SK278788B6

SK278788B6 - Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy a pou

Info

Publication number: SK278788B6
Application number: SK3906-92A
Authority: SK
Inventors: Fumitaka Ito; Hiroshi Kondo; Kaoru Shimada; Masami Nakane; John Adams Lowe Iii.; Terry J. Rosen
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-04-28
Publication date: 1998-02-04
Also published as: JPH07285965A; US6222038B1; YU48995B; FI114475B; UY23422A1; KR100214905B1; CN1048492C; FI935297A; PT100546B; IS1611B; NL300250I2; NO934312L; NO302701B1; JPH0733386B2; TW204349B; PT100546A; HU217548B; US5939433A; ES2084361T3; CA2102179A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka chinuklidínových derivátov, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitia pri liečení a prevencii zápalových ochorení a porúch centrálneho nervového systému a taktiež i niekoľkých ďalších iných ochorení. Tieto farmaceutický aktívne zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu predstavujú antagonisty receptora látky P. Do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patria nové medziprodukty, ktoré sú použité na prípravu uvedených antagonistov látky P.

Doterajší stav techniky

Látka P predstavuje v prírode sa vyskytujúci undekapeptid, ktorý patrí do tachykinínovej skupiny peptidových zlúčenín, pričom táto skupina zlúčenín bola takto označená z toho dôvodu, že prejavuje okamžitý účinok na hladké svalstvo. Konkrétne je možné uviesť, že látka P predstavuje farmakologicky účinný neuropeptid, ktorý je produkovaný v tele cicavcov (táto látka bola pôvodne izolovaná z čriev), pričom pri tejto látke sa vyskytuje charakteristická sekvencia aminokyselín, čo je ilustrované v patente Spojených štátov amerických č. 4 680 283, autor D. F. Veber a kol. Široké zapojenie látky' P a ostatných tachykinínových zlúčenín pri patofyziologických procesoch pri mnohých ochoreniach bolo v publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky dostatočne dokázané. Napríklad je možné uviesť, že v poslednej dobe bolo poukázané na to, že táto látka P je zapojená do procesu prenosu bolesti alebo migrény [pozri B. E. B. Sandberg a kol. Joumal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)] a taktiež bolo publikované, že sa táto látka podieľa na poruchách centrálneho nervového systému, ako je napríklad depresia (stavy úzkosti) a schizofrénia, na respiračných a zápalových ochoreniach, ako je napríklad astma a reumatická artritída, na reumatických ochoreniach, ako je napríklad fibrozitída a na poruchách gastrointestinálneho traktu a ochoreniach tohto gastrointestinálneho traktu, ako je napríklad ulcerózna kolitída a Crohnova choroba, atď. (pozri napríklad D. Regoli Trends in Cluster Headache, vydavateľ F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95).

V poslednom čase bolo urobených niekoľko pokusov vyvinúť antagonisty tejto látky P a iných ďalších tachykinínových peptidov s cieľom efektívnejšieho liečenia rôznych porúch a ochorení, ktoré sú uvedené. Týchto niekoľko antagonistov známych z posledného obdobia je všeobecne uvedených ako peptidovej povahy a z hľadiska ich aplikácie v metabolizme organizmu sú príliš labilné na to, aby ich bolo možné prakticky využiť ako terapeuticky účinné látky pri liečení uvedených ochorení. Nepeptidové antagonisty podľa uvedeného vynálezu naopak nemajú tieto nevýhody, pričom sú oveľa stabilnejšie z metabolického hľadiska než uvádzané látky.

Chinuklidínové deriváty podľa uvedeného vynálezu sú všeobecne uvádzané v PCT patentovej prihláške č. PCT/US 89/05338, ktorá bola podaná 20. novembra 1989 a v patentovej prihláške Spojených štátov amerických č. 557 442, ktorá bola podaná 23. júna 1990, pričom oba tieto odkazy majú len všeobecný vzťah k riešeniu podľa vynálezu. Ďalšie chinuklidínové deriváty, ktoré prejavujú účinnosť ako antagonisty receptora látky P, sú uvádzané v PCT patentovej prihláške PCT/US 91/02853 s názvom

3-Amino-2-aryl-chinuklidínové zlúčeniny” (3-Amino-2-Aryl Quinuclidines), pričom táto patentová prihláška bola podaná 25. apríla 1991 a ďalej v PCT patentovej prihláške PCT/US 92/03369 s názvom Chinuklidínové deriváty (Quinuclidine Derivatives), pričom táto patentová prihláška bola podaná 14. mája 1991. Tieto patentové prihlášky sú taktiež uvádzané ako všeobecné súvisiace publikácie.

Piperidínové deriváty a odvodené heterocyklické zlúčeniny obsahujú dusík, ktorý je možné taktiež použiť ako antagonisty látky P, sú uvádzané v patentovej prihláške Spojených štátov amerických č. 619 361, ktorá bola podaná 28. novembra 1990 a v patentovej prihláške Spojených štátov amerických č. 590 423, ktorá bola podaná 28. septembra 1990. Obidve tieto patentové prihlášky sú uvedené ako všeobecné súvisiace publikácie.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):

v ktorom znamená

R¹ metoxyskupinu a

R² predstavuje substituent nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho izopropylovú skupinu, tere.-butylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a sek.butylovú skupinu a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

Ako konkrétny príklad zlúčenín podľa uvedeného vynálezu je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny:

(25.35) -N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-terc.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmety 1-1 -azabicyklo [2.2.2] oktán-3-amí n, (25.35) -N-(5-mctyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-sek.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

Uvedený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu ochorenia vybratého zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresie, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonámu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách je dovatý, hypertenziu, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohto prostriedku spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo na prevenciu vyššie uvedených stavov a ľarmaceuticky prijateľnú nosičovú látku.

Vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie ochorení vybraných zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresiu, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonámu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrófiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický' lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pre liečenie alebo na prevenciu tejto choroby.

Vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na antagonizovanie účinku látky P u cicavcov, včítane ľudí, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) antagonizujúce látku P alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu antagonizovania účinku látky P u cicavcov, včítane ľudí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na antagonizovanie účinku látky P alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.

Vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu porúch u cicavcov, včítane ľudí, ktoré vyplývajú z prebytku látky P, pričom podstata tohto prostriedku spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I antagonizujúce látku P alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch u cicavcov, včítane ľudí, ktoré vyplývajú z prebytku látky P, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na antagonizovanie účinku látky P alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.

Uvedený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu ochorenia vybraného zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresiu, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonámu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti), ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, hypertenziu, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrófiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohto prostriedku spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri antagonizovaní účinku látky P na receptorovom mieste tejto látky a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov vybraných zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresiu, stavy úzkosti alebo dystymické poruchy, kolitídu, psychózu, stavy bolesti, alergiu, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronickú obštrukčnú bronchopulmonámu chorobu, hypersenzitivitu (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, vazospastickú chorobu, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrófiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému, ako je napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída u cicavcov, včítane ľudí, pričom podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri antagonizovaní účinku látky P na receptorovom mieste tejto látky'.

Uvedený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu porúch u cicav cov, včítane ľudí, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená dôsledkom zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné na antagonizovanie účinku látky P na receptorovom mieste tejto látky a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku.

Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch u cicavcov, včítane ľudí, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné na antagonizovanie účinku látky P na receptorovom mieste tejto zlúčeniny.

Vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu porúch u cicavcov, včítane ľudí, ktoré vyplývajú z prebytku látky P, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo na prevenciu týchto porúch a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Uvedený vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch u cicavcov, včítane ľudí, pričom toto liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podáva také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo pri prevencii týchto porúch.

Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu majú chirálne centrá a z tohto dôvodu môžu existovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu patria všetky optické izoméry a všetky stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a zmesi týchto zlúčenín.

Do rozsahu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu patria taktiež zlúčeniny identické ako sú uvedené znázornené zlúčeniny až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov vodíka, dusíka alebo uhlíka sú nahradené rádioaktívnymi izotopmi týchto atómov (to znamená tritiom alebo izotopmi uhlíka 14). Tieto zlúčeniny sú vhodné ako prostriedky na výskum a diagnostické účely pri skúmaní metabolizmu farmakokinetických pochodov a pri testoch na vytvárané väzby. Ako konkrétny príklad týchto vykonávaných výskumov je možné uviesť väzbové testy s označenými rádioaktívnymi ligandami, autorádiografické výskumy a väzbové testy in vivo, pričom ako konkrétny príklad aplikácie v diagnostickej oblasti je možné uviesť testy na receptory látky P v ľudskom mozgu viažuce sa na relevantné tkanivá v prípade zápalových ochorení, vykonávané in vivo, to znamená bunkami imúnneho typu alebo bunkami, ktoré sa priamo podieľajú na zápalových črevných poruchách a podobne.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II):

ktorá má rovnaké absolútne usporiadanie, ako je požadované pri zlúčenine všeobecného vzorca (1), podrobí hydrolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (ΙΠ):

ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie, pričom potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s aldehydom všeobecného vzorca (IV):

v prítomnosti redukčného činidla.

Uvedené hydrolytické odstránenie metoxybenzylovej skupiny sa všeobecne vykonáva použitím silnej minerálnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od približne teploty miestnosti do približne teploty varu uvedenej kyseliny pod spätným chladičom. Tieto reakcie sa obvykle vykonávajú v intervale asi 2 hodiny.

V alternatívnom vykonaní postupu podľa uvedeného vynálezu môže byť hydrolytické odstránenie metoxybenzylovej skupiny v uvedenom postupe nahradené odstránením tejto skupiny hydrogenolýzou. Hydrogenolytické odstránenie sa obvykle vykonáva použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, ako je napríklad platina alebo paládium. Táto reakcia sa obvykle vykonáva v rozpúšťadle, ktoré je inertné vzhľadom na prebiehajúcu reakciu, ako je napríklad kyselina octová alebo nižší alkohol a pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 50 °C. V alternatívnom vykonaní je možné metoxybenzylovú skupinu taktiež odstrániť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kovom, ako je napríklad lítium alebo sodík, rozpusteným v amoniaku pri teplote v rozmedzí od asi -30 °C do asi 78 °C alebo mravčou soľou za prítomnosti paládia alebo cyklohexánom za prítomnosti paládia.

Vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu sa uvedená metoxybenzylová skupina odstráni spracovaním uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) vodíkom v prítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlíku v metanole obsahujúcom kyselinu chlorovodíkovú pri teplote asi 25 °C.

Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (III) môže byť prevedená na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) reakciou s vhodným aldehydom všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti redukčného činidla. Táto reakcia sa obvykle vykonáva použitím redukčného činidla, ako je napríklad kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný a borohydrid sodný, vodíka a kovového katalyzátora, zinku a kyseliny chlorovodíkovej, bórandimetylsulfidu alebo kyseliny mravčej, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -60 °C do asi 50 °C. Medzi reakčné inertné rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné pre túto reakciu, je možné zaradiť nižšie alkoholy (ako je napríklad metanol, etanol a izopropanol), kyselinu octovú, metylénchlorid a tetrahydrofurán (THF). Vo výhodnom vykonaní sa ako rozpúšťadlo používa metylénchlorid, reakcia sa vykonáva pri teplote asi 25 °C a použitým redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný.

V alternatívnom vykonaní sa táto reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) môže vykonať v prítomnosti sušiaceho činidla alebo použitím zariadenia používaného na azeotropické odstránenie vznikajúcej vody, pričom vznikne imínová zlúčenina všeobecného vzorca (V):

ktorá sa potom uvádza do reakcie s redukčným činidlom, ktoré už bolo špecifikované, vo výhodnom vykonaní s triacetoxyborohydridom sodným, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti. Táto príprava uvedenej imínovej zlúčeniny sa obvykle vykonáva v rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, ako je napríklad benzén, xylén alebo toluén, vo výhodnom vykonaní sa používa toluén, pri teplote v rozmedzí od asi 25 °C do asi 110 °C, vo výhodnom vykonaní sa používa približne teplota varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Medzi vhodné systémy sušiace činidlo/rozpúšťadlo je možné zaradiť chlorid titaničitý/dichlórmetán, izopropoxid titánu/dichlórmetán a molekulárne sitá/THF. Vo výhodnom vykonaní sa používa systém chlorid titaničitý/dichlórmetán.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné taktiež previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú rovnaké stereochemické usporiadanie, reakciou s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI):

v ktorom znamená L odštiepiteľnú skupinu (ako je napríklad chlór, bróm alebo mesylátová skupina). Táto reakcia sa obvykle vykonáva v rozpúšťadle, ktoré je inertné za použitých reakčných podmienok, ako je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán THF, vo výhodnom vykonaní sa používa dichlórmetán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 60 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 25 “C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné taktiež previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú rovnaké stereochemické usporiadanie, reakciou týchto zlúčenín všeobecného vzorca (III) s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (VII):

R²

R¹ v ktorom má L rovnaký význam ako bolo uvedené alebo s imidazolom a potom redukovať takto získanú amidovú zlúčeninu. Táto reakcia sa obvykle vykonáva na inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán THF alebo dichlórmetán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -20 °C do asi 60 °C, vo výhodnom vykonaní podľa vynálezu v dichlórmetáne pri teplote asi 0 °C. Redukcia takto získanej výslednej amidovej zlúčeniny sa vykonáva spracovaním s redukčným činidlom, ako je napríklad bórandimetylsulfidový komplex, lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid, vo vhodnom inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter alebo tetrahydrofurán THF. Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 0 °C do približne teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom. Vo výhodnom vykonaní podľa vynálezu sa redukcia vykonáva použitím bórandimetylsulfidového komplexu v tetrahydrofúráne THF pri teplote približne 60 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín sú vhodné ako antagonisty látky P, to znamená, že prejavujú schopnosť antagonizovať účinok látky P na receptorových miestach tejto látky u cicavcov a z toho dôvodu sú schopné pôsobiť ako terapeutické činidlá pri liečení vyššie uvedených porúch a ochorení u postihnutých cicavcov.

Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) predstavujú svojou povahou bázické látky, ktoré sú schopné tvoriť široké spektrum rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byť farmaceutický prijateľné na podávanie zvieratám, častokrát je z praktického hľadiska vhodné najskôr izolovať z reakčnej zmesi zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom jednoducho previesť túto zlúčeninu späť na voľnú bázickú zlúčeninu spracovaním s alkalickým reakčným činidlom a v ďalšej fáze previesť túto voľnú bázickú zlúčeninu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Túto adičnú soľ s kyselinou odvodenou od uvedenej bázickej zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné ľahko pripraviť spracovaním tejto bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom vybranej minerálnej alebo organickej kyseliny v prostredí vodného rozpúšťadla alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa ľahko získa požadovaná pevná soľ,

Takéto uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú taktiež acidickej povahy, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými ka5

SK 278788 Β6 tiónmi. Ako príklad týchto solí je možné uviesť soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín a najmä sodné a draselné soli. Tieto soli sa všetky pripravia bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky. Chemickými bázami, ktoré sa používajú ako reakčné 5 činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí podľa uvedeného vynálezu, sú také látky, ktoré tvoria netoxické bázické soli s acidickými zlúčeninami všeobecného vzorca (1), (II) a (111). Medzi tieto netoxické bázické soli je možné zaradiť také látky, ktoré sú odvo- 10 dené od farmaceutický prijateľných katiónov, akými sú napríklad sodík, draslík, vápnik a horčík, atď. Tieto soli je možné ľahko pripraviť spracovaním zodpovedajúcich acidických zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a potom 15 odpariť získaný výsledný roztok do sucha, vo výhodnom vykonaní za zníženého tlaku. V alternatívnom vykonaní je možné tieto látky taktiež pripraviť spoločným zmiešaním roztoku acidickej zlúčeniny v nižšom alkanole a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, pričom potom 20 nasleduje odparenie takto získaného výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom, ako to bolo uvedené. V každom prípade je výhodné použitie stechiometrických množstiev reakčných činidiel na zaistenie úplného prebehnutia reakcie a na dosiahnutie maximálneho výťažku 25 požadovaného konečného produktu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľné soli prejavujú väzbovú aktivitu na receptorové miesta látky P a vzhľadom na tento účinok predstavujú cenné zlúčeniny na prevenciu a liečenie širokého spektra 30 klinických stavov, ktorých liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčené znížením neurotransmisie sprostredkovanej látkou P. Medzi tieto stavy patria zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevo), ďalej depresie, stavy úzkosti alebo dysty- 35 mické poruchy, kolitída, psychóza, stavy bolesti, alergia, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronická obštrukčná bronchopulmonáma choroba, hypersenzitivita (poruchy z precitlivelosti) ako je napríklad reakcia na sumách jedovatý, vazospastická choroba, ako je napríklad angína, 40 migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne poruchy, ako je napríklad sklerodermia a eizinofilná fasciolóza, reflexnú sympatickú dystrofiu, ako je napríklad syndróm rameno/ruka (Steinbrockerov syndróm), poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, 45 somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia odvodená od AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného 50 systému, ako je napríklad systemický lupus erythematodes a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitida. Vzhľadom k uvedenému sú tieto zlúčeniny spôsobilé na terapeutické použitie ako antagonisty látky P na kontrolu a/alebo liečenie ľubovoľného z uvedených klinických 55 stavov u cicavcov, včítane ľudí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín, je možné podávať orálnym spôsobom, parenterálnym spôsobom alebo aplikovať miestne. Všeobecne je možné uviesť, že sa 60 tieto zlúčeniny najvýhodnejšie podávajú v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od asi 0,5 miligramov do asi 500 miligramov za deň, pričom sú samozrejmé možné aj dávky mimo toto uvedené rozmedzie, čo závisí na hmotnosti a stave daného subjektu, na ktorom je vykonávané poza- 65 dované liečenie alebo prevencia a na zvolenom spôsobe podávania. Určenie tohto rôzneho dávkovaného množstva sa môže značne zmeniť, čo závisí na druhu zvieraťa, na ktorom je vykonávané toto liečenie a jeho individuálnu reakciu na podávané liečivo a taktiež aj na type zvoleného farmaceutického prostriedku a na časovom intervale, v ktorom sa vykonáva podávanie tohto liečiva. V niektorých prípadoch môže nastať situácia, kedy je vhodnejšie dávkované množstvo pod spodným limitom uvádzaného rozmedzia, zatiaľ čo v iných prípadoch môže nastať situácia, kedy je potrebné ešte vyšších množstiev, než ako bolo uvedené, bez toho aby došlo k nepriaznivým vedľajším účinkom, ale s tou podmienkou, že sa tieto vyššie dávkované množstvá najprv rozdelia na niekoľko menších dávok a takto rozdelené malé dávky sa podajú počas dňa.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné podávať buď samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami alebo riedidlami ľubovoľnými z uvedených spôsobov podávania, pričom toto podávanie je možné uskutočniť vo forme jednej dávky alebo vo forme niekoľkých dávok. Konkrétne je možné uviesť, že nové terapeuticky účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné podávať vo forme celého radu najrôznejších dávkových foriem, to znamená, že tieto látky je možné kombinovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičovými látkami a pripravovať tablety, kapsle, pastilky, pilulky, tvrdé cukríky, prášky, spreje, aerosóly, krémy, masti, čapíky, želé, gély, pasty, tekuté liekové formy (omývadlá), vodné suspenzie, roztoky pre injekcie, elixíry, sirupy a podobné ďalšie formy. Ako nosičove látky je možné použiť pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné média, rôzne netoxické organické rozpúšťadlá, atď. Okrem toho je treba uviesť, že farmaceutické prostriedky na perorálne použitie je možné vhodným spôsobom osladiť a/alebo je možné pridať aromatické látky. Všeobecne je možné uviesť, že terapeuticky účinné látky podľa uvedeného vynálezu sú obsiahnuté pri uvedených dávkových formách v koncentrácii pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 5,0 % hmotnostných do asi 70 % hmotnostných.

V prípade orálneho podávania je možné v tabletkách obsahujúcich rôzne prídavné látky, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý’, hydrogénfosforečnan vápenatý a glycín, taktiež použiť rôzne rozvoľňovacie látky, ako je napríklad škrob (vo výhodnom vykonaní sa používa kukuričný škrob, zemiakový škrob alebo škrob zo sága), algínovú kyselinu a rôzne komplexné kremičitany, spoločne s granulačným spojivom, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a akácie. Okrem toho je treba uviesť, že v prípade prípravy tabliet sa veľmi často používajú rôzne klzné prostriedky, ako je napríklad stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť použité ako plnivá v želatínových kapsliach, pričom výhodnými materiálmi v tejto súvislosti sú taktiež laktóza alebo mliečny cukor a taktiež vysokomolekulárne polyetylénglykoly. V prípade, že je pre orálne podávanie nutné použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, potom je možné účinné látky kombinovať s rôznymi sladidlami alebo aromatickými látkami, farbiacimi prísadami alebo tonovacími prísadami a v prípade potreby tiež aj s emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, ktoré je možné použiť spoločne s takými riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a taktiež je možné použiť rôzne ďalšie kombinácie týchto látok.

V prípade parenterálneho podávania je možné použiť roztoky terapeutických zlúčenín podľa uvedeného vynálezu bud'to v sezamovom oleji alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom roztoku propylénglykolu. V prípade potreby je možné vodné roztoky vhodným spôsobom tlmiť pomocou pufrov, vo výhodnom uskutočnení na hodnotu pH väčšiu než 8 a vodné riedidlá upraviť na izotonické látky. Tieto vodné roztoky sú vhodné na prípravu intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sú vhodné na prípravu intraarteriálnych, intramuskulámych a subkutánnych injekcií. Prípravu všetkých uvedených roztokov za sterilných podmienok je možné ľahko vykonať štandardnými farmaceutickými metódami, ktoré sú pre odborníkov pracujúcich v danom odbore všeobecne známe.

Okrem toho je možné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu aplikovať miestne pri liečení zápalových stavov na koži. Túto aplikáciu je možné výhodne vykonať za použitia krémov, želé, pást, mastí a podobných ďalších prostriedkov, ktoré sa pripravujú a aplikujú pomocou štandardných farmaceutických metód známych z doterajšieho stavu techniky.

Aktivitu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu ako antagonistov látky P je možné stanoviť na schopnosti týchto zlúčenín inhibovať viazanie látky P na receptorové miesta tejto látky v tkanive bovinného caudata, pričom sa použijú rádioaktívne ligandy na vizualizáciu tachykinínových receptorov pomocou autorádiografickej metódy. Aktivitu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu, špecifikovaných v tomto texte, ako antagonistov látky P je možné vyhodnotiť použitím štandardnej testovacej metódy, opísanej M. A. Cascierim a kol., v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158 (1983) alebo variáciou tejto metódy. Podstata metódy spočíva v stanovení koncentrácie jednotlivej zlúčeniny, ktorá je požadovaná na zníženie množstva rádioaktívne označených ligandov látky P o 50 % na receptorových miestach tejto látky P v uvedenom izolovanom tkanive kravy, čím sa získajú charakteristické hodnoty IC₅₀ pre každú testovanú zlúčeninu.

Podľa jedného z týchto postupov sa tkanivo bovinného caudata vyberie z mrazničky o teplote -70 °C a potom sa homogenizuje v 50 objemoch (hmotnosť/objem) ľadovo chladného Tris-hydrochloridového pufra (to znamená trimetamínu, čo je 2-amín-2-hydroxymetyl-l,3-propándiol) s koncentráciou 50 mM a s hodnotou pH 7,7. Získaný homogenát sa potom odstredí pri 30 000 x G, pričom toto odstreďovanie sa vykonáva počas 20 minút. Takto získané pelety sa potom opätovne suspendujú v 50 objemoch uvedeného Tris pufra, potom sa vykoná opätovné homogenizovanie a opätovné odstredenie pri 30 000 x G, pričom toto odstreďovanie sa vykonáva počas ďalších dvadsatich minút. Získané pelety sa potom znova suspendujú v 40 objemoch ľadovo chladného Tris pufra o koncentrácii 50 mM (s hodnotou pH 7,7), ktorý obsahuje 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu chloridu horečnatého, 40 g/ml bacitracínu, 4 pg/ml leupeptínu, 2 pg chymostatínu a 200 g/ml bovinného sérového albumínu. Týmto stupňom sa dokončí príprava tkanivového prípravku.

Potom sa vykoná test na stanovenie väzieb rádioaktívne označených ligandov nasledujúcim spôsobom. Reakcia sa iniciuje prídavkom 100 μΐ testovanej zlúčeniny, ktorej koncentrácia sa upraví na 1 pM, pričom potom nasleduje prídavok 100 pl rádioaktívneho ligandu, ktorého koncentrácia sa upraví na konečnú koncentráciu 0,5 mM a nakoniec sa pridá 800 pl tkanivového prípravku, pripraveného uvedeným postupom. Konečný objem je 1,0 mililiter. Táto reakčná zmes sa potom uvedie do ví renia a potom sa inkubuje pri teplote miestnosti (to znamená približne pri teplote 20 °C) po dobu asi 20 minút. Obsah trubíc sa dfiltruje použitím filtračnej cely, pričom sklenené filtračné vlákna (Whatman GF/B) sa potom premyjú štyrikrát 50 mM Tris pufrom (pH 7,7). Pred vykonaním filtrácie boli takto použité filtre namáčané po dobu dvoch hodín. Potom bola pomocou čítača Beta vyhodnotená rádioaktivita s účinnosťou čítania 53 %, pričom hodnota IC₅o sa vypočíta pomocou štandardných štatistických metód.

Antipsychotickú účinnosť zlúčenín podľa uvedeného vynálezu ako neuroleptických činidiel použitých na kontrolovanie rôznych psychotických porúch je možné stanoviť hlavne testom na schopnosť týchto zlúčenín potláčať hypermotilitu u morčiat vyvolanú látkou P alebo vyvolanú agonistom látky P. Tento test sa vykonáva tak, že sa najskôr podá morčatám dávka kontrolnej zlúčeniny alebo vhodnej testovanej zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, potom sa týmto morčatám aplikuje injekcia látky P alebo agonisty látky P, čo sa vykoná intracerebrálnou aplikáciou pomocou kanyly a potom sa zmerá individuálna pohybová odozva týchto morčiat na túto stimuláciu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu a ich postup prípravy budú ilustrované pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, ktoré majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu pokiaľ sa týka uvedených konkrétnych detailov v týchto príkladoch.

Príklad 1

Postup prípravy soli (2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxy-fenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.

A. Príprava (2S,3S)-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu.

Podľa tohto príkladu bol (2S,3S)-N-(2-metoxy-fenyl)metylazabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín (v množstve 4,12 gramov, čo zodpovedá 10 mmolom) hydrogenovaný pri teplote miestnosti v metanole (MeOH) (40 mililitrov) v prostredí 6 N kyseliny chlorovodíkovej (HC1) (10 mililitrov), pričom bol použitý 20 %-ný hydroxid paladnatý na uhlíku (0,2 gramy) pri tlaku vodíka 2,5 kg/cm2 a táto hydrogenácia prebiehala počas 60 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola odfiltrovaná a získaný filtrát bol skoncentrovaný, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol vykryštalizovaný z etanolu.

B. Príprava soli (2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxy-fenyl)metyl-2-difenylmetyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.

Podľa tohto príkladu bol k roztoku obsahujúcemu 5-izopropyl-2-metoxybenzaldehyd (v množstve 748 miligramov, čo predstavuje 4,2 mmolu) a (2S,3S)-2-difenylmelyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín ( v množstve 4 mmoly) v metylénchloride (CH2C12) (40 mililitrov) pridaný po častiach triacetoxyborohydrid (v množstve 933 miligramov, čo predstavuje 4,4 mmolu). Takto pripravená zmes bola potom premiešavaná tak dlho, dokiaľ sa nerozpustila amínová zlúčenina. Tento roztok bol potom opatrne neutralizovaný ľadovo chladným nasýte7 ným roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO₃). Získaná organická vrstva bola potom premytá vodou, usušená síranom horečnatým (MgSO4) a skoncentrovaná, čím bol získaný produkt ( v množstve 1,82 gramov). Do roztoku tohto produktu v acetóne bolo potom pridané ekvivalentné množstvo metánsulfónovej kyseliny. Potom bola vyzrážaná mesylátová soľ, ktorá bola oddelená a usušená použitím vákua.

Ďalej uvedené zlúčeniny v príkladoch 2-5 boli pripravené obdobným postupom ako je uvedené v príklade 1.

’H NMR (CDC13) δ :

8,41 (1H, br),

6,67 (1H, d, >8.4 Hz),

4,58 (1H, d, >11,7 Hz),

3,70-3,35 (5H, m),

2,46 (3H, s),

2,04 (1H, m),

1,52 (2H, m),

PATENTOVÉ

7,5 - 7,2 (10H, m), 7,00(1H, m),

6.52 (1H, br, s),

4,25 (1H, m),

3.53 (3H, s), 3,21 (2H, m),

2,43 (1H, m), 2,26 (1H, m),

2,00-1,60 (3H, m),

1,18 (2H, m), 0,82 (3H, m).

Claims

NÁROKY

Príklad 2

Soľ (2S,3 S)-N-(5-mety l-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.

Teplota topenia: 240 °C

IR (KBr) cm’¹ : 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060,710.

’H NMR (CDC1₃) δ :

1. Chinuklidínové deriváty všeobecného vzorca (I):

7,5 - 7,2 (10H, m), 7,10 (1H, m),

6,63 (1H, d, >8 Hz), 6,39 (1H, br, s),

4,12 (1H, m),

3,53 (3H, s),
2,47 (3 H, s),

2,30-2,16 (4H, m).
3,80 - 3,30 (5H, m),

3,25 (1H, m),

2,42 (1H, m),

8,40 (1H, br),
4,55 (1H, m),

3.20 (1H, m),

2.21 (3 H, s),

Príklad 3

Soľ (2S,3 S)-N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.

Teplota topenia : 151 °C

IR (KBr) cm’¹ : 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.

'H NMR (CDClj) δ :

10,9 (1H, br),

6,86 (1H, m),
5,45 (1H, m),

3,48 (3H, s),

2,61 (6H, s),

8,18 (1H, br),
6,68 (1H, d, >8,8 Hz),

5,05 (1H, d, >13,2 Hz), 3,50-3,35 (3H, m),

2,8 - 2,2 (6H, m),

2,30 -1,80 (2H, m), 1,21 (3H, m).
7,85-7,15(llH, m),

5,57 (1H, br),

4,24-3,65 (5H,m),

2,92 (1H, m),

2,54 (2H, m),

Príklad 4

Soľ (2S,3 S)-N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.

Teplota topenia : 221 °C

IR (KBr) cm’¹ : 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160,1040,710.

‘H NMR (CDC13)Ô :
8,40(1 H, br),

6,67(1 H. d. >8,4 Hz),

4,58 (1H, m),

3,53 (3H, s),

2,78 (lH,sep.,J=7 Hz),

2,42(1 H, m),

1,76 (1H, m),

7,5 - 7,2 (10H, m),

6,56 (1H, br, s),

4,24 (1H, m), 3,24(1 H, m),

2,48 (4H, s), 2,27(1 H, m),

7,06 (1H, m),

3,6-3,3 (5H,m),

3,22 (1H, m),

1,99 (2H, m),

1,20 (6H, dd, >2,9 Hz, 7 Hz).

Príklad 5

Soľ (2S,3 S)-N-(5-sek.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyľ^l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amínu s metánsulfónovou kyselinou.

Teplota topenia : 224 °C

IR (KBr) cm'¹ : 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755,710, 560.

25 v ktorom znamená

R¹ metoxyskupinu a

R² predstavuje substituent nezávisle vybraný zo súboru zahrnujúceho izopropylovú skupinu, tere.-butylovú 30 skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a sek.-butylovú skupinu a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

2. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorý je 35 vybraná zo súboru zahrnujúceho:

(25.35) -N-(5-izopropyl-2-mctoxyfcnyl)mctyl-2-difcnylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-

-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín,

40 (2S,3S)-N-(5-metyl-2-metoxyfenyl)mctyl-2-difcnylmctyl-1 -azabicyklo[2.2.2] oktán-3 -amín, (25.35) -N-(5-terc.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-amín, (25.35) -N-(5-sek.-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenyl45 metyl-l-azabicyklo[2,2.2]oktán-3-amín, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

3. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je metánsulfonát (2S,3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-

50 -amínu.

4. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je dihydrochlorid (2S,3S:-N-(5-izopropyl-2-metoxyfeyl:metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]-oktán-3-amínu.

55 5. Spôsob prípravy chinuklidínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1:

to, v ktorých znamená

R¹ metoxyskupinu a

R² predstavuje substituent nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho izopropylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a sek.-butylovú skupinu a farmaceutický prijateľných soli odvodených od týchto zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II):

sa t ý m , že podľa nároku 5 , vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II), definovaná v nároku 5 , ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, pričom sa hydrolyticky odstráni metoxybenzylová skupina a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (III), definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I a potom sa do reakcie uvedie takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI):

ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), podrobí hydrolytickému alebo hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (III):

ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie, pričom potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (ΙΠ) s aldehydom všeobecného vzorca (IV):

R¹ v prítomnosti redukčného činidla.

6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (III) a zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), uvedená v nároku 5, vykonáva v prítomnosti sušiaceho činidla alebo za použitia zariadenia na azeotropické odstránenie vznikajúcej vody za vzniku iminovcj zlúčeniny všeobecného vzorca (V):

a táto imínová zlúčenina všeobecného vzorca (V) potom reaguje s redukčným činidlom.

7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu.

8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), podrobí hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), definovanej v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidínový derivát všeobecného vzorca (I) a potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI):

v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu.
9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidínový’ derivát všeobecného vzorca (I), podrobí hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), definovanej v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidinový derivát všeobecného vzorca (I) a potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (ΙΠ) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII):

R²

R' v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu alebo imidazolovú skupinu, pričom potom nasleduje redukcia výslednej amidovej zlúčeniny.
10. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), definovaná v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaná zlúčenina všeobecného

SK 278788 Β6 vzorca (I), podrobí hydrogenolytickému odstráneniu metoxybenzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), definovanej v nároku 5, ktorá má rovnaké stereochemické usporiadanie ako požadovaný chinuklidínový derivát všeobecného vzorca (I) a potom nasleduje reakcia takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII):

v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu alebo imidazolovú skupinu, pričom potom nasleduje redukcia takto získanej amidovej zlúčeniny.
11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 až 10, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje prevedenie takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny.
12. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu ochorenia vybraného zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia, stavy úzkosti, kolitídu, stavy depresie alebo dystymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergiu, chronickú obštrukčnú bronchopulmonámu chorobu, poruchy hypersenzitivity, hypcrtcnziu, vazospastickú chorobu, fibrozujúce sa kolagénne poruchy, reflexnú sympatickú dystrofiu, poruchy v dôsledku závislosti, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia imunitného systému a reumatické ochorenia u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje chinuklidínový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) v množstve účinnom na prevenciu alebo na liečenie uvedeného stavu a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
13. Farmaceutický prostriedok na antagonizovanie účinku látky P u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje chinuklidínový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) v množstve účinnom na antagonizovanie látky P a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
14. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo na prevenciu takého stavu u cicavcov, ktorého liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, vyznačujúci sa tým, že obsahuje také množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli, odvodenej od tejto zlúčeniny. ktoré je účinné na antagonizovanie účinku látky P na receptorovom mieste tejto látky a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
15. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo na prevenciu takého stavu u cicavcov, ktorého liečenie alebo prevencia prebieha alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P, vyznačujúci sa tým, že obsahuje také množstvo chinuklidínového derivátu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktoré je účinné na liečenie alebo na prevenciu tohto stavu a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
16. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny na prípravu liečiva , alebo na prevenciu stavu vybratého zo súboru zahrňujúceho zápalové ochorenia, stavy úzkosti, kolitídu, stavy depresie alebo dystymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergiu, chronickú obštrukčnú bronchopulmonámu chorobu, poruchy hypersenzitivity, 5 hypertenziu, vazospastickú chorobu, fibrozujúce a kolagénne poruchy, reflexnú sympatickú dystrofiu, poruchy v dôsledku závislosti, somatické ochorenia v dôsledku stresu, periférnu neuropatiu, neuralgiu, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia 10 imunitného systému a reumatické ochorenia u cicavcov.
17. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny na prípravu liečiva na antagonizovanie účinku látky P u cicavcov.
18. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, alebo

15 farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny na prípravu liečiva na liečenie, alebo prevenciu takého stavu u cicavcov, ktorého liečenie, alebo prevencia prebieha, alebo je uľahčená v dôsledku zníženia neurotransmisie sprostredkovanej látkou P.