DE9290063U1 - Chinuclidin-Derivate - Google Patents

Chinuclidin-Derivate

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Description

Chinuclidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinuclidin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, die zur Behandlung und Verhütung von entzündlichen Störungen und Störungen des zentralen Nervensystems ebenso wie von verschiedenen anderen Störungen verwendet werden können. Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Erfindung sind Antagonisten des Rezeptors für die Substanz P. Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte, die zur Synthese solcher Antagonisten für die Substanz P verwendet werden.
Die Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Familie der Tachykinin-Peptide gehört, wobei letztere wegen ihrer direkt stimulierenden Wirkung auf das glatte Muskelgewebe so genannt werden. Genauer ist die Substanz P ein pharmakologisch aktives Neuropeptid, das von Säugetieren erzeugt wird (wobei es ursprünglich aus dem Darm isoliert wurde) und besitzt eine charakteristische Aminosäuresequenz, die von D. F. Veber et al. in US-Patent Nr. 4,680,283 dargestellt wurde. Die umfangreiche Beteiligung der Substanz P und anderer Tachykinine an der Pathophysiologie zahlreicher Erkrankungen wurde vielfach im Stand der Technik gezeigt. Zum Beispiel wurde kürzlich gezeigt, daß die Substanz P an der Übertragung von Schmerz
• · · 4
oder Migräne beteiligt ist (siehe B.E.B. Sandberg et al.7 Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)) ebenso wie an Störungen des zentralen Nervensystems wie Angst und Schizophrenie, bei Atemwegserkrankungen und entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma bzw. Polyarthritis, an rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis, und an Gastrointestinal-Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie der ulcerativen Colitis und Morbus Crohn etc. (siehe D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, Seiten 85 bis 95 (1987)).
In der Vergangenheit wurden einige Versuche gemacht, um Antagonisten für die Substanz P und andere Tachykinin-Peptide bereitzustellen, um die oben aufgelisteten verschiedenen Störungen und Krankheiten wirksamer zu bekämpfen. Die wenigen derartigen Antagonisten, die bisher beschrieben wurden, sind allgemein peptidartig und daher zu labil vom metabolischen Standpunkt aus, um als praktische therapeutische Mittel zur Behandlung von Krankheiten zu dienen. Die nichtpeptidischen Antagonisten der vorliegenden Erfindung besitzen andererseits nicht diesen Nachteil, da sie vom metabolischen Standpunkt aus gesehen weitaus stabiler sind, als die oben angegebenen Mittel·
Auf die Chinuclidin-Derivate der Erfindung wird allgemein Bezug genommen in der PCT-Anmeldung PCT/US89/05338, eingereicht am 20. November 1989 und in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 557,442, eingereicht am 23. Juli 1990, die beide gemeinsam mit der vorliegenden Anmeldung übertragen wurden. Andere Chinuclidin-Derivate, die eine Aktivität als Antagonisten für den Rezeptor der Substanz P aufweisen, werden angegeben in der PCT-Anmeldung PCT/US91/02853 mit dem Titel "3-Amino-2-aryl-Chinuclidine", die am 25. April 1991 eingereicht wurde, und in der PCT-Anmeldung PCT/US92/03369, mit
dem Titel "Quinuclidine Derivatives", die am 14. Mai 1991 eingereicht wurde. Diese Anmeldungen wurden auch mit der vorliegenden Anmeldung übertragen.
Piperidin-Derivate und verwandte heterocyclische stickstoffhaltige Verbindungen, die als Antagonisten für die Substanz P geeignet sind, werden angegeben in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 619,361, eingereicht am 28. November 1990 und der US-Patentanmeldung Serial Nr. 590,423, eingereicht am 28. September 1990, die beide gemeinsam mit der vorliegenden Anmeldung übertragen wurden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin R3- ein Methoxyrest ist und R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Isopropyl-, tert.-Butyl-, Methyl-, Ethyl- und sek.-Butylresten; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
Spezifische Verbindungen der Erfindung schließen die Folgenden ein:
(2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-tert.-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Methyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Ethyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-sek.-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (z.B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit), Angst, Depression oder dysthymen Störungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Ekzemen und Rhinitis, chronisch obstruktiven Atemwegs-Erkrankungen, Überempfindlichkeits-Störungen, wie Giftefeu, Bluthochdruck, vasospastischen Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud's Krankheit, Bindegewebe bildenden und Collagen-Krankheiten, wie Sklerodermie und eosinophiler Fascioliasis, sympathischer Reflexdystrophie, wie das Schulter/Hand-Syndrom, Suchtkrankheiten, wie Alkoholismus, mit Streß in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologisehen Störungen, wie Alzheimer Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie, Multipler Sklerose, Störungen, die in Beziehung stehen mit einer Immunverbesserung oder Immunsuppression, wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis bei Säugetieren einschließlich Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung eines solchen Zustandes und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, um die Wirkungen der Substanz P bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen zu antagonisieren, die eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, die durch einen Überschuß der Substanz P entsteht, umfassend eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (z.B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit), Angst, Depression oder dysthymen Störungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Ekzemen und Rhinitis, chronisch obstruktiven Atemwegs-Erkrankungen, Überempfindlichkeits-Störungen, wie Giftefeu, Bluthochdruck, vasospastischen Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud's Krankheit, Bindegewebe bildenden und Collagen-Krankheiten, wie Sklerodermie und eosinophiler Fascioliasis, sympathischer Reflexdystrophie, wie das Schulter/Hand-Syndrom, Suchtkrankheiten, wie Alkoholismus, mit Streß in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, wie Alzheimer Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie, Multipler Sklerose, Störungen, die in Beziehung stehen mit einer Immunverbesserung oder Immunsuppression, wie systemischer
Lupus eryttiematodes und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung einer solchen Störung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben chirale Zentren und existieren daher in verschiedenen enantiomeren Formen. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Mischungen davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Verbindungen ein, die identisch mit den oben beschriebenen sind, außer der Tatsache, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome, Stickstoffatome oder Kohlenstoffatome durch Isotope davon ersetzt sind (z.B. Tritium oder Kohlenstoff-14-Isotope). Solche Verbindungen sind nützlich als Untersuchungs- und Diagnose-Hilfsmittel für pharmakokinetische Untersuchungen des Metabolismus und für Bindungstests. Spezifische Anwendungen in der Forschung schließen Radioliganden-Bindungsassays, Autoradiographie-Untersuchungen und in vivo Bindungsuntersuchungen ein, während spezifische Anwendungen auf dem diagnostischen Gebiet Untersuchungen des Rezeptors für die Substanz P im menschlichen Gehirn bei der in vivo Bindung im relevanten Gewebe der Entzündung, z.B. immunartigen Zellen oder Zellen, die direkt mit entzündlichen Darmkrankheiten zusammenhängen, und dergleichen, einschließen.
Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
II
mit der gleichen absoluten Stereochemie wie die gewünschte Verbindung der Formel I einer hydrolytischen Entfernung der Methoxybenzylgruppe unterzogen wird, um die entsprechende Verbindung der Formel
III
zu erzeugen mit der gleichen Stereochemie und dann die so gebildete Verbindung der Formel III mit einem Aldehyd der Formel
IV
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird.
Die hydrolytische Entfernung der Methoxybenzylgruppe wird allgemein durchgeführt unter Verwendung einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Iodwasserstoff-Säure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa zur Rückflußtemperatur der Säure. Vorzugsweise wird die Reaktion in Bromwasserstoff-Säure bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Diese Reaktion wird gewöhnlich über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden durchgeführt.
Alternativ kann die hydrolytische Entfernung der Methoxybenzylgruppe bei dem obigen Verfahren durch die hydrogenolytische Entfernung einer solchen Gruppe ersetzt werden. Die hydrogenolytische Entfernung wird im allgemeinen erreicht unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines metallhaltigen Katalysators, wie Platin oder Palladium.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder einem niedrigen Alkohol bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C durchgeführt. Die Methoxybenzylgruppe kann auch alternativ entfernt werden, indem die Verbindung der Formel II mit einem lösenden Metall, wie Lithium oder Natrium in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 78°C oder mit einem Formiatsalz in Gegenwart von Palladium oder mit Cyclohexan in Gegenwart von Palladium behandelt wird.
Vorzugsweise wird die Methoxybenzylgruppe entfernt durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff in Methanol, das Chlorwasserstoffsäure enthält, bei einer Temperatur von etwa 250C.
Die entstehende Verbindung der Formel III kann in die gewünschte Verbindung der Formel I umgewandelt werden durch Reaktion mit dem geeigneten Aldehyd der Formel IV in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natrxumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid, Wasserstoff und einem Metallkatalysator, Zink und Chlorwasserstoffsäure, Borandimethylsulfid oder Ameisensäure bei einer Temperatur von etwa -60 bis etwa 50°C. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Reaktion schließen niedrige Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol und Isopropanol), Essigsäure, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran (THF) ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methylenchlorid, die Temperatur ist etwa 25°C und das Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid.
Alternativ kann die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Trocknungsmittels oder unter Verwendung einer Vorrichtung,
die dazu vorgesehen ist, das erzeugte Wasser azeotrop zu entfernen, durchgeführt werden, um ein Imin der Formel
herzustellen, das dann mit einem Reduktionsmittel, wie oben beschrieben, umgesetzt wird, vorzugsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid ungefähr bei Raumtemperatur. Die Herstellung des Imins wird allgemein in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 110°C, vorzugsweise etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Trocknungsmittel/Lösungsmittel-Systeme schließen Titantetrachlorid/Dichlormethan, Titanisopropoxid/Dichlormethan und Molekularsiebe/THF ein. Titantetrachlorid/Dichlormethan ist bevorzugt.
Verbindungen der Formel III können auch in Verbindungen der Formel I mit der gleichen Stereochemie umgewandelt werden durch Reaktion mit der geeigneten Verbindung der Formel
VI
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worin L eine Abgangsgruppe (z.B. Chlor, Brom, Iod oder Mesylat) ist. Diese Reaktion wird allgemein in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Di chlorine than oder THF durchgeführt, vorzugsweise in Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 25°C.
Verbindungen der Formel III können auch in Verbindungen der Formel I mit der gleichen Stereochemie umgewandelt werden, indem sie mit der geeigneten Verbindung der Formel
VII
umgesetzt werden, worin L wie oben definiert ist oder ein Imidazol ist und dann das entstehende Amid reduziert wird. Diese Reaktion wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 60°C, vorzugsweise in Dichlormethan bei etwa 0°C durchgeführt. Die Reduktion des entstehenden Amids wird erreicht durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Borandimethylsulfid-Komplex, Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylether oder THF. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 0°C bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise wird die Reduktion erreicht unter Verwendung von Borandimethylsulfid-Komplex in THF bei etwa 60°C.
Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sind geeignet als Antagonisten der Substanz P, d.h. sie besitzen die Fähigkeit, die Wirkungen
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der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle bei Säugetieren zu antagonisieren und können daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung der vorher erwähnten Störungen und Erkrankungen bei einem betroffenen Säugetier wirken.
Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können eine große Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen für die Verabreichung an Tiere, ist es in der Praxis oft wünschenswert, zuerst eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und dann letzteres einfach wieder in die freie Base umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz umzuwandeln. Die Säure-Additionssalze der basischen Verbindungen der Erfindung werden leicht hergestellt, indem die basische Verbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel-Medium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Bei sorgfältigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
Solche Verbindungen der Formel I, die auch sauer sind, können mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen basische Salze bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkali- oder Erdalkalisalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Basen-Salze der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Basen-Salze mit den sauren Verbindungen der Formeln I, II und III bilden. Solche nicht toxische Basen-Salze schließen solche ein, die sich von
solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. ableiten. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wäßrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, behandelt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingeengt wird, vorzugsweise bei vermindertem Druck. Alternativ können sie hergestellt werden, indem niedrigalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalialkoxids miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingeengt wird auf gleiche Weise wie vorher. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und eine maximale Produktausbeute des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zeigen eine den Rezeptor der Substanz P bindende Aktivität und sind daher wertvoll für die Behandlung und Verhütung einer großen Vielzahl klinischer Zustände, deren Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird. Solche Bedingungen schließen entzündliche Erkrankungen (z.B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit), Angst, Depression oder dysthyrae Störungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Ekzeme und Rhinitis, chronisch obstruktive Atemwegs-Erkrankungen, Überempfindlichkeits-Störungen, wie Giftefeu, Bluthochdruck, vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud's Krankheit, Bindegewebe bildende und Collagen-Krankheiten, wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, sympathische Reflexdystrophie, wie das Schulter/Hand-Syndrom, Suchtkrankheiten, wie Alkoholismus, mit Streß in Beziehung stehende somatische Störungen, periphere Neuropathie, Neuralgie, neuropathologische Störungen, wie Alzheimer Krankheit, mit AIDS in
Beziehung stehende Demens, diabetische Neuropathie, Multiple Sklerose, Störungen, die in Beziehung stehen mit einer Immunverbesserung oder Immunsuppression, wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatische Erkrankungen, wie Fibrositis, ein. Somit können diese Verbindungen leicht an eine therapeutische Verwendung als Antagonisten für die Substanz P zur Kontrolle und/oder Behandlung jedes der vorher erwähnten klinischen Zustände bei Säugetieren einschließlich Menschen angepaßt werden.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können entweder über den oralen, parenteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Allgemein werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten werden, abhängig von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg. Variationen können auftreten abhängig von der Art des zu behandelnden Tieres und dem jeweiligen Ansprechvermögen auf das Arzneimittel ebenso, wie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Zeitintervall, in dem eine solche Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungshöhen unterhalb der unteren Grenze des vorher angegebenen Bereichs angebrachter sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen angewendet werden können, ohne irgendeine schädliche Nebenwirkung zu verursachen, vorausgesetzt, daß solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen für die Verabreichung während des Tages aufgeteilt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der drei vorher angegebenen Wege verabreicht werden und diese Verabreichung kann in einzelnen oder mehrfachen Dosen durchgeführt werden. Ge-
nauer können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer großen Vielzahl verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen verabreicht werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene, nicht toxische organische Lösungsmittel etc. ein. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Granulations-Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum oft sehr nützlich für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe für Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso, wie PoIyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süßstoffen oder Aromatisierungsmitteln, Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmit-
teln ebenso, wie mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon vereinigt werden.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol angewendet werden. Die wäßrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert werden (vorzugsweise auf einen pH von mehr als 8), falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wäßrigen Lösungen sind für die intravenöse Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind geeignet für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionen. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann leicht erreicht werden mit pharmazeutischen Standard-Techniken, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antagonisten der Substanz P wird bestimmt durch ihre Fähigkeit, die Bindung der Substanz P an ihren Rezeptorstellen in Nucleus caudatus-Gewebe vom Rind zu hemmen, unter Anwendung radioaktiver Liganden, um die Tachykinin-Rezeptoren mit Hilfe der Autoradiographie sichtbar zu machen. Die die Substanz P antagonisierende Aktivität der hier beschriebenen Verbindungen kann ausgewertet werden unter Verwendung des Standard-Testverfahrens, das von M.A. Cascieri et al., in Journal of Biological Chemistry, Band 258, Seite 5158 (1983) beschrieben wird. Diese Methode
besteht im wesentlichen darin, die Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die Menge der radioaktiv markierten Substanz P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in den isolierten Rindergeweben um 50 % zu vermindern, zu bestimmen, wodurch die charakteristischen IC50-Werte für jede getestete Verbindung geliefert werden.
Bei diesem Verfahren wird Nucleus caudatus-Gewebe vom Rind aus einem Kühlschrank mit -70°C entfernt und in 50 Volumina (G/V) eiskaltem 50 mM Tris- (d.h. Trimethamin, was 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol ist) -hydrochloridpuffer mit einem pH von 7,7 homogenisiert. Das Homogenisat wird mit 30.00OxG 20 Minuten lang zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumina Tris-Puffer resuspendiert, wieder homogenisiert und dann mit 30.000 &khgr; G weitere 20 Minuten lang zentrifugiert. Das Pellet wird dann in 40 Volumina eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7), der 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 40 g/ml Bacitracin, 4 &mgr;g/ml Leupeptin, 2 &mgr;g Chymostatin und 200 g/ml Rinderserumalbumin enthält, suspendiert. Diese Stufe vervollständigt die Erzeugung des Gewebepräparates.
Das Bindungsverfahren für die radioaktiven Liganden wird dann auf folgende Weise durchgeführt, d.h. indem die Reaktion durch die Zugabe von 100 &mgr;&idiagr; der Testverbindung, die auf eine Konzentration von 1 &mgr;&Mgr; gebracht wurde, und anschließend durch Zugabe von 100 &mgr;&idiagr; radioaktivem Liganden, der auf eine Konzentration von 0,5 mM gebracht wurde und schließlich Zugabe von 800 &mgr;&idiagr; des wie oben beschrieben hergestellten Gewebepräparats gestartet wird. Das Endvolumen ist somit 1,0 ml und die Reaktionsmischung wird als nächstes gevortext und bei Raumtemperatur (ca. 20°C) 20 Minuten lang inkubiert. Die Röhrchen werden dann filtriert unter Verwendung einer Zell-Ernte-Vorrichtung und die Glasfaserfilter (Whatman GF/B) werden viermal mit 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7) gewaschen, wobei die Filter vorher zwei
Stunden lang vor dem Filterverfahren vorgeweicht wurden. Die Radioaktivität wird dann in einem Beta-Zähler mit 53 % Zähleffizienz bestimmt und die IC50-Werte werden unter Verwendung von statistischen Standardmethoden berechnet.
Die antipsychotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als neuroleptische Mittel zur Kontrolle verschiedener psychotischer Störungen wird zuerst bestimmt durch eine Untersuchung der Fähigkeit, die durch die Substanz P induzierte oder durch den Agonisten der Substanz P induzierte Hypermotilität beim Meerschweinchen. Diese Untersuchung wird durchgeführt, indem zuerst die Meerschweinchen eine Kontrollverbindung oder eine geeignete Testverbindung der vorliegenden Erfindung erhalten, dann den Meerschweinchen die Substanz P oder ein Substanz P-Agonist durch intrazerebrale Verabreichung über eine Kanüle injiziert wird und danach das individuelle lokomotorische Ansprechvermögen auf diesen Reiz gemessen wird.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
(2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-raethoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-methansulfonsäuresalz
A. (2S,3S)-2-(2-Diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-
3-amin
(2S,3S)-N-(2-Methoxypheny1)methyl-1-azabicyclo-[2.2.2]octan-3-amin (4,12 g, 10 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Methanol (MeOH) (40 ml)/6n Chlorwasserstoffsäure (HCl) (10 ml) unter Verwendung von 20 % Palladiumhydroxid
auf Kohlenstoff (0,2 g) mit 2,5 kg/cm2 Wasserstoff 60 Stunden lang hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, was das rohe Produkt ergab, das aus Ethanol kristallisiert wurde.
B. (2 S,3 S)-N-(5-1sopropy1-2-methoxypheny1)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-methansulfonsäuresalz
Zu einer Lösung von 5-Isopropyl-2-methoxybenzaldehyd (748 mg, 4,2 mmol) und (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin (4 mmol) in Methylenchlorid (CH2Cl2) (40 ml) wurde in Anteilen Triacetoxyborhydrid (933 mg, 4,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis das Amin verschwand. Die Lösung wurde sorgfältig mit einer eisgekühlten gesättigten Natriumbicarbonat-(NaHCO3)-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und eingeengt, was das Produkt ergab (1,82 g). Zu einer Lösung des Produktes in Aceton wurde ein Äquivalent Methansulfonsäure zugegeben. Dann wurde das ausgefallene Mesylatsalz gesammelt und im Vakuum getrocknet.
Die Titelverbindungen der Beispiele 2 bis 5 wurden hergestellt mit einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 1.
Beispiel 2
(2S,3S)-N-(5-Methyl-2-methoxypheny1)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-methansulfonsäure-
Schmelzpunkt: 240°C.
Ir (KBr) cm"1: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060,
1H NMR (CDCl3) S: 7,5-7,2 (1OH, m), 7,10 (IH, m), 8,40 (IH, br), 6,63 (IH, d, J=8HZ), 6,39 (IH, br S), 4,55 (IH, m) , 4,12 (IH, m), 3,80-3,30 (5H, m) , 3,53 (3H, S), 3,25 (IH, m), 3,20 (IH, m), 2,47 (3H, s), 2,42 (IH, m), 2,21 (3H, s), 2,30-2,16 (4H, m).
Beispiel 3
(2S,3S)-N-(5-Ethyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-methansulfonsäuresalz
Schmelzpunkt: 151°C.
IR (KBr) cm"1: 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060,
1H NMR (CDCl3) S: 10,9 (IH, br), 8,18 (IH, br), 7,85-7,15 (HH, m) , 6,86 (IH, m) , 6,68 (IH, d, J=8, 8Hz) , 5,57 (IH, br), 5,45 (IH, m), 5,05 (IH, d, J=13,2Hz), 4,24-3,65 (5H, m) , 3,48 (3H, S), 3,50-3,35 (3H, m) , 2,92 (IH, m) , 2,61 (6H, S), 2,8-2,2 (6H, m), 2,54 (2H, m), 2,30-1,80 (2H, m), 1,21 (3H, m).
Beispiel 4
(2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-methansulfonsäuresalz
Schmelzpunkt: 221°C.
IR (KBr) cm"1: 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.
1H NMR (CDCl3) S: 8,40 (IH, br), 7,5-7,2 (1OH, m) , 7,06 (IH, m), 6,67 (IH, d, J=8,4Hz), 6,56 (IH, br, s), 4,58 (IH, m), 4,24 (IH, m) , 3,6-3,3 (5H, m) , 3,53 (3H, s), 3,24 (IH,
m), 3,22 (IH, m), 2,78 (IH, sep, J=7Hz), 2,48 (4H, s), 2,42 (IH, m), 2,27 (IH, m) , 1,99 (2H, m) , 1,76 (IH, m) , 1,20 (6H, dd, J=2,9HZ, 7Hz).
Beispiel 5
(2S,3S)-N-(5-sek.-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-methansulfonsäuresalz
Schmelzpunkt: 224°C.
IR (KBr) cm"1: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.
1H NMR (CDCl3) &dgr;: 8,41 (IH, br), 7,5-7,2 (1OH, m) , 7,00 (IH, m), 6,67 (IH, d, J=8,4Hz), 6,52 (IH, br, s), 4,58 (IH, d, J=Il,7Hz), 4,25 (IH, m) , 3,70-3,35 (5H, m) , 3,53 (3H, S), 3,21 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,43 (IH, m), 2,26 (IH, m), 2,04 (IH, m), 2,00-1,60 (3H, m) , 1,52 (2H, m) , 1,18 (2H, m), 0,82 (3H, m).

Claims (1)

  1. PC 7988 SCHUTZANSPRÜCHE
    1. Verbindung der Formel
    worin R1 ein Methoxyrest ist und R2 ausgewählt ist aus Isopropyl-, tert.-Butyl-, Methyl-, Ethyl- und sek.-Butylresten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet , daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    (2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
    (2S,3S)-N-(5-Ethyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
    (2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
    (2S,3S)-N-(5-Methyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
    (2S,3S)-N-(5-tert.-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin; und
    (2S,3S)-N-(5-sek.-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen .
    3. (2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-methansulfonat.
    4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, Angst, Colitis, Depression oder dysthymen Störungen, Psychose, Schmerz, Allergien, chronisch obstruktiven Atemwegs-Erkrankungen, Überempfindlichkeits-Störungen, Bluthochdruck, vasospastischen Erkrankungen, Bindegewebe bildenden und Collagen-Krankheiten, sympathischer Reflexdystrophie, Suchtkrankheiten, mit Streß in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, Störungen, die im Zusammenhang stehen mit einer Immunverbesserung oder Immunsuppression und rheumatischen Erkrankungen bei einem Säugetier, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist, um einen solchen Zustand zu verhindern oder zu behandeln, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
    5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Antagonisierung der Wirkungen der Substanz P bei einem Säugetier, umfassend eine die Substanz P antagonisierende wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
    6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes bei einem Säugetier, dessen Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotramsmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist, um die Wir-
    kung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
    7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes bei einem Säugetier, dessen Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung eines solchen Zustandes, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
    8. Verbindung der Formel
    R2
    worin R1 ein Methoxyrest ist und R2 unabhängig ausgewählt ist aus Isopropyl-, tert.-Butyl-, Methyl-, Ethyl- und sek.-Butylresten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung dadurch gekennzeichnet , daß sie hergestellt wurde, indem die Verbindung der Formel
    • · ♦ · · *■
    OCH,
    II
    mit der gleichen Stereochemie, wie die gewünschte Verbindung der Formel III einer hydrolytischen oder hydrogenolytisehen Entfernung der Methoxybenzylgruppe unterzogen wurde, um die entsprechende Verbindung der Formel
    mit derselben Stereochemie herzustellen und dann die so gebildete Verbindung der Formel III mit einem Aldehyd der Formel
    IV
    in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wurde.
    • ·
    Verbindung nach Anspruch 8, dadurch
    gekennzeichnet , daß die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln III und IV, wie in Anspruch 8 definiert, in Gegenwart eines Trocknungsini ttels oder unter Verwendung einer Vorrichtung, die dazu vorgesehen ist, das erzeugte Wasser azeotrop zu entfernen, durchgeführt wurde, um ein Irain der Formel
    R*.
    herzustellen und dann das Imin der Formel V mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wurde.
    10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch
    gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 8 definiert, mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I, einer hydrolytischen Entfernung der Methoxybenzylgruppe unterzogen wurde, um eine Verbindung der Formel III, wie in Anspruch 8 definiert, herzustellen mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I und die so gebildete Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
    • ·
    VI
    worin L eine Abgangsgruppe ist, umgesetzt wurde.
    11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch
    gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 8 definiert, mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I, einer hydrogenolytischen Entfernung der Methoxybenzylgruppe unterzogen wurde, um eine Verbindung der Formel III, wie in Anspruch 8 definiert, herzustellen mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I und die so gebildete Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
    R2
    VI
    worin L eine Äbgangsgruppe ist, umgesetzt wurde.
    — / —
    • · • ·
    12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch
    gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 8 definiert, mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I, einer hydrolytischen Entfernung der Methoxybenzylgruppe unterzogen wurde, um eine Verbindung der Formel III, wie in Anspruch 8 definiert, herzustellen mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I und die so gebildete Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
    VII
    R-
    worin L eine Abgangsgruppe oder ein Imidazol ist, um gesetzt und dann das entstehende Amid reduziert wurde.
    13. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch
    gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 8 definiert, mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I, einer hydrogenolytischen Entfernung der Methoxybenzylgruppe unterzogen wurde, um eine Verbindung der Formel III, wie in Anspruch 8 definiert, herzustellen mit der gleichen Stereochemie, wie bei der gewünschten Verbindung der Formel I und die so gebildete Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
    VII
    worin L eine Abgangsgruppe oder ein Imidazol ist, umgesetzt und dann das entstehende Amid reduziert wurde.
    14. (2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin-dihydrochlorid.
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