KR102102109B1 - N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 - Google Patents
N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘(N-Benzhydryl Quinuclidine: NBQN) 또는 그 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널(NALCN) 억제용 조성물 등에 관한 것으로서, NBQN 또는 그 유도체는 NALCN을 억제하여 세포의 흥분성을 조절할 수 있으며, 자극에 의한 세포의 흥분을 억제할 수 있는바, NALCN 이상으로 발생하는 다양한 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약용, 의약외용, 화장료용, 향장소재용 조성물 등 다양한 방면으로 이용될 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 NBQN 또는 그 유도체는 NALCN만을 특이적으로 억제하고 다른 막 이온 채널에는 영향을 미치지 않는바, NALCN의 기능, 작용, 및 그 기전의 연구에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘(N-Benzhydryl Quinuclidine: NBQN; 2-(Diphenylmethyl)quinuclidin-3-amine) 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 등에 관한 것이다.
뉴런의 휴지기 막 전위 (resting membrane potential: RMP) 와 활동 전위(action potential)는 이온 채널을 통한 이온의 동적 균형에 의해 결정된다. 대부분 뉴런의 휴지기 막 전위는 -50 내지 -80 mV 범위 (equilibrium potential: EK)이고, 1차적으로 칼륨 누출 채널(potassium leak channel)에 의해 유지된다. 또한, 나트륨 및 칼슘의 전도는 휴지기 막 전위의 탈분극에 기여한다. 그러나 어떤 이온 채널이 뉴런의 기저 흥분성(basal excitability)에 영향을 미치는 것인지에 대해서는 잘 알려지지 않았으며, 특히 나트륨 누출에 의한 전도와 뉴런의 흥분성과의 상관관계에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다.
NALCN (natrium ion leak channel)은 나트륨 이온의 지속적인 막 이동을 가능하게 하는 Na+ 투과성 비선택적 양이온 통로 (Na+ permeable nonselective cation channel)로서, 쥐에서는 Rb21, 인간에서는 VGCNL-1, 노랑초파리(Drosophila melanogaster)에서는 NA, 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)에서 NCA-1/2이라고도 불리운다. 최근 연구에서는 NALCN이 중추신경계(central nervous system: CNS)에서 광범위하게 발현되는, TTX 내성 채널이며, 전압 독립적·비선택적 양이온 채널로서, 생체 내에서 나트륨 이온의 이동이 가능하게 함이 밝혀졌다. 즉, 신경세포에서 NALCN은 지속적으로 나트륨 이온이 이동 가능하도록 하여 휴지기 막전위 유지와 뉴런의 흥분성 조절에 기여함이 알려져 있다.
NALCN은 여러 GPCR (G-protein coupled receptor)에 의해 조절될 수 있으며, UNC80 및 UNC79과 같은 보조 단백질뿐만 아니라, SFK (Src-family of tyrosine kinases), GPCRs 및 NLF-1와 함께 'NALCN channelosome'으로 불리는 NALCN 복합체를 형성하는 것이 알려져 있다. NALCN은 UNC80과 물리적으로 상호 작용하여 SFKs를 상기 NALCN 복합체에 동원하며, SFK는 티로신 인산화를 통해 NALCN 복합체를 활성화 시킨다. 마우스의 해마신경세포와 중뇌의 VTA (ventral tegmental area)에 위치하는 도파민 뉴런에서 SP (substance P)와 NT (neurotensin)과 같은 신경 전달 펩타이드 물질은 GPCR에 결합하여 G-protein에 독립적이고 SFK에 의존적 경로를 통해 NALCN을 활성화시킨다. 또한, 췌장의 베타 세포에서 아세틸콜린(Acetylcholine: Ach)은 무스카리닉 아세틸콜린 수용체 타입 3 (muscarinic acetylcholine receptor type 3: M3R)에 결합하여 G-protein에 독립적이고 SFK에 의존적 경로를 통해 NALCN을 활성화시킨다. 그러나, NALCN의 1-2 루프와 M3R의 i3 루프가 세포 내에서 물리적으로 연결되어 있어, SP와 NT가 NALCN의 활성화에 UNC80과 SFK를 필요로 함과 달리, M3R을 통한 NALCN의 활성화는 M3R과 NALCN을 동시에 발현시키는 것에 의해 달성될 수 있다.
쥐의 심장, 갑상선, 부신, 림프절, 및 췌장에서 NALCN의 발현이 확인되었으며, 뇌에서 중요한 이온 채널로 보고되었다. 쥐에서 NALCN 유전자의 돌연변이 또는 결실은 호흡, 맥박, 및 삼투압 조절의 실패로 신생아 사망을 야기하여, 생체 내에서 NALCN이 중요한 역할을 수행함을 알 수 있다. 상기와 같이, 뉴런의 흥분성과 정상적인 생리 조건 유지에 NALCN의 중요성이 밝혀짐에 따라, NALCN의 기능적 역할 및 그 기전을 밝히고자 하는 연구를 진행하고자 하는 시도가 많이 이루어지고 있으나, NALCN만을 독립적이고 특이적으로 억제하는 물질이 없어 연구에 어려움이 있다.
NALCN이 넉아웃(knock out)된 개체의 경우 출생 후 24시간 안에 모두 사망하여, 현재까지 NALCN을 연구하기 위해서는 비신경세포에 NALCN이 클로닝된 플라스미드를 형질주입하거나, 바이러스 또는 siRNA를 이용하여 NALCN을 넉다운(knock down)시키거나, NALCN이 넉아웃되어 사산된 마우스의 뇌에서 세포를 분리하여 배양하고 이를 정상세포과 비교하는 방법이 주를 이루었다. 그러나 상기 방법들은 세포 배양 시 세포 고유의 특성을 상실하거나, 다른 이온 채널의 발현에 영향을 미쳐 생체 내 조건과 부합하지 않게 되어 정확한 연구를 진행할 수 없다는 문제점이 있었다. 또한, 유전자 조작을 통한 연구는 잔존하는 NALCN의 영향과 다른 이온 채널에 의한 반응을 구분하기 어렵다는 문제가 있다. 이에 원하는 세포에서 NALCN만을 선택적으로 완전하게 억제할 수 있는 물질의 개발이 요구되고 있다.
한편, 영아신경축삭퇴행위축 (Infantile neuroaxonal dystrophy; INAD), 상염색체 열성 유전 중증 저혈압 (Autosomal-recessive syndrome with severe hypotonia), 언어 장애 (speech impairment), 인지 장애 (cognitive delay), 경부 근긴장이상증 (Cervical dystonia), 췌장암 (Pancreatic cancer), 비소세포폐암 (Non-small cell lung cancer: NSCLC), 악성뇌교종 (Glioblastoma), 조울증 (Bipolar disorder), 조현병(Schizophrenia), 13q 결실 증후군 (13q deletion syndrome), 알코올중독 (Alcoholism), 하지불안 증후군 (Restless legs syndrome), 자폐 (Autism), 알츠하이머 (Alzheimer’s disease), 뇌전증 (Epilepsy), 제2형 당뇨병 (Type 2 Diabetes), 및 수면장애 (Sleep disturbance) 등의 질병에서 NALCN의 돌연변이 등을 포함하는 이상이 발견되었으며, 이 중에서도 다수의 질병이 NALCN의 이상에 의해 발생하는 질병인 것으로 밝혀지고 있다. 그러나, NALCN을 독립적으로 조절할 수 있는 물질에 대한 연구가 전무하여, 상기 질환의 치료에 근본적 접근에 어려움이 있다.
본 발명자들은 NK-1 receptor의 길항제로 알려진 L703606이 SFK에 관계 없이 NALCN 채널을 억제하는 것을 확인하여, 보다 구체적으로 연구한 결과, L703606을 포함한 NBQN 화합물이 NALCN을 통한 나트륨 이온의 이동을 억제하여 백그라운드 Na+ 누출 전류 및 NT 유도의 내측전류를 억제하여 과분극을 유도함을 확인하였고, NBQN 화합물이 NALCN 이외의 다른 양이온 채널에 영향을 미치지 않음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
Front Cell Neurosci. 2014 May 20;8:132. doi: 10.3389 / fncel.2014.00132. eCollection 2014.
본 발명자들은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘(2-(디페닐메틸)퀴뉴클리딘-3-아민) 유도체의 NALCN 특이적 억제 활성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 또는 그 유도체를 유효성분으로 포함하는 나트륨 누출 채널 특이적 억제용 조성물과 상기 조성물을 포함하는 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘(2-(디페닐메틸)퀴뉴클리딘-3-아민) 또는 하기 화학식 1로 표시되는 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 나트륨 누출 채널 특이적 억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘, 상기 화학식 1로 표시되는 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘, 상기 화학식 1로 표시되는 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘, 상기 화학식 1로 표시되는 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘, 상기 화학식 1로 표시되는 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현 예로서, 상기 R 은 치환되지 않거나 치환된 벤질기일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R은
일 수 있으며, 상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 R1은 수소, 할로겐, 또는 메톡시일 수 있으며, 상기 R2는 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체는 2-(디페닐메틸)-N-((2-아이오도벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-iodobenzyl)quinuclidin-3-amine); 2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine); 또는 (2S,3S)-2-(디페닐메틸)-N-[2-메톡시-5-(2-메틸-2-프로파닐)벤질]퀴뉴클리딘-3-아민 ((2S,3S)-2-(Diphenylmethyl)-N-[2-methoxy-5-(2-methyl-2-propanyl)benzyl]quinuclidin-3-amine)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병은 영아신경축삭퇴행위축 (Infantile neuroaxonal dystrophy; INAD), 상염색체 열성 유전 중증 저혈압 (Autosomal-recessive syndrome with severe hypotonia), 언어 장애 (speech impairment), 인지 장애 (cognitive delay), 경부 근긴장이상증 (Cervical dystonia), 췌장암 (Pancreatic cancer), 비소세포폐암 (Non-small cell lung cancer: NSCLC), 악성뇌교종 (Glioblastoma), 조울증 (Bipolar disorder), 조현병(Schizophrenia), 13q 결실 증후군 (13q deletion syndrome), 알코올중독 (Alcoholism), 하지불안 증후군 (Restless legs syndrome), 자폐증 (Autism), 알츠하이머 (Alzheimer’s disease), 뇌전증 (Epilepsy), 제2형 당뇨병 (Type 2 Diabetes), 및 수면장애 (Sleep disturbance)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병일 수 있으며, 바람직하게는 상염색체 열성 유전 중증 저혈압, 언어 장애, 인지 장애, 경부 근긴장이상증, 13q 결실 증후군, 알코올중독, 하지불안 증후군, 자폐증, 뇌전증, 및 수면장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병일 수 있다.
본 발명은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘(NBQN) 유도체가 도파민 뉴런과 인간배아신장유래 세포에서 NALCN에 의한 나트륨 이온 누출 전류를 억제하며, 신경전달물질에 의한 NALCN의 활성화를 억제하고, 신경전달물질에 의해 활성화된 NALCN을 비활성 상태로 빠르게 전환시키는 것을 확인하였다. 이에, NBQN 유도체가 신경세포뿐만 아니라 비신경세포에서 NALCN의 활성을 억제하여 세포의 흥분성을 조절할 수 있으며, 화학적 및/또는 물리적 자극에 의한 세포의 흥분을 억제할 수 있음을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 NBQN 유도체는 NALCN 이상으로 발생하는 퇴행성 뇌신경질환 및 흥분성 뇌신경질환과 세포의 흥분성 조절을 통해 예방 또는 치료가 가능한 암, 대사질환, 심장질환 등의 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약용, 의약외용, 화장료용, 향장소재용 조성물 등 다양한 방면으로 이용될 것으로 기대된다.
또한, 본 발명은 NBQN 유도체가 NALCN 이외의 이온 채널의 개폐에 영향을 미치지 않음을 확인하였는바, NALCN 특이적 억제용 조성물로서 향후 NALCN의 기능, 작용, 및 그 기전의 연구에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 도파민 뉴런 중에서 GFP을 발현하는 세포를 선별하여 NALCN의 발현을 확인한 도면이다.
도 2a 내지 도 2d는 도파민 뉴런의 NALCN이 NBQN 유도체에 의해 활성이 억제됨을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 2a는 나트륨을 NMDG로 치환시 내향전류가 형성되지 않음을 확인하여 관측되는 내향전류가 NALCN에 의함을 검증하고, PP1는 백그라운드 전류에는 영향을 미치지 않으나 NT에 의한 내향전류를 감소시킴을 확인한 도면이다. 또한, 도 2b 및 도 2c는 -60mV에서 NT에 의한 평균 Na+ 전류 진폭을 나타낸 것으로서 L703606에 의해 백그라운드 전류의 세기가 감소하고 NT 자극에 의한 내향전류가 억제됨을 확인한 도면이다. 그리고, 도 2d는 도 2a 내지 2c에서 확인한 L703606에 의한 기저 전류 및 NT 자극에 의한 전류의 변화에 미치는 영향을 도식화한 도면이다.
도 3은 야생형 HEK293T 세포와 M3R 및 NALCN이 형질주입된 HEK293T 세포의 NALCN 발현량을 확인한 도면이다.
도 4a 내지 도 4e는 M3R 및 NALCN이 형질주입된 HEK293T 세포에서 L703606가 CCh에 의한 NALCN의 활성화를 억제함을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 4a는 야생형 HEK293T 세포와 M3R 및 NALCN이 형질주입된 HEK293T 세포에서 CCh에 의한 내향전류의 강도를 확인한 도면이다. 또한, 도 4b는 GFP를 발현하는 형질주입된 HEK293T 세포에 CCh자극에 의한 강한 내향전류와 PP1에 의한 그 억제를 확인한 도면이다. 그리고, 도 4c는 CCh에 의해 활성화된 NALCN이 L703606에 의해 비활성 상태로 전환되는 것과 PP1에 의해 불충분하게 감소된 내향전류가 L703606의 처리에 따라 즉시 백그라운드 전류 상태로 전환됨을 확인한 도면이다. 또한, 도 4d는 PP1의 존재 하에서는 CCh에 의한 강한 내향전류가 형성되지만 L703606의 존재하에서는 CCh 자극에도 전류에 영향을 미치지 못함을 확인한 도면이다. 아울러, 도 4e는 상기 CCh, PP1, 및 L703606에 의한 평균 전류의 세기와 전압 전류의 관계를 도식화한 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 L703606의 NALCN 특이적 억제 활성을 확인한 도면으로서, M3R 및 TRPC 채널이 형질주입된 HEK293T 세포에서 L703606 처리에도 불구하고 CCh자극에 의한 내향전류가 활성화됨을 확인한 도면이다.
도 6은 L733060과 CP99994이 NALCN에 의한 이온의 흐름에 전혀 영향을 미치지 못함을 확인하고, L703606과 동일한 NBQN 골격을 갖는 maropitant과 CP96345는 NALCN의 활성화를 효과적으로 억제함을 확인하여, NBQN이 NALCN의 억제에 핵심적 기능을 수행하는 구조임을 확인한 도면이다.
도 2a 내지 도 2d는 도파민 뉴런의 NALCN이 NBQN 유도체에 의해 활성이 억제됨을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 2a는 나트륨을 NMDG로 치환시 내향전류가 형성되지 않음을 확인하여 관측되는 내향전류가 NALCN에 의함을 검증하고, PP1는 백그라운드 전류에는 영향을 미치지 않으나 NT에 의한 내향전류를 감소시킴을 확인한 도면이다. 또한, 도 2b 및 도 2c는 -60mV에서 NT에 의한 평균 Na+ 전류 진폭을 나타낸 것으로서 L703606에 의해 백그라운드 전류의 세기가 감소하고 NT 자극에 의한 내향전류가 억제됨을 확인한 도면이다. 그리고, 도 2d는 도 2a 내지 2c에서 확인한 L703606에 의한 기저 전류 및 NT 자극에 의한 전류의 변화에 미치는 영향을 도식화한 도면이다.
도 3은 야생형 HEK293T 세포와 M3R 및 NALCN이 형질주입된 HEK293T 세포의 NALCN 발현량을 확인한 도면이다.
도 4a 내지 도 4e는 M3R 및 NALCN이 형질주입된 HEK293T 세포에서 L703606가 CCh에 의한 NALCN의 활성화를 억제함을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 4a는 야생형 HEK293T 세포와 M3R 및 NALCN이 형질주입된 HEK293T 세포에서 CCh에 의한 내향전류의 강도를 확인한 도면이다. 또한, 도 4b는 GFP를 발현하는 형질주입된 HEK293T 세포에 CCh자극에 의한 강한 내향전류와 PP1에 의한 그 억제를 확인한 도면이다. 그리고, 도 4c는 CCh에 의해 활성화된 NALCN이 L703606에 의해 비활성 상태로 전환되는 것과 PP1에 의해 불충분하게 감소된 내향전류가 L703606의 처리에 따라 즉시 백그라운드 전류 상태로 전환됨을 확인한 도면이다. 또한, 도 4d는 PP1의 존재 하에서는 CCh에 의한 강한 내향전류가 형성되지만 L703606의 존재하에서는 CCh 자극에도 전류에 영향을 미치지 못함을 확인한 도면이다. 아울러, 도 4e는 상기 CCh, PP1, 및 L703606에 의한 평균 전류의 세기와 전압 전류의 관계를 도식화한 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 L703606의 NALCN 특이적 억제 활성을 확인한 도면으로서, M3R 및 TRPC 채널이 형질주입된 HEK293T 세포에서 L703606 처리에도 불구하고 CCh자극에 의한 내향전류가 활성화됨을 확인한 도면이다.
도 6은 L733060과 CP99994이 NALCN에 의한 이온의 흐름에 전혀 영향을 미치지 못함을 확인하고, L703606과 동일한 NBQN 골격을 갖는 maropitant과 CP96345는 NALCN의 활성화를 효과적으로 억제함을 확인하여, NBQN이 NALCN의 억제에 핵심적 기능을 수행하는 구조임을 확인한 도면이다.
본 발명자들은 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 및 그 유도체가 나트륨 누출 채널 특이적 억제 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘(N-Benzhydryl Quinuclidine: NBQN)은 퀴뉴클리딘 골격에 질소 원자와 벤즈히드릴 작용기가 결합된 구조로서, 본 발명의 NBQN 및 하기 화학식 1로 표시되는 NBQN 유도체는 미국공개특허공보 제2009/0099364호에 기재된 방법 등에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 1]
상기 R은 치환되거나 치환되지 않은 벤질기일 수 있으며, R이 
인 경우 상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시일 수 있으나, 바람직하게는 상기 R1은 수소, 할로겐, 또는 메톡시이고, 상기 R2는 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있다.
본 발명자들은 NBQN 유도체로서 2-(디페닐메틸)-N-((2-아이오도벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-iodobenzyl)quinuclidin-3-amine) (Sigma-Aldrich, L703606)과, 2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine) (Tocris, CP96345)과, (2S,3S)-2-(디페닐메틸)-N-[2-메톡시-5-(2-메틸-2-프로파닐)벤질]퀴뉴클리딘-3-아민 ((2S,3S)-2-(Diphenylmethyl)-N-[2-methoxy-5-(2-methyl-2-propanyl)benzyl]quinuclidin-3-amine) (Toronto Research Chemicals, Maropitant)을 구입하여 실험하였으며, NBQN을 모핵으로 갖고 각각 상이한 치환기를 갖는 L703606, CP96345, 및 maropitant이 모두 NALCN을 선택적으로 억제함을 확인하였는바, NALCN 의 억제에 NBQN 화합물이 핵심적 기능을 수행함을 알 수 있다.
본 발명에서 NALCN의 “억제”는 NALCN에 의한 나트륨 이온의 누출을 감소시키는 의미를 포함하며, 화학적 또는 물리적 자극에 의한 NALCN의 활성화를 억제시키는 것은 물론 상기 자극에 의해 활성화된 NALCN을 비활성 상태로 즉시 또는 점진적으로 전환시키는 것을 포함하는 의미이다.
한편, 구입한 NBQN 유도체는 NK-1(neurokinin-1) 수용체의 선택적 길항제로 알려져 있으나, 본 발명자들에 의해 NALCN 특이적·배타적 억제제로 사용될 수 있음이 확인되었다.
NK-1 수용체는 GPCR(G protein coupled receptor)로서 CNS(central nervous system) 및 PNS(peripheral nervous system) 세포에서 발현하며 신경전달물질인 SP(substance P)에 의해 활성화된다. NK-1 수용체는 신호전달 경로에 상위에 위치하여 수많은 하위 신호전달 경로(downstream signaling pathways)를 통해 세포의 이주(cell migration), 증식(proliferation), 및 세포사멸 억제(antiapoptotic effect)를 유도하기도 하며, 통증, 평활근의 수축, 및 염증 등의 다양한 자극을 전달하는 기능을 수행한다.
이에, NK-1 수용체에 의한 다양한 자극의 전달을 차단하기 위하여 NK-1 수용체 길항제가 개발되었으며, NK-1 수용체의 활성을 억제하여 질병의 치료 또는 증상의 완화를 위하여 이용되고 있으나, NK-1 수용체가 갖는 하위의 신호전달 경로가 무수히 많아 차단하고자 하는 질병의 증상 외에도 개체에 다양한 영향을 끼치고 그 중에는 부작용이 포함된다는 점에서 문제가 있다. 나아가 SP의 신호전달 차단은 NALCN의 억제를 유도하지 않는다.
한편, 나트륨 누출 채널(sodium leak channel: NALCN)은 나트륨 이온의 지속적인 막 이동을 가능하게 하는 Na+ 투과성 비선택적 양이온 통로(Na+ permeable nonselective cation channel)로서, 쥐에서는 Rb21, 인간에서는 VGCNL-1, 노랑초파리(Drosophila melanogaster)에서는 NA, 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)에서는 NCA-1/2이라고도 한다. NALCN은 세포 밖 나트륨 이온이 세포 안으로 누출되도록 하여 세포의 흥분성(excitability)에 영향을 미친다. 따라서, NALCN의 선택적 억제를 통해 세포 내부로 누출되는 나트륨 이온의 흐름을 차단하여 과분극 상태를 유도함으로써 세포의 흥분성을 조절할 수 있다.
본 발명의 NBQN 또는 그 유도체는 세포 막의 이온 채널 중에서도 NALCN을 타겟으로 하여 그 활성을 억제한다. 따라서, 보다 직접적으로 세포 흥분성을 조절할 수 있으며, 세포의 흥분성만 조절하고 하위 신호전달 경로가 없다는 점에서 그 작용의 결과가 예측가능하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 도파민 뉴런과 M3R 및 NALCN이 형질주입된 HEK293T 세포에서 L703606에 의해 신경전달물질에 의한 NALCN 활성화 억제 현상을 관찰하였으며, L703606이 신경전달물질에 의해 증가한 내향 전류를 빠르게 자극 이전의 상태로 되돌리는 것을 확인하였으며, NALCN에 의한 전류는 전압에 비의존적이나 L703606에 의해 차단됨을 확인할 수 있었다(실시예 1 및 2 참조)
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 NBQN 유도체가 NALCN 배타적·특이적 억제 활성을 갖는지 확인하기 위하여, 나트륨 및 칼륨 제거, 세슘 추가, 칼슘 및 마그네슘 농도 정상인 조건하에서 M3R과 TRPC 채널이 형질주입된 HEK293T 세포를 이용하여 L703606가 내향 전류에 미치는 영향을 확인하였다. 그 결과, L703606가 상기 TRPC 채널이 형질주입된 HEK293T 세포의 내향전류의 변화에 전혀 영향을 미치지 못함을 확인하였는바, NBQN 유도체는 세포막 이온 채널 중에서도 NALCN에만 특이적이고 배타적으로 억제 활성을 나타냄을 알 수 있었다(실시예 3 참조).
또한, 본 발명이 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 NK-1 수용체 억제제가 동시에 NALCN을 억제하는 것인지, L703606 중에서도 NALCN의 억제에 핵심적 골격이 무엇인지 확인하고자, CP96345, maropitant, CP99994 및 L733060을 이용하여 상기와 동일하게 각각의 화합물이 NALCN에 의한 이온의 흐름에 미치는 영향을 관찰하였다. 그 결과, CP99994 및 L733060은 NK-1 수용체는 억제하지만 NALCN에 의한 전류에는 전혀 영향을 미치지 아니하였으며, NBQN을 공통의 중심구조로 하는 CP96345 및 maropitant는 L703606과 마찬가지로 NALCN을 억제함을 확인하였다(실시예 4 참조).
상기로부터, 본 발명의 NBQN 및 그 유도체는 NALCN을 선택적으로 억제함을 알 수 있으며, NBQN 또는 그 유도체는 세포 막의 NALCN 활성을 억제하는바, NALCN 이상 유래 질병의 예방, 치료, 또는 개선의 용도에 이용될 수 있다.
본 발명에서 “NALCN 이상 유래 질병”이란 신경세포에서 NALCN의 이상에 의해 유발되는 것이라면 제한되지 아니하며, 퇴행성 뇌신경질환과 흥분성 뇌신경질환을 포함한다. 또한, 상기 질병에는 NALCN의 이상 작동에 의해 유발되는 것은 아니지만 NALCN의 활성을 억제하는 것에 의해 예방 또는 치료 가능한 질병을 포함한다. 상기 NALCN 이상 유래 질병의 비제한적인 예로서, 영아신경축삭퇴행위축 (Infantile neuroaxonal dystrophy; INAD), 상염색체 열성 유전 중증 저혈압 (Autosomal-recessive syndrome with severe hypotonia), 언어 장애 (speech impairment), 인지 장애 (cognitive delay), 경부 근긴장이상증 (Cervical dystonia), 췌장암 (Pancreatic cancer), 비소세포폐암 (Non-small cell lung cancer: NSCLC), 악성뇌교종 (Glioblastoma), 조울증 (Bipolar disorder), 조현병(Schizophrenia), 13q 결실 증후군 (13q deletion syndrome), 알코올중독 (Alcoholism), 하지불안 증후군 (Restless legs syndrome), 자폐증 (Autism), 알츠하이머 (Alzheimer’s disease), 뇌전증 (Epilepsy), 제2형 당뇨병 (Type 2 Diabetes), 및 수면장애 (Sleep disturbance) 등이 있다.
특히, 상기 NALCN 이상 유래 질병 중에서도 상염색체 열성 유전 중증 저혈압, 언어 장애, 인지 장애, 경부 근긴장이상증, 13q 결실 증후군, 알코올중독, 하지불안 증후군, 자폐증, 뇌전증, 및 수면장애 등의 질병은 다른 신경전달물질과 무관하게 NALCN의 이상만으로 발생하는 질병인 것으로, 본 발명의 NBQN 유도체의 적용으로 보다 근본적이 예방, 치료, 또는 개선이 가능하다.
이에 본 발명은 NBQN 또는 그 유도체를 개체에 투여하여 NALCN 이상 유래 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있으며, 본 발명에서 ‘개체’란 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명에서 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 NALCN의 활성 억제 또는 비활성화에 의하여 NALCN에 의해 유발되는 다양한 질환을 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 NALCN에 의해 유발되는 다양한 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 NALCN에 의해 유발되는 다양한 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 약학적 조성물 (pharmaceutical composition)은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 "담체 (carrier)"란 비이클 (vehicle)이라고도 불리우며, 세포 또는 조직 내로의 단백질 또는펩타이드의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하는 것으로서, 예를 들어, 디메틸술폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기물의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
본 발명에서 "희석제 (diluent)"란 대상 단백질 또는 펩타이드의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 단백질 또는 펩타이드를 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다. 여기에 사용된 NBQN 또는 그 유도체는 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약학적 조성물로서, 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 NBQN 또는 그 유도체를 유효성분으로 포함하는 NALCN 이상 유래 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 NBQN 또는 그 유도체를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 또한, NBQN 또는 그 유도체는 NALCN 이상 유래 질병의 개선을 목적으로 식품에 첨가될 수 있다. 본 발명에 있어서 식품은 기능성 식품 및 건강기능성 식품을 포함한다. 본 발명의 NBQN 또는 그 유도체를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 NBQN 또는 그 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 LGI3 또는 LGI3 유래 펩타이드는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 바람직하게는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명에서 NBQN 또는 그 유도체는 그 각각의 약학적·식품학적으로 허용가능함 염의 형태로 사용될 수 있으며 염으로는 약학적·식품학적 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적·식품학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적·식품학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, NBQN 또는 그 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조 시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적·식품학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여과액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 NBQN 또는 그 유도체는 약학적·식품학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실험방법]
1. 중뇌 도파민 뉴런의 분리
마우스의 중뇌 도파민 뉴런을 얻기 위하여 티로신 수산화효소(Tyrosine hydroxylase: TH) 프로모터에 의해 GFP가 나타나는 마우스의 중뇌 내 흑질(substantia nigra pars compacta)을 절편으로 잘라내고, 조직을 분리하기 위해 papain (4 U ml- 1)을 포함하는 36.5℃의 고농도 글루코스(glucose) 용액에 20분 이상 처리하였다. 효소 처리된 흑질 절편을 고농도의 글루코스 용액으로 씻은 후, 다양한 사이즈의 구멍을 가진 파스퇴르 피펫들을 이용하여 천천히 교반(agitation)시켜 각각의 도파민 뉴런을 분리하였다. 모든 동물 실험은 성균관대학교 의과대학의 동물실험윤리위원회 (Institutional Animal Care and Use Commitee; IACUC)의 승인 하에서 진행되었다.
2. 인간배아신장유래 (HEK293T) 세포 배양 및 형질주입 HEK293T 세포의 제조
HEK293T 세포는 10% FBS, 1% antibiotics를 포함하는 DMEM (Eagle's minimal essential medium) 배지에서 37℃, 5% CO2 조건의 배양기에서 배양하였다. 독립적인 프로모터 하에서 GFP를 발현하는 벡터에 의해 NALCN과 TRPC cDNA가 각각 구성되었고, 형질주입 시약으로서 사용한 Lipofectamine 2000을 각 플라스미드와 혼합하여 세포에 처리한 후 48 시간 후에 발현을 확인하였다. 각 플라스미드의 정상적인 형질주입 여부를 확인하고자 GFP가 발현된 세포만을 선별하였다.
상기 HEK293T 세포는 M3R와 NALCN, M3R와 GFP 및 M3R와 TRPC 조합으로 형질주입(Transfection)하였다.
3. RT-PCR을 이용한 NALCN mRNA 발현 확인
도파민 뉴런에서 NALCN의 존재를 확인하기 위하여 마우스 NALCN 프라이머를 이용하여 PCR을 통해 증폭시킨 후 아가로스 젤에 로딩하여 229bp 사이즈에서 발현을 확인하였다.
한편, 형질주입된 HEK293T 세포에서 NALCN의 존재를 확인하기 위하여 인간 NALCN 프라이머를 PCR을 통해 증폭시킨 후 아가로스 젤에 로딩하여 197bp 사이즈에서 발현을 확인하였다.
또한, NALCN을 과발현하도록 형질주입된 HEK293T 세포에서 NALCN 발현 변화량을 확인하기 위하여 마우스 NALCN 프라이머를 이용하여 PCR을 통해 증폭시킨 후 아가로스 젤에 로딩하여 178bp 사이즈에서 발현을 확인하였다.
각각의 PCR은 denaturation 94℃ 30초, anealing 55℃ 30초, extension 72℃ 30초, 총 45 cycle 조건으로 진행하였으며, 상기 프라이머의 서열정보는 하기 표 1과 같다.
| 마우스 NALCN 프라이머 | Forward [서열번호 1] | 5‘-TGATGGGAGCCTGTGTGATT-3’ |
| Reverse [서열번호 2] | 5’-ACAGTGCCAAACAGAACCAC-3’ | |
| 인간 NALCN 프라이머 | Forward [서열번호 3] | 5‘-TCAGAAACTTTTGCCGGGTA-3’ |
| Reverse [서열번호 4] | 5’-TCTTCGAAACGGGGACTCAA-3’ |
4.
웨스턴
브롯(western blot)을
이용한
NALCN
발현 확인
NALCN을 과발현하도록 형질주입된 HEK293T 세포에서 NALCN 단백질 발현 변화량을 확인하기 위하여, 형질주입된 HEK293T 세포를 용해액 (1 mM sodium orthovanadate, 1 mM sodium fluoride, complete protease inhibitor cocktail (Roche), 및 1% triton X-100 를 포함하는 PBS(phosphate-buffered saline) 용액)에서 30분 동안 용해시킨 후 단백질을 획득하고, 상기 단백질을 SDS-PAGE로 분리하여 hydrophobic polyvinylidene difluoride (PVDF) 막에 이동시켰다. PVDF 막에 TTBS(Tween Tris-Buffered Saline)에 녹인 5% skim milk를 1 시간 동안 처리하여 블로킹한 후, 4℃에서 18시간 동안 1:1000으로 희석된 NALCN의 1차 항체를 처리하고, 세 번 세척한 후, 다시 상온에서 2시간 동안 HRP가 결합된 2차 항체를 처리하였다.
5. 패치 클램프 방법 (patch-clamp method)
실험방법 1에서 분리한 도파민 뉴런 중 GFP를 발현하는 도파민 뉴런을 선별하여 가는 유리관으로 이루어진 패치 피펫을 막 표면에 삽입하고, -60mV를 고정 전압으로 설정한 후 전류를 측정하였다. 고정 전압 하에서 백그라운드 전류를 확인하고, NT를 처리한 후 전류를 확인한 후, 다시 L703606 10μM을 세포 밖 용액에 처리하여 전류의 변화를 확인하였다. 또한, 나트륨 이온을 NMDG (N-Methyl-D-glucamin)로 치환하여 상기와 같은 과정을 반복하였으며, 테트로도톡신 (Tetrodotoxin: TTX) 0.5 μM과 HCN 통로 억제제인 ZD7288 30 μM을 외부 용액에 처리한 후 전압을 측정하고, 추가로 L703606 10μM을 처리하였을 때 나타나는 전압의 변화를 확인하였다. 모든 데이터는 컨트롤 대비 억제제 및 소듐 이온 치환 시 계산된 평균±표준 편차로 나타내었다. (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001).
실험방법 2에서 획득한 형질주입된 HEK293T 세포 중 GFP를 발현하는 세포를 선별하여 가는 유리관으로 이루어진 패치 피펫을 막 표면에 삽입하고, -80mV 를 고정 전압으로 설정한 후 전류를 측정하였다. 고정 전압 하에서 M3R의 활성제인 carbachol(CCh)을 처리하여 NALCN에 의한 전류를 확인하고, L703606 50μM을 세포 밖 용액에 처리하여 CCh에 의해 유도되는 전류의 변화를 확인하였다. 또한, NALCN의 전압 비의존적 특성에 기초하여, -80mV 부터 +10mV까지 전압에 변화를 주어 나타나는 전류를 측정하고, L703606의 처리에 의해 나타나는 전류의 변화를 기록하였다. 모든 데이터는 컨트롤 대비 억제제 처리 후 계산된 평균±표준 편차로 나타내었다 (**P<0.01).
[실험결과]
실시예 1. 도파민 뉴런에서 NBQN 유도체에 의한 NALCN의 억제 효과 확인
도 1에 나타낸 RT-PCR 결과에서 확인할 수 있듯이, 중뇌 도파민 뉴런에서 NALCN mRNA가 발현되고, 패치 클래프 결과, 도 2a에 나타낸 바와 같이, -60mV 고정 전압하에서 백그라운드 전류는 -30 내지 -40 pA가 형성되고, 1초간 NT 처리에 의한 강하고 빠른 내향전류가 유도됨을 확인할 수 있었다. 또한, 나트륨을 NMDG로 치환시 백그라운드 전류가 0pA에 가까워졌으며, NT의 처리에 의한 내향 전류가 유도되지 않음을 확인할 수 있었다. 이로부터 백그라운드 전류는 나트륨 이온에 의해 발생함을 알 수 있다. 아울러 SFK 억제제인 PP1 20 μM를 처리한 경우 백그라운드 전류에는 거의 영향을 미치지 않았으나, NT 자극에 의해 유도되는 내향 전류가 현저하게 감소함을 확인할 수 있었다.
한편, L703606의 처리시, 도 2b에 나타난 바와 같이, 백그라운드 전류가 감소하였고, NT를 처리하여도 강한 내향전류가 유도되지 않음을 확인하였다. 또한, 도 2c에 나타낸 바와 같이, L703606은 자발성 활동전압을 완전히 억제하였을 뿐 아니라, TTX와 ZD7288에 의해 자발성 활동전압을 중지시킨 조건 하에서도 막 전위의 과분극(hyperpolarization)을 유도하였다. L703606 처리 시 백그라운드 전류, NT에 의한 전류량, 및 전압의 변화는 도 2d에 그래프로 나타내었다.
실시예 2. 형질주입 HEK293T 세포에서 NBQN 유도체에 의한 NALCN의 억제 효과 확인
HEK293T 세포는 유전자의 형질주입을 위해 흔히 쓰이는 비신경세포로서, 이자 베타 세포인 MIN6와 HEK293 세포에서 NALCN 통로가 M3R에 의해 활성화된다는 보고를 토대로, M3R와 쥐의 뇌에서 클로닝한 NALCN 플라스미드를 HEK293T 세포에 함께 형질 주입하여 L703606이 M3R에 의해 활성화된 NALCN 전류를 억제하는 것을 확인하였다.
보다 구체적으로, 도 3에 나타낸 RT-PCR 결과에서 확인할 수 있듯이, 형질주입된 HEK293T 세포는 야생형 세포와 비교하여 NALCN의 mRNA 및 단백질 발현량이 현저하게 증가됨을 확인할 수 있었다. 또한, 패치 클래프 결과, 도 4a에 나타낸 바와 같이, NALCN 발현의 증가와 함께 CCh에 의해 유도되는 내향전류가 야생형 세포보다 더 강함을 확인할 수 있었다.
한편, 도 4b 및 도 4c에 나타낸 바와 같이, PP1의처리는 CCh에 의해 유도되는 내향전류의 크기를 감소시켰으나, M3R-NALCN 동시 발현세포에서 CCh에 의해 유도되는 내향전류를 크게 억제하지 못하였으나, M3R 발현 세포에서는 90% 이상 억제하여, M3R-NALCN 동시 발현세포보다 M3R 발현 세포에서 PP1의 내향전류 억제율이 더 큼을 확인할 수 있었다. 반면, L703606는 M3R-NALCN 동시 발현세포와 M3R 발현세포 양자에서 CCh에 의해 유도되는 내향전류를 90% 이상 빠르게 억제함을 확인할 수 있었다.
또한, 도 4d에 나타난 바와 같이, L703606 존재 하에서 CCh를 처리한 경우 M3R에 의한 NALCN 활성화를 관찰할 수 없었다. 반면, PP1의 존재 하에서 CCh를 처리한 경우 NALCN 활성화에 의한 강한 내향전류를 확인할 수 있었으나, L703606을 처리하는 즉시 다시 백그라운드 전류로 돌아오는 양상을 확인할 수 있었는바, L703606는 NALCN의 활성화를 억제할 뿐만 아니라, 활성화된 NALCN을 즉시 비활성 상태로 전환시킬 수 있음을 알 수 있다.
한편, 도 4e에 나타난 바와 같이, 전압에 변화를 주었을 때, CCh에 의해 유도된 NALCN 전류는 전압 비의존적 특성을 나타내었으며, L703606에 의해 컨트롤 수준으로 전류가 감소하였다.
실시예 3. NBQN 유도체의 NALCN 특이적 억제 활성 확인
상기로부터 NBQN 유도체의 NALCN 억제 효과를 확인할 수 있었으며, 나아가 본 실시예에서는 NBQN 유도체가 NALCN 배타적·특이적 억제 활성를 갖는지 확인하고자 하였다. 이에, M3R과 TRPC (transient receptor potential canonical) 3,4,5,6, 또는 7 채널을 각각 HEK293T 세포에 형질주입하고, 상기 세포는 나트륨 및 칼륨 제거, 세슘 추가, 칼슘 및 마그네슘 농도 정상인 조건의 용액에 담가 전압 의존성 칼륨 이온 통로를 모두 차단하였으며, 칼슘에 대한 투과성이 높은 TRPC 통로에 의한 전하의 흐름을 효과적으로 측정하고자 하였다. 상기 용액에 담긴 상기 세포에 CCh를 처리하여 M3R에 의해 활성화되는 TRPC 전류와 L703606에 의한 억제 효과를 확인하였다. 한편, TRPC 전류는, NALCN과는 달리, CCh 자극이 계속될수록 내향 전류가 점점 감소하는 특징이 있기 때문에, 두 번째 CCh 자극에 의한 내향 전류에서 억제제의 영향을 비교하였다.
그 결과, 도 5a 및 도 5b에 나타난 바와 같이, -60 mV의 고정 전압 하에서 TRPC 채널의 비선택적 억제제인 SKF96365를 처리한 경우 CCh에 의한 내향전류가 전혀 형성되지 않은 것으로부터 M3R에 의해 활성화된 전류가 TRPC 채널에 의함을 확인하였다. 아울러, L703606을 처리한 경우 여전히 CCh에 의한 내향 전류가 유도되며, 유도된 전류의 크기는 컨트롤과 유사한바, L703606은 NALCN 이외의 양이온 채널에는 영향이 없음을 확인하였다.
실시예 4. NALCN 억제제로서 NBQN 유도체 검증
상기로부터 NALCN 억제 효과를 확인한 화합물은 NBQN 유도체 중에서도 L703606인 것으로서, 본 실시예에서는 L703606 화합물의 NBQN이 NALCN의 억제 효과에 핵심적 기능을 수행하여, 다른 NBQN 유도체에 의해서도 NALCN이 효과적으로 억제됨을 확인하고자 하였다. 이에, 치환되지 않거나 치환된 벤질기를 갖는 NBQN을 공통의 중심구조로 하는 CP96345 또는 maropitant을 L703606 대신 처리하여 CCh에 의해 유도되는 내향전류의 감소 정도를 확인하였다. 또한, 상기 화합물과 마찬가지로 NK-1 receptor 억제제로 알려져 있으나, 중심구조가 다른 CP99994 또는 L733060을 처리하여 상기 화합물도 CCh에 의해 유도되는 내향전류를 억제하는 기능을 수행할 수 있는지 확인하였다. 이용된 화합물의 정보는 하기 표 2와 같다.
| L703606 | 2-(디페닐메틸)-N-((2-아이오도벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-iodobenzyl)quinuclidin-3-amine) |
 |
| CP96345 | 2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine) |
 |
| Maropitant | (2S,3S)-2-(디페닐메틸)-N-[2-메톡시-5-(2-메틸-2-프로파닐)벤질]퀴뉴클리딘-3-아민 ((2S,3S)-2-(Diphenylmethyl)-N-[2-methoxy-5-(2-methyl-2-propanyl)benzyl]quinuclidin-3-amine) |
 |
| CP99994 | (2S,3S)-N-((2-메톡시페닐)메틸)-2-페닐피페리딘-3-아민 ((2S,3S)-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine) |
 |
| L733060 | (2S, 3S)-3-[((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)메톡시]-2-페닐피페리딘 ((2S,3S)-3-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl]methoxy-2-phenylpiperidine) |
 |
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, CP99994와 L733060은 CCh에 의해 유도된 NALCN 전류에 대해 억제 효과가 미미했으며, 치환되지 않거나 치환된 벤질기를 갖는 NBQN을 모핵으로 하는 L703606, CP96345, 및 maropitant는 유사한 양상으로 CCh에 의해 유도된 NALCN 전류를 억제함을 확인하였다. NALCN 전류의 절반을 감소시키는 화합물의 농도를 구했을 때 L703606에 의한 억제 효과가 가장 높았고 뒤이어 maropitant, CP96345 순서로 억제 효과가 높은 것을 확인할 수 있었다.
상기로부터 퀴뉴클리딘(Quinuclidine) 골격에 질소 원자와 벤즈히드릴 작용기가 결합되어 있는 NBQN 구조가 NALCN의 억제에 핵심적인 역할을 하며, 신경세포와 비신경세포에서 모두 효과적인 NALCN 억제제로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> Research & Business Foundation SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY
<120> Suppression composition of sodium leak channel comprising
N-Benzhydryl Quinuclidine derivatives
<130> MP18-124
<160> 4
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M_NALCN_primer_F
<400> 1
tgatgggagc ctgtgtgatt 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M_NALCN_primer_R
<400> 2
acagtgccaa acagaaccac 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H_NALCN_primer_F
<400> 3
tcagaaactt ttgccgggta 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M_NALCN_primer_F
<400> 4
tcttcgaaac ggggactcaa 20
Claims (13)
- 삭제
- 삭제
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- 2-(디페닐메틸)퀴뉴클리딘-3-아민(2-(Diphenylmethyl)quinuclidin-3-amine), 이의 하기 화학식 1로 표시되는 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 나트륨 누출 채널(sodium leak channel) 이상 유래 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병은 상염색체 열성 유전 중증 저혈압, 언어 장애, 인지 장애, 경부 근긴장 이상증, 및 13q 결실 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병이며,
하기 화학식 1에서 R은이고,
상기 R1은 수소, 할로겐, 또는 C1-4 알콕시이며,
상기 R2는 수소 또는 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 삭제
- 제5항에 있어서,
상기 유도체는
2-(디페닐메틸)-N-((2-아이오도벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-iodobenzyl)quinuclidin-3-amine);
2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시벤질)퀴뉴클리딘-3-아민 (2-(Diphenylmethyl)-N-(2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine); 또는
(2S,3S)-2-(디페닐메틸)-N-[2-메톡시-5-(2-메틸-2-프로파닐)벤질]퀴뉴클리딘-3-아민 ((2S,3S)-2-(Diphenylmethyl)-N-[2-methoxy-5-(2-methyl-2-propanyl)benzyl]quinuclidin-3-amine)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 2-(디페닐메틸)퀴뉴클리딘-3-아민(2-(Diphenylmethyl)quinuclidin-3-amine), 이의 하기 화학식 1로 표시되는 유도체, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 나트륨 누출 채널(sodium leak channel) 이상 유래 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 나트륨 누출 채널 이상 유래 질병은 상염색체 열성 유전 중증 저혈압, 언어 장애, 인지 장애, 경부 근긴장 이상증, 및 13q 결실 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병이며,
하기 화학식 1에서 R은이고,
상기 R1은 수소, 할로겐, 또는 C1-4 알콕시이며,
상기 R2는 수소 또는 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180080227A KR102102109B1 (ko) | 2018-07-10 | 2018-07-10 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
| US16/392,680 US11298344B2 (en) | 2018-07-10 | 2019-04-24 | Composition for inhibiting sodium leak channel (NALCN), comprising n-benzhydryl quinuclidine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180080227A KR102102109B1 (ko) | 2018-07-10 | 2018-07-10 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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