PT100546B - Derivados de quinuclidina, processos para a sua preparacao e composicao farmaceutica que os contem - Google Patents

Derivados de quinuclidina, processos para a sua preparacao e composicao farmaceutica que os contem Download PDF

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Description

2 em que R representa metoxi e R é escolhido do grupo constituído por metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo e terc-butilo; e aos sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Estes compostos são antagonistas da substância P e são úteis no tratamento de desordens gastrointestinais, desordens inflamatórias, desordens do sistema nervoso central e dor.
I
Fundamento do Invento '
O presente invento diz respeito a novos derivados de quinuclidina, a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e à utilização de tais compostos no tratamento e prevenção de desordens inflamatórias e do sistema nervoso central, bem como a várias outras desordens. Os compostos farmaceuticamente activos deste invento são antagonistas do receptor da substância P. Este invento também diz respeito a novos intermediários utilizados na síntese de tais antagonistas da substância P.
A substância P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente pertencendo à família taquicinina dos peptídeos, sendo estes últimos assim chamados por causa da sua pronta acção estimuladora sobre o tecido dos músculos lisos. Mais especificamente, a substância P é um neuropeptídeo farmacologicamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo originalmente sido isolada a partir do intestino) e possui uma sequência de aminoácidos característica que é ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente dos E.U.A. Na 4 680 283. 0 largo envolvimento da substância P e outras taquicininas na patofisiologia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado na técnica. Por exemplo, foi recentemente mostrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou enxaqueca [ver B. E. B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009 (1982)], bem como nas desordens do sistema nervoso central, tais como ansiedade e esquizofrenia, nas doenças respiratórias e inflamatórias tais como asma e artrite reumatóide, respectivamente, em doenças reumáticas, tais como fibrosite, e em doenças e desordens gastrointestinais do tracto GI, tais como colite ulcerativa e doença de Crohn, etc. [ver D. Regoli em Trends in Cluster Headache”,
editado por F. Sicureti et al., Elsevier Scientifie Piblichers, Amsterdão, pp. 85-95, (1987)].
No passado recente, têm sido feitas algumas tentativas para produzir substâncias semelhantes aos peptídeos que sejam antagonistas da substância P e outros peptídeos taquicinina de maneira a tratarem-se mais eficazmente as várias desordens e doenças anteriormente referidas. Os poucos antagonistas até agora descritos têm geralmente natureza semelhante aos peptídeos e são, por conseguinte, demasiado lábeis de um ponto de vista metabólico para servirem como agentes terapêuticos práticos no tratamento da doença. Os antagonistas não peptídicos do presente invento, por outro lado, não possuem esta desvantagem, sendo muito mais estáveis de um ponto de vista metabólico do que os agentes anteriormente referidos.
Os derivados de quinuclidina deste invento são referidos genericamente no Pedido de Patente PCT PCT/US 89/05338, apresentado em 20 de Novembro de 1989 e o Pedido de Patente dos Estados Unidos da América do Norte com o Ne de Série 557 442, apresentado em 23 de Julho de 1990, sendo ambos cedidos em comum com o presente pedido de patente. Outros derivados de quinuclidina que revelam actividade como antagonistas do receptor da substância P são referidos no Pedido de Patente PCT PCT/US 91/02853, com o título 3-Amino-2-Aril-Quinuclidinas e apresentado em 25 de Abril de 1991 e no Pedido de Patente PCT PCT/US 92/03369, com o título Derivados de Quinuclidina e apresentado em 14 de Maio de 1991. Estes pedidos de patente são também cedidos em comum com o presente pedido de patente.
Os derivados de piperidina e compostos que contêm azoto heterocíclicos relacionados que são úteis como antagonistas da substância P são referidos no Pedido de Patente dos Estados
Unidos da América do Norte com ο N2 de Série 619 361, apresentado em 28 de Novembro de 1990 e Pedido de Patente dos Estados Unidos da América do Norte com ο N2 de Série 590 423, apresentado em 28 de Setembro de 1990, sendo ambos cedidos em comum com o presente pedido de patente.
SUMÁRIO DO INVENTO
O presente invento refere-se a compostos de fórmula
2 em que R representa metoxi e R é mdependentemente escolhido do grupo constituído por isopropilo, terc-butilo, metilo, etilo e sec-butilo; e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Os compostos específicos deste invento incluem os seguintes:
(2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil) metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
(2S, 3S) -N- (5-terc-buti1-2-metoxifenil) metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
(25.35) —N-(5—metil-2—metoxifenil)metil-2-difenilmetil—l—aza— biciclo[2.2.2]octan-3-amina;
(25.35) -N-(5-etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
(25.35) -N-(5-isopropi1-2-metoxifenil)meti1-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
(25.35) -N-(5-sec-butil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, hipertensão, doenças vasospásticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, fibrose e doenças do colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, doenças de dependência de drogas, tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imunitário, tais como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas, tais como fibrosite, num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal condição, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
presente invento também se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, hipertensão, doenças vasospãsticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, fibrose e doenças do colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, doenças de dependência de drogas, tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropátia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imunitário tais como lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal condição.
presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para antagonizar os efeitos da substância P num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade que antagoniza a substância P de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
presente invento também se refere a um método para antagonizar os efeitos da substância P num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade que antagoniza a substância P de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
O presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo um humano, que resulta de um excesso de substância P, que compreende uma quantidade que antagoniza a substância P de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
presente invento também se refere a um método para o tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo um humano, que resulta de -um excesso de substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
O presente invento também se refere farmacêutica para o tratamento ou prevenção a uma composição de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório) , ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respira tórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, hipertensão, doenças vasospásticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, fibrose e doenças do colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como sindroma do ombro/mão, doenças de dependência de drogas, tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética
e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imunitári tais como lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizar o efeito da substância P no seu local receptor, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
presente invento também se refere a um método para o tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, hipertensão, doenças vasospásticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, fibrose e doenças do colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, doenças de dependência de drogas tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a
SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, relacionadas com a supressão ou aumento imunitário lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas desordens tais como tais como fibrosite num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizar do efeito da substância P no seu local receptor.
presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma desordem num
mamífero, incluindo um humano, em que o tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu local receptor, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
presente invento também se refere a um método para tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo um humano, em que o tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizar o efeito da substância P no seu local receptor.
presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo um humano, em que o tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal desordem, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
O presente invento também se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo um humano, em que o tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal
farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal desordem.
Os compostos deste invento têm centros de quiralidade e, por conseguinte, existem em diferentes formas enanteoméricas. Este invento refere-se a todos os isómeros ópticos e a todos os estereómeros de compostos de fórmula I e às suas misturas.
Os compostos deste invento incluem compostos idênticos aos descritos anteriormente a não ser no facto de que um ou mais átomos de hidrogénio ou carbono estarem substituídos pelos seus . , . . . . . 14 isotopos radioactivos (e.g., isotopos tritio ou C ). Estes compostos são úteis como meios de diagnóstico e de investigação nos estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligaçao. As aplicações específicas na investigação incluem ensaios de ligação de radioligandos, estudos de auto-radiografia e estudos de ligação in vivo, enquanto as aplicações específicas na área de diagnóstico incluem estudos do receptor da substância P no cérebro humano na ligação in vivo nos tecidos relevantes para a inflamação, e.g., células do que são directamente envolvidas em tipo imunitário ou células desordens inflamtórias do intestino e semelhantes.
DESCRICÃO DETALHADO
DO INVENTO
Os compostos deste invento podem ser preparados por sujeição de um composto de fórmula
que tem a mesma estereoquímica que o composto desejado de fórmula I, à remoção hidrolítica ou hidrogenolítica do grupo metoxibenzilo para produzir o correspondente composto de fórmula
que tem a mesma estereoquímica e, em seguida, a reacçao do composto de fórmula III assim formado com um aldeído de fórmula
na presença de um agente de redução.
A remoção hidrolítica do grupo metoxibenzilo é geralmente levada a cabo utilizando um ácido mineral forte tal . como ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do ácido. Preferivelmente, a reacção é conduzida em ácido bromídrico à temperatura de refluxo. Esta reacção é geralmente levada a cabo ao longo de um período de 2 horas.
Alternativamente, a remoção hidrolítica do grupo metoxibenzilo no processo anterior pode ser substituída por remoção hidrogenolítica desse grupo. A remoção hidrogenolítica é geralmente levada a cabo utilizando hidrogénio nà presença de um catalisador que contém metal, tal como platina ou paládio. Esta reacção é normalmente conduzida num solvente inerte na reacção, tal como ácido acético ou um álcool inferior, a uma temperatura desde 0 °C até 50 °C. 0 grupo metoxibenzilo pode também ser removido, alternativamente, por tratamento do composto de fórmula II com um metal que se dissolve, tal como lítio ou sódio, em amoníaco a uma temperatura desde -30 °C até 78 °C, ou com um sal formato na presença de paládio ou com ciclo-hexano na presença de paládio.
Preferivelmente, o grupo metoxibenzilo é removido por tratamento do composto de fórmula II com hidrogénio na presença de hidróxido de paládio sobre carvão vegetal em metanol que contem ácido clorídrico a uma temperatura de cerca de 25 °C.
composto resultante de fórmula III pode ser convertido para o desejado composto de fórmula I por reacção com o aldeído apropriado de fórmula IV na presença de um agente de redução. A reacção é tipicamente levada a cabo utilizando um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, hidrogénio e um catalisador de metal, zinco e ácido clorídrico, borano-dimetilsulfureto ou ácido fórmico, a uma temperatura desde -60 °C até 50 °C. Os solventes inertes na reacção adequados para esta reacção incluem álcoois inferiores (e.g., metanol, etanol e isopropanol), ácido acético, cloreto de metileno e tetra-hidrofurano (THF). Preferivelmente, o solvente é cloreto de metileno, a temperatura é cerca de 25 °C e o agente de redução é triacetoxiboro-hidreto de sódio.
Alternativamente, a reacção de um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV pode ser levada a cabo na presença de um agente de secagem ou utilizando um aparelho concebido para remover azeotropicamente a água gerada, para produzir uma imina de fórmula
que em seguida reage com um agente de redução conforme anteriormente descrito, preferivelmente com triacetoxiboro-hidreto de sódio à temperatura ambiente. A preparação da imina é geralmente levada a cabo num solvente inerte na- reacção, tal como benzeno, xileno cu tolueno, preferivelmente tolueno, a uma temperatura desde cerca de 2 °C até cerca de 110 °C, preferivelmente cerca da temperatura de refluxo do solvente. Os agente de secagem/sistemas solventes adequados incluem tetracloreto de títãnio/diclorometano, isopropóxido de titânio/diclorometano e crivos moleculares/ tetra-hidrof urano . O tetracloreto de titânio/diclorometano é o preferido.
Os compostos de fórmula III podem também ser convertidos para os compostos de fórmula I que têm a mesma estereoquímica por reacção com o composto apropriado de fórmula )
em que L é um grupo separável (e.g., cloro, bromo, iodo ou mesilato). Esta reacção é geralmente levada a cabo num solvente inerte na reacção tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano, -rprefrivelmente diclorometano, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 25 °C.
Os compostos de fórmula III também podem ser convertidos para os compostos de fórmula I que têm a mesma estereoquímica por reacção com o composto apropriado de fórmula
em que L é definido como anteriormente ou é imidazole e, em seguida, a redução da amida resultante. Esta reacção é tipicamente levada a cabo num solvente inerte na reacção tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano a uma temperatura desde cerca de -20 °C até cerca de 60 °C, preferivelmente em diclorometano a cerca de 0 °C. A redução da amida resultante é conseguida por tratamento com um agente de redução tal como complexo de borano, hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de di-isobutilalumínio num solvente inerte, tal como éter etílico ou tetra-hidrofurano. A temperatura de reacção pode situar-se numa gama desde cerca de 0 °C até cerca da temperatura de refluxo do solvente. Preferivelmente, a redução é conseguida utilizando complexo de borano-dimetilsulfureto em tetra-hidrofurano a cerca de 0 °C.
Os novos compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como antagonistas da substância P, i.e., possuem a capacidade de antagonizar os efeitos da substância P nos locais receptores nos mamíferos e, por conseguinte, estão aptos para desempenhar a função de agentes terapêuticos no tratamento das desordens e doenças anteriormente mencionadas num mamífero afligido.
Os compostos de fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Ainda que estes sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente um composto de fórmula I a partir da mistura de reacção na forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente este último para o composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e, depois disso, converter subsequentemente esta última base livre para um sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais por adição de ácido dos compostos base deste invento são prontamente preparados tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do acido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso
ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é prontamente obtido.
Os compostos de fórmula I que são também de natureza acídica são capazes de formar sais básicos com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são. utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis deste invento são as que formam sais básicos não tóxicos com compostos acídicos de fórmulas I, II e III. Estes sais básicos não tóxicos incluem os derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa que contém os catiões farmaceuticamente aceitável desejados e, em seguida, evaporando a solução resultante até à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem também ser preparados por mistura de soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e do alcóxido de metal alcalino desejado em conjunto. e, em seguida, evaporando a solução resultante até à secura como anteriormente. Em qualquer caso, são preferivelmente empregues quantidades estequiométricas de reagentes de maneira a assegurar o completamento da reacção e o máximo rendimento do produto final desejado.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem actividade de ligação ao receptor da substância P e, por conseguinte, têm valor no tratamento e prevenção de uma larga variedade de condições clínicas, tratamento ou prevenção que são efectivados ou facilitados por uma
diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P. Tais condições incluem doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade, tais como da hera tóxica, hipertensão, doenças vasospásticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, fibrose e doenças do colagéneo, tais como escleroderma e fasciolíase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, doenças de dependências de drogas, tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imunitário, tais como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas, tais como fibrosite. Por isso, estes compostos são prontamente adaptados à utilização terapêutica como antagonistas da substância P para o controlo e/ou tratamento de qualquer das condições clínicas anteriormente mencionadas nos mamíferos, incluindo humanos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados quer por via oral, parentérica ou tópica. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em dosagens que se situam numa gama desde cerca de 5,0 mg até cerca de 500 mg por dia, ainda que ocorram necessariamente variações que dependem do peso e condição do indivíduo que está a ser tratado e da via particular de administração escolhida. Podem ocorrer variações que dependem da espécie do animal a ser tratado e da sua resposta individual ao referido tratamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do intervalo e período de tempo em que uma tal administração é levada a cabo. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama anteriòrmente mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser empregues ainda doses maiores sem causar quaisquer efeitos laterais prejudiciais, com a condição de que tais níveis de dosagem mais elevados sejam primeiro divididos em várias doses pequenas para administração durante o dia.
Os compostos do invento podem ser administrados isoladamente ou em combinação com agentes de suporte ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer das três vias anteriormente indicadas, e esta aministração pode ser levada a cabo numa única dose ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos deste invento podem ser administrados numa grande variedade de formas de dosagem diferentes, i.e., podem ser combinados com vários agentes de suporte inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, sprays, cremes, unguentos, supositórios, geleias, massas de gel, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e semelhantes. Tais agentes de suporte incluem agentes de enchimento ou diluentes sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc.. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente edulcoradas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes deste invento estão ptesentes nestas formas de dosagem em níveis de concentração que se situam numa gama desde cerca de 5,0 % até cerca de 70 %, numa base ponderai.
Para administração oral, os comprimidos que contêm vários excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser empregues em companhia com vários desintegrantes tais como amido (e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, conjuntamente com ligantes de granulação semelhantes a polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, são muitas vezes úteis para o propósito de fazer comprimidos agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. As composições sólidas de tipo semelhante podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos neste contexto incluem também lactose ou açúcar de leite bem como polietileno-glicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, material corante ou tintas e, se desejado, emulsificantes e/ou agentes de suspensão bem como; conjuntamente com diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e as suas várias combinações.
Para administração parentérica, podem ser empregues soluções de um composto terapêutico do presente invento quer em óleo de sésamo ou de amendoim quer em propileno-glicol aquoso. As soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponizadas (preferivelmente a pH maior do que 8) , se necessário, e o diluente líquido deve tornar-se primeiro isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para o propósito de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para propósitos de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é prontamente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos peritos na técnica.
Adicíonalmente, é também possível administrar os compostos do presente invento topicamente aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode preferivelmente
ser feito por meio de cremes, geleias, géis, pastas, pomadas e semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica padrão.
A actividade dos compostos do presente invento, como antagonistas da substância P, é determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substância P aos seus locais de recepção no tecido caudal bovino, empregando ligandos radioactivos para visualizar os receptores de taquicinina por meio de auto-radiografia. A actividade antagonista da substância P dos compostos aqui descritos pode ser avaliada pela utilização do processo de ensaio padrão descrito por Μ. A. Cascieri et al., como foi relatado no Journal of Biolocical Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983). Este método envolve essencialmente a concentração do composto individual requerido para reduzir de 50 % a quantidade de ligandos da substância P marcados radioactivamente nos seus locais de recepção nos referidos tecidos de vaca isolados, produzindo por esse meio valores CI5Q característicos para cada composto testado.
Neste processo, o tecido caudal bovino é retirado de um congelador a -70°C e homogeneizado em 50 volumes (p/v) de tampão hidrocloreto de Tris (i.e., trimetamina que é 2-amíno-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) 50 mM, arrefecido em gelo, tendo um pH de 7,7. 0 homogenato é centrifugado a 30 000 x G durante um período de 20 minutos. O pelete é ressuspenso em 50 volumes de tampão Tris, re-homogeneizado e em seguida recentrifugado a 30 000 x G durante outro período de vinte minutos. 0 pelete é em seguida ressuspenso em 40 volumes de tampão Tris 50 mM (pH 7,7), arrefecido em gelo, contendo cloreto de cálcio 2 mM, cloreto de magnésio 2 mM, 40 gg/mL de bacitracina, 4 gg/mL de leupeptina, 2 gg/mL de quimostatina e 200 gg/mL de albumina de soro bovino. Este passo completa a produção da preparação de tecido.
O processo de ligação ao radioligando é em seguida levado a cabo da seguinte maneira, a saber, iniciando a reacção via adição de 100 /iL do composto de teste feito até uma concentração de 1 pM, seguida pela adição de 100 μ!> de ligando radioactivo feita até uma concentração de 0,5 mM e em seguida, finalmente, pela adição de 800 μΐ da preparação de tecido produzida como se descreveu anteriormente. O volume final é assim de 1,0 mL, e a mistura de reacção é a seguir turbilhonada e incubada à temperatura ambiente (ca. 20 °C) durante um período de 20 minutos. Os tubos são em seguida filtrados utilizando um colhedor de células, e os filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) são lavados por quatro vezes com 50 mM de tampão Tris (pH 7,7), tendo os filtros sido previamente pré-embebidos durante um período de duas horas anteriores ao processo de filtração.
A radioactividade é em seguida determinada num contador Beta a 53 % de eficiência de contagem, e os valores são calculados utilizando métodos estatísticos padrão.
A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neurolépticos para o controlo de várias desordens psicóticas é fundamentalmente determinada por um estudo das suas capacidades de suprimir a hipermobilidade induzida por substância P ou induzida por agonista da substância P em porquinhos da índia. Este estudo é levado a cabo doseando primeiramente os porquinhos da índia com um composto de controlo ou. com um composto de teste apropriado do presente invento, injectando em seguida os porquinhos da índia com substância P ou um agonista da substância P por administração intracerebral via cânula e, depois disso, medindo as suas respostas locomotoras individuais ao referido estímulo.
i
O presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Deverá ser entendido, contudo, que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos.
Exemplo 1 sal de ácido metanossulfónico da (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabicicloΓ2.2.21octan-3-amina
A. (2S,3S)-2-(2-difenilmetil-l-azabiciclo(2.2.2]octan-3-amina (2S,3S)-N-(2-Metoxifenil) metil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (4,12 g; 10 mmol) foi hidrogenado ã temperatura ambiente em metanol (MeOH) (40 mL)/ácido clorídrico (HC1) (10 mL) utilizando hidróxido de paládio a 20 % em carbono (0,2 g) a 2,5 , kg/cm de hidrogénio durante 60 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi cristalizado a partrir de etanol.
B. Sal de ácido metanossulfónico da (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclor2.2.21octan-3-amina
A uma solução de 5-isopropil-2-metoxibenzaldeído (748 mg; 4,2 mmol) e (2S,3S)-2-(2-difenilraetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (4 mmol) em cloreto de metileno (CH2C12) foi adicionado em porções triacetoxiboro-hidreto (933 mg; 4,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada até a amina desaparecer. A solução foi cuidadosamente neutralizada cora uma solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO^) arrefecida em gelo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e concentrada para dar o produto (1,82 g). A uma solução do produto em acetona foi adicionado ácido metanossulfónico equivalente. Em seguida o sal mesilato precipitado foi recolhido e seco sob vácuo.
Os compostos mencionados em título dos Exemplos 2-5 foram preparados por um processo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 2
Sal de ácido metanossulfónico da (2S,3S)-N-(5-Metil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo Γ2.2.21octan-3-amina
P.f.: 240 °C.
IV (KBr) -1 cm : 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200,
1060 , 710.
1H-RMN (cdci ) δ 7,5 7,2 (m, 10H); 7, 10 (m, 1H) ;
8,40 (1, 1H); 6,63 (d, J = 8Hz, 1H) ; 6,39 (ls, 1H) 7 4,55 (m,
1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 3,80 - 3,30 (m, 5H); 3,53 (s, 3H) ; 3,25
(m, 1H); 3,20 (m, 1H) ; 2 ,47 (s , 3H); 2,42 (m, 1H) ; 2,21 (s,
3H) ; 2,30 - 2,16 (m, 4H).
Exemplo 3
Sal de ácido metanossulfónico da (2S,3S)-N-(5-Etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclor2.2.21octan-3-amina
P.f.: 151 °C.
IV (KBr) cm-1: 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195,
1060, 785.
1H-RMN (CDC13) 8 10,9 (1, 1H); 8,18 (í, 1H); 7,85
“ 7, 15 (m, 11H) ; 6,86 (m, 1H); 6,68 (d, J = 8,8Hz, 1H); 5,57
(1, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,05 (d, J = 13,2Hz, 1H); 4,24- 3,65
(m, 5H); 3,48 (s, 3H) ; 3,50 - 3,35 (m, 3H) ; 2,92 (m, 1H);
2,61 (s, 6H); 2,8 - 2, 2 (m, 6H); 2,54 (m, 2H) ; 2,30 - 1,80 (m,
2H) ; 1,21 (m, 3H) .
Exemplo 4~
Sal de ácido metanossulfónico da (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabícicloΓ2.2.21octan-3-amina
P.f. : 221 °C. •
IV (K Br) cm 3430, 2960, 16 00 t 1500, 1455, 1245,
1160 , 1040, 710
1H~RM N (CDC1 ) δ 8,40 (1, 1H) f 7,5 - 7,2 (m, 10H) ;
7,06 (m, 1H) ; 6,67 (d, J = 8,4Hz, 1H) / 6, 56 (br s, 1H); 4,58
(m, 1H) ; 4,24 (m, 1H); 3, 6 - 3,3 (m, 5H) / 3,53 (S, 3H); 3,24
(m, 1H) ; 3,22 (m, 1H); 2, 78 (sep, J = = 7 Hz , 1H); 2,48 (s , 4H) ;
2,42 (m, 1H) ; 2,27 (m, 1H) ; 1,99 (m, 2H) l 1,76 (m, 1H); 1,20
(dd, J = 2,9 Hz, 7Hz, 6H).
Exemplo 5
Sal de ácido metanossulfónico da ' (2S,3S)-N-(5-sec-bu·tíl-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabicicloΓ 2.2.21octan-3-amina
P.f.: 224 °C..
IV (KBr) cm-1:
1160, 1035, 755, 710, 560.
3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1H-RMN (CDC13) 5 8,41 (1, 1H) ; 7,5 - 7,2 (m, 10H) ;
7,00 (m, 1H); 6,67 (d, J= 8,4Hz, 1H); 6,52 (ls, 1H); 4,58 (d,
J = 11,7Hz, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,70 - 3,35 (m, 5H); 3,53 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,43 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,00 - 1,60 (m, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,18 (m, 2H);
0,82 (m, 3H).
Lisboa, 29 de Maio de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial
RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA
REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

  1. λ Ia·.· Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:
    *·' ------- Ra H Λ NrY ΓΊ 1; 2 em que R - representa metoxi e R é escolhido do grupo constituído
    por isopropilo, terc-butilo, jnetilo, etilo e sec-butilo; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis de um tal composto.
    : 2â. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser escolhido do grupo constituído por:
    (2S, 3S) -N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil:-2“difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
    (2S/3S)-N-(5-etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
    (2S,3 S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil) metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
    (25.35) -N-(5-metil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
    (25.35) -N- (5-terc-butil-2-metoxifenil)'metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; e (25.35) -N-(5-sec-butil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
    e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
    33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser metanossulfonato de (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina.
    . 43. Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias, ansiedade, colite, depressão ou desordens distímicas, psicose, dor, alergias, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade, hipertensão, doenças vasospásticas, fibrose e doenças do colagéneo, distrofia simpatética do reflexo, doenças de dependência de drogas, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imunitário e doenças reumáticas num mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 eficaz na prevenção ou no tratamento de uma tal condição e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
    53. Método para o tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias, ansiedade, colite, depressão ou desordens distímicas, psicose, dor, alergias, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade, hipertensão, doenças vasospásticas, fibrose e doenças do colagêneo, distrofia simpatética do reflexo, doenças de dependência de drogas, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imunitário e doenças reumáticas num mamífero, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 eficaz na prevenção ou no tratamento de uma tal condição.
  2. 6a. Composição farmacêutica para a antagonizar os efeitos da substância P num mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade eficaz para antagonizar a substância P de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  3. 7a. Método para antagonizar os efeitos da substância P num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz para antagonizar a substância P de um composto de acordo com a reivindicação 1.
  4. 8a. Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição num mamífero, em que o tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação l· eficaz para antagonizar o efeito da substância P no seu local receptor e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  5. 9 a. Método para o tratamento ou prevenção de uma condição num mamífero, em que o tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizaçar o efeito da substância P no seu local receptor.
    loa. Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição num mamífero, em que o tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na prevenção ou no tratamento de uma tal condição e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  6. 11a. Método para o tratamento ou prevenção de uma condição num mamífero, em que o tratamento ou prevenção que efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 eficaz na prevenção ou no tratamento de tal condição.
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Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0587723T3 (da) * 1991-05-31 1996-04-01 Pfizer Quinuclidinderivater
ATE142199T1 (de) * 1991-06-20 1996-09-15 Pfizer Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen
PT655996E (pt) * 1992-08-19 2002-04-29 Pfizer Benzilaminas substituidas contendo heterociclicos nao aromaticos contendo azoto
KR950704311A (ko) * 1992-11-12 1995-11-17 알렌 제이. 스피겔 물질 p 길항체로서의 퀴누클리딘 유도체(quinuclidine derivative as substance p antagonist)
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
PE8798A1 (es) * 1995-07-17 1998-03-02 Pfizer Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil]
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
IL123740A0 (en) * 1997-03-28 1998-10-30 Pfizer NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
KR20010041991A (ko) * 1998-03-19 2001-05-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
ES2304984T3 (es) 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
CZ200434A3 (cs) * 2001-07-20 2005-02-16 Pfizer Products Inc. Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
WO2005045395A2 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Meyer Donald W Method of detecting bovine spongiform encephalopathy
CA2547283C (en) * 2003-11-26 2010-11-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
SI1713504T1 (sl) * 2004-01-30 2017-10-30 Zoetis Services Llc Protimikrobni konzervansi za dosego večodmerne formulacije z uporabo beta-ciklodekstrinov za tekoče odmerne oblike
EP1713479A1 (en) 2004-01-30 2006-10-25 Pfizer Products Incorporated Nk-1 receptor antagonists anesthesia recovery
PL1713801T3 (pl) * 2004-02-02 2008-04-30 Pfizer Products Incorporated Sposób wytwarzania 1-(2S,3S)-2-benzhydrylo-N-(5-tert-butylo-2-metoksybenzylo)chinuklidyno-3-aminy
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
WO2007041052A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
RS51780B (en) 2007-01-10 2011-12-31 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. INDASOLS SUBSTITUTED BY AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-Ribose) POLYMERASES (PARP)
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
JP2012526823A (ja) 2009-05-12 2012-11-01 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール、ヘテロアリール、および複素環置換テトラヒドロイソキノリンならびにそれらの使用
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
RU2745848C2 (ru) 2010-08-17 2021-04-01 Сирна Терапьютикс, Инк. ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
CA3059418A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Chase Therapeutics Corporation Nk1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
CN106977512B (zh) * 2017-05-04 2019-01-01 海门慧聚药业有限公司 制备马罗匹坦游离碱的方法
CA3104811C (en) 2017-06-30 2024-05-28 Chase Therapeutics Corporation Composition comprising pramipexole and nk1-antagonists for treating depression
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019162519A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
KR102102109B1 (ko) * 2018-07-10 2020-04-20 성균관대학교산학협력단 N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4026743A1 (de) * 1990-08-24 1992-02-27 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
DK0587723T3 (da) * 1991-05-31 1996-04-01 Pfizer Quinuclidinderivater
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
ATE194342T1 (de) * 1996-01-19 2000-07-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 3- chinuclidinol
US5990125A (en) * 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07285965A (ja) 1995-10-31
US6222038B1 (en) 2001-04-24
YU48995B (sh) 2003-04-30
FI114475B (fi) 2004-10-29
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KR100214905B1 (ko) 1999-08-02
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FI935297A (fi) 1993-11-29
IS1611B (is) 1996-10-18
NL300250I2 (nl) 2007-03-01
NO934312L (no) 1993-11-29
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JPH0733386B2 (ja) 1995-04-12
SK278788B6 (sk) 1998-02-04
TW204349B (pt) 1993-04-21
PT100546A (pt) 1993-08-31
HU217548B (hu) 2000-02-28
US5939433A (en) 1999-08-17
ES2084361T3 (es) 1996-05-01
CA2102179A1 (en) 1992-12-01
DE122006000066I2 (de) 2007-12-06
IL102008A0 (en) 1992-12-30
MX9202554A (es) 1992-11-01
GT199200028A (es) 1993-11-20
BG98248A (bg) 1994-07-29
DE69208877T2 (de) 1996-07-25
DE69208877D1 (de) 1996-04-11
IL102008A (en) 1995-12-08
LU91293I2 (fr) 2007-02-06
OA09867A (en) 1994-08-15
ZA923942B (en) 1993-11-29
IS3871A (is) 1992-12-02
AP299A (en) 1994-01-14
US5807867A (en) 1998-09-15
NO2007003I1 (no) 2007-03-26
UA27776C2 (uk) 2000-10-16
GR3019687T3 (en) 1996-07-31
EG19944A (en) 1997-02-27
HUT70151A (en) 1995-09-28
EP0587723B1 (en) 1996-03-06
DE9290063U1 (de) 1994-02-24
CZ390692A3 (en) 1994-02-16
NO2007003I2 (no) 2011-04-18
RO110499B1 (ro) 1996-01-30
DE122006000066I1 (de) 2007-03-22
YU56492A (sh) 1995-03-27
CZ281403B6 (cs) 1996-09-11
AU1990192A (en) 1993-01-08
NZ270673A (en) 1997-07-27
NL300250I1 (nl) 2007-02-01
SK390692A3 (en) 1998-02-04
NO934312D0 (no) 1993-11-29
FI935297A0 (fi) 1993-11-29
IE72473B1 (en) 1997-04-23
IE921729A1 (en) 1992-12-02
BG61694B1 (bg) 1998-03-31
BR9206073A (pt) 1994-12-06
NZ242956A (en) 1995-06-27
RU2103269C1 (ru) 1998-01-27
CN1067428A (zh) 1992-12-30
MA22539A1 (fr) 1992-12-31
HU9303393D0 (en) 1994-03-28
AU657552B2 (en) 1995-03-16
ATE135006T1 (de) 1996-03-15
EP0587723A1 (en) 1994-03-23
WO1992021677A1 (en) 1992-12-10
JP2645225B2 (ja) 1997-08-25
AP9200384A0 (en) 1992-07-31
CA2102179C (en) 1998-10-27
JPH06504292A (ja) 1994-05-19
DK0587723T3 (da) 1996-04-01
PL171379B1 (en) 1997-04-30

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