azabicyklo[0.0.0]oktano-3-aminy (4 mmole) w chlorku metylenu (CH0CH0) dodano w porcjach triacetoksyborowodorek (933 mg, 4,4 mmola). Całość mieszano do chwili zniknięcia aminy. Roztwór starannie zobojętniono lodowato zimnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (NaHCO3). Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu (MgbO4) i zatężono, otrzymując produkt (0,80 g). Do roztworu produktu w acetonie dodano równoważnik kwasu metanosulfonowego. Następnie sól mezylanową oddzielono i osuszono w próżni.
Tytułowe związki z przykładów II - V wytwarzano w podobny sposób do opisanego w przykładzie I.
Przykład II.
ból kwasu metanosulfonowego (0b, 3b)-N-(5-metylo-0-metoksyfenylo)metylo-0-Zifenylometylo- 0 -azabicyklo[0.0.0]-oktano-3-aminy
T.t.: 040°C.
IR (KBr) cm’0 3400, 0980, 0640, 0500, 0455, 0000, 0060, 700.
'H NMR (CDCI3) δ: 7,5-7,0 (00H, m), 7,00 OH, m), 8,40 (0H, br), 6,63 (0H, d, J=8Hz), 6,39 (0H, br s), 4,55 (0H, m), 4,00 (0H, m), 3,80-3,30 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,05 (0H, m), 3,00 (0H, m), 0,47 (3H, s), 0,40 (0H, m), 0,00 (3H, s), 0,30-0,06 (4H, m).
Przykład III.
ból kwasu metanosulfonowego (0b,3b)-N-(5-etylo-0-metoksyfenylo)metylo-0-Zifenylometylo-l-azabicykło[0.0.0]-oktano-3-aminy
T.t.: 050°C.
IR (KBr) cm'0 3400, 0970, 0640, 0500, 0460, 0 095, 0060, 785.
NMR (CDCI3) δ: 00,9 (0H, br), 8,08 (0H, br), 7,85-7,05 (0 0H, m), 6,86 (0H, m), 6,68 (0H, d, J=8,8Hz), 5,57 (0H, br), 5,45 (0H, m), 5,05 (0H, d, J=03,0Hz), 4,04-3,65 (5H, m), 3,48 (3H, s), 3,50-3,35 (0H, m), 0,90 (0H, m), 0,60 (6H, s), 0,8-0,0 (6H, m), 0,54 (0H, s), 0,30-0,80 (0H, m), 0,00 (3H, m).
Przykład iV.
ból kwasu metanosulfonowego (0b, 3b)-N-(5-izopropylo-0-metoksyfenylo)metylo-0-difenyńonietylo-l-azabicyklo[0.0.0]-oktano-3-aminy
T.t.: 000°C.
IR (KBr) cm'0 3430, 0960, 0600, 0500, 0455, 0045, 0 060, 0040, 700.
'H NMR (CDCI3) δ: 8,40 (0H, br), 7,5-7,0 (00H, m), 7,06 (0H, m), 6,67 (0H, d, J=8,4Hz), 6,56 (0H, br s), 4,58 (0H, m), 4,04 (0H, m), 3,6-3,3 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,04 (0H, m), 3,00 (0H, m), 0,78 (0H, septet, J=7Hz), 0,48 (4H, s), 0,40 (0H, m), 0,07 (0H, m), 0,99 (0H, m), 0,76 (0H, m), 000 (6H, dd, J=0,9Hz, 7Hz).
Przykład V. Sól kwasu metanosulfonowego (2S,3S)-N-(5-IIrz.-butylo-2-metoksyfenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo-[2.2.2]-oktano-3-aminy
T.t.: 224°C.
IR (KBr) cm’1: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.
'H NMR (CDCls) δ: 8,41 (1H, br), 7,5-7,2 (10H, m), 7,00 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=8,4),
6,52 (1H, br s), 4,58 (1H, d, J=11,7Hz), 4,25 (1H, m), 3,70-3,35 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,21 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,43 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,04 (1H, m), 2,00-1,60 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,18 (2H, m), 0,82 (3H, m).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny o wzorze1 2 w którym R jest metoksylem, a R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, IIIrz.-butyl, metyl, etyl i IIrz.-butyl i dopuszczalnej farmaceutycznie soli takiego związku, znamienny tym, że związek o wzorze mający taką samą stereochemię co związek o wzorze III, poddaje się hydrolitycznemu lub hydrogenolitycznemu usunięciu grupy metoksybenzylowej, przy czym otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze mający taką samą stereochemię, a następnie otrzymany związek o wzorze III poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze171 379 w obecności czynnika redukującego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że określoną w zastrz. 1 reakcję pomiędzy związkami o wzorach III i IV prowadzi się w obecności czynnika suszącego lub stosując aparat zaprojektowany do azeotropowego usuwania wytworzonej wody, przy czym otrzymuje się iminę o wzorze a następnie otrzymaną iminę o wzorze V poddaje się reakcji z czynnikiem redukującym.
- 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny o wzorzeR21 2 w którym R jest metoksylem, a R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, IIIrz.-butyl, metyl, etyl i IIrz.-butyl i dopuszczalnej farmaceutycznie soli takiego związku, znamienny tym, ze związek o wzorze0CH3II171 379 mający taką samą stereochemię jak wytwarzany związek o wzorze I, poddaje się hydrohtycznemu lub hydrogenolitycznemu usunięciu grupy metoksylowej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze III mający taką samą stereochemię jak wytwarzany związek o wzorze I, anastępnie otrzymany związek o wzorze III poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze w którym L oznacza grupę odszczepialną.
- 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny o wzorze1 2 w którym R jest metoksylem, a R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, IIIrz.-butyl, metyl, etyl i IIrz.-butyl i dopuszczalnej farmaceutycznie soli takiego związku, znamienny tym, że związek o wzorze •N·0CH3171 379 mający taką samą stereochemię jak wytwarzany związek o wzorze I, poddaje się hydrolitycznemu lub hydrogenolitycznemu usunięciu grupy metoksylowej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze III mający taką samą stereochemię jak wytwarzany związek o wzorze I, a następnie otrzymany związek o wzorze III poddaje się reakcji ze związkiem o wzorzeR2VII w którym L oznacza grupę odszczepialną lub imidazol, a następnie redukuje się otrzymany imid.
- 5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, al bo 3, albo 4, znamienny tym, że ponedto obejmuje przekształcenie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze I w dopuszczalną farmakologicznie sól takiego związku.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny, użytecznych jako składniki kompozycji farmaceutycznych mających zastosowanie w leczeniu i profilaktyce zaburzeń zapalnych i ośrodkowego układu nerwowego, jak również kilku innych zaburzeń. Aktywne farmaceutycznie związki otrzymane sposobem według wynalazku są antagonistami receptora substancji P.Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem, należącym do peptydów z rodziny tachykininy, która została tak nazwana ze względu na szybkie działanie stymulujące wywierane na tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany przez ssaki (pierwotnie została wydzielona z jelita) i o charakterystycznej sekwencji aminokwasowej, przedstawionej przez D. F. Vebera i wsp. w patencie bt. Zjedn. Ameryki nr 4 680 086. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób został szeroko przedstawiony w literaturze przedmiotu. Na przykład substancja P, jak wykazano ostatnio uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B. E. B. bandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 05, str. 0009 (0980)], jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i gościec stawowy postępujący, w zaburzeniach żołądkowo jelitowych oraz chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita i choroba Crohna itd. [patrz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, wydany przez F. bicuteri i wsp., Elsevier bicentific Publishers, Amsterdam, str. 85-95, (0987)].171 379W niedawnej przeszłości podejmowano pewne wysiłki w celu dostarczenia antagonistów dla substancji P i innych peptydów tachykininy, żeby bardziej skutecznie móc leczyć różne zaburzenia i choroby wymienione wyżej. Nieliczne z takich antagonistów opisanych dotychczas są ogólnie o charakterze peptydo-podobnym i dlatego są zbyt nietrwałe z metabolicznego punktu widzenia, żeby mogły służyć jako praktyczne środki terapeutyczne do leczenia chorób. Niepeptydowe antagonisty otrzymane sposobem według wynalazku z drugiej strony nie mają tej wady, będąc duzo bardziej trwałe z metabolicznego punktu widzenia, niż wspomniane wyżej czynniki.Pochodne chinuklidynowe podobne do wytwarzanych sposobem według wynalazku są wspomniane rodzajowo w zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT/US89/05338 opublikowanym 31 maja 1990 r. jako WO 90/057291 w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 557 442, które ponownie zgłoszono jako PCT nr PCT/US91/03369, opublikowanym 6 lutego 1992 r. jako WO 92/01688. Inne pochodne chinuklidyny, które wykazują aktywność jako antagonisty receptora substancji P, są omawiane w zgłoszeniach patentowych PCT nr nr PCT/US91/ 02853 opublikowanym 12 grudnia 1991 r. jako WO 91/18899 i pCt/US 92/03369, którego datę i numer publikacji podano wyżej.Pochodne piperydyny i podobne związki zawierające heterocykliczny azot, które są użyteczne jako antagonisty substancji P, są omawiane w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 5,232,929 i w zgłoszeniu pCT nr PCT/US91/05776 opublikowanym 16 kwietnia 1992 r. jako WO 92/06079.W porównaniu z opisanymi wcześniej podobnymi związkami pochodne chinuklidyny wytwarzane sposobem według wynalazku są nowe i nie zostały wcześniej opisane.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70840491A | 1991-05-31 | 1991-05-31 | |
PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | bibNUCLIDINE DERIVATIVES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL171379B1 true PL171379B1 (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=24845673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92301472A PL171379B1 (en) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | Method of obtaining novel derivatives of quinuclidine |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5807867A (pl) |
EP (1) | EP0587723B1 (pl) |
JP (2) | JPH0733386B2 (pl) |
KR (1) | KR100214905B1 (pl) |
CN (1) | CN1048492C (pl) |
AP (1) | AP299A (pl) |
AT (1) | ATE135006T1 (pl) |
AU (1) | AU657552B2 (pl) |
BG (1) | BG61694B1 (pl) |
BR (1) | BR9206073A (pl) |
CA (1) | CA2102179C (pl) |
CZ (1) | CZ281403B6 (pl) |
DE (4) | DE122006000066I1 (pl) |
DK (1) | DK0587723T3 (pl) |
EG (1) | EG19944A (pl) |
ES (1) | ES2084361T3 (pl) |
FI (1) | FI114475B (pl) |
GR (1) | GR3019687T3 (pl) |
GT (1) | GT199200028A (pl) |
HU (1) | HU217548B (pl) |
IE (1) | IE72473B1 (pl) |
IL (1) | IL102008A (pl) |
IS (1) | IS1611B (pl) |
LU (1) | LU91293I2 (pl) |
MA (1) | MA22539A1 (pl) |
MX (1) | MX9202554A (pl) |
NL (1) | NL300250I2 (pl) |
NO (2) | NO302701B1 (pl) |
NZ (2) | NZ270673A (pl) |
OA (1) | OA09867A (pl) |
PL (1) | PL171379B1 (pl) |
PT (1) | PT100546B (pl) |
RO (1) | RO110499B1 (pl) |
RU (1) | RU2103269C1 (pl) |
SK (1) | SK390692A3 (pl) |
TW (1) | TW204349B (pl) |
UA (1) | UA27776C2 (pl) |
UY (1) | UY23422A1 (pl) |
WO (1) | WO1992021677A1 (pl) |
YU (1) | YU48995B (pl) |
ZA (1) | ZA923942B (pl) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0587723T3 (da) * | 1991-05-31 | 1996-04-01 | Pfizer | Quinuclidinderivater |
ATE142199T1 (de) * | 1991-06-20 | 1996-09-15 | Pfizer | Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen |
PT655996E (pt) * | 1992-08-19 | 2002-04-29 | Pfizer | Benzilaminas substituidas contendo heterociclicos nao aromaticos contendo azoto |
KR950704311A (ko) * | 1992-11-12 | 1995-11-17 | 알렌 제이. 스피겔 | 물질 p 길항체로서의 퀴누클리딘 유도체(quinuclidine derivative as substance p antagonist) |
US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
JP2822274B2 (ja) * | 1993-05-19 | 1998-11-11 | ファイザー製薬株式会社 | P物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |
IL109646A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis. |
EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
PE8798A1 (es) * | 1995-07-17 | 1998-03-02 | Pfizer | Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil] |
TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
KR20010041991A (ko) * | 1998-03-19 | 2001-05-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도 |
US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
US6262067B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions |
JP2001172178A (ja) * | 1999-10-25 | 2001-06-26 | Pfizer Prod Inc | 偏頭痛治療用のnk−1レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン |
ES2304984T3 (es) | 1999-11-03 | 2008-11-01 | Amr Technology, Inc. | Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
BR0112350A (pt) | 2000-07-11 | 2003-06-24 | Albany Molecular Res Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico |
US20020049211A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
EP1192952A3 (en) * | 2000-09-28 | 2003-03-26 | Pfizer Products Inc. | Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist |
CZ200434A3 (cs) * | 2001-07-20 | 2005-02-16 | Pfizer Products Inc. | Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů |
US6686507B2 (en) | 2002-03-06 | 2004-02-03 | Pfizer Inc | Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde |
US6861526B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
WO2005045395A2 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Meyer Donald W | Method of detecting bovine spongiform encephalopathy |
CA2547283C (en) * | 2003-11-26 | 2010-11-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
SI1713504T1 (sl) * | 2004-01-30 | 2017-10-30 | Zoetis Services Llc | Protimikrobni konzervansi za dosego večodmerne formulacije z uporabo beta-ciklodekstrinov za tekoče odmerne oblike |
EP1713479A1 (en) | 2004-01-30 | 2006-10-25 | Pfizer Products Incorporated | Nk-1 receptor antagonists anesthesia recovery |
PL1713801T3 (pl) * | 2004-02-02 | 2008-04-30 | Pfizer Products Incorporated | Sposób wytwarzania 1-(2S,3S)-2-benzhydrylo-N-(5-tert-butylo-2-metoksybenzylo)chinuklidyno-3-aminy |
KR101389246B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-04-24 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
KR101594898B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-18 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
WO2007041052A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Merck & Co., Inc. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
RS51780B (en) | 2007-01-10 | 2011-12-31 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. | INDASOLS SUBSTITUTED BY AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-Ribose) POLYMERASES (PARP) |
CA2676357A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
EP2145884B1 (en) | 2007-04-02 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
WO2009111354A2 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
AU2010247735B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-16 | Albany Molecular Research, Inc. | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
JP2012526823A (ja) | 2009-05-12 | 2012-11-01 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | アリール、ヘテロアリール、および複素環置換テトラヒドロイソキノリンならびにそれらの使用 |
AU2010247763B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-12-24 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
RU2745848C2 (ru) | 2010-08-17 | 2021-04-01 | Сирна Терапьютикс, Инк. | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子1受容体阻害剤 |
DK2729147T3 (en) | 2011-07-04 | 2017-12-18 | Irbm - Science Park S P A | NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Erk阻害剤である新規化合物 |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神***病を処置するための方法および組成物 |
RU2660349C2 (ru) | 2012-11-28 | 2018-07-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли |
MX2015008196A (es) | 2012-12-20 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana. |
EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
CA3059418A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Chase Therapeutics Corporation | Nk1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
CN106977512B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备马罗匹坦游离碱的方法 |
CA3104811C (en) | 2017-06-30 | 2024-05-28 | Chase Therapeutics Corporation | Composition comprising pramipexole and nk1-antagonists for treating depression |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2019162519A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
KR102102109B1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-04-20 | 성균관대학교산학협력단 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
EP0532527B1 (en) * | 1990-06-01 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE4026743A1 (de) * | 1990-08-24 | 1992-02-27 | Teves Gmbh Alfred | Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge |
US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
DK0587723T3 (da) * | 1991-05-31 | 1996-04-01 | Pfizer | Quinuclidinderivater |
ES2149767T5 (es) * | 1991-09-20 | 2005-06-16 | Glaxo Group Limited | Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas. |
GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
ATE194342T1 (de) * | 1996-01-19 | 2000-07-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 3- chinuclidinol |
US5990125A (en) * | 1996-01-19 | 1999-11-23 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer |
-
1992
- 1992-04-28 DK DK92912601.9T patent/DK0587723T3/da active
- 1992-04-28 KR KR1019930703649A patent/KR100214905B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 ES ES92912601T patent/ES2084361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE1992608877 patent/DE122006000066I1/de active Pending
- 1992-04-28 AT AT92912601T patent/ATE135006T1/de active
- 1992-04-28 CZ CS923906A patent/CZ281403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 SK SK3906-92A patent/SK390692A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 PL PL92301472A patent/PL171379B1/pl unknown
- 1992-04-28 EP EP92912601A patent/EP0587723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 RO RO93-01581A patent/RO110499B1/ro unknown
- 1992-04-28 RU RU93058555A patent/RU2103269C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 WO PCT/US1992/003317 patent/WO1992021677A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-28 AU AU19901/92A patent/AU657552B2/en not_active Expired
- 1992-04-28 DE DE69208877T patent/DE69208877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 US US08/211,120 patent/US5807867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 CA CA002102179A patent/CA2102179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE9290063U patent/DE9290063U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 HU HU9303393A patent/HU217548B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 UA UA93004096A patent/UA27776C2/uk unknown
- 1992-04-28 BR BR9206073A patent/BR9206073A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-28 JP JP5500353A patent/JPH0733386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE200612000066 patent/DE122006000066I2/de active Active
- 1992-05-05 TW TW081103509A patent/TW204349B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 AP APAP/P/1992/000384A patent/AP299A/en active
- 1992-05-26 UY UY23422A patent/UY23422A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-26 IL IL10200892A patent/IL102008A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-05-29 GT GT199200028A patent/GT199200028A/es unknown
- 1992-05-29 NZ NZ270673A patent/NZ270673A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 PT PT100546A patent/PT100546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 NZ NZ242956A patent/NZ242956A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 ZA ZA923942A patent/ZA923942B/xx unknown
- 1992-05-29 IS IS3871A patent/IS1611B/is unknown
- 1992-05-29 MA MA22826A patent/MA22539A1/fr unknown
- 1992-05-29 YU YU56492A patent/YU48995B/sh unknown
- 1992-05-29 MX MX9202554A patent/MX9202554A/es unknown
- 1992-05-30 CN CN92104129A patent/CN1048492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-30 EG EG28492A patent/EG19944A/xx active
- 1992-07-01 IE IE921729A patent/IE72473B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-26 BG BG98248A patent/BG61694B1/bg unknown
- 1993-11-29 NO NO934312A patent/NO302701B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 FI FI935297A patent/FI114475B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 OA OA60442A patent/OA09867A/en unknown
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6241456A patent/JP2645225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-24 US US08/377,552 patent/US6222038B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401066T patent/GR3019687T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-30 US US08/846,909 patent/US5939433A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-06 LU LU91293C patent/LU91293I2/fr unknown
- 2006-12-06 NL NL300250C patent/NL300250I2/nl unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO2007003C patent/NO2007003I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL171379B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of quinuclidine | |
EP0668863B1 (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist | |
PL170516B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of fluoroalkoxy benzylaminic compounds of piperidine | |
JP2614408B2 (ja) | サブスタンスp受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体 | |
FI106457B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
IL100584A (en) | 1-Alkyl-2-benzhydryl-3-arylylamino quinuclidinium salts, and pharmaceutical preparations containing them | |
EP0840735A1 (en) | Resolution of 1-azabicyclo 2.2.2]octan-3-amine, 2-(diphenylmethyl)-n- 2-methoxy-5-(1-methylethyl)phenyl]methyl] | |
US20050119275A1 (en) | Salt and crystal forms of (5-chloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-phenyl)-methanesulfonic acid |